AT345793B

AT345793B - Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden

Info

Publication number: AT345793B
Application number: AT61877A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1978-10-10
Also published as: ATA61877A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Zimtsäureamiden,   die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde gefunden, dass die Zimtsäureamide der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X Chlor, Brom oder Jod und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn X Chlor bedeutet, bei Säugetieren krampflösende Wirksamkeit besitzen, was sich durch ihre Wirkung auf Mäuse zeigt, wenn sie diesen in etablierten pharmakologischen Versuchen verabreicht werden. Diese Versuche sind :
1. Maximaler Elektroschock-Test (MES) bei Mäusen, eine von Woodbury und Davenport, Arch. Int. 



   Pharmacodyn. Ther. 92, 97 bis 107 (1952), beschriebene Methode. 



   2. Metrazol-Anfall-Test (MET) bei Mäusen, eine von Swinyard, Brown und Goodman, J. Pharmacol. 



   Exp. Therap. 106, 319 bis 330 (1952), beschriebene Methode. 



   Die trans-Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) wird bevorzugt und die Verbindung, worin R Äthyl undXBrom bedeuten, weist bei beiden oberwähnten pharmakologischen Versuchen eine hervorragende   krampflösende   Wirksamkeit auf. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Amin der Formel R. NH2 mit einem Alkohol oder Aldehyd der allgemeinen Formeln 
 EMI1.2 
 worin R und X die obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur unterhalb   100C   in Anwesenheit von Nickelperoxyd und eines inerten flüssigen Mediums umsetzt. 



   Das inerte flüssige Medium ist z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder ein Petroleumkohlenwasserstoff. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen bei Säugetieren, wie Mäusen, Hunden und Katzen, insbesondere jedoch bei Menschen, verwendet werden. Insbesondere werden sie bei der Behandlung von Epilepsie major, Epilepsie minor, psychomotorischer Epilepsie und fokalen Anfällen in einer Dosis von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht/Tag verwendet. Die optimale Dosis variiert selbstverständlich je nach Art der Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung, jedoch beträgt die bevorzugte Dosis 20 bis 60 mg/kg, am zweckmässigsten 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die Verabreichung   der gewünschten täglichen Dosis erfolgt vorzugsweise in drei getrennten Dosen. Beispielsweise   sind zweckmässige Verabreichungsformen Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I). 



   Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel (I) als reine chemische Verbindung 
 EMI1.3 
 Sinne sein, dass er mit den andern Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich und für den Empfänger der Zusammensetzung nicht gesundheitsschädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus festen und flüssigen Substanzen sein und wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (I) als   Dosiseinheits-Zusammensetzungformuliert, beispielsweise   als Tablette, Kapsel oder Sachet zur oralen Verabreichung oder als Suppositorium zur rektalen Verabreichung. In den Zusammensetzungen können auch andere pharmazeutisch aktive Substanzen vorhanden sein und diese können nach an sich bekannten Pharmazietechniken, die grundsätzlich aus der   Mischungder   Bestandteile bestehen, formuliert werden.

   Dosisein-   heits-Zusammensetzungen   zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung (vid. info) enthalten zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 100 bis 500 mg. 



   Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können als Tropfen in Wasser oder in einem 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Sirup in Kapseln oder Cachet im trockenen Zustand oder in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel zugesetzt worden Ist, in Tabletten, die vorzugsweise aus Granulaten des aktiven Bestandteiles mit einem Verdünnungsmittel durch Komprimieren mit Binde- und Schmiermitteln hergestellt worden sind, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder In einer   Wasser/Öl-Emulsion,   wenn Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendier-,   Verdickungs- und En'1ulgiermittel   ebenfalls zugegeben worden sind, verabreicht werden.

   Die Granulate oder die Tabletten können überzogen und die Tabletten gekerbt sein. 



   Zur parenteralen Verabreichung (durch   intramuskuläre   oder intraperitoneale Injektion) können die Ver- 
 EMI2.1 
 sungen, die Antioxydantien, Pufferstoffe, bakterlostatische Mittel und aufgelöste Stoffe, die die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, enthalten können, verabreicht werden oder In wässerigen oder nicht-wässerigen Suspensionen, wenn Suspendiermittel und Verdickungsmittel ebenfalls zugesetzt worden sind. Selbstbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Schmiermittel enthalten können. 



   Eine besonders bevorzugt hergestellte Verbindung ist   3-Brom-N-äthylzimtsäureamid.   



   Alle Verbindungen der Formel (I) sind neu mit Ausnahme jener, worin X Chlor und R Wasserstoff bedeuten. Diese Verbindung ist in der Literatur (Chem. Abs., 1970,72, 21696) als Zwischenprodukt bei der Synthese von Derivaten hievon beschrieben, jedoch wurde ihr keinerlei pharmakologische Wirksamkeit zugeschrieben. 



   Im den   oberwähntenpharmakologischen MES-Test hatte trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid   eine orale ED50 bei Mäusen und Ratten von 80 bzw. 26 mg/kg. 



   Die krampflösende Wirksamkeit wurde bei Mäusen unter Anwendung des maximalen Elektroschockver-   suches   (MES) nach dem Verfahren von Woodbury und Davenport, supra, mit Korneaelektroden und einem Wahlquist-Elektroschockstimulator, Modell E (hergestellt von Wahlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah) durchgeführt.   trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid   wurde in   0, 5% niger   wässeriger Methylzellulose durch Homogenisieren in einem Gewebehomogenisierungsmahlwerk, das eine derartige Teilchengrösse lieferte, dass mehr als 51% kleiner   als5   und mehr als 87% kleiner   als20   waren, wodurch Konzentrationen von 5,   7, 5,   10,15 und 20 mg der Verbindung/ml Methylzelluloselösung erhalten wurden, suspendiert.

