DE1793190A1

DE1793190A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-Adamantanen

Info

Publication number: DE1793190A1
Application number: DE19631793190
Authority: DE
Inventors: Watts John Conway; Marvin Paulshock
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1963-04-15
Filing date: 1963-09-13
Publication date: 1971-12-16
Also published as: AT278744B; DE1468498B1; AT285570B; AT282579B; DE1792282B1; AT277204B

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

PafenfeiweH·

fc.-Ing. von Kreisler Dr.-!ng. S*5nw*ld

Dr -Ing Ih Meyer Qr.Fues Dipl.-Chem.Ätek von Kreisler J^l.-Chem. Cgrola Keller Dr.-lHB- Klops*

Köln, den 13. August 1968 St/V

E.I. Du Pont de Nemours & Company, Wilmington 98, Delaware USA

Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-Adamantanen

Ausscheidungsanmeldung III aus P 14 68 498.1 (P 52 580)

Die Erfindung bezieht sich auf neue 1-Amino-Adamantane der allegemeinen Formel I und deren Salze

Er

CH,

(D

in der X

(1) die Gruppe

^R

109851/1886

in der wiederum R. und Rp ^eiⁿ monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyl,eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe sein kann, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl und R₁ auch Wasserstoff oder ein ■ Alkyl mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und . R₂ auch Chlor, Brom, eine IOrmyl-, eine Garboxymethyl-, eine ρ Methoxycarbonylmethyl- oder eine Äthoxycarbonylmethylgruppe sein können und die: gesamte Gruppe

-N

höchstens 12 Kohlenstoffatome umfaßt, oder

(2)

τ?

-N=

^R4

in der R, und R. Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, auch Phenyl sein können, oder

(3)

109851/1865

BAD ORIGINAL

in der η eine ganze Zahl von 2 "bis 6 ist, wobei die CHg-Gruppen auch durch Sauerstoff unterbrochen sein können, z.B.

OH₂ ■ OH₂

-N 0

bedeutet.

Adamantane können auch als Tricyclo(3>3>1»1 )decane bezeichnet werden. Deren Herstellung ist beispielsweise von Ludwig in der USA-Patentschrift 2.937.121 beschrieben wor- ™ den.

Die neuen erfindungsgemäßen 1-Amino-Adamantane sind außerordentlich wirksame pharmazeutische Stoffe. Besonders wirksam sind sie bei der Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen Krankheiten.

Da die Verbindungen der Formel (I) eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie mit nicht-toxischen Säuren Salze, die ebenfalls durch die Erfindung umfaßt werden. Diese Salze erweitern die pharmazeutischen Anv/endungsmöglichkeiten der Verbindungen. Repräsentativ für diese Salze sind das Hydrochlorid, μ Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Tartrat, Gitrat und Bicarbonat. Hiervon werden das Hydrochlorid und Acetat bevorzugt.

Natürlich fallen auch Gemische der erfindungsgemäßen Verbindungen unter die Erfindung, gleichgültig, ob sie als solche bei der Synthese anfallen oder nach der Herstellung speziell zubereitet werden.

Als spezielle Beispiele verschiedener Salze, die unter Verwendung der entsprechenden Säure hergestellt werden können, seier, genannt:

109851/1885 -4-

BAD ORIGINAL

1-(Dimethylaminopropylamino)adamantanacetat 1-(Dimethylaminoäthylamino)adamantanhydrochlorid 1-(2-Hydroxyathyl)aminoadamantanpropionat 1-Hydroxyäthoxyäthylaminoadamantansulfat 1-(3-Hydroxypropyl)aminoadamantanbicarbonat 1-Dimethylaminopropylamino)adamantandiacetat 1-Benzylaminoadamantanlactat

1-Anilinoadamantanacetat

1-(2-Chloräthyl)aminoadamantanhydrοchlorid 1-(4-Methoxybutyl)aminoadamantanac etat

Die vorstehend aufgeführten Salze eignen sich ferner als modifizierende Mittel für galvanische Bäder.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden auf Grund günstiger Toxizitätseigenschaften, insbesondere bei verhältnismäßig hohen Dosierungen, eine Klasse für'sich. Die Absorptionsgeschwindigkeiten, die leichte Handhabung, die Stabilität und Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen werden bei vielen dieser Verbindungen ebenfalls yerbessert.

Die Verbindungen dieser letztgenannten Klasse unterscheiden sich von 1-Amiηοadamantan dadurch, daß sie niedrigere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte aufweisen, so daß sie besonders geeignet für Zwecke sind, bei denen diese Eigenschaften erwünscht sind. Beispielsweise sind diese Verbindungen auf Grund ihres günstigen Dampfdrucks bedeutend besser für Verwendungszwecke, wie nasale Behandlungen, einschließlich Spray- und Dämpfebehandlung, geeignet. Sie können ferner als Antioxydatien verwendet werden. Wenn sie Hydroxyl- und/oder Alkoxylsubstituenten enthalten, sind sie wegen ihrer hervorragenden hydrophilen Eigenschaften besonders wirksam.

Ferner weisen die substituierten Alkylamino- Traa-nr^iqrfri^frwifry Aüy±3un±2B» und substituierten Dialkylaminoverbindungen Vorteile bei der Formulierung auf, zum Beispiel erhöhte Wasser-

109851/1885 - 5 -

löslichkeit, wie es bei den hydroxy- und alkoxysubstituierten Verbindungen der Pail ist.

Die Alkylidenamino-, N-HaIοgenamino- und insbesondere die Formamidoverbindungen sind überaus ungewöhnlich hinsichtlich der Spezifität und Art der Wirksamkeit. Beispielsweise ist 1-Pormamidoadamantan äußerst wirksam gegen Semliki-Waldviren, jedoch bilden sie eine Klasse für sich, da ihre Wirksamkeit gegen einige Viren, gegen die andere Verbindungen der Formel (I) sehr wirksam sind, nur schwach ist.

