AT273908B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoadamantanen und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aminoadamantanen und deren Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoadamantanen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R   für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, worin jedes Alkylamino 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, ist) oder Hydroxyalkoxyalkyl (worin der   Alkoxyanteil l   bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), oder Phenyl ;

   steht und Z Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, mono-substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jedes Alkylamino 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, oder Hydroxyalkoxyalkyl, worin jeder Alkoxyteil l bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkyl teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist) ; Phenyl ; Carboxymethyl ; Methoxycarbonylmethyl oder   Äthoxycarbonylmethyl-, bedeutet ; wobei-NRZ insge-   samt maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist, sowie von deren Salzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Bromadamantan mit einem Carbonsäureamid umsetzt, im erhaltenen N-Acyladamantylamin die Acylgruppe durch Hydrolyse abspaltet und das gebildete Aminoadamantan nötigenfalls mit einem Alkylierungsmittel in das sekundäre bzw. tertiäre Amin oder in eine Ammoniumverbindung umwandelt und/oder der Salzbildung unterwirft. 
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 in der   USA-Patentschrift Nr. 2, 937, 121   beschrieben. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Adamantanderivate besitzen besonders wertvolle pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten. Sie zeichnen sich durch besondere Wirksamkeit bei der Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen, das Allgemeinwohl des Körpers beeinträchti- 

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 genden Krankheiten aus. Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen begünstigen die pharmazeutische Anwendung. Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat. Acetat, Lactat, Succinat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Von diesen Salzen werden vorzugsweise das Hydrochlorid und das Acetat verwendet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung von l- (substituierten) Aminoadamantanen.
Die Herstellung der Salze der 1-Aminoadamantanderivate kann durch Lösen derselben in Wasser oder andern geeigneten Lösungsmitteln, welche 1 oder mehr Äquivalente einer Säure enthalten, erfolgen. Beispielsweise wird das l-Aminoadamantanderivat in eine kleine Wassermenge eingerührt und wird eine äquivalente molare Menge an konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das resultierende Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei man das Hydrochlorid als Feststoff erhält. 



   Solche Salze können beispielsweise auch in Lösung in organischen Lösungsmitteln erhalten werden. 



  Beispielsweise wird das Aminoadamantanderivat in Äthylalkohol gelöst und wird die Lösung mit einer alkoholischen Lösung eines oder mehrerer Äquivalente Essigsäure versetzt. Das resultierende Acetat kann durch Konzentrieren der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isoliert werden. 



   Salze der   1-Aminoadamantanderivate   können auch als Modifizierungszusätze für Elektroplatierungsbäder verwendet werden. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen besonders gute Eigenschaften hinsichtlich Toxizität, insbesondere bei relativ hohen Dosierungen. Bei vielen dieser Verbindungen kann eine Verbesserung der Absorptionsgeschwindigkeiten, der Stabilität und der Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsmitteln festgestellt werden. 



   Die Verbindungen, die Hydroxyl- oder Alkoxylsubstituenten allein oder zusammen aufweisen, sind besonders brauchbar, da sie ausgezeichnete hydrophile Eigenschaften besitzen. Die Dialkylaminoverbindungen sind besonders wertvoll, weil sie, wie Versuche zeigten, besonders aktiv sind und sich durch eine bedeutende Abwesenheit unerwünschter Nebeneffekte auszeichnen. In dieser Hinsicht sind auch die   Monoäthylamino- und   höheren Monoalkylaminoverbindungen vorteilhaft. 



   Auf Grund dieser Vorteile sind die unsubstituierten Aminoverbindungen, die unsubstituierten Monoalkylaminoverbindungen und die unsubstituierten Dialkylaminoverbindungen besonders vorzuziehen, andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen jedoch besitzen unter gewissen Umständen ebenfalls gute Kombinationen von Eigenschaften. Beispielsweise besitzen die substituierten Alkylamino- und sub- 
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 eine verbesserte Wasserlöslichkeit. 



   Auf Grund ihrer ausgezeichneten Kombinationen von Eigenschaften sind die Salze, insbesondere das Hydrochlorid und das Acetat, der folgenden   Verbindungen : 1-Methylaminoadamantan, 1-Äthyl-   aminoadamantan, 1-Dimethylaminoadamantan besonders hervorzuheben. 



   Verbindungen, in welchen die Aminogruppe einen Mono- oder Dialkylsubstituenten aufweist, können hergestellt werden, indem man äquimolare Mengen von 1-Amino-oder 1-Alkylaminoadamantan und einem Alkylhalogenid zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Xylol, erhitzt und sodann das resultierende Halogensalz des Mono- oder Dialkylaminoadamantans neutralisiert. 



   Die 1-N-Alkylaminoadamantane können nach   einemZweistufenverfahren   hergestellt werden, welches in der ersten Stufe darin besteht, das   1-N-Alkylacetamidoadamantanaus 1-Bromadamantan   herzustellen, worauf in der zweiten Stufe das 1-N-Alkylacetamidoadamantan in das gewünschte 1-N-A1kylaminoadamantan unter Anwendung von Ätznatron bei erhöhter Temperatur umgewandelt wird. Das von 1-Bromadamantan ausgehende Verfahren wird durch'die folgenden Gleichungen, in denen der Adamantteil der Einfachheit durch"Ad"so dargestellt ist, erläutert. 



