DE1443604C3 - 1 -Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobuten und einige seiner Derivate, Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

1 -Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobuten und einige seiner Derivate, Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE1443604C3 DE1443604A DEC0030613A DE1443604C3 DE 1443604 C3 DE1443604 C3 DE 1443604C3 DE 1443604 A DE1443604 A DE 1443604A DE C0030613 A DEC0030613 A DE C0030613A DE 1443604 C3 DE1443604 C3 DE 1443604C3
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Description

R3
(D
worin R1 Wasserstoff oder Methoxy darstellt und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, oder R1 Wasserstoff darstellt, R2 Methyl und R3 η-Butyl bedeutet, und ihre Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der Formel (I I)
(H)
worin R1 obige Bedeutung hat, reduziert, oder b) in einer Verbindung der Formel (III)
(III)
25
30
35
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel (IV)
CH2-X
(IV)
CHO
(V)
40
45
worin R1 obige Bedeutung hat und X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel H-NR2R3 umsetzt, worin R2 und R3 obige Bedeutungen haben, oder
d) eine Verbindung der Formel (V)
50
55
worin R1 obige Bedeutung hat, mit Hydroxylamin oder einer Verbindung der Formel H-NR2R3 umsetzt, worin R2 und R3 obige Bedeutungen haben, und das erhaltene Kondensationsprodukt anschließend oder gleichzeitig reduziert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Base in eines ihrer Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon als Wirkstoff und in der Pharmazie üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind das 1-Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobuten und einige seiner Derivate mit der Formel (I)
CH2-N
R2
R3
worin R1, R2 und R3 die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ihre Salze Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Präparate, entsprechend der obigen Anspruchsfassung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere analgetische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. bei Versuchen an Mäusen eine schmerzstillende (analgetische) und morphinantagonistische Wirkung.
Bei einem Vergleich mit d-2,2-Diphenyl-3-methyI-4-morpholin-butyryl-pyrrolidin (»Dextromoramid«) ergab sich am Kaninchen bei i. v. Gabe bei folgenden Dosen eine morphinantagonistische Wirkung, die auf die Abwesenheit suchterregender Eigenschaften schließen läßt:
Verbindung ED50 Toxizität
LD90-100
(mg/kg) (mg/kg)
l-Aminomethyl-l^-dihydro- 3 60
benzocyclobuten · HCl
l-Aminomethyl-5-methoxy- 3 30
1,2-dihydro-benzocyclo-
buten · HCI
l-[N-Methyl-n-butylamino)- 3 60
methyl]-l,2-dihydro-benzocyclo-
buten · HCl
Dagegen zeigt die Vergleichsverbindung »Dextromoramid« einen Synergismus ab 0,01 — 0,03 mg/kg bei einer Toxizität LD90-100 mg/kg von 6.
Bei einem Vergleich mit Aminophenazen zeigte sich im Writhing-Syndrom-Test eine analgetische Wirkung.
Hierbei wurde wie folgt vorgegangen:
Phenyl-p-benzochinon, in die Bauchhöhle injiziert, erzeugt bei Mäusen das sog. Writhing-Syndrom (intermittierende Kontraktionen des Abdomens, Verdrehen und Drehen des Rumpfes, Strecken der Hinterextremitäten.) Analgetika verhindern die Ausbildung dieses Syndroms.
Eine Gruppe von 6 männlichen weißen Mäusen erhält 55 Minuten vor Applikation von je 2,5 mg/kg i. p. Phenyl-p-benzochinon die auf analgetische Wirksamkeit zu prüfende Substanz peroral. 60 Minuten nach ihrer Verabreichung wird 10 Minuten lang die
Häufigkeit des Streckens der Hinterextremitäten beobachtet. Die ermittelte ED50 ist diejenige Dosis, welche den bei der unbehandelten Kontrollgruppe erhaltenen Wert um 50% herabsetzt.
Ergebnisse:
Präparat
d) eine Verbindung der Formel (V)
Toxizität, Writhing-
i.V., Syndrom
Kaninchen ED50, Maus
mg/kg mg/kg
100 80
60 17
Aminophenozon
l-Aminomethyl-l^-di-
hydro-benzocyclobuten
Die neuen Verbindungen können daher als Analgetika verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.
Besonders hervorzuheben ist das l-Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobuten der Formel
CH7-NH,
20
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der Formel (II)
R1 CN
α.»
worin R1 obige Bedeutung hat, reduziert, oder
b) in einer Verbindung der Formel (III)
(III)
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel (IV)
CH2-X
(IV)
worin R1 obige Bedeutung hat und X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel
HN
R2
R3
umsetzt, worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, oder
R1
H
C=O
(V)
worin R1 obige Bedeutung hat, mit Hydroxylamin oder einer Verbindung der Formel
HN
R2
R3
umsetzt, worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, und das erhaltene Kondensationsprodukt anschließend oder gleichzeitig reduziert,
und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
Bei der Verfahrensweise a) erfolgt die Reduktion der Cyanogruppe beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid.