Zu den bevorzugten Verbindungen gehört auch die 1~Formamidoadamantanverbindung.

Verbindungen der Formel (i), in denen die Aminogruppe einen Mono- oder Dialkylsubstituenten enthält, kann man herstellen, indem man äquimolare Mengen 1-Amino- oder 1-Alkylaminoadamantane und ein Alky!halogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol, erhitzt und anschließend das gebildete Halogenidsalz des Mono- oder Dialkylaminoadamantans neutralisiert.

Nach einer anderen und bevorzugten Ausfuhrungsform werden die erfindungsgemäßen 1-N-Alkylaminoadamantane nach einem Zweistufenverfahren hergestellt, bei dem in der ersten Stufe 1-N- f Alkylacetamidoadamantan aus 1-Bromadamantan oder 1-Dialkylaminoadamantanoxydtrihydrat hergestellt und in der zweiten Stufe das I-N-Alkylacetamidoadamantan mit Natriumhydroxid bei erhöhter Temperatur in das gewünschte 1-N-Alkylaminoadamantan umgewandelt wird. Dieses von 1-Bromadamantan ausgehende Verfahren wird», durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht, bei denen die Adamantankomponente der Einfachheit halber durch »Ad¹¹ dargestellt ist:*

Stufe 1:

109851/1885

2AdBr + 2R¹CONHR₁ +

2AdN-C-R' + 2AgBr +

Stufe 2:

AdN-C-R · + NaOH ^AdNHR₁ + NaOOCR»

₁ 1 '

Bei den anderen obengenannten zweistufigen Reaktionen wird ein I-Dialkylaminoadamantanoxydtrihydrat mit Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden 1-N-Alkylaminoadamantane umgesetzt.

Nach einer weiteren vorteilhaften Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden 1-N-Alkylacetami doadamantaneι die zweckmäßig auf die oben beschriebene Wei se hergestellt wurden, mit LiAlH. gemäß der folgenden Glei chung reduziert:

R₁ R

·^Ί LiAlH. «

AdN-CO-R" *-Ξ> AdN-CH₂R"

Die Reaktion findet in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Diäthylenglycoldimethyläther, bei erhöhten Temperaturen statt.

1-(Alkylidenamino)adamantane gemäß der Erfindung werden synthetisiert, indem 1-Aminoadamantan und ein Aldehyd oder Keton in äquimolaren Mengen in einem Lösungsmittel erhitzt werden. Durch Entfernung des Wassers in dem Maße, in dem es bei dieser reversiblen Reaktion gebildet wird, werden die Ausbeuten stark erhöht.

Natürlich können weitere erfindungsgemäße Verbindungen aus

109851/1885 ~^Ί~

den obengenannten Shiffachen Basen durch Reduktion mit LiAlH. hergestellt werden.

Ausser nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können erfindungsgemäße tertiäre Amine hergestellt werden, indem man das unsubstituierte 1-Aminoadamantan in ein quaternäres -Ammoniumsalz umwandelt und dieses beispielsweise mit Aminoäthanol zum tertiären 1-Aminoadamantan umsetzt.

Hydroxyl-substituierte Alkylaminoadamantane kann man herstellen, indem man 1-Aminoadamantan mit Alkylenoxyden umsetzt. Durch anschließende Halogenierung dieser Verbindungen werden die Hydrοxydgruppen in Halogenderivate umgewandelt, wodurch weitere erfindungsgemäße Verbindungen erhalten werden können.

Die erfindungsgemäßen Cycloaminoadamantane der Formel (I) und (5), in denen η die Zahl 4, 5 oder 6 ist, können hergestellt werden, indem zunächst 1-Bromadamantan mit dem erforderlichen cyclischen Amid in Gegenwart von Silbersulfat zu einem Gycloamidoadamantan umgesetzt wird, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu Cycloaminoadamantan reduziert wird

Weitere spezielle erfindungsgemäße Verbindungen können durch folgende Reaktionen hergestellt werden:

1-I3romadamantan ergibt *durch Umsetzung mit flüssigem Cyanwasserstoff und Schwefelsäure 1-Formylaminoadamantanj durch Umsetzung von 1-Aminoadamantan mit Brom wird das entsprechende Aminbromid-hydrobromid erhalten. Weitere Methoden zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den folgenden Beispielen beschrieben:

Die Verbindungen der Pormel (I) können bei der antiviralen Behandlung auf «Jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff, der von der Virusinfektion befallenen Stelle im

109851/1885 - ο -

Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Stellen vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann .die VerabfoIgung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig sind die Verbindungen bei oraler Behandlung wirksam. Da ßie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege sind, zum Beispiel gegen Virusinfluenza und Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.

Die erf-indungagemäßen Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Virus-Prophylaxe sowie zur Therapie.

Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virus, vom Alter, vom Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 200 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, zum Beispiel 0,5 mg, oder höhere Mengen angewendet werden. Gewöhnlich werden mit 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Der Wirkstoff der Formel (I) kann in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Supensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Arzneimittel enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,0001 Gew.# und höchstens 99 G-ew.jS, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Außer dem Wirkstoff der Formel (I) enthält das Antivirus-

- 9 109851/1885

mittel einen festen oder flüssigen nicht-toxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.

Bei einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Arzneimittels "besteht der feste Trägerstoff aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelaatine bestehen kann. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten und als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 bis 95$, vorzugsweise 24 bis 90 Gew.$, aus. Sie enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg Wirkstoff, wobei etwa 25 bis ™ 250 mg besonders bevorzugt werden.

