DE2059922A1 - Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2059922A1
DE2059922A1 DE19702059922 DE2059922A DE2059922A1 DE 2059922 A1 DE2059922 A1 DE 2059922A1 DE 19702059922 DE19702059922 DE 19702059922 DE 2059922 A DE2059922 A DE 2059922A DE 2059922 A1 DE2059922 A1 DE 2059922A1
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Karl Dr Med Dietmann
Erich Dr Techn Fauland
Wolfgang Dr Med Vet Juhran
Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
1735
Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N(6)~Aralkyl-adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I
HO-H2C
OH OH
CO-R-
(D,
in der
R.. Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxy-Gruppe, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Hy dr oxy-Gr upp e,
R_ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaniino-Gruppe,
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten,
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_ ο —
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I. '
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschend gute Kreislaufwirkungen aufweisen und außerdem eine beträchtliche Senkung der Serumlipide bewirken.
Das erfxndungsgemaße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Purinriboside der allgemeinen Formel II
HO - H2G
(II),
HO OH
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder eine reaktive Mercaptogruppierung ist,
mit Aminen der allgemeinen Formel III
H2N-X
CO-R.
(III),
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in der X, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckerrestes zur Umsetzung bringt, oder
b) !^"-substituierte Adenosin-Deriva'te der allgemeinen Formel IV
R3-CO
XjO
HO - H2C
(IV),
HO OH
in der X, R-, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben
oder deren an den Hydroxylgruppen des Zuckerrestes geschützte Derivate, in alkalischer Lösung erhitzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe nachträglich sauer verseift,woraüf man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R- eine Alkoxygruppe vorstellt, in üblicher Weise in Verbindungen mit R ^Hydroxy-, Amino- bzw. Alkylamino-Resten Überführt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls in deren physiologisch unbedenkliche Salze über führt.
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Als Alkyl- und Alkoxy-Reste kommen vorzugsweise niedere Alkyl- und Alkoxy-Reste infrage.
Reaktive Mercäpto-gruppierungen sind insbesondere die Methyl- und Benzylmercaptogruppe. Als intermediäre Schutzgruppen sind Acylderivate, cyclische Acetale und Ketale geeignet. Die Acylgruppen werden bevorzugt alkalisch verseift, während die cyclischen Acetale oder Ketale sauer abgespalten werden können, vorzugsweise mit Ameisensäure oder verdünnten Mineralsäuren.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen IV werden durch Umsetzung von Adenosin bzw. dessen Acylderivaten oder Acetalen bzw. Ketalen mit üblichen N-Alkylxerungsmitteln hergestellt. Bevorzugt werden Substanzen der allgemeinen Formel V
CO-R3
Y-X
R2
in der X, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest wie Halogenatome, aliphatische oder aromatische Sulfonylreste etc. bedeutet*
eingesetzt.
Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens besteht darin, daß man auf die Isolierung der Substanzen IV verzichtet, die Lösung schwach alkalisch stellt und kurze Zeit erwärmt. Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Substanzen I bzw. die entsprechenden Acylderivate oder Acetale bzw. Ketale, die anschließend durch Basen bzw. Säuren zu den freien Adenosin-Derivaten gespalten werden.
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s ■ ' ■
Bei der Umsetzung der Purinribosid-Derivate II mit den Benzylarainen III werden die Substanzen vorzugsweise in einem Lösungsmittel miteinander erwärmt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die nachträgliche Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R =Alkoxy-Resten in Verbindungen mit R~=Hydroxy-Resten wird durch alkalische Verseifung bewirkt; die Verbindungen mit R_=Amino- bzw. Alkylamino-Resten erhält man durch Umsetzung mit Ammoniak bzw. Alky!aminen.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise z.B. durch Neutralisation der Verbindungen I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefeleäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser
zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciuraphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.
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Beispiel 1
N (6)-(3-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin
2,86 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,35 g 3-Äthoxycarbonyl-benzylamin-hydrochlorid und 5,5 ml Triäthylamin werden in 75 ml Alkohol 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das beim
Stehen über Nacht abgeschiedene Kristallisat wird abgesaugt
und aus Alkohol uiiikristallisiert. Man erhält 3,3 g (77 % d.Th.) N (6)- (3-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 13O-135°C.
