WO1996025426A1 - Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren - Google Patents

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WO1996025426A1
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Hans Wolfgang HÖFFKEN
Wilfried Hornberger
Stefan Koser
Helmut Mack
Thomas Pfeiffer
Werner Seitz
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Definitions

  • the present invention relates to new carbocyclic and heterocyclic amidines, their preparation and their use as thrombin inhibitors.
  • Thrombin belongs to the group of serine proteases and plays a central role as a terminal enzyme in the blood coagulation cascade. Both the intrinsic and the extrinsic coagulation cascade lead to the formation of thrombin from prothrombin over several amplification stages. The thrombin-catalyzed cleavage of fibrinogen to fibrin then initiates blood coagulation and platelet aggregation, which in turn increases the formation of thrombin by binding platelet factor 3 and coagulation factor XIII and a whole series of highly active mediators.
  • thromboin formation and action are central events in the development of both white, arterial and red, venous thrombi and therefore potentially effective targets for pharmaceuticals.
  • thrombin inhibitors are able, independently of cofactors, to completely inhibit the effects of free thrombin as well as that bound to platelets. They can prevent thromboembolic events after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and lysis in the acute phase and serve as anticoagulants in the extracorporeal circulation (cardiopulmonary machine, hemodialysis). They can also be used for general thrombosis prophylaxis
  • Thrombin inhibitor described (C. Mattson et al., Folia Haematol, 109, 43 to 51, 1983).
  • the invention relates to compounds of the formula I
  • R 1 H, C 1-4 alkyl
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene, R 18 O-CH 2 -,
  • R 19 OOC-C 1-6 -alkylene-CO-, HO 3 SC 1-3 -alkylene-CO-, C 1-7 -alkyl
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1 -4 -alkylene- and R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene-, where R 20 and R 21 together can also be a - (CH 2 ) 3-6 group), or R 19 -O-
  • R 4 H, C 1-12 alkyl, aryl C 1-4 alkylene or
  • R 5 H, C 1-4 alkyl or benzyl
  • R 6 C 3-8 -cycloalkyl-, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 -alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) by -O-, -S- or NC 1-4 -alkyl- can be replaced,
  • Phenyl- which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 25 R 26 CH-, where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-,
  • Adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl, dibenzosuberyl, which can be monosubstituted on one or both aromatic rings, diphenylmethyl, which on one or both rings can be monosubstituted, dicyclohexylmethyl-, phenyl-C (CH 3 ) 2 -, phenyl-CH (CH 2 -CH 2 -OR 19 ) -, C 1-4 -alkyl-C ⁇ C-, aryl- C ⁇ C-, (CH 3 ) 3 Si-, R 19 -S-CH 2 -,
  • R 22 OC (R 23 R 24 ) -, where R 22 is H, C 1-4 alkyl, phenyl,
  • HO-C 1-3 alkylene, phenyl or benzyl and R 24 H Are C 1-4 alkyl, HO-C 1-3 alkylene, phenyl or benzyl,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 19 NH-CO-C 1-4 alkylene,
  • R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, 5- (1H) -tetrazolyl-CH 2 -, (R 19 O) 2 OP -CH 2 - or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid
  • R 8 phenyl, which is represented by 1 to 3 identical or different residues of the group F-, Cl-, C 1-3 -alkyl-, C 1-3 -alkyl -O-, HO or CF 3 - can be substituted,
  • C 3-8 cycloalkyl where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) by -O-, -S- or -NC 1-4 -alkyl - can be replaced,
  • R 25 R 26 CH- where R 25 is C 1-6 alkyl, C 5-8 cycloalkyl or phenyl, which is substituted by 1 to 3 F, Cl, C 1-3 alkyl, C 1-3 -Alkyl-O-, HO- or CF 3 - may be substituted, and R 26 is H- or has one of the meanings given for R 25 , R 22 O-CH 2 -, adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl,
