AT288394B

AT288394B - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden

Info

Publication number: AT288394B
Application number: AT39870A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-05-23
Filing date: 1969-05-23
Publication date: 1971-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden 
In der Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der Hal ein Chlor-, Brom oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen :
Partielle Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der Hal wie eingangs definiert ist. 



   Die partielle Hydrierung wird zweckmässigerweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff bei partiell vergiftetem Katalysator, beispielsweise mit Palladium-Kalziumcarbonat in Gegenwart von Bleiacetat, in einem Lösungsmittel, z. B. Essigester oder Methanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck   durchgeführt.   



   Eine so erhaltene cis-Verbindung der Formel I kann anschliessend gewünschtenfalls in die entsprechende trans-Verbindung umgelagert werden, beispielsweise durch UV-Bestrahlung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol. 



   Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Propiolsäureamid der Formel II durch Abspaltung von 2 Mol Bromwasserstoff aus einer entsprechenden   0 :, ss -Dibrom-ss -phenylpropionsäure   und 

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 anschliessende Überführung der Propiolsäure in ein Amid der Formel II herstellen. 



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können auch trans-Verbindungen der Formel I erhalten wer- den. Führt man jedoch die partielle Hydrierung, wie bereits erwähnt, mittels katalytisch erregtem
Wasserstoff durch, so erhält man cis-Verbindungen. 



  Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmako- logische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. 



   Die Substanz
A = 4-Chlorzitsäure-(4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht,
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wiri kung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc. 
 EMI2.1 
 nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4   [1954],   S. 607 bis 614) nach oraler Gabe von mindestens drei Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet,
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. 



  Immun. 12   [1958],   S. 89 bis   97),   es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwä- chung   (ED)   der jeweiligen Schwellung bewirkt : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> Substanz <SEP> ED3/i <SEP> mg/kg <SEP> ED3/i <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62
<tb> 
 
 EMI2.3 
 normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis. 



   Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,   50C     (EDi     eo,-) bewirkt :   
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> ED-i, <SEP> 50c <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80 <SEP> 
<tb> 
 
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens drei Dosen pro Gruppe bestimmt.

   Es wurde die   LEL   die Dosis bei deren peroralen Verabreichung   500/0   der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt : 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> LD <SEP> g/kg <SEP> 
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern :   Beispiel : 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) :    

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   2, 1 g (6, 8 mMol) 4-Bromphenyl-propiolsäure- (4-hydroxy-piperidid) (Fp. :

   130bisl31 C, herge-    stellt aus 4-Bromphenyl-propiolsäurechlorid und 4-Hydroxy-piperidin) werden in 200 ml Essigester in Gegenwart von   Sägern   Palladium-Kalziumcarbonat-Katalysator bei   200C   und Normaldruck hydriert. 



  Zu Beginn der Reaktion werden 0, 2 g des Katalysators und zur partiellen Vergiftung   0, 2 ml l ige   Bleiacetatlösung zugesetzt : weitere 0, 3 g Katalysator fügt man in Portionen im Lauf der neunstündigen Hydrierung zu. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man gibt zum Rückstand Chloroform und Wasser und isoliert aus dem Eindampfrückstand der Chloroformphase nach Anreiben mit Äther/Petroläther das   cis-4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) vom Schmelz-   punkt 91 bis   92 C.   



   Die cis-Verbindung wird durch siebenstündige UV-Bestrahlung in Benzol in die trans-Verbindung umgelagert
Ausbeute : 0, 4 g   (19o d. Th.) ; Fp. : 160   bis 1620C (aus Essigester). 



   Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt :   4-Chlorzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid),   Fp. : 168 bis 170 C,
4   Jodzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid), Fp. :   175 bis   1760C.   



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombinationen mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. 



   Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg. 



     Tagesdosis : 400, 00   bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800, 00 mg. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in der Hal wie eingangs definiert ist, partiell hydriert wird und falls, eine cis-Verbindung der Formel I erhalten wird, diese gewünschtenfalls in eine entsprechende trans-Verbindung umgelagert wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die partielle Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines partiell vergifteten Katalysators durchgeführt wird.