Wie bereits erwähnt, eignen sich als pharmazeutische Trägerstoffe sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnen-Öl, Mineralöl, Lebertran und dergleichen. Im allgemeinen werden Wasser, Salz·- und wässrige Dextrose-Lösungen (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 25$, vorzugsweise etwa 5 bis 10 Gew.$, des Wirkstoffs.

Wie bereits erwähnt, kann die orale Applikation in einer Suspension oder in einem Sirup erfolgen, in dem der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,5 bis 10$, vorzugsweise etwa 2 bis 5 Gew.$, ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wässrige Träger, zum Beispiel aromatisches Wasser, Sirupe' oder pharmazeutische Schleime, verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von L.G. Goodman und A. Gilman im "The Pharmacological Basis of Therapeutics" beschrieben.

- 10 -

109851/1885

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Diese Infektion kann durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Putter der befallenen Tiere bekämpft werden. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer - Menge von etwarO,00i~~bis 0,T Gew.-#; "vorzugsweise von 0,001 bi3 0,02 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung von Tier-Beifuttermitteln durch Vermischen eines feinverteilten Tierfuttermittels mit einem erfindungsgemäß hergestellten 1-Amino-Adamantan.

Geeignete Futtermittel sind in dem Buch "Feeds and Feeding" von Frank B. Morrison (Morrison Publishing Company of Ithaca, Few York, 1948, 21. Auflage) beschrieben. Die Wahl des jeweiligen Futters ist natürlich dem Fachmann überlassen und hängt von den Tieren, der Wirtschaftlichkeit, den verfügbaren natürlichen Stoffen, den örtlichen Bedingungen und der gewünschten Wirkung ab. Besonders wichtig unter diesem Aspekt der Erfindung ist ein Konzentrat, das sich zur Herstellung und zum Verkauf an Landwirte oder Viehzüchter zwecks Zugabe zum Viehfutter eignet. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich e±wa 0,5 bis etwa 95 Gew.-$> des Wirkstoffs zusammen mit einem feinteiligen Feststoff, vorzugsweise Mehl, wie Weizen-, Sojabohnen- und Baumwollsaatmehl. Je nach dem zu behandelnden Tier können als feste Hilfsstoffe gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullererde, gemahlene Austernschalen und dergleichen verwendet werden. Geeignet sind auch feinteiliger Attapulgit und Bentonit, die gleichzeitig als feste Dispergiermittel wirken.

Die Futtermittel sowie die vorstehend beschriebenen Konzentrate können natürlich weitere Komponenten von Futterkonzentraten oder Viehfutter enthalten. Als besonders wichtige Zu-

- 11 1 0 9 8 5 1 / 1 8 8 S _C0PY

ORIGINAL INSPECTED

satzstoffe kommen Proteine, Kohlehydrate, Fette, Viäamine, Mineralien, Antibiotika usw. infrage.

Beispiel 1

1-Aminoadamantan und Dimethylaminopropylbromid werden in äquivalenten Mengen in etwa 1 Liter Xylol etwa 12 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird dann mit 500 cnr Wasser verrührt, das eine äquivalente Menge Natriumhydroxyd enthält.. Das gewünschte Produkt wird durch Filtration abgetrennt.

Auf die vorstehend beschriebene Weise können unter Verwendung der nachstehend genannten Reaktionskomponenten weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden, wobei dis ebenfalls genannten Produkte erhalten werden. Auch hierbei werden das 1-Aminoadamantan und die genannte Reaktionskomponente in äquimolaren Mengen eingesetzt.

Beispiel Nr.

Reaktionskomponente

Produkt

2 3 4

5 6

8 9

Dimethylaminoäthy1-bromid

Dimethylaminebutylbromid

2-Hydroxyäthylchlorid~

Benzylbromid Phenyläthylchlorid

2-Hydro xyätho xyäthy1-chlorid

Me tho xypr op ylbr omid Chloropropylj odid

109851/1885

1-Dimethylaminoäthylaminoadamantan

1-Dimethylaminebutylaminoadamantan

1-(2-Hydroxyäthylamino) adamantan

1-Benzylaminoadamantan

1-Phenyläthylaminoadamantan

1 - (2-Hydro_xyäthoxyäthylamino)adamantan

1-Methoxypropylaminoadamantan

1-Chloropropylaminoadamantan

- 12 -

GOPY

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 10

In einen m±t Paddelrührer und Troekenrohr versehenen 500 cm·' Kolben werden 102 g (1,40 Mol) N-Methy!acetamid, 86 g (0,386 Mol) 1-Bromadamantan und 121 g (0,0588 Mol) Silbersulfat gegeben. Die Ausbeuten werden verbessert, wenn die Reaktionsmasee frei von Wasser und Essigsäure ist. Das Reaktionsgemisoh wird in einem ölbad 1 8tunde bei 100° gehalten.

■5

Das Produkt wird«in 100 cnr kaltes Waeser gegossen. Das Gemisch, wird mit Äther extrahiert, der mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei 34,2 g (4396) 1-H-Me thy !acetamido adamantan mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123° erhalten werden.

In einem mit Magnetrührer und Rüokflußkühler versehenen 250 cm^-Kolben werden 15,5 g (0,06 Mol) 1-N-Methylacetamidoadamantan, 12,0 g (0,30 Mol) Natriumhydroxyd und 120 cw/ Diäthylenglycol gegeben. Dieses Gemisch wird 5 Stunden unter den Rückflußkühler erhitzt. Das gekühlte Produkt wird in 900 cm Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdampfen des Äthers werden 13,0 g rohes, in der vorliegenden Anmeldung nicht beanspruchtes 1-N-Methylaminoadamantan erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Produktes zeigt keine Amidbande,

Beispiel 11

Auf die vorstehend beschriebene Weise lassen sl,ch weitere erfindungsgemäße Verbindungen unter Verwendung der in der nachstehenden Tabelle genannten Reaktionskomponenten herstellen. In den Beispielen 11 bis 17 wurden jeweils die gleichen Mengen und Bedingungen wie in Beispiel 10 angewendet.