   Stufe 1 : 
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 Stufe 2 : 
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen können bei der antiviralen Behandlung auf jede Art, welche einen Kontakt der aktiven Verbindung mit dem Sitz der Virusinfektion im Körper bewirkt, verabreicht werden. Damit ist natürlich die Behandlung der Infektionsstelle vor der Ausbildung der Infektion als auch nachher zu verstehen. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d. i. subcutan, intravenös,   intramuskulär oder intraperitonal,   erfolgen. 



   Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen wirksam oral verabreicht werden. Da die Verbindung besonders gegen Infektionen der Atmungsorgane, wie   z. B.   virale Influenza, virale Pneumoni, wirksam sind, kann die Verabreichung mittels Dampf oder Spray durch die Mund-oder Nasengänge erfolgen. 



   Die Verbindungen sind wertvolle Substanzen für die virale Prophylaxe sowie für die therapeutische Behandlung. 



   Die verabreichte Dosis hängt von dem zu behandelnden Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Ausmass der Infektion, der Art der gleichlaufenden Behandlung, falls vorhanden, der Häufigkeit der Behandlung und der Art des gewünschten Effektes ab. Im allgemeinen kann eine tägliche Dosierung der aktiven Verbindung von etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht, aber auch weniger, wie   z. B. 0, 5mg, oder höher,   angewendet werden. Gewöhnlich können mit Dosie- rungen von 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren täglichen Verabreichungen die gewünschten Resultate erzielt werden. 



   Die aktive Verbindung kann in entsprechenden Zusammensetzungen entsprechend den vorerwähnten Dosierungen in Form von Tabletten, Kapseln,   Pulverpstckungen   oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabreichung oder in Form flüssiger Lösungen für die parenterale Verwendung und in gewissen Fällen in Form von Suspensionen für parenteralen Gebrauch (ausgenommen intravenös) angewendet werden. In solchen Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil gewöhnlich in Mengen von wenigstens   0, 0001 Gew.-%,   bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und in Mengen von nicht mehr als 99   Gew. -0/0   zugegen. 



   Neben dem aktiven Bestandteil enthält die antivirale Zusammensetzung einen festen oder flüssigen, nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den aktiven Bestandteil. 



   Der feste Träger kann eine Kapsel, z. B. eine übliche Gelatinetype, sein. Weiters kann der aktive Bestandteil mit oder ohne Hilfsmittel tablettiert oder in Pulverpackungen eingebracht werden. Die Kapseln, Tabletten und Pulverpackungen bilden etwa 5 bis etwa 95   Gew.-%,   vorzugsweise 24 bis 90 Gew.-%. Diese Dosierungen enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 500 mg an aktivem Bestandteil, vorzugsweise Mengen von etwa 25 bis 250 mg. 



   Wie bereits erwähnt wurde, kann der pharmazeutische Träger eine sterile Flüssigkeit, wie z. B. 



  Wasser und Öle, einschliesslich Öle mineralischen, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z. B. Erdnussöl,   Sojabohnenöl,   Mineralöl, Lebertranöl u. dgl., sein. Gewöhnlich stellen Wasser, Salzlösungen und wässerige Dextroselösungen (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen flüssige   Träger.   insbesondere für Injektionslösungen, dar. Sterile injizierbare Lösungen enthalten gewöhnlich etwa   0. 5   bis 25   Gew. -0/0.   vorzugsweise etwa 5 bis 10 Gew.-%, an aktiver Substanz. 



   Wie weiters bereits erwähnt wurde, kann die orale Verabreichung in Form einer geeigneten Suspension oder eines Sirups, in welchem der aktive Bestandteil gewöhnlich in einer Menge von etwa 0, 5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis 5   Gew. -0/0,   vorhanden ist, erfolgen. In einer solchen Zusammensetzung kann der pharmazeutische Träger ein Wasservehikel, wie z. B. ein aromatisiertes Wasser, ein Sirup, oder ein pharmazeutisches Mucilat, sein. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind insbesondere gegen Schweineinfluenza wirksam. Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist demnach die Kontrolle dieser Infektion durch Zusatz einer aktiven Verbindung zur Nahrung der betroffenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird eine solche Menge an aktiver Verbindung angewendet, dass in der aufgenommenen Nahrung etwa 0, 0001 bis   0, l Gew.-%   der aktiven Verbindung, bezogen auf das Gesamtgewicht, vorhanden sind. Vorzugsweise werden 0, 0001 bis 0, 02 Gew.-% angewendet. 