  • C 1-4 alkyl-C C-, aryl-C ⁇ C-, (CH 3 ) 3 Si or dibenzosuberyl-, which can be monosubstituted on one or both aromatic rings,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, aryl or C 5-6 cycloalkyl, (R 9 can
  • R 10 , R 11 and R 12 and p, q, r and Y have the following meanings: p: 0 or 1 q: 1 or 2 r: 1, 2, 3, 4 or 5 Y: a methylene group,
  • -CH 2 -S-, -CH 2 -SO-, -CH 2 -O-, -CH CH- or a propylene group, in which the resulting cycle in the 3- and / or 4-position on the carbon is a C 1 -4 can carry alkyl group or in which a -CH 2 group can be replaced by -O-, -S- or -SO-,
  • R 10 H, C 1-4 alkyl or phenyl
  • R 11 H, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl or benzyl,
  • R 12 H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl or benzyl,
  • R 13 , R 14 and R 15 which may be the same or different:
  • R 30 is H-, C 1-6 -alkyl-, C 3-6 -cycloalkyl-, benzyl- or phenyl-, or
  • R 17 H, F, Cl, C 1-4 alkyl, phenyl -C 1-2 alkylene, phenyl, R 31 OOC, R 31 -NH-, R 31 -O- or R 31 OOC-CH 2 -O-,
  • R 29 H- or C 1-4 -alkyl-, C 1-4 -alkoxy-, C 1-4 -alkoxy-CO,
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl and phenyl -C 1-4 alkylene, R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO -, R 18 O-CO-CO-, R 18 -NH-CO-CO-, wherein R 18 is H- or C 1-4 -alkyl-, CF 3 -CO- or C 2 F 5 -CO- ,
  • substituents have the following meanings: m: 0 or 1, n: 2 or 3, R 3 : H, C 1-12 alkyl, aryl C 1-4 alkylene, R 19 OOC-C 1-6 alkylene
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and denote H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 alkylene, R 19 -NH-CO-C 1-4 alkylene or R 20 and
  • R 21 together represent a - (CH 2 ) 3 - 6 group
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl -C 1-4 alkylene,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 3 _ 8 -cycloalkyl-, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) by -O-, may be replaced by adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl, dibenzosuberyl, which are monosubstituted on one or both aromatic rings can, diphenylmethyl, which can be monosubstituted on one or both rings, dicyclohexylmethyl-, phenyl-C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl -C ⁇ C-, R 22 OC (R 23 R 24 ) -, wherein R 22 H- or
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • Phenyl which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-, R 25 R 26 CH-, wherein R 25 represents C 1-6 alkyl- and R 26 represents H- or C 1-6 alkyl-,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid,
  • Phenyl which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 25 R 26 CH-, wherein R 25 is 1- 6 alkyl is C, and R 26 H or C 1-6 alkyl,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to the formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position), the structures IIa to IIc are preferably in the D configuration.
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl, R 13 , R 14 and R 15 , which are the same or different:
  • Structures IIIa to Illf are preferably in the L configuration.
  • Particularly preferred among the compounds la are those in which the substituents R and A and B have the following meanings:
  • R 3 H, C 1-6 alkyl, benzyl, R 19 OOC-C 1-6 alkylene (R 19 signified tet H, C 1-4 alkyl, benzyl), HO 3 SC 1 - 3 -alkylene-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and mean H-, C 1 - 6 -alkyl-, or benzyl- or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 5 H or CH 3 -
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which one Methylene group can be replaced by -O-, phenyl-, which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl-, dicyclohexylmethyl-, isopropyl-, tert.
  • R 7 H, C 1-6 alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 alkylene,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl - Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert.
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position).
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • R 13 H-, HO-, CH 3 O-, EtO-, (CH 3 ) 2 CH-O-, Cl-, Br- or I-
  • R 14 H-, HO-, CH 3 O- or Cl-
  • R 15 H, HO, CH 3 O or Cl,
  • Structure IIIa is preferably in the L configuration.
