AT237597B - Verfahren zur Herstellung von neuen Propylaminderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen Propylaminderivaten und deren Salzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Propylaminderivaten der Formel 
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 worin R eine Alkylgruppe, Rl Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe,   R2   Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe bedeuten, A für eine Äthylengruppe oder einen Valenzstrich steht bzw.

   in Verbindungen, in denen R eine Äthylgruppe ist, auch die Bedeutung einer Methylengruppe haben kann, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass   man y, Y-Di-   phenylpropylamin mit Ketonen der allgemeinen Formel 
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 worin R, Rl, R2 und A die obige Bedeutung haben, mit gleichzeitiger oder anschliessender Reduktion umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in ihre mit Säuren gebildeten Salze überführt bzw. aus diesen freisetzt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen vorteilhafte koronardilatente Wirkungen ; sie können für sich oder in Kombination mit andern Vasodilatoren, Beruhigungsmitteln, Tranquillanten, Schlafmitteln oder mit reserpinähnlichen Verbindungen bei der Behandlung von   Herzeiden   verwendet werden. 



   Als besonders vorteilhaft wurden Verbindungen gefunden, in denen R eine Alkylgruppe mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen, in denen Rl eine para- oder meta-ständige Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, besitzen ebenfalls sehr vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften. Verbindungen, in welchen Rl für eine Dialkylaminogruppe steht (z. B. 



  Dimethylamino, Diäthylamino usw. ), während die Bedeutung von R2 ein Wasserstoffatom ist, können auch sehr gut in der Pharmazie verwendet werden. 

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   Wie erwähnt, können die neuen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden bzw. kann die freie Base aus den Salzen freigesetzt werden. Die Salzbildung kann mit anorganischen oder organischen Säuren durchgeführt werden und ist besonders aus   Löslichkeitsgründen   angebracht. So wurden z. B. die salzsauren, schwefelsauren, maleinsauren, milchsauren, glukonsauren, zitronensauren, ascorbinsauren Salze der Produkte bzw. die Tartrate hergestellt. 



   Bei der Ausführung des Verfahrens kann die Reduktion mit katalytischer Hydrierung durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, Als Lösungsmittel kann man Methanol, wasserfreies Äthanol, 96%iges wässeriges Äthanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. verwenden. Der Temperaturbereich der Umsetzung beträgt vorteilhaft 
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 Platin arbeiten. 



   Die Reduktion kann jedoch auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Natrium in Alkohol oder mit Natriumamalgam, Aluminiumamalgam, oder mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, z. B. mit Calciumborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid,   Lithiumaluminiumhydrid usw. ausgeführt werden.   



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der Humanmedizin in etwa 0,015 mg Dosen verwendet werden. Zu diesem Zweck wird die freie Base oder ein Salz derselben in an sich bekannter Weise in Form von Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Injektionspräparaten, gegebenenfalls nach Zufügen von Zusatzmitteln, für den medizinischen Gebrauch fertiggestellt. 



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden. 



     Beispiel 1 : 21, 13gy, y-Diphenylpropylamin   und   12, 01g   Acetophenon werden in 200ml Methylalkohol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei   550C   und 9 atü mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt, worauf der Rilckstand einer Destillation unter verminder-   temDruck (0, 3 mm Hg)   unterworfen wird.   25, 38g N- (l'-Phenyläthyl- [l'])-l, l-diphenylpropyl- (3)-amin   werden bei 206-210 C erhalten. 
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 Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei   550C   und 10 atü mit Wasserstoff hydriert.

   Der Katalysator wird abgenutscht und das Lösungsmittel eingeengt, worauf die rohe Base unmittelbar zur Salzbindung   verwendet werde ;} kann :   zu 21,14 g des Destillationsrückstandes werden in einem Gemisch von 140 ml 96%igem Äthanol und 210 ml Wasser 20, 40 g Maleinsäure zugesetzt. Die Lösung wird zum Sieden erwärmt, mit Tierkohle entfärbt und abgekühlt, worauf   26,   58 g N-(1'-Phenylbutyl-[2'])-1,1-diphenylpropyl- (3)-amin in Form des maleinsauren Salzes erhalten wird.   F : 118-1200C.   Nach Umkristallisation aus 30 ml wasserfreiem Äthanol und 120 ml Äthylacetat werden   19, 72   g des Produktes erhalten. 



  F: 129-130 c. analyse: C% = 75, 65, H% = 7, 05. (Ber. : C% = 75, 95,   Hlo   = 7, 03). 



   Nach Verabreichung des Produktes in 1 mg/kg und 2 mg/kg Dosen wird mit der in Beispiel 1 beschriebenen Methode an Hunden das Sinken der Resistenz auf 78 bzw. 69% beobachtet. Toxizität an Rat- 
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 in Gegenwart von Palladiumschwarz bei   500C   und Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgetrieben, worauf der so erhaltenen rohen Base 25 ml Benzol und 6,5 ml salzsaures wasserfreies Äthanol zugegeben wird. Nach einigem Stehen im Eisschrank werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf   N- (1'-Phe-   nyl-butyl-[3'])-1,1-diphenylpropyl-(3)-aminhydrochlorid erhalten wird, welches bei   1370C   schmilzt. 
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   Die Herstellung des maleinsauren Salzes erfolgt zweckmässig aus der Base, welche über das salzsaure Salz gereinigt wurde. Das salzsaure Salz wird zu diesem Zweck in Benzol suspendiert, worauf eine wässerige Natriumhydroxydlösung (5 n) zugesetzt wird. Nach einigem Schütteln wird die Base freigesetzt und geht in die Benzolphase ilber. Die gereinigte Base wird durch Einengen der Benzollösung erhalten. 