Beispiel N (6) - (3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl) -adenosin
2,86 g 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2,80 g 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzylamin-hydrochlorid werden in 100 ml
Wasser auf 60 C erwärmt. Zu dieser Mischung gibt man tropfenweise 3,3 ml Triäthylamin, so daß die Lösung stets schwach alkalisch (ca. pH 8) bleibt. Nach etwa 1,5 Stunden fügt man 20 ml
Äthanol zu und läßt über Nacht stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (36 % d.Th.) N(6)-(3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 138-139 C; aus der Mutterlauge können weitere
2 g der Verbindung isoliert werden.
Beispiel N (6) - (4-Methoxycarbonyl-phenäthyl) -adenosin
8,5 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 4,95 g
4-Methoxycarbonyl-phenäthylamin-hydrochlorid und 5,0 g Triäthyl-
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amin werden in lOO ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Äther versetzt und der abgeschiedene Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit 100 ral Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 1 ml In Natriummethylat-Losung versetzt. Der nach 2 Stunden ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol unter Zusatz von etwas Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 4,0 g (53 % d.Th.) N(6)-(4-Methoxycarbonyl-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 183-184°C.
Beispiel N (6) - (4-Athoxycarbonyl-benzyl) -2-chlor-adenosin
3,2 g 2,6-Dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,4 g 4-Äthoxycarbonyl-benzylamin-hydrochlorid und 4,0 g Triethylamin werden in 40 ml Alkohol 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,0 g (22 % d.Th.) N(6)-(4-Üthoxycarbonyl-benzyl)-2-chlor-adenosin vom Fp. 188-190 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von
a) 6-Chlor-9-(ß~D-ribofuranosyl)-purin und 3-Methoxycarbonylbenzylamin-hy dr ochlor id
N (β) - (3-Methoxycarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 95-97°C (85 % d.Th.);
b) 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2-Äthoxycarbonylbenzylamin-hydrochlorid
N(6)-(2-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 1O5-1O7°C (47 % d.Th.);
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c) 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Äthoxycarbonylbenzylamin-hydrochlorid N (6)-(4-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 151-153°C (70 % d.Th.).
d) 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-Isopropoxycarbonylbenzylamin-hydrochlorid N(6)-(3-Isopropoxycarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 81-83°C (64 % d.Th.);
e) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 5-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzylamin-hydrochlorid N (6)- (5-Äthoxycarbony1-2-methyl-benzyl)-adenosin
P vom Fp. 164-165°C (59 % d.Th.).
f) 6-Chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-Äthoxycarbonylphenäthylamin-hydrochlorid N (6)- (3-Äthoxycarbonyl-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 137-138°C (65 % d.Th.).
g) Triacetyl-ö-chlor-g-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Äthoxy carbonyl-phenäthylamin-hydrochlorid N (6)-(4-Äthoxycarbonyl-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 176-177°C (62 % d.Th.);
^ h) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und
4-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzylamin-hydrochlorid N (6)- (4-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 15O-151°C (65 % d.Th.).
i) Triacetyl-2, 6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-Äthoxycarbonyl-benzylamin-hydrochlorid N (6) - (3-Äthoxycarbonyl-benzyl) -2-chlor-adenosin vom B1P. 167-169°C (30 % d.Th.)/
j) Triacetyl-2, 6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4 -Me thoxycar bony I -phenäthylamin-hydrochlorid N (6)-(4-Methoxycarbonyl-phenäthyl)-2-chlor-adenosin vom Fp. 197-198°C (74 % d.Th.)·
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k) Triacetyl-2-brom-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und S-Äthoxycarbonyl-benzylamin-hydrochlorid N(6)■ — (S-Äthoxycarbonyl-benzyl)-2-brom-adenosin vom Fp. 163-165°C (68 % d.Th.);
1) Triacetyl^-brom-ö-chlor-g-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4~Äthoxycarbonyl-phenäthylamin-hydrochlorid N(6)- (4-Äthoxycarbonyl-phenäthyl·)-2-brom-adenosin vom Fp. 174-176°C (65 % d.Th.).
m) 2-Hydroxy-6-benzylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3-&thoxycarbonyl-benzylamin-hydrochlorid N(6)-(3-Äthoxycarbonyl-benzyl)-2-hydroxy-adenosin vom Fp. 168-17O°C (18 % d.Th.);
Beispiel
N(6)-(4-Carboxy-benzyl)-adenosin■
2,0 g N(6)-(4-Äthoxycarbony1-benzyl)-adenosin (erhalten gemäß 4c) werden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 0, 52 g Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser. Die Mischung bleibt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und wird anschließend noch 1/2 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene, leicht gelbe Niederschlag wird abfiltriert und durch Lösen in verdünntem Ammoniak und Ausfällen mit Essigsäure weiter gereinigt. Man erhält schließlich 1,6 g (85 % d.Th.) N(6)- (4-Carboxybenzyl)-adenosin vom Fp. 250-251 C.