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl -C 1-4 alkylene, R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO -, R 18 O-CO-CO-, R 18 -NH-CO-CO-, where R 18 is H- and C 1-4 -alkyl-, CF 3 -CO- and C 2 F 5 -CO- ,
  • R 3 H-, C 1-12 -alkyl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-6 -alkylene (R 19 preferably denotes H-, C 1-4 -alkyl-, Benzyl-), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, C 1-7 -alkyl-OOC-, benzyl-OOC-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene- or R 20 and R 2: together represent a - (CH 2 ) 3-6 group), R 4 : H, C 1-12 alkyl or aryl-C 1-4 alkylene,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 3-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) replaced by -O- may be adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl, dibenzosuberyl, which may be monosubstituted on one or both aromatic rings , Diphenylmethyl, which can be monosubstituted on one or both rings, dicyclohexylmethyl-, phenyl -C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl -C ⁇ C-, R 22 OC (R 23 R 24 ) -, wherein R 22 H- or
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • Phenyl- which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 25 R 26 CH-, where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid,
  • R 8 C 3-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) replaced by -O- can be (can), adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl, dibenzosuberyl, which can be monosubstituted on one or both aromatic rings, diphenylmethyl, which can be monosubstituted on one or both rings , Dicyclohexylmethyl-, phenyl -C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl -C ⁇ C-, R 22 OC (R 23 R 24 ) -, where R 22 is H- or C 1-4 -alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -
  • R 25 R 26 CH-, where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position),
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y is a methylene group, an ethylene group, in which the resulting cycle in the 4-position can carry a hydroxy or C 1-4 alkoxy group
  • -CH CH-, -CH 2 - S-, -CH 2 -O- or a propylene group, in which the resulting cycles in the 3- and / or 4-position on the carbon can carry a C 1-4 alkyl group or in which a -CH 2 group can be replaced by -O - can be replaced
  • R 11 H- or C 3-6 -cycloalkyl-,
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl
  • R 16 H-, F-, Cl-, C 1-4 -alkyl-, R 31 OOC-, wherein R 31 is H- or
  • C 1-4 alkyl- means R 31 -O-
  • R 17 H, F, Cl, C 1-4 alkyl, R 31 OOC or R 31 O, where R 31 is H or C 1-4 alkyl,
  • the structures IIIa to IIIf are preferably in the L configuration.
  • Particularly preferred compounds Ib are those in which the substituents R, fragments A and B and X have the following meanings: R 2 : H,
  • R 3 H, C 1-6 alkyl, benzyl, R 19 OOC-C 1-6 alkylene (R 19 means H, C 1-4 alkyl, benzyl), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl- or benzyl- or R 20 and R 21 together mean one - (CH 2 ) 4-5 group,
  • R 5 H or CH 3 -
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl -, which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert-butyl, neo-pentyl , tert-butoxymethyl, phenoxymethyl, adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl - or
  • R 7 H-, C 1-6 -alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl -, which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert-butyl, neo-pentyl , tert-butoxymethyl, phenoxymethyl, adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl - or (CH 3 ) 3 Si,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position).
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D-config; ration before.
  • -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group
  • the structure purple is preferably in the L configuration
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl and phenyl C 1-4 alkylene, R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO -, R 18 O-CO-CO-, R 18 -NH-CO-CO-, in which R 18 is H- and C 1-4 -alkyl, CF 3 -CO- or C 2 F 5 -CO-,
  • n 2 or 3
  • R 3 H-, C 1-12 -alkyl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-6 -alkylene (R 19 preferably denotes H-, C 1-4 -alkyl-, Benzyl-), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, C 1-7 -alkyl-OOC-, benzyl-OOC-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene- or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2 ) 3-6 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl -C 1-4 alkylene,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 3-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) replaced by -O- can be adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-T-tralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl-, dibenzosuberyl-, which may be monosubstituted on one or both aromatic rings, diphenylmethyl, which may be monosubstituted on one or both rings, dicyclohexylmethyl-, phenyl-C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl -C ⁇ C-, R 22 OC (R 23 R 24 ) -, wherein R 22 is H- or
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • Phenyl- which by up to 3 identical or different radicals of the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or
  • R 25 R 26 CH-, where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl -CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid,
  • R 8 C 3-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) by -O-, -S- or NC 1-4 alkyl can be replaced,
  • R 22 OC (R 23 R 24 ) -, wherein R 22 is H- or C x . 4 -Alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1 .3 -alkylene- or phenyl-, phenyl-, which by up to 3 identical or different radicals of Group C 1-4 alkyl-, CF 3 -, C 1-4 alkoxy-, F- or
  • R 25 R 26 CH-, where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 may
  • Structures IIa to IIc are preferably in the D configuration.