Bei der Verfahrensweise b) kann die Reduktion der Carbonylgruppe beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall-aluminiumhydrids, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, erfolgen. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion der Carbonylgruppe kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Bei der Verfahrensweise c) ist eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe beispielsweise eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzoloder Toluolsulfonsäure, verestert ist.
Bei der Verfahrensweise d) erfolgt die Reduktion beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators. Die als Kondensationsprodukte erhaltenen Schiffschen Basen können aber auch mittels Dileichtmetallhydriden, wie z. B. Alkalimethyl-erdmetallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.
Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate, davon erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,'Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmäßig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten l-Cyano-1,2-dihydro-benzocyclobutene werden z. B. erhalten, wenn man /?-[o-HalogenophenyI]-propionitrile in Gegenwart von Kaliumamid intramolekular kondensiert, oder wenn man 1,2-Dihydro-benzocyclobutene in 1-Stellung mittels N-Bromsuccinimid bromiert und anschließend das Bromatom mit Natriumcyanid gegen die Cyanogruppe austauscht.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2-Dihydrobenzocyclobutene, die in 1-Stellung eine Säureamidgruppe enthalten, können hergestellt werden, indem man in 1-Cyano-1,2-dihydro-benzocyclobutenen die Cyanogruppe zur Carbamylgrüppe oder zur Carboxylgruppe verseift, diese in eine Säurehalogenidgruppierung oder Estergruppierung überführt und die letzeren mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.
Die in 1-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxymethylgruppe aufweisenden Ausgangsstoffe werden z. B. erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise in 1-Cyano-1,2-dihydro-benzocyclobuten die Cyanogruppe in eine Carbalkoxygruppe überführt, diese zur Hydroxymethylgruppe reduziert und in der letzteren die Hydroxylgruppe reaktionsfähig verestert. 1-Hydroxymethylverbindungen können auch erhalten werden, wenn man l^-Dihydro-benzocyclobutene, die in 1 -Stellung eine Acylgruppe aufweisen, reduziert.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1,2-Dihydrobenzocyclobutene, die in 1-Stellung eine Formylgruppe besitzen, können aus den 1-Cyano-1,2-dihydrobenzocyclobutenen erhalten werden, indem man die Cyanogruppe, wie oben beschrieben, in die Säurechloridgruppierung überführt und letztere zur Formylgruppe nach an sich bekannten Methoden reduziert.
Die neuen Verbindungen können als Analgetika, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen, verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher , beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden j angegeben.
Beispiel 1 j
Zu 6,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Äther { werden unter Eiskühlung und Rühren 21,2 g 1-Cyano- /f 1,2-dihydro-benzocyclobuten in 120 ml abs. Äther ·* getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch i während 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 6,2 ml Wasser, 6,2 ml 15prozentige Natronlauge und 18,6 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann abgenutscht und der Nutschenrückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 30—40°C eingedampft. Der flüssige Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält so das l-Aminomethyl-l^-dihydro-benzocyclobuten der Formel
CH2-NH2
vom K.p.98°/12 mm Hg.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Amin mit Chlorwasserstoff in abs. Essigester versetzt. Die farblosen Kristalle werden aus abs. Äthylalkohol umkristallisiert: Fp. 214 - 215°.
Beispiel 2
In einem '/2-Liter-Autoklav werden 25,9 g 1-Cyano-1,2-dihydro-benzocyclobuten in 100 ml flüssigem Ammoniak und 100 ml abs. Alkohol in Gegenwart von 2,5 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85° hydriert. Beim Aufheizen steigt der Druck auf 95 Atmosphären und fällt danach innerhalb von 30 Minuten auf 75 Atmosphären. Nach dem Abkühlen des Autoklavs läßt man den Überdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30° ein.
Der ölige Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminomethyl-l,2-dihydro-benzocyclobuten vom Kp. 97—98° bei 12 mm Hg. Dieses ist'mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 3
8,65 g l-(p-ToluolsulfonyIoxymethyl)-l, 2-dihydrobenzocyclobuten (vgl. M. P. C a ν a et. al., J. Org. Chem. Bd. 27, S. 631 [1962]), gelöst in absolutem Benzol, werden zu N-Methyl-N-n-butylamin, ebenfalls in absolutem
