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Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden
In der Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wir- kung gegenüber dem Carrageenin-Ödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et aL (Proc. Soc. exper. BioL Med. 111, [1962] S. 544 bis 547) und gegenüber dem Kaolin-Ödem der Rat- tenhinterpfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4, [1954] S. 607 bis 614) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy aL appl.
Immun. 12, [1958] S. 89 bis 97), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwä- chung (ED) der jeweiligen Schwellung bewirkt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> EDmg/kg <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62 <SEP>
<tb>
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturer-
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<tb>
<tb> :Substanz <SEP> ED, <SEP> 50C <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5,5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80
<tb>
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zumindest je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt. Es wurde die LD30' die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> g/kg
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0,98
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern :
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ben. Manrührt 2 h bei 20 C und erhitzt zur Vervollständigung der Reaktion noch 1 h zum Sieden.
Nach dem Abkühlen tropft man 5 m1 Aceton zu, filtriert den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und löst den Rückstand in Essigester. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt. Den aus der Essigesterphase erhaltenen Eindampfrückstand kristallisiert man aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle um. Man isoliert 3, 1 g (50go der Theorie) an 4- -Bromzimtsäure-(4-hydroxypiperidid) vom Fp. 158 bis 1600C.
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Beispiel 2 : 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxypiperidid)
Zu 6, 2 g (0, 020 Mol) N- (4-Bromcinnamoyl)-piperidon- (4) (Fp. 208 bis 210 C, hergestellt aus 4- - Bromzimtsäurechloridund Piperidon- (4)-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat) in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 200C eine Suspension von 254 mg (0, 007 Mol) Lithiumalumi- niumhydrid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man lässt 2 Tage stehen, gibt zur Vernichtung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid 5 ml Essigester zu, versetzt dann mit 40 ml 2n-Salzsäure und 50 ml Wasser und extrahiert das Gemisch dreimal mit Essigester.
Nach Entfernen des Essigesters im Vakuum wird das rohe 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxypiperidid) je einmal aus Methanol und Essigester umkristallisiert.
Ausbeute : 1, 8 g (295o der Theorie) ; Fp. 157 bis 1590C.
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt :
4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxypiperidid), Fp. 168 bis 170 C 4-Jodzimtsäure- (4-hydroxypiperidid), Fp. 175 bis 1760C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg.
Tagesdosis : 400, 00 bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Hal wie eingangs definiert ist, reduziert wird.