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Beispiel 6
N (6)-(3-Carboxy-2-methyl-benzyl)-adenosin
2,0 g N (6)-(3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl)-adenosin (erhalten gemäß Beispiel 2) werden in 50 ml Wasser mit 0,5 g Kaliumhydroxid 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Danach wird mit 2n Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus 100 ml Methanol erhält man 1,5 g (80 % d.Th.) N (6) -(3-Carboxy-2-methyl-benzyl) -adenosin vom Fp. 2O4-2O6°C.
In analoger Weise erhält man durch Verseifung von
a) N (6)-(2-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4b) N (6) - (2 -C ar boxy-benzyl) -adenos in vom Fp. 15O-151°C (17,5 % d.Th.);
b) N (6) - (3-Methoxycarbonyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4a) N(6)-(3-Carboxy-benzyl)-adenosin vom Fp. 24O°C (Zers.) (84 % d.Th.);
c) N(6)-(5-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4t N (6) -(5-Carboxy-2-methyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 274°C (Zers.) (95 % d.Th.).
d) N(6)-(3-Äthoxycarbonyl-phenäthyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4f) H(6)-(3-Carboxy-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 2O5°c (Zers.) (70 % d.Th.);
e) N(6)-(4-Methoxycarbonyl-phenäthyl)-adenosin (vgl. Beispiel 3) N (6) - (4-Carboxy-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 207-208°C (85 % d.Th.);
f) N(6)-(4-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl)-adenosin (vgl.Beispiel 4h) N (6) - (4-Carboxy-2-methyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 263°C (Zers.) (86 % d.Th.);
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g) N (6) -(3-Äthoxycarbonyl-benzyl) -2-chlor-adenosin N (6) -{3-Carboxy-benzyl) -2-chlor-adenosin vom Fp. 25O°C (Zers.) (40 % d.Th.).
Beispiel N (6) - (3-Carbamoyl-benzy 1) -adenosin
8,2 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 4,1 g S-Carbamoyl-benzylamin-hydrochlorid und 5,5 ml Triäthylamin werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von weiteren 3 ml Triäthylamin wird nochmals 2 Stunden gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Chloroform aufgenommen und die Lösung mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 ml In Natriummethylat-Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält 5,9 g (74 % d.Th.) N (6) -(3-Carbamoyl-benzyl) -adenosin vom Fp. 225°C.
Beispiel 8
N (6) - (3-Carbamoyl-phenäthyl) -adenosin
2,0 g N(6)-(3-Xthoxycarbony1-phenäthyl)-adenosin (erhalten gemäß Beispiel 4f) werden in 200 ml Methanol gelöst und im Autoklaven nach Zusatz von 50 g Ammoniak 15 Stunden auf 120°C erwärmt. Danach wird die Lösung auf ein Volumen von ca. 100 ml eingeengt. Das Produkt kristallisiert aus und wird abgesaugt. Man erhält 1,2 g (64 % d.Th.) N (6) -(3-Carbamoy 1-phenäthyl) -adenosin vom FpJ.62-164°C.
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In analoger Weise erhält man aus N(6)-(2-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4b) und Ammoniak N (6)-(2-Carbamoyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 13O°C (Zers.) (22,5 % d.Th.).
Be-ispiel
N (6)- (4-Carbamoyl-benzyl)-2-chlor-adenosin
4, 5 g Triacetyl-2, 6-dichlor-9- (ß-D-ribofuranosyl) -purin, 2,8 g 4-Carbamoyl-benzylamin-hydrochlorid und 4 g Triäthylamin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend noch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Es wird in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand mit Ammoniak-gesättigtem Methanol versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,0 g (23 % d.Th.) N(6)-(4-Carbamoyl-benzyl)-2-chloradenosin vom Fp. 190-192 C.