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   Eine besonders vorteilhafte Zusammensetzung ist ein Konzentrat, welches sich zur Herstellung und zum Verkauf an Farmer oder Züchter als Zusatzmittel zu Tierfuttermitteln im geeigneten Anteil eignet. Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa 0, 5 bis etwa 95 Gew.-% der aktiven Verbindung zusammen mit einem feinteiligen Feststoff, vorzugsweise Mehlen, wie Weizenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl und Baumwollsamenmehl. Je nach der Art des Tieres kann das feste Hilfsmittel gemahlenes Getreide, Tierkohle, Fullererde, Muschelschale   u. dgl.   sein. Es kann auch feinteiliger Attapulgit und Bentonit verwendet werden, welche zugleich als feste Dispergiermittel wirken. 



   Die Futtermittelzusammensetzungen sowie die eben beschriebenen Konzentrate können zusätzlich andere Komponenten von Nahrungsmittelkonzentraten oder Tierfuttermitteln enthalten. Andere besonders wichtige Zusätze sind Proteine, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Mineralien, Antibiotika usw. 



   Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, ohne auf dieses beschränkt zu sein, näher erläutert. 



     Beispiel l :   Ein mit einem Schaufelrührer und Trockenrohr ausgerüsteter 500 ml-Kolben wird mit 102 g (1, 40 Mol) N-Methylacetamid, 86 g (0, 386 Mol) 1-Bromadamantan und 121 g (0, 0388 Mol) Silbersulfat beschickt. Man erhält bessere Ausbeuten, wenn die Reaktionsmasse frei von Wasser und Essigsäure ist. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad 1 h lang auf   1000C   erhitzt. Das Produkt wird 
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<tb> 
<tb> 



  Beispiel <SEP> N <SEP> -substituierte <SEP> Endprodukt
<tb> Nr. <SEP> Acetamidreaktionskomponente
<tb> 2 <SEP> N-Propylacetamid <SEP> 1-Propylaminoadamantan, <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 3420C
<tb> (Zers.)
<tb> 3 <SEP> N-Äthylacetamid <SEP> 1-Äthylaminoadamantan, <SEP> 
<tb> Kp. <SEP> 101 <SEP> bis <SEP> 102, <SEP> 5 C/7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 4 <SEP> N-Dodecylacetamid <SEP> 1-Dodecylaminoadamantan, <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 2020C
<tb> 5 <SEP> N-Isopropylacetamid <SEP> l-Isopropylaminoadamantan, <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 3250C
<tb> 
   Beispiel 6 : Äquimolare   Mengen   1-N-Methylaminoadamantan   und Methyljodid werden etwa 12 h lang in etwa 1   l   Xylol unter Rückfluss erhitzt.

   Am Ende der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird sodann in 500 ml Wasser, welches eine äquimolare Menge Natriumhydroxyd enthält, eingerührt. Das gewünschte Produkt, 1-N-Dimethylaminoadamantan (Fp. des Hydrochlorids 2480C), wird durch Filtration gewonnen. 



   Beispiel 7 : 1-N-Methylaminoadamantan, hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wird behandelt, indem man durch eine Ätherlösung des Amins wasserfreien HC1 hindurch- 

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 leitet. Das resultierende Hydrochlorid wird in heissem Acetonitril mit Hilfe von wenig Methanol gelöst. 



  Das Hydrochloridsalz kristallisiert aus der abgekühlten Lösung in Form grauer Kristalle, Fp.   2260C   (Temperaturgradient-Block), Ausbeute 11, 1   g (790/0).   Zur Analyse wird ein Teil einmal aus Äthanol und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert und sodann bei   1000C   24 h lang unter Verwendung einer Ölpumpe getrocknet, Fp. 250 bis   2510C.   



   Analyse : 
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHNCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 65. <SEP> 480/0 <SEP> : <SEP> H <SEP> 9,99% <SEP> N <SEP> 6,94go. <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C65, <SEP> 74% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 10, <SEP> 36% <SEP> ; <SEP> N6, <SEP> 73%. <SEP> 
<tb> 



  65,57% <SEP> ; <SEP> 9,98%; <SEP> 7,11%.
<tb> 
 



   Die Verbindung dieses Beispiels zeigt eine ausgezeichnete Aktivität bei   Standard-Gewebskulturver-   suchen gegen Influenza A (WSN, Schwein) und Influenza A-2 (Jap 305, JPC, Michigan. A/AA), und eine ausgezeichnete Aktivität in vivo bei Mäusen gegen Influenza A (Schwein) und Influenza A-2 (JPC, Michigan A/AA).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoadamantanen der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, worin jedes Alkylamino 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, ist) oder Hydroxyalkoxyalkyl (worin der Alkoxyanteil l bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) oder Phenyl steht und Z Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei jedes Alkylamino 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat)

   oder Hydroxyalkoxyalkyl, worin jeder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist : Phenyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl oder Äthoxycarbonylmethyl; bedeutet; wobei -NR1Z insgesamt maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet. dass man 1-Bromadamantan mit einem Carbonsäureamid umsetzt, im erhaltenen N-Acyladamantylamin die Acylgruppe durch Hydrolyse abspaltet und das gebildete Aminoadamantan nötigenfalls mit einem Alkylierungsmittel in das sekundäre bzw. tertiäre Amin oder in eine Ammoniumverbindung umwandelt und/oder der Salzbildung unterwirft.