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl and C 5-6 cycloalkyl
  • R 16 H-, F-, Cl-, C 1-4 -alkyl-, R 31 -OOC-, wherein R 31 is H- or
  • C 1-4 alkyl- means R 31 -O-
  • Rl 7 H-, F-, Cl-, C 1-4 -alkyl-, R 31 -OOC-, R 31 -O-, where R 31 is H- or C 1-4 -alkyl-.
  • the structures purple to Illf are preferably in the L configuration.
  • n 2 or 3
  • R 3 H, C 1-6 alkyl, benzyl, R 19 OOC-C 1-6 alkylene (R 19 means H, C 1-4 alkyl, benzyl), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and mean H-, C 1 -6- alkyl- or benzyl- or R 20 and R 21 together mean one - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 5 H or CH 3 -
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl -, which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert-butyl, neo-pentyl , tert-butoxymethyl, phenoxymethyl, adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl - or (CH 3 ) 3 Si,
  • R 7 H-, C 1-6 -alkyl-, or R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl - Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert.
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position).
  • Structures IIa to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y a methylene group, an ethylene group
  • -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group
  • R 16 H-, R 17 H-.
  • Structure IIla is preferably in the L configuration.
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl and phenyl C 1-4 alkylene,
  • R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO-, R 18 O-CO-CO-, R 18 -NH- CO-CO-, where R 18 is H- and C 1-4 alkyl-, CF 3 -CO- and C 2 F 5 -CO-,
  • n 2 or 3
  • R 3 H-, C 1-12 -alkyl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-6 -alkylene (R 19 preferably denotes H-, C 1-4 -alkyl-, Benzyl-), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, C 1-7 -alkyl-OOC-, benzyl -OOC-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene- or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2 ) 3-6 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-4 alkylene,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • Phenyl- which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 25 R 26 CH- where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-, R 7 : H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid
  • R 8 C 3- 8 -cycloalkyl-, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) can be replaced by -O-, Adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl, dibenzosuberyl, which can be monosubstituted on one or both aromatic rings, diphenylmethyl, which on one or both rings can be monosubstituted, dicyclohexylmethyl-, phenyl -C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl -C ⁇ C-, R 22
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 may
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration. q: 1 or 2 r: 3 or 4
  • Y is a methylene group
  • -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group, in which the resulting cycles in the 3- and / or 4-position on the carbon can carry a C 1-4 alkyl group or wherein a -CH 2 group can be replaced by -O-.
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl
  • R 16 H, F, Cl, C 1-4 alkyl, R 31 -OOC-, wherein R 31 H- or
  • R 17 H-, F-, Cl-, C 1-4 -alkyl-, R 31 -OOC- or R 31 -O-, where R 16 and R 17 do not simultaneously mean H- and not simultaneously F- and R 31 denotes H- or C 1-4 -alkyl.
  • Structures IIIa to IIIf are preferably in the L configuration.
  • n 2 or 3
  • R 3 H, C 1-6 alkyl, benzyl, R 19 OOC-C 1-6 alkylene (R 19 means H, C 1-4 alkyl, benzyl), HO 3 SC 1 -3 -alkylene-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and mean H-, C 1-6 -alkyl- or benzyl- or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2) 4 - 5 group),
  • R 5 H or CH 3 -
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl - Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert.
  • R 7 H-, C 1-6 -alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl - Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert.
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position).
  • Structures IIa to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y a methylene group, an ethylene group
  • -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group
  • R 16 H, Cl, C 1-4 alkyl or CH 3 O,
  • R 17 H-, Cl-, C 1-4 -alkyl- or CH 3 O-, where R 16 and R 17 are not simultaneously H-,
  • Structure IIIa is preferably in the L configuration.
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene,
  • R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO-, R 18 O-CO-CO-, R 18 -NH-CO-CO-, wherein R 18 is H or C 1-4 -alkyl-, CF 3 -CO- or C 2 F 5 -CO-,
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1 -4 -alkylene- and R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene-, or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2 ) 3-6 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-4 alkylene
  • R 5 is H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, the aliphatic rings having up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or one or more CH 2 groups through -O- is (are) replaced,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, the aliphatic rings having up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or one or more CH 2 group (s) -O- is (are) replaced,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F or Cl-,
  • Structures IIa to IIc are preferably in the D configuration.