- 13 -

1 0 9 8 5 1 / 1 8 8 S ^Of»*AL inspected

Beispiel	N-substituiertes
Nr.	Acetamid
11	N-Propylacetamid
12	N-ÄthyIacetamid
13	N-Butylacetamid
H	N-Dodecylaoetamid
1.5	N-Isopropylacetamid
16	N-PhenäthyIacetamid

(und daraus wiederum gemäß Beispiel 10, Absatz 2 1-Phenäthylaminoadamantan

N-Methoxypropylacetamid (und daraus wiederum

gemäß Beispiel 10, Absatz 2

1-N-Methoxypropylaminoadamantan

In diesen Fällen werden auch gute Ergebnisse erhalten, wenn anstelle des N-substituierten Acetamide das entsprechende N-substituierte Propionamid, Butyramid und dergleichen verwendet wird.

Beispiel 18

1-Dimethylaminoadamantanoxydtrihydrat hat die Struktur

Ad-N-(CH₃)₂ * ^5H2°

und kann beispielsweise aus 1-Dirnethylaminoadamantan leicht wie folgt hergestellt werden:

1-Dimethylaminoadamantan (0,1 Mol), 0,1 Mol 30#iges Wasserstoffperoxyd und 20 cnr Methanol werden gemischt und 2 Tage stehengelassen. Nach Einengen und Umkristallisation werden 14,2 g (73$) 1-Dimethylaminoadamantanoxydtrihydrat in Form von Kristallen erhaltene Nach einer zweiten Umkristallisation aus Toluol läßt man die Kristalle über Nacht bei 80° an einer ölpumpe stehen. 109851/1885 -14

• - H -

Analyse» Berechnet für CLpHpiSO Gefunden

0 61,35 61,48

H 10,89 10,46

N 5,96 6,14

Die erfindungsgemäß nicht beanspruchte Yerbindung 1-Dimethylaminoadamantan kann wie folgt hergestellt werden»

In einen 250 cm -Kolben werden 15,1 g (0,1 Mol) 1 Aminoadaft ' mantan, 40 cm⁵ (91 g, 0,64 Mol) Methyljodid, 25,2 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat und 150 cnr Methanol gegeben. Das Gemisch wird magnetisch gerührt und über Baeht unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Bückstand wird wiederholt mit heißem Chloroform extrahiert, das abfiltriert und eingedampft wird, wobei 31,1 g (97$) rohees 1-Adamantyltrimethylammoniumjodid erhalten werden. Zur Analyse wird ein Teil zweimal aus Wasser umkristallisiert und bei 80° an einer ölpumpe getrocknet. Schmelzpunkt 313° (verschlossene, evakuierte Kapillare).

Analyse: G H

Berechnet für

C₁₃H₂₄NJ : 48,60 7,53

Gefunden» 49,15 ' 8,14

In einen 50 cm -Kolben mit Rückflußkühler und Magnetrührer werden 12,8 g (0,40 Mol) 1-Adamantyldimethylammoniumjodid und 25 g (0,40 Mol) 2-Aminoäthanol gegeben. Das Gemisch wird auf die Rückflußtemperatur gebracht und 15 Minuten unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das gekühlte Produkt wird

- 15 -

109851/1806

- 15 -

in 100 cm⁵ Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wird. Das Infrarotspektrum des öligen Rückstandes zeigt keine OH- oder NH₂-Banden, ein Zeichen, daß das öl frei von Aminoäthanol ist. Schwache Banden bei 3,75 und 9,08 Mikron sind charakteristisch für das Adamantang er üst.

Die erfindungsgemäßen Aminoadamantan-Verbindungen lassen sich in bekannter Weise leicht in ihre Salze überführen, beispielsweise indem man wasserfreie HJl in eine ätherische lösung der entsprechenden Adamantanverbindung einleitet.

Beispiel 19

In einen Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Trockenröhr chen werden 12,0 g (0,050 Mol) 1-Adamantylbenzaldimin (siehe Beispiel 26), 100 cm Diäthylenglycoldimethyläther und 1,90 g (0,050 Mol) L^tiiiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das Produkt wird mit Wasser hydrolysiert und die Lösung teilweise eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 cnr 20?£igem Hatriumkaliumtartrat gerührt und die organische Base mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei 8,9 g (74#) 1-Benzylaminoadamantan als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 91°/O»13 mm und einem Brechungsindex n^ von 1,5548 erhalten werden. Das Infrarotspektrum zeigt Absorptionsbanden bei 3,02 (N-H), 3,25 und 3,30 (aromatische G-H-Bindung), 3,45 und 3,52 (gesättigte C-H-Bindung) und 6,20 und 6,67 Mikron (aromatische C=G-Bindung).

- 16 -

JNSPECTBi

Analyse« OH

Berechnet für

Cf₁₇H₂₅Ni 84,60 9,61

Gefunden« 84,59 9,37

Die gemäß diesem Beispiel hergestellte Verbindung ist in der Gewebekultur und bei Mäusen wirksam gegen Pseudorabies (Aujesky-Stamm)-und zeigt im Standard-ITest Aktivität gegen WSN-, Schweine- und Michigan A/AA-Influenza.