Benzol gelöst, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gekocht und dann auf Eis gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und mit Wasser gewaschen. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene öl wird mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltene l-[(N-Methyl-n-butylamino)-methyl]-1 ^-dihydro-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
CH2-N
CH3
CH2CH2 CH2CH3
HCl
schmilzt bei 115°.
Beispiel 4
In einem V2-Liter-Autoklav werden 12,8 g l-Cyano-5-methoxy-l^-dihydro-benzocyclobuten in 100 ml flüssigem Ammoniak und 100 ml abs. Alkohol in Gegenwart von 1,3 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85° hydriert. Nach etwa 30 Minuten läßt man den Autoklav abkühlen, läßt den Überdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30° ein. Der ölige Rückstand wird destilliert und liefert das 1 - Aminomethyl-5-methoxy-1,2-dihydro-benzocyclobuten der Formel
CH, O
CH9NH,
des zeigt, daß die Hydrierung der 3-Brom-4-methoxyzimtsäure zur 3-Brom-4-methoxy-hydrozimtsäure vollständig vor sich gegangen war.
10 g der so erhaltenen rohen Hydrozimtsäure werden mit ca. 20 ml Thionylchlorid 2 bis 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum bei 40° vom überschüssigen Thionylchlorid befreit. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation 7,8 g S-Brom^-methoxyphenyl-propionylchlorid vom Kp.
133-136°/0,t mmHg.
10 g S-Brom^-methoxyphenyl-propionylchlorid werden unter Rühren bei Eiskühlung in eine konz. wäßrige Ammoniaklösung getropft. Das dabei ausfallende Amid wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum über Calciumchlorid erhält man farbloses, rohes S-Brom^-methoxyphenylpropionamid.
Für die Überführung in das Nitril braucht das Amid nicht weiter gereinigt zu werden.
25,8 g des so hergestellten und getrockneten Amids werden in 25 ml abs. Pyridin gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 40° mit 21 g p-Toluolsulfochlorid in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der exothermen Reaktion läßt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie dann unter Rühren in ein Eis-Wasser-Gemisch. Man läßt etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur rühren und extrahiert dann das Nitril mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, 2 n-Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Der farblose ölige Rückstand liefert bei der Destillation das S-Brom^-methoxyphenylpropionitril der Formel
35 CH, O
vom Kp. 68-75°/0,05 mm Hg.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Amin mit Chlorwasserstoff in abs. Essigester versetzt. Die farblosen Kristalle werden aus abs. Äthylalkohol-Essigester umkristallisiert: Fp. 165 — 167°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Cyano-5-methoxy-l,2-dihydro-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden.
Ein Gemisch von 64,5 g 3-Brom-4-methoxy-benzaldehyd, 60g Malonsäure, 120ml abs. Pyridin und 3ml Piperidin wird während 2 Stunden bei 100° gehalten und dann unter Rühren in eine Mischung von 175 ml konz. Salzsäure und 300 g Eis eingetragen. Die dabei auskristallisierende Säure wird abgenutscht, mit 25 ml lOproz. Salzsäure und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren des Nutschenrückstandes aus Dimethylformamid-Alkohol wird die 3-Brom-4-methoxyzimtsäure vom Fp. 241—243° erhalten.
91,5 g 3-Brom-4-methoxyzimtsäure werden in 1100 ml 95proz. Alkohol in Gegenwart von 9 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert Man filtriert vom Katalysator ab 60 und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 40° als farblose ein. Das Ultraviolettspektrum des kristallinen Rückstan- 0,15 mm Hg.
CH,CH,CN
vom Kp. 130-134°/0,05 mm Hg.
Zu 250 ml abs. flüssigem Ammoniak und einer kleinen Spatelspitze Eisentrinitrat gibt man in kleinen Portionen 22 g Kalium. Zu dieser Kaliumamidlösung tropft man innerhalb 1—2 Minuten 25 g 3-Brom-4-methoxyphenylpropionitril und rührt anschließend das Reaktionsgemisch während 15 Minuten. Dann werden 40 g Ammoniumchlorid vorsichtig eingetragen. Man läßt nun das Ammoniak verdampfen und gibt 100 bis 150 ml Wasser zum Rückstand. Das organische Material wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand liefert bei der Destillation das l-Cyano-S-methoxy-l^- dihydro-benzocyclobuten der Formel
CH,O
Flüssigkeit vom Kp. 105-1105°/
809 644/3

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1 - Aminomethyl-1 ^-dihydro-benzocyclobuten und einige seiner Derivate mit der Formel (I)
R1
CH2-N
O=1
R2
DE1443604A 1962-08-07 1963-08-03 1 -Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobuten und einige seiner Derivate, Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE1443604C3 (de)

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CH941462A CH436263A (de) 1965-12-28 1962-08-07 Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutenderivaten
CH747863 1963-06-14
CH1797165A CH454130A (de) 1963-06-14 1965-12-28 Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates

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