   8,0 g der gereinigten Base werden in 50 ml   96%obigem   Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 7, 00 g Maleinsäure in 75 ml Wasser zugesetzt wird. Die Substanz geht bei Siedetemperatur in Lösung, worauf die Lösung mit Tierkohle entfärbt, filtriert und abgekühlt wird. Es werden 8,68 g des maleinsauren Salzes erhalten, welches bei 132-133 C schmilzt und aus wässerigem Alkohol umkristallisiert werden kann. 



  Analyse : C% = 75, 88, H% = 6,98   (Ber. : C% ; : : 75,   95, H%   =   7, 03). 



     Beispiel 5 :   15,   83 g y, Y-Diphenylpropylamin   und   l   30 g p-Hydroxybenzylaceton werden in Gegenwart von Palladiumschwarz in Methanol mit Wasserstoff hydriert, worauf das Reaktionsgemisch vom Katalysator filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben wird. Nach Zusetzen von 30 ml Äthylacetat fällt das N- [1'-(4"=Hydroxy-phenyl)-butyl-(3')]-1,1-diphenylpropyl-(3)-amin in kristalliner Form aus. 



    F : 117-1200C.   Die Base kann aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Analyse   :   C% = 83,17, H% = 8,11   (Ber. : 0% = 83,   52, H%   : : 8, 13).   



   Aus 16,25 g des obigen Produktes werden mit 6, 40 g Maleinsäure in 25 ml absolutem Alkohol und 75 ml Äther 18, 49 g des sauren Maleats hergestellt, welches aus wässerigem Alkohol umkristallisiert wer- 
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   Das Produkt zeigt nach intravenöser Verabreichung bei Hunden folgende Ergebnisse : (Untersuchungsmethode : nach Einleitung eines Moravitz-Kanüls in den Sinus coronarius des Tieres wird das aus dem Sinus strömende Blut durch einen Rotameter in die rechte Vera femoralis geleitet. Der Blutdruck wird mit einem Quecksilbermanometer in der Arteria femoralis gemessen. Die auf dem Hals befindlichen Vagi wurden durchgeschnitten). Die Wirkung des Stoffes   dauert 15-30 min   lang. Die ursprüngliche Resistenz sinkt auf 77,   7%.   Die Menge des durchströmenden Blutes steigt auf   115-120%   der ursprünglichen Menge. 
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 werden in Gegenwart von Palladiumschwarz in 200 ml Methanol bei   50-60 C   und 3-9 atü mit Wasserstoff hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.

   Der Rückstand wird in 800 ml Äthylacetat gelöst, worauf nach Abkühlen der Lösung 23, 35 g N-[1'-(3"-Methoxy-4"-hydroxy-phenyl)-   - butyl- (3')]-l, l-diphenylpropyl- (3)-amin   in kristalliner Form erhalten werden. F : 111 C. Analyse : 
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   Aus 23,35 g der Base können mit 7,86 g Maleinsäure in Alkohol und Äther   27,   10 g des sauren Maleats hergestellt werden, welches aus Äthylacetat umkristallisiert werden kann. Es werden 25,26 g des sauren Maleats erhalten. F : 120-123 C. Analyse: C%=71,44, H% = 6, 98   (Ber. : C% =71,   26, H%   =6,   98). 



   Das Produkt wurde mit der in Beispiel 5 beschriebenen Methode an Hunden untersucht. Es wurde festgestellt, dass nach Verabreichung von 1 mg/kg Dosen die ursprüngliche Resistenz auf 80% bzw. bei 2 mg/kg 

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 Dosen   auf 75, 50/0   sinkt. Die Menge des durchströmenden Blutes beträgt   100-110%   der ursprünglichen Menge. Die Wirkungsdauer beträgt 15 min. Mit der Methode von Nieschultz zeigt das Maleat bei Ratten eine koronardilatante Wirkung   (EDso     =   5 mg/kg). Toxizität 38 mg/kg   i. v.   bei Mäusen. Toxizität des salzsauren Salzes   DI   = 42,5   mg/kg   i. v. bei Mäusen. 



     Beispiel 7 :   16,   31 g Y, Y-Diphenylpropylamin   und 14,76 g p-Dimethylamino-benzylaceton werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von Palladiumschwarz bei 5 atü und   50-60 C   mit Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator filtriert, worauf nach Abtreiben des Lösungsmittels 29,37 g des Produktes zurückbleiben. Durch Umsetzen mit 16, 70 g Maleinsäure werden 31, 74 g des Maleats erhalten.   F : 103-1050C.   Das Produkt kann durch Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden und ist   mitN- [l'- (4"-Dimethylamino-phenyl) -butyl- (3') ]-1, I-diphenylpropyl- (3) -amin-     - maleat identisch. F : 147-148 C.

   Analyse : 0o   =   72, 74, H% =   7,69,   Neo = 5,   62   (Ber. : C% = 72, 77,   H% = 8,00,   Njo   = 5,85). 



   Mit der Methode von Nieschultz wurde bei Ratten eine koronardilatante Wirkung festgestellt (EDso = 5 mg/kg). Nach Verabreichung von 1 mg/kg Dosen sinkt der Blutdruck von mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzen um 25-30 mm Hg. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   Diphenylpropylaminderivaten   der allgemeinen Formel 
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Claims (1)

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   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ketone verwendet, in welchen Rl eine m-Hydroxylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe und R'Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.