In analoger Weise erhält man aus
a) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Carbamoyl-benzylamin-hydrochlorid N (6)-(4-Carbamoyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 181-183°C (80 % d.Th.);
b) Triacetyl-e-chlor-g-(ß-D-ribofuranosyl)--purin und 5-Carbamoyl-2-methyl-benzylamin-hydrochlorid N(6) - (5-Carbamoyl-2-methyl-benzyl) -adenosin vom Fp. 22O-222°C (59 % d.Th.);
c) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Carbamoyl-phenäthylamin-hydrochlorid N(G)- (4-Cqrbamoyl-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 203-204°c (44 % d.Th.);
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d) Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D~ribofuranosyl)-purin und S-Carbamoyl^-methyl-benzylamin-hydrochlorid N (6)- (3-Carbamoy 1-2-methyl-benzyl) -adenosin vom Fp.1 235-237°C (40 % d.Th.);
e) Triacetyl-e-chlor^-iß-D-ribofuranosylJ-purin und ^Carbamoyl^-methyl-benzylamin-hydrochlorid N (6) - (4-Carbamoy 1-2-methyl-benzyl) -adenosin vom Fp. 144-146°C (71 % d.Th.).
f) Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Carbamoyl-phenäthylamin-hydrochlorid N (6)-(4-Carbamoyl-phenäthyl)-2-chlor-adenosin vom Fp. 135-138°C (27 % d.Th.);
g) Triacetyl-2-brom-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Carbamoyl-benzylamin-hydrochlorid N(6)-(4-Carbamoy1-benzyl)-2-brom-adenos in vom Fp. 21O-212°C (64 % d.Th.).
h) 2-Hydroxy-6-benzylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 4-Carbamoyl-benzylamin-hydrochlorid N (6) - (4-Carbamoyl-benzyl) -2-hydroxy-adenosin vom Fp. 185-188°C (14 % d.Th.).
Beispiel N (6)-(2-Methylaminocarbonyl-benzyl)-adenosin
Die Lösung von 2,0 g N(6)-(2-Äthoxycarbonyl-benzyl)-adenosin (erhalten gemäß Beispiel 4b) in 50 ml 30 %igem wässrigem Methylamin wird 3 Stunden bei 40°C gehalten. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 15 ml Wasser unter Zusatz von
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3 Tropfen In Natronlauge umkristallisiert. Man erhält nach Aufarbeitung der Mutterlauge insgesamt 1,45 g (75 % d.Th.) N (6)-(2-Methylaminocarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 114-115°C.
Beispiel 11
N(6)- (3-Methylaminocarbonyl-phenäthyl)-adenosin
2,0 g N(6)-(3-Äthoxycarbonyl-phenäthyl)-adenosin (erhalten gemäß Beispiel 4f) werden in 50 ml 30 %igem methanolischem Methylamin gelöst. Die Mischung bleibt 6 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 100 ml Methanol umkristallisiert. Man e rhält 1,5 g (78 % d.Th.) N(6)-(3-Methylaminocarbonyl-phenäthyl) -adenosin vom Fp. 130-132 C.
In analoger Weise erhält man aus Methylamin und
a) N(6)-(3-Methoxycarbonyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4a) N (6)- (3-Methylaminocarbonyl-benzyl) -adenosin vom Fp. 158-1600C (90 % d.Th.);
b) N(6)-(4-Athoxycarbonyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 4c) N(6)-(4-Methylaminocarbonyl-benzyl)-adenosin vom Fp. 165-167°C (83 % d.Th.);
c) N (6)-(3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzyl)-adenosin (vgl. Beispiel 2) N (6) - (3-Mefhylaminocarbonyl-2-methyl-benzyl) -adenosin vom Fp. 192-194°C (30 % d.Th.),
d) N(6)-(4-Äthoxycarbonyl-phenäthy1)-adenosin (vgl. Beispiel 4g) N (6)- (4-Methylaminocarbonyl-phenäthyl)-adenosin vom Fp. 110-1120C (53 % d.Th.);
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e) N(6)-(4-Äthoxycarbonyl-phenäthyl)-2-brom-adenosin (vgl.Beispiel N(6)-(4-Methylaminocarbonyl-phenäthyl)-2-brom-adenosin vom Fp. 186-187°C (4O % d.Th.).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkoxycarbonyl-benzylaminhydrochloride erhält man aus den entsprechenden Alk oxy carbonylanilinen durch Einführung einer Nitrilgruppe nach Sandmeyer und anschließende Hydrierung mit Palladium/Kohle. Die Carbamoyl- bzw. Alkylcarbamoyl-Der ivate werden durch Hydrierung der entsprechenden Carbamoyl- bzw. Alkylcarbamoyl-benzonitrile, oder durch Behandlung der Alkoxycarbonyl-benzylamin-hydrochloride mit Ammoniak bzw. Aminen erhalten.