   Die Mäuse (männlich), Art ICR Blue Spruce, mit einem durchschnittlichen Gewicht von 22 g wurden in sechs Gruppen zu je 10 Mäusen eingeteilt. Die   trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamidsuspensionen   wurden eine Stunde vor dem Test oral (per os) durch direkte Einführung in die Mägen der Mäuse verabreicht. Die Kontrollmäuse erhielten ein äquivalentes Volumen per os an wässeriger   0,     57%iger   Methylzellulose eine Stunde vor dem Versuch. 



     EinStrom   von 50 mA wurde an die Kornea der Mäuse während 0, 2 s angelegt und die Zeit, die zwischen Ausübung des Elektroschocks und Reaktion   der Streckmuskeln der Hinterbeine (konvulsive Dehnung der Hinter-   beine) verstrich, gemessen und als Latenz der Dehnung der Hinterbeine aufgezeichnet. Die Tiere wurden als geschützt (p) angesehen, wenn die Hinterbeinstreckmuskelkomponente des Krampfes blockiert war. Eine Zunahme der mittleren Latenzen gegenüber den Kontrollen zeigt ebenfalls krampflösende Wirksamkeit   an.   



   Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> Latenz <SEP> der <SEP> Hinterbeindehnung <SEP> (s)
<tb> mg/kg
<tb> 0 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 200
<tb> (Kontrolle)
<tb> Mäuse <SEP> in <SEP> Gruppe <SEP> 1 <SEP> Gruppe <SEP> 2 <SEP> Gruppe <SEP> 3 <SEP> Gruppe <SEP> 4 <SEP> Gruppe <SEP> 5 <SEP> Gruppe <SEP> 6
<tb> Gruppe
<tb> 1 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> p <SEP> p <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> p <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> p <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> p <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 1,

   <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> p <SEP> p <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> p <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> P <SEP> p <SEP> P <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> P <SEP> p <SEP> p <SEP> P <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> p <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> p <SEP> p <SEP> 
<tb> % <SEP> geschützt <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> mittlere <SEP> Latenz <SEP> 1, <SEP> 61 <SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP> 2, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> 
 
Die obigen Testversuche (% geschützt) zeigen, dass   trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid   bei der Verhinderung von konvulsiver Hinterbeindehnung zufolge von Elektroschock bei Mäusen wirksam ist. 



   Jede Gruppe enthielt 10 Mäuse. Für jede Dosierung wurde eine andere Gruppe verwendet. p bedeutet "geschützt gegen Elektroschock". 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel : Herstellung von   trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid  
Eine Suspension von 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther wurde gründlich mit trockenem Stickstoff gereinigt. Zu der Suspension, die bei   10 C   gehalten wurde, wurde tropfenweise während etwa 1 h unter Rühren eine Lösung von 24, 5 g   3-Bromzimtsäurechlorid   in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. 



  Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung 3 bis 4 h lang bei 10 bis 15 C gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wurde durch vorsichtiges Zusetzen von 5 ml Äthanol und dann 50 ml gesättigtem, wässerigem Natrium-kaliumtartrat zersetzt. Der erhaltene weisse Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherwaschflüssigkeit wurde mit der Ätherschicht der Reaktionsmischung vereinigt. 



  Die wässerige Phase wurde mit Äther gewaschen. Die ätherischen Lösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfatgetrocknetundunter vermindertem Druck eingedampft, wobei 16, 7 g trans-3-Brom-   cinnamoylalkohol   In Form eines Öls erhalten wurden. 



   Zu einer Lösung von   5,     4 g   trans-3-Bromzimtsäurealkohol und 22,   5 g Äthylamin in 400 ml trockenem   Äther wurde   bei-20 bis-250C frischhergestelltes Nickelperoxyd   (siehe Nakagawa et al., J. Org. Chem. 27, 1597   [1962))   In kleinen   Mengen während   etwa 1   h unter Rühren   zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 4 h   bei-20 bis-250C gerührt. Überschttssiges Nickelperoxyd   wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. 



    Die Methanolwaschflüssigkeitwurde   zu der ätherischen Lösung zugesetzt und die vereinigte Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde gründlich mit Pentan gewaschen und dann in 20 ml Äthanol gelöst. Der äthanolischen Lösung wurden 75 ml Pentan zugesetzt, was zu einer langsamen Kristallisation des Produktes führte. Das Produkt wurde aus Äthanol/Wasser (10 ml bzw. 200 ml) umkristal- 
 EMI3.2 
 ferentialkalorimetrie und Heissbankmikroskopie (auf Schmelzpunktverhalten) ergab die Anwesenheit von zwei physikalisch verschiedenen kristallinen Formen (Polymorphe), die zweckmässigerweise als Form I bzw. Form II identifiziert wurden. Die Form II schmolz bei 86 bis   87 C   und konnte durch Mahlen in die Form I übergeführt werden, die bei 88 bis   900C   schmolz.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X Chlor, Brom oder Jod und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 peroxyd und eines inerten flüssigen Mediums umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien 3-Bromzimtalkohol und Äthylamid einsetzt. EMI4.5