W Die Produkte der vorstehenden Beispiele und natürlich verwandte Produkte lassen sich leicht auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in tertiäre Amine umwandeln. Dieses wird durch die folgende tabellarische Zusammenstellung der Beispiele 20 bis 23 veranschaulicht«

Beispiel Produkt von Alkylierungs- Produkt Nr. Beispiel Nr. mittel

20 9 Ithyljodid 1-(N-0hloropro-

pyl-N-äthylamino)-adamantan

21 8 2-Fluoräthyl- 1-/N-(2-fluoro-

jodid - äthylJ-N-methoxy-

propylamino/adamantan

22 6 Methyljodid 1-(N-Methyl-N-

phenyläthylaminc)-adamantan

23 4 tert.Butylbro- 1-Aert.-Buty1-

mid N-l2-hydroxyäthy3>-

aminojadamantan

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können wie folgt her-

-* gestellt werden«
ο

(O
OO

™ Beispiel 24

-* In einen 145 cm^-Autoklaven aus korrosionsbeständigem Stahl

CD

«> gibt man 15,1 g (0,1 Mol) I-Aminoadaiaentan, 5 g (0,1 Mol)

Äthylenoxyd. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 70° gehalten. Das Produkt wird zur Trockene eingedampft und aus Toluol umkristallisiert, wobei 5,29 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 84° erhalten werden. Das Produkt wird durch Destillation in 2 Fraktionen getrennt. Fraktion I: 1-(2-Hydroxyäthylamino)adamantan Siedepunkt: 122 - 124°/0,05 mm, Schmelzpunkt 97 - 99°, Gewicht 0,99 g.

Fraktion II: 1-(Bis-2-hydroxyäthylamino)adamantan Siedepunkt: 158°/O,O5 mm, Schmelzpunkt 113 - 114°, Gewicht 1,62 g.

OHN

Analytisch berechnet für C₁₀H₀₁NO (Fraktion I): ^{Λά άΛ}

Gefunden:

73	,80	10	,85	7	,17
73	,19	10	,73	6	,89

Analytisch berechnet

für C_1AH_ot-NO (Fraktion

II): ^l4 ° 70,25 10,53 5,85

Gefunden: 5,81 ^

Beide Fraktionen dieses Beispiels sind wirksam gegen Schweine- und Michigan A/AA-Influenza bei Mäusen.

Beispiel 25

is-(2~chloräthyl)amino7iLdamantan wird hergestellt, indem 1_:z^is-(2-Hydroxyäthyl)amino/adamantan (1,20 g, 0,0050 Mol) in 5 cnr Tetrahydrofuran gelöst wird und 5 cmr (8,2 g, 0,069 Mol) Thionylchlorid tropfenweise in einem Eisbad zu-

- 18 -

109851/1885

- 18 - *

gegeben werden. Das Gemisch, wird auf Raumtemperatur gebracht und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,02 g (Ausbeute 65$) Kristalle von 1^is-(2-chloräthyl)amino7adamantan mit einem Schmelzpunkt von 226 - 228° (mit Zersetzung) erhalten werden,

0 H öl

Analytisch für O₁₄H₂₄	berechnet NCl,:	53	,77	7,	74	34	,01
Gefunden:		53	,95	7,	96	34	,96

Die Verbindung ist wirksam gegen Schweine- und Michigan A/AA-Influenza.

Beispiel 26

Eine Lösung von 151 Gewichtsteilen 1-Aminoadamantan und 154 Gewichtsteilen frisch destilliertem Benzaldehyd in 450 Gewichtsteilen Toluol wird in einem mit Dean-Stark-Falle versehenen Kolben erhitzt, bis die Bildung von Wasser aufhört (etwa 45 Stunden). Das Reaktionsgemische wird dann vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Methanol umkriBtallisiert (Kühlung in Trockeneis), wobei 201 Teile 1-(Benzylidenamino)adamantan mit einem Schmelzpunkt von 58,4 - 60° erhalten werden. Zur Analyse wird ein Teil bei 100°/0»25 mm sublimiert. Das Infrarotspektrum zeigt C=N-Absorption bei 6,09 Mikron.

0 H.

Analytisch	berechnet	für	85,	30	8,	85
Gefunden:			84,	93	8,	79

- 19 109851/1885

Nach dem Verfahren des Beispiele 26 können weitere Aldehyde und Ketone mit 1-Aminoadamantan umgesetzt werden, wobei die entsprechenden Schiff'sehen Basen erhalten werdenι

Produkt

1-(Methylenamino)adamantan 1-(Äthylidenamino)adamantan 1-(Pentylidenamino)adamantan

1-(Ieopropylidenamino)ada-

mantan

1-(1-Me thylpropylidenamino)

adamantan

1 - (1 -A" thylhexylidenamino)

adamantan

Beispiel	Carbonyl-
Nr.	Verbindung
27	Formaldehyd
28	Acetaldehyd
29	Valeraldehyd
30	Aceton
31	2-Butanon
32	3-Octanon
Beispiel 33

Ein Gemisch von 43 Gewichtsteilen 1-Bromadamantan, 60 Gewichteteilen Pyrrolidinon-2 und 62 Gewichtsteilen Silbersulfat wird in einem Reaktionsgefäß gerührt und vorsichtig erwärmt. Nach Erreichen einer Temperatur von 60° findet eine exotherme Reaktion statt, und die Temperatur steigt schnell auf 110° trotz der Kühlung in einem Kaltwasserbad. (Vorsicht: Bei Durchführung dieser Reaktion im technischen Maßstab sind spezielle Kühlverfahren anzuwenden). Nachdem die Temperatur auf 94° gefallen ist, wird das Gemisch gerührt und erhitzt, um diese Temperatur 2 Stunden aufrecht zu erhalten. Das erhaltene Gemisch wird heiß filtriert und das Filtrat in 800 Gewichtsteile Wasser gegossen. Die erhaltene Fällung wird durch Filtration abgetrennt und über Calciumchlorid unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt, 1-(1-Adamantyl)pyrrolidinon-2, wiegt 36 Gewichtsteile und schmilzt bei 75 - 85°. Eine Probe wird zur Analyee durch wiederholte Umkristallisation auB Wasser gereinigt. Schmelz109851/1885 -20-

ORlGlNAL INSPECTED

punkt 99,6 - 100,4°.