Die Alkoxycarbonyl-phenäthylamin-hydrochloride erhält man durch katalytische Hydrierung der aus Alkoxycarbonyl-benzylhalogeniden und Natrium- bzw. Kaliumcyanid darstellbaren AlkoxycarbonyI-benzylcyanide. Die entsprechenden Carbamoyl-Der ivate werden nach einem der oben erwähnten Verfahren hergestellt.
In der folgenden Tabelle sind die als Ausgangsverbindungen der Formel III verwendeten Aminhydrochloride zusammengestellt.
Bezeichnung Fp. °C
(Hydrochlorid)
2 -Athoxycarbonyl-benzy lamin 186-188
3-Äthoxycarbonyl-benzylamin 158-160
3-Methoxycar bony 1-benzy lamin 177-179
3-1 sopropoxycar bony 1-benzy lamin 150-152
4 -Äthoxy c ar bony 1 -b en zy 1 amin 251-253
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Fortsetzung Tabelle
Bezeichnung Fp. °C
(Hydrochloric!)
3-Carbamoyl-benzylamin' 205-206
4-Carbamoy1-benzy1amin 255-257
3-Äthoxycar bony 1-2 -methyl-benzylainin 192-194
4-Äthoxycarbonyl-2-methyl-benzylamin 226-228
5-Äthoxycarbony1-2-methyl-benzylamin 221-222
3-Carbamoyl-2-rnethyl-benzylamin 300 (Zers.)
4-Carbamoyl-2-methyl-benzylamin 215-218
5-Carbamoy 1-2-methyl-ben zylamin 260 (Zers.)
3-Äthoxycarbony1-phenäthylamin 113-115
4-Methoxycarbonyl-phenäthylamin 228-229
4-Äthoxycarbony1-phenäthyiamin 195-196
4 -C ar boxy -ph en ä thy 1 amin 298-299
4-Carbamoy 1-phen äthy Iamin 262-264
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Neue N(6)-Aralkyl-adenosin~Derivate der allgemeinen Formel I
    SÖ-H2C
    m 6a
    CO-R-
    in 3er
    , Waiaserötof£# Halocfen oder eine Hydro3{y-6ruppe,
    Salö|pfen ööer ein« Alkyl-, Alkoxy*
    «i»fe
    -, Amino-, Alky !amino- oder iao*-Gr vcppe,
    X feilet» g©ra-<feett.i^©n oder verzweigten Alkylenrest mit 1-3 €^Ai:öiiien bedeuten,
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
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  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) Purinriboside der allgemeinen Formel II
    HO - H2C
    HO OH
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und Z. eifk Halogenatom oder eine reaktive Mercaptogrm>pierung ist,
    mit Aminen der allgemeinen Formel III
    H2N-X
    CO-R.
    (IXI),
    in der X, R^ und R3 die oben genannte Bedeutung haben,
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckerrestes zur Umsetzung bringt, oder
    b) N1--SUbStItuierte Adenosin-Deriva'te der allgemeinen Formel IV
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    HO - H2C
    (IV),
    HO OH
    in der X, R,, R2 und R_ die oben genannte Bedeutung haben
    oder deren an den Hydroxylgruppen des Zuckerrestes geschützte Derivate, in alkalischer Lösung erhitzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe nachträglich sauer verseift,worauf man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R- eine Alkoxygruppe vorstellt, in üblicher Weise in Verbindungen mit R =Hydroxy-, Amino- bzw. Älkylamino-Resten überführt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls in deren physiologisch unbedenkliche Salze überführt.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit kreislaufwirksamer und lipidsenkender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
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