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl.
  • the structures purple to Illf are preferably in the L configuration. Those listed under a) are particularly preferred
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, or benzyl-, or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2 ) 4 -5 group),
  • R 5 H or CH 3 -, R 6 C 5-8 cycloalkyl, the aliphatic rings having up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or a CH 2 group being replaced by -O- Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group CH 3 -, CF 3 -, CH 3 O-, F- or Cl-,
  • R 7 H-, C 1-6 -alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings are provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or a CH 2 group is replaced by -O- ,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group CH 3 -, CF 3 -, CH 3 O-, F- or Cl-,
  • R 9 C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 may
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y a methylene group, an ethylene group
  • -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group
  • Structure IIIa is preferably in the L configuration or in the compound le the substituents R, the fragments A and B and X have the following meanings: b)
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene, R 18 O-CH 2 -,
  • R 3 H-, C 1-12 -alkyl, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1- 6 -alkylene- (R 19 preferably denotes H-, C 1-4 -alkyl-, benzyl-), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, C 1-7 -alkyl-OOC-, benzyl-OOC-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1 -4 -alkylene-, R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene- or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2 ) 3-6 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-4 alkylene,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 3-8 cycloalkyl, which can be substituted by up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, adamantyl, norbornyl -, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl, dibenzosuberyl, phenyl-C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl-C ⁇ C - or R 22 OC (R 23 R 24 ) -, in which R 22 is H- or C 1-4 -alkyl- and R 23 and R 24 are H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1- 3 -alkylene- or phenyl-, Phenyl, which is characterized by up to 3 identical or different
  • R 25 R 26 CH- wherein R 25 represents C 1-6 alkyl, C 5-8 cycloalkyl or phenyl, which by 1 to 3 F, Cl, C 1-3 alkyl, C 1-3 -Alkyl-O-, HO- or CF 3 - may be substituted, and R 26 is H- or has one of the meanings given for R 25 ,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl -CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid,
  • R 8 c 3-8 -cycloalkyl-, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) by -O-, can be replaced,
  • R 25 R 26 CH- in which R 25 is C 1-6 alkyl, C 6-8 cycloalkyl or phenyl, which is substituted by 1 to 3 identical or different radicals of group 3 F-, Cl-, C 1- 3 -alkyl-,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 -Cycloalkyl- (R 9 can
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl
  • Y: -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group, in which the resulting cycles in the 3- and / or 4-position on the carbon bear a C 1-4 alkyl group or in which a CH 2 group can be replaced by -O-,
  • R 3 H, C 1-6 alkyl, benzyl, R 19 OOC-C 1- 6 alkylene (R 19 means H, C 1-4 alkyl, benzyl), HO 3 SC 1 - 3 -alkylene-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and mean H-, C 1-6 -alkyl- or benzyl- or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2) 4 - 5 group),
  • R 5 or CH 3 -
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl -, Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert-butyl, neo-pentyl , tert-butoxymethyl, phenoxymethyl, adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl or (CH 3 ) 3 Si,
  • R 7 H, C 1-6 alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 alkylene
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl -, Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert-butyl, neo-pentyl , tert-butoxymethyl, phenoxymethyl, adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl or (CH 3 ) 3 Si,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position),
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • the structure purple is preferably in the L configuration.
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene,
  • R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CO-, R 18 -O-CH 2 -CO-, R 18 O-CO-CO-, R 18 -NH-CO-CO -, where R 18 is H, C 1-4 alkyl,
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1 20 and R 21 together denote -4 alkylene or R 19 -NH-CO-C 1-4 alkylene- or R a - (CH 2) 4 - 5 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-4 alkylene,
  • R 5 is H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 5-8 -cycloalkyl-, the aliphatic rings being provided with up to 4 C 1-4 -alkyl and / or CH 3 O groups and / or one or more -CH 2 group (s) is replaced by -O-,
  • Phenyl- which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, and the acyl residue of a natural or unnