AT218512B - Verfahren zur Herstellung von neuen o-Aminophenylacetamiden und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen o-Aminophenylacetamiden und ihren Säureadditionssalzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen mit sedativen Eigenschaften. 



   Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind   0- Aminophenylacetamide der   allgemeinen Formel 
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 und deren Säureadditionssalze, wobei R einen Alkylrest und R'Wasserstoff oder Chlor bedeuten. Es wurde gefunden, dass diese neuen Verbindungen eine überraschende Wirkung bei der Bekämpfung von Störungen des Zentralnervensystems besitzen und ausserdem die Wirkung gewisser zentral wirkender Substanzen steigern, wenn sie in weit unter der toxischen Menge liegenden Dosen verabreicht werden. 



   Zur Herstellung eines sedativen Mittels wird eine Wirksubstanz, die ein der oben angegebenen Formel entsprechendes   0- Aminophenylacetamid   oder ein Säureadditionssalz desselben ist, mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zusammengebracht. Ein solcher Träger kann eine Festsubstanz, eine Suspension oder eine sterile parenteral verabreichbare Flüssigkeit sein. Zu geeigneten festen Mitteln gehören Tabletten, Pulver und Kapseln, in welchen die Wirksubstanz eingebracht ist. 



   Geeignete flüssige Mittel umfassen Suspensionen und Lösungen der Wirksubstanz. Zur parenteralen Verabreichungkann die Wirksubstanz in sterilem, destilliertem Wasser oder in isotonischer Salzlösung gelöst sein. 



   Beispiele für Zusammensetzungen sind die folgenden : 
Zusammensetzung I : (Tablette) 
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<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Gew.-Teile <SEP> In <SEP> mg
<tb> --
<tb> 2- <SEP> Amino-4-chlorphenylacet- <SEP> N <SEP> -methylamid <SEP> 200,00
<tb> Maisstärke <SEP> 90,8
<tb> Milchzucker <SEP> 8,2
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 
 

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 Zusammensetzung II : (Tablette) 
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<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Gew.-Teile <SEP> in <SEP> mg
<tb> N <SEP> - <SEP> Methyl-2-aminophenylacetamiJ <SEP> 50,00
<tb> Maisstärke <SEP> 90,95
<tb> Milchzucker <SEP> 8, <SEP> 05
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 00
<tb> 
 Zusammensetzung III :

   (Suspension) 
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<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Gew.-Teile <SEP> in <SEP> mg
<tb> 2-Amino-4-chlorphenylacet-N-methylamid <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> 94, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 
Es ist leicht ersichtlich, dass die im vorstehenden als Beispiele angegebenen Zusammensetzungen verschiedene Dosierungen der Wirksubstanz durch die Verwendung einer Vielzahl von Dosierungseinheiten oder von Teilen derselben, wie beispielsweise durch die mit Kerben versehene Tabletten, ermöglichen und dass derartige als Beispiele angegebene Zusammensetzungen nicht notwendigerweise eine genaue oder in jedem Falle unveränderbare Dosierungsmenge darstellen. 



   Es wurde gefunden, dass die Verabreichung der die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen Störungen bekämpfen, bei denen das Zentralnervensystem beteiligt ist, 
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    undund Hyperaktivität. 50 werden bei Tieren durch Elektroschock   oder Verabreichung von Pentamethylentetrazol hervorgerufene Convulsionen durch Verabreichung von Zusammensetzungen, die von etwa 150 bis 350 mg   Wirksubstanz/kg   Körpergewicht enthalten, vermindert. Es wurde gefunden, dass Anfälle von Grand Mal, Petit Mal und vom psychomotorischen Typ durch Dosen von etwa   1 - 2   g je Tag gebessert werden können.

   Es wurde ferner gefunden, dass Beruhigung, Befreiung von   Angst-und Spannungszuständen   und Beseitigung von Schlaflosigkeit durch die Anwendung von täglichen Dosen in der Grössenordnung von etwa 400-1000 mg erzielt werden können. 



   Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Potentierung der Anästhesie durch die Zusammensetzungen auftritt. Eine Dosis von etwa 220 mg/kg reicht bei Tieren aus, um durch   Hexobarbital   erzeugte Narkosen beträchtlich zu verlängern. 



   Die Zusammensetzungen zeigen zwar im allgemeinen ein ähnliches pharmakologisches Verhalten, doch weichen sie in dem Grad der Wirksamkeit je nach der speziell gewählten Wirksubstanz etwas ab. 



  Die zur Zeit als bevorzugt angesehenen Zusammensetzungen enthalten als Wirksubstanz 2-Amino-4-chlor-   phenylacet-N-methylamid.   Eine weitere Verbindung, die überragende pharmakologische Wirksamkeit zeigt, ist das 2-Aminophenylacet-N-methylamid. 



   Die Zusammensetzungen sind verhältnismässig wenig toxisch. Bei Verabreichung in therapeutischen Dosen tritt keine Manifestation toxischer Symptome auf. 



   Erfindungsgemäss werden die   0- Aminophenylacetamide   der allgemeinen Formel I hergestellt. indem ein   0- Nitrophenylacetamid   der allgemeinen Formel 
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 reduziert und die erhaltene Base gewünschtenfalls mit einer Säure unter Bildung des Säureadditionssalzes umgesetzt wird. Die Reduktion kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. Die   0- Nitrophenylacetamide der allgemeinen Formel   (II) werden durch Umsetzung eines Säurechlorids der allgemeinen Formel 
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 mit einem primären, den Rest R enthaltenden Amin hergestellt. Die Säurechloride der allgemeinen Formel (III) werden ihrerseits durch Chlorierung einer   o-Nitrophenylessigsäure   der allgemeinen Formel 
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 hergestellt. 



   Jedes der   so hergestellten o-Aminophenylacetamide kann durch   Auflösen der Base in einer wässerigen Lösung, die eine stöchiometrische Menge einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Phosphorsäure oder   Zitronensäure,   enthält, in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden. Diese Salze können leicht aus der Lösung durch Einengen in an sich bekannter Weise gewonnen werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



    Be is piel 1 : N-Methyl-2-aminophenylacetamid :    
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 ses Gemisch wird unter Rühren auf einem Wasserbad von 35 bis   400C   erwärmt. Nach Verflüssigung der Festsubstanz wird das Gemisch 3 Stundenbei der gleichen Temperatur gehalten. Während dieser Zeit werden reichliche Mengen Chlorwasserstoff und Schwefeldioxyd in Freiheit gesetzt. Man entfernt überschüssiges Thionylchlorid unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe etwa 1 Stunde bei   35 - 400C.   Etwa die Hälfte des dunklen Rückstandes (etwa 1950 ml) wird durch einen Tropftrichter in 4 kg einer gekühlten   400J0igen Monomethylami1Ùösung,   die sich in einem Dreihalskolben mit   12 I   Fassungsvermögen befindet, eingebracht. Man rührt den Inhalt des Kolbens und kühlt in einem Salz-Eis-Bad.

   Die Zugabe ist nach etwa 2 Stunden beendet. Dann bringt mandas Gemisch über Nacht in einen Kühlschrank. Man filtriert den Niederschlag, wäscht mit Wasser und trocknet bei   65 C.   Die andere Hälfte des Materials wird wie oben beschrieben, behandelt. Das Gewicht des rohen Amids beträgt etwa 4950 g. Man löst das Amid in 99,8 kg siedenden Wassers, behandelt mit etwa 1, 4 kg Aktivkohle und filtriert unter Verwendung einer Filterhilfe durch einen Trichter. Das Filtrat wird über Nacht auf etwa   150C   gekühlt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Das Gewicht des Produkts beträgt etwa 1952 g   (40'li).   



   B)   N-Methyl-o-aminophenylacetamid :   Die Hydrierung des gemäss A) erhaltenen Pro- 
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 rohr und einer Verbindung zu einer Vakuumpumpe ausgestatteten Dreihalskolben von 12   l Fassungsvermö-   gen durchgeführt. Der Kolben wird auf einem Wasserbad erhitzt. Man prüft das System zunächst, um sicherzustellen, dass keine Undichtigkeiten vorhanden sind. Dann bringt man 955 g N-Methyl-2-nitrophenylacetamid zusammen mit 4500 cm3 Isopropanol in den Reaktionskolben ein. Der Katalysator (200 g 

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 5%ige Palladiumkohle) wird mit   1000cm3   Isopropanol befeuchtet und dann in den Kolben eingebracht. 



  Man evakuiert das System zweimal und füllt es jedesmal mit Stickstoff. Dann wird es noch dreimal evakuiert und jedesmal mit Wasserstoff gefüllt. Nun ist das System fertig zur Hydrierung. Zuerst verläuft die Reaktion ganz langsam, doch wird die Hydrierung, wenn die Innentemperatur   400C   erreicht hat, sehr rasch. Während der Umsetzung wird das Wasserbad auf   45 - 480C   und die Innentemperatur unterhalb   560C   gehalten. Nach 2 - 31/2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Nach Beendigung der Umsetzung, die durch ein Absinken der Temperatur und ein Nachlassen der Wasserstoffabsorption angezeigt wird, kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur und filtriert den Katalysator ab. 



   Der Alkohol wird durch Anwendung eines Wasserstrahlvakuums entfernt. Man löst die erhaltene gelbe Festsubstanz, deren Gewicht etwa 930 g beträgt, in 2,   S l vorgekühlter 10% iger   Salzsäure. Diese Säurelö- 
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 nimalen Menge kaltem Wasser und trocknet ; man erhält so 475 g Substanz. 



   Das, wie oben beschrieben, erhaltene Filtrat extrahiert man dreimal mit je 1000 cm3 Chloroform und 
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 Chloroform und behandelt mit Aktivkohle. Bei Neutralisation der sauren Lösung mit 175 cm3 gesättigter Natriumbicarbonatlösung fällt weitere Substanz aus. Der 104 g wiegende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Das Filtrat wird erneut dem gleichen Verfahren unterworfen, wobei man weniger Lösungsmittel und Reagentien, nämlich 75 cms   10% figer   Salzsäure und 60   cm3   gesättigter Natriumbicarbonatlösung verwendet. Man erhält so weitere 36 g Produkt. 



   Die Gesamtausbeute an   N-Methyl-2-aminophenylacetamid   vom F =   89 - 900C   beträgt 615 g   (740/0).   



   Beispiel2 :N-Äthyl-2-aminophenylacetamid: 
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 dung gemäss Beispiel 1 A) unter Verwendung von Äthylamin an Stelle von Monomethylamin her. 



   B) N-Äthyl-2-aminophenylacetamid: Das gemäss A) erhaltene Produkt (20,5 g) wird in 150 cm3 Äthanol in Gegenwart von   0. 1   g Platinoxyd hydriert. Die Hydrierung ist nach 32 Minuten beendet. Man filtriert den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropyläther   erhält   man   16, 1   g N-Äthyl-2- -aminophenylacetamid vom F =   90-91 C.   



   In entsprechender Weise wird unter Verwendung von Propylamin in Stufe A) N-Propyl-2-aminophenylacetamid vom F = 69 - 700C und unter Verwendung von Isopropylamin in Stufe A)   N-Isopropyl-2-amino-   phenylacetamid vom F = 134 - 1350C hergestellt. 
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    s pie 1 3 : 2- Amino-4-chlorphenylÅacet- N -methylamid :rer,   Rückflusskühler und Thermometer ausgestatteten Dreihalskolben von 221 Fassungsvermögen 7200 g 2-Nitro-4-chlorphenylessigsäure (Journ. Am. Chem. Soc. 1956, Bd. 78, S. 221) und 10650 g Thionylchlorid   und erwärmt 31/2 Stunden   auf einem Wasserbad auf 40-450C. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter Anwendung einer Wasserstrahlpumpe entfernt.

   Der dunkle ölige Rückstand wird durch 2 Tropftrichter in 2 Kolben mit jeweils 22   l   Fassungsvermögen, die gleiche Mengen vorgekühlter   40% figer   Monomethylaminlösung enthalten, eingebracht. Die insgesamt verwendete Menge Methylamin beträgt 21000 g. Während der Umsetzung werden zur Kühlung Salz-Eis-Bäder verwendet. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden weiter, filtriert dann, wäscht zweimal mit je 41 kaltem Wasser und trocknet. Nach Trocknen bei   600C   beträgt das Gewicht des Rohproduktes 5850 g. Man kristallisiert aus etwa 81 kg Methanol unter Verwendung von etwa 0, 45 kg Aktivkohle in einem Gefäss von etwa 189 1 Fassungsvermögen um. Die Gesamtausbeute beträgt   54, 2ci.   Die Substanz weist einen F 181 - 1820C auf. 



   B)   2-Amino-4-chlorphenylacet-N-methylamid :   1000 g des gemäss A) erhaltenen Amides werden in 6500 ems Methanol in Gegenwart von 6,8 g Platinoxyd hydriert. Nach 3 Stunden ist eine Wasserstoffmenge entsprechend einem Druckabfall des im System zugegenen Wasserstoffes von et Wa 10 atü aufgenommen, was 86,   30/0   der Theorie (etwa 12 atü) entspricht. Man lässt die Innentemperatur vonselbst auf Zimmertemperatur ansteigen und hält durch Anwendung eines Wasserbades auf   50 C.   Den verwendeten Katalysator filtriert man ab und entfernt den Hauptanteil Alkohol aus dem Filtrat bei dem Druck einer Wasserstrahlpumpe. Den etwa 31 ausmachenden orange gefärbten Rückstand behandelt man mit Aktivkohle.

   Beim Abkühlen fällt aus dem Filtrat ein weisses kristallines Produkt aus. das man abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol und Äther wäscht. Durch weiteres Einengen des Filtrats erhält man noch 

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 mehr an Substanz. Das 600 g   (70%)   wiegende Rohprodukt kristallisiert man aus einem Gemisch aus Benzol und Methylalkohol (4 : 1 und 16, 65 cm3 je   19)   um und erhält so 563 g Substanz, was einer Gesamtausbeute von   65%   entspricht. Der Schmelzpunkt der Substanz beträgt 145-147 C. 



   Beispiel 4: 4-Chlor-2-aminophenylacetamid: Man arbeitet im wesentlichen wie in Beispiel 3 A) beschrieben, verwendet jedoch Ammoniumhydroxyd an Stelle von Monomethylamin. Man erhält so die Verbindung vom F =   136-13bic   in 50%iger Ausbeute. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   o-Aminophenylacetamiden   der allgemeinen Formel 
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 worin R einen Alkylrest und   R'Wasserstoff oder Chlor   bedeuten, und iliren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   o-Nittophenylacetamid   der allgemeinen Formel 
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 worin   R und R'die oben.   angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure zu dem Säureadditionssalz umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Nitrogruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators durchführt.