Unter wasserfreien Bedingungen gibt man zu einer Lösung von 19,2 Gewichtsteilen 1-(1-Adamantyl)pyrrolidinon-2 in 100 Gewichtsteilen Diäthylenglycol-dimethyläther unter Rühren portionsweise im Verlauf von 20 Minuten bei .32° 5 Gewichtsteile Lithiumaluminiumhydrid (äußere Kühlung ist erforderlich). Nach der Zugabe wird die Temperatur bei 40° gehalten, bis die exotherme Reaktion abklingt. Dann wird das Gemisch 18 Stunden bei 55° gehalten, worauf es gekühlt und etwaiges nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid mit wässrigem Diäthylenglyool-dimethylather zersetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in eine verdünnte wässrige Lösung von Kallumnatriumtartrat gegoseen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird isoliert, mit wässriger Base gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand aus praktisch feinem 1-(1-PyrroIidinyl)adamantan erhalten wird, Di? Verbindung ist wirksam gegen Jap 305-Influenza. /

1-(1-Azetindinyl)adamantan wird auf die im vorstehenden Absatz dieses Beispiels beschriebene Weise aus 1-(1-Adamantyl) azetidin-2-on synthetisiert. Das 1-(1-Adamantyl)azetidinon-2 wird durch Umsetzung von 1-Aminoadamantan und Acrylnitril und anschließende Hydrolyse und Ringschluß des gebildeten N-(1-Adamantyl)-beta-alanin mit Thionylchlorid erhalten.

Beispiel 34

In einen 100 cm -Dreihalekolben mit Paddelrührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Eisbad werden 4,^0 g 1-Bruin's
adamantan und 20 cnr flüssiger Cyanwasserstoff gegeben.

Nach Zutropfen von 4 cm' Schwefelsäure wird das Gemisch 4 Stunden gerührt. Die überschüssige HON läßt man zur weiteren Verwendung in eine Falle abdampfen. Dann wird Wasser vorsichtig in den Reaktionskolben gegeben. Die Fällung wird

. — el —

109851/1885

abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Fällung an Kieselsäure mit Chloroform als Elutionsmittel chromatografiert. Die Hauptfraktion wird einmal aus Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle von 1-Formamido~ adamantan mit einem Schmelzpunkt von 139,0 - 140,1° erhal

ten werden	•	berechnet	73	C	9	H	7	N
			73	,69	9	,56	8 7	,82
Analytisch für C₁₁H₁₇:			,45		,55		,05 ,89
Gefunden:

Diese Verbindung zeigt in der Gewebekultur ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Influenza A (Schwein), Influenza A-2 (JPC und Michigan A/AA) und Arborvirus (SeÄliki-Waldvirus), Darüber hinaus ist diese Verbindung bei Mäusen wirksam gegen. Influenza A (Schwein) und Influenza B (Lee).

Beispiel 35

5 g 1-Aminoadamantan und 2,7 cnr (leichter Überschuß) flue's

siges Brom werden mit 100 cnr Wasser geschüttelt. Es bildet sich ein goldgelber Feststoff. Durch Filtration werden 8g des rohen gelben Feststoffs erhalten, der aus Chloroform umkristallisiert wird. Hierbei werden 3,4 g goldfarbener Kristalle von N-Brom-1-amiI.oadamantanhydrobromid erhalten. Schmelzpunkt 217° in verschlossener Kapillare (mit Zersetzung). Durch die Verbindung wird Jod aus Kaliumiodid freigemacht. Sie läßt sich durch Reduktionsmittel leicht entfärben.

H N Br

Analytisch berechnet

für C₁₀H₁₇NBr₂I 38,70 5,51 4,51 51,30

Gefunden: 38,83 6,11 4,60 50,68

109851/1888 - 22

Die Verbindung ist wirksam gegen Pseudorabiea und die verschiedensten Influenzavirusstämme (Schweine-, Michigan A/AA- und Sendai-Influenza).

Beispiel 36

In einen 100 cm -Kolben mit Magnetrühr er und Riickflußkühler werden 7,55 g (0,050 Mol) 1-Aminoadamantan, 6,13 (0,050 Mol) Äthylchloracetat, 5,00 g (0,60 Mol) NatriUMbicarbonat und 20 cnr Methanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter dem Riickflußkühler erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, das FiItrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 60 cur⁵ I_n-HCl gelöst und die Lösung ait 10 cm⁵ 70$iger Perchlorsäure versetzt. Das ausgefällte Perchlorat von 1-N-Adamantylglycineäthylester wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8,3 g (49$) weiße Kristalle erhalten werden, die sieh über einen weiten Bereich um etwa 155° zersetzen.

Die freie Base wird mit 10?iigem Natriumhydroxyd regeneriert. Nach Extraktion mit Äther und Eindampfen wird das ölige Produkt destilliert, wobei 1,58 g (9$) flüssiger 1-N-Adamantylglyoinäthylester erhalten werden. Siedepunkt 85 - 89°/°,²3 mm,

n²⁵ 1,5032.
D

CHH

Analytisch berechnet

für C₁₄H₂₃NO₂ 70,85 9,77 5,91

Gefunden» 70,04 9,36 6,44

Die Verbindung ist wirksam gegen Michigan A/AA-, Schweine-Influenza- und Vakzine-Viren.

- 23 -

109851/1886

- BAD ORIGINAL

Beispiel 37

Das Hydrochlorid von 1-(2-Hydroxyäthylamino)adamantan wird hergestellt, indem man wasserfreie HCl in eine Ätherlöeung des Amins einperlen läßt. Das Salz (2,31 g, 0,010 Mol) und Chlorsulfonsäure (3,84 g, 0,033 Mol) werden in einem gegen Feuchtigkeit geschützten Kolben 2 Stunden auf einem Dampf-.bad unter gelegentlichem Mischen und Durchrühren erhitzt. Das Produkt wird auf 100 bie 150 g Bis gegossen. Nach Zugabe von Kaliumhydroxyd (9,0 g, 0,16 Mol) wird das Gemisch erwärmt, bis vollständige Auflösung eingetreten ist. Das Gemisch wird der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes werden 0,45 g (25?£) farbloses N-1-Adamantjl!ylaziridin erhalten. Siedepunkt 60,5^O/0»°9 mm.

Analyse:	für	81	C	10	H	N	91
Berechnet		81	,29	10	,80	7,	22
Gefunden:		,26	,91	8,

Die Verbindung ist wirksam gegen Michigan A/AA-Influenza g bei Mäusen.

Beispiel 38

1-Bromadamantan (86 g, 0,40 Mol) wird in 350 cm'⁵ Dioxan in einem 1-1-Rundkolben mit Rührer, Kühler und Thermometer gelöst, dei*"iätt einem Dampfbad erhitzt wird. Dann werden 129 g (1,14 Mol) Caprolactam und anschließend 146 g (0,40 Mol) Silbersulfat zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 60° gerührt und dann 3 Stunden bei 91° gehalten. Während der ersten 30 Minuten bei 60° ist die Reaktion leicht exotherm

- 24 -

109851/1885

und erfordert keine Wärmezufuhr. Die Silbersalze werden heiß filtriert, und das Filtrat wird unter Rühren in 3000 onr Wasser gegossen. Es scheiden sich fast unmittelbar Kristalle ab. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden filtriert, mit 100 enr Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40° getrocknet. Als Ausbeute werden 55 g eines farblosen, kristallinen Feststoffe erhalten. Bei einem Versuch, diesen Feststoff aus Methylenchlorid umzukristallisieren zeigt sich, daß es sich bei dem Feststoff um ein Gemisch handelt. Das Material, das aus 50 enr Methylenchlorid kristallisiert, das in Trockeneis gekühlt wird, hat im Infrarotspektrum keine öarbonylbande und besteht aus 1-Adamantanol, wie der Vergleich des Infrarotepektrums mit dem einer bekannten Probe zeigt. Die Ausbeute beträgt 14»1 g· Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 45° zu Kristallen eingeengt. Als Ausbeute werden 34t0 S weißliche Kristalle erhalten. Diese werden bei 125° bei voller Leistung der Vakuumpumpe sublimiert. Als Ausbeute werden 26,81 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80-101,4° erhalten. Aus der Infrarotanalyse ergibt sich, daß das Material noch mit 1-Adamantanol verunreinigt ist.

Das Produkt wird wie folgt chromatographiert: Das 26,81 g wiegende Gemisch wird in 50 cnr Benzol gelöst und auf eine vorbenetzte Kolonne ( 3 cm χ 20 cm) aue basischem Woelm-Aluminiumoxyd gegeossen. Nachdem eine dem Kolonnenvolumen entsprechende Flüssigkeitsmenge verworfen worden iet, werden 200 cnr des Ablaufs aufgefangen, mit Benzol .entwickelt und in zwei 100 cm -Portionen geteilt.

Fraktion Elutions- Aufgefangene g Schmelzpunkt

mittel Menge, cm·⁷

1 Benzol 100 18,85 T06,2-1o8,0°

2 Benzol 100 1,85 106,0-107,0°

- 25 -

109Ö61/188S

Die Analyse der Fraktion 1 ergibt, daß sie aus N-^Adamantyl-(1 )J caprolactam besteht.

Analyse:	78	G	H	,82	N	69
Berechnet für	77	,00	9	,7	5,	6
Gefunden:		,5	10		VJl
Beispiel 39

In einem mit Heizmantel, Rührer, Thermometer und Kühler versehenen 500 cm -Rundkolben werden 6,2 g(0,164 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 cnr Diäthylenglycoldimethyläther suspendiert. Dann werden 13»45 g N-^Ädamantyl-(1)-J caprolactam zugegeben. Die Temperatur steigt in 30 Minuten auf 45° und fällt dann. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 15 Stunden bei 55° gerührt. Es wird dann in einem Eiswasserbad gerührt, bis die Temperatur auf 10° fällt. Dann werden 18 cm Wasser zugetropft, wobei die Temperatur durch entsprechende Bemessung der Menge unter 17° gehalten wird. Nun werden 32 cnr Wasser und anschließend eine Lösung von 100 g Natriumkaliumtartrat in 100 cnr Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird fünfmal mit je 100 cur Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (Bad von 60°) zu einem farblosen öl eingeengt, das etwas restlichen Diäthylenglycoldimethyläther enthält. Dieser wird durch Destillation bei 80°/7 mm entfernt.

Das verbleibende farblose öl wird bei 1 mm destilliert. Nach Abnahme eines Vorlaufs .wird N-^A~damantyl-(1 ^hexamethylenimin» mit einem Siedepunkt von 125°/1 mm gewonnen. Die Verbindung erstarrt durch Kühlung zu 8,5 g eines farblosen, kristallinen Feststoffs, ,der einen Schmelzpunkt von 50,5-52,4° hat.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird der farblose, kristalline Feststoff in 50 cm3 Wasser suspendiert und mit konzentrier-

109851/1885 · -26-

ter HCl bis zu einem p_H~Wert von 1 versetzt. Die trübe Lösung wird zweimal mit je 10 cur Äther extrahiert, dann unter vermindertem Druck bei 60° zu Kristallen eingeengt und durch Erwärmen bei 50° und bei einem Druck von weniger als 1 mm getrocknet. Die Ausbeute an Ä-^"Adamantyl-027 hexamethyleniminhydrochlorid, einem farbloBen, kristallinen Peststoff, beträgt 11,61 g.

Analyse: g H ff

Berechnet für ^;

71,21 10,46 5,19

Gefunden: " 71,05 10,47 5,20

Dieses Hydrochlorid ist wirksam gegen 3»eeudorabies, Michigan A/M- und Sendai-Influenza.

Beispiel 40

Einheitskapseln werden hergestellt, indem Übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln, die je etwa 50 mg wiegen, mit 50 mg pulverförmigem Wirkstoff gefüllt werden. Durch orale Einnahme dieser Kapseln alle 4 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen wird eine zufriedenstellende Bekämpfung der Influenza erzielt.

Beispiel 41

Wenn anstelle der in Beispiel 40 genannten Hartgelatinekapseln Weichgelatinekapseln verwendet werden, die außerdem etwa 25 mg Stearinsäure enthalten, werden ebenso gute Ergebnisse erzielt.

- 27 -

109851/1835

Beispiel 4-2

Beispiel 4-0 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die Dosierungseinheit aus 50 mg Wirkstoff, 2,5 mg Gelatine, 2,5 mg Magnesiumstearat und 100 mg Stärke besteht und nach Vermischung mit einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt wird. Auch hier werden die gleichen guten Resultate erzielt. Es können auch Pillen oder Tabletten verwendet werden, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum langsam freigeben.

Beispiel 43

Ein parenterales, injizierbares Arzneimittel wird hergestellt, indem 5 Gew.-# des Wirkstoffs gemäß Beispiel 28 als Hydrochlorid in steriler, wässriger 0,9 $-iger Salzlösung verrührt werden.

Die Anwendung dieses Präparats in einem Futterkonzentrat wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:

Beispiel 44

Ein Schweinefutter wird aus folgenden Bestandteilen zubereitet:

Hafergrütze	350 kg
Maismehl	1000 kg
Melasse	100 kg
S ο j abohnenmehl	450 kg
Trockenmagermilch	100 kg
Kalkmehl	20 kg
Dicalciumphosphat	20 kg
Salz und Spurenmineralien
als Gemisch	10 kg
Standard-Vitaminvormischung	1 k«

2051 kg

109851/1885 ~²⁸"

if«-»«* -fp'„

- 28 -

Eine epidemische Schweineinfluenza in einer Schweineherde wird zum Stillstand gebracht, indem ein Konzentrat aus 50$ Wirkstoff und 50 G-ew.-$ Maismehl in einer Menge zum Schweinefutter gegeben wird, die 0,015 &ew»-?£ 1-Aminoadamantan, bezogen auf das Gesamtfutter, entspricht.

109851/1885

Claims

Patentansprüche

in der X

(1) die Gruppe

in der wiederum ]L· und Rp ein monosubstituiertes Alkyl mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyl, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe sein kann, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl und H^ auch Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp auch Chlor, Brom, eine Pormyl-,

- 30 -

109851/1885

INSPECTED

- 3Ο· -

eine Carboxymethyl-, eine MethoxyearIronylmetnyl- oder eine Äthoxycarbonylmethylgruppe sein können und die gesamte Gruppe

-N.

höchstens 12 Kohlenstoffatom umfaßt*, oder

(2) ' -O/ ■.■ ;^: ■>.:;;■■■ ■

"R,

in der R, und R. Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, auch Phenyl sein können, oder (5)

2'n

in der η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, wobei die CHg-Gruppen auch durch Sauerstoff unterbrochen sein können, z.B.

■OH.

-N.

GH;

-0

bedeutet.

2· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dad

-

'_t'_t ORIGINAL. tN

I-Brom-Adamantan mit einem entsprechenden Carbonsäureamid umgesetzt und das erhaltene Amid zu einem Amin hydrolysiert wird, oder

1-Amino-Adamantan mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert wird, oder

entsprechendes 1-Amino-Adamantan-Oxyd zum entsprechenden monosubstituierten 1-Amino-Adamantan abgebaut wird, oder

entsprechendes acyliertes 1-Amino-Adamantan zu dem ent- — sprechenden alkylierten 1-Amino-Adamantan reduziert wird, ™ oder

1-Amino-Adamantan mit einer entsprechenden Garbonylverbindung umgesetzt und die erhaltene Schiffsche Base mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einem entsprechenden alkylierten 1-Amino-Adamantan reduziert wird, oder

quartäres 1-Amino-Adamantan zu dem entsprechenden tertiären 1-Amino-Adamantan abgebaut wird, oder

1-Amino-Adamantan, das mindestens ein freies Wasserstoff-

atom am Stickstoff besitzt, mit Alkylenoxyd reduziert Λ

wird, oder

ein Imid einer cyclischen 1-Adamantyl-Carbonsäure zu dem entsprechenden cyclischen Imid reduziert wird, oder

1-Amino-Adamantan mit Halogen umgesetzt wird, oder

1-Brom-Adamantan mit einer entsprechenden Amino-Carbonsäure umgesetzt wird, oder

Hydroxy-Alkyl-1-Amino-Adamantan zu dem entsprechenden cyclischen Imid umgesetzt wird, oder

- 32 109851 /1885

entsprechendes 1-Amino-Adamantan mit einer Säure zu deren Salz umgesetzt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von Tier-Beifuttermitteln, dadurch gekennzeichnet, daß ein feinverteiltes Tierfuttermittel mit einem nach Anspruch 1 hergestellten 1-Amino-Adamantan, vorzugsweise in Mengen von 0,5 Mb 95$, vermischt wird.

4· Verfahren zur Herstellung von diätetischem Tierfuttermittel, dadurch gekennzeichnet, daß 0,301 bis 0,1$ der nach Anspruch 1 hergestellten Verbindung einem diätetischen Tierfuttermittel einverleibt werden.

5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und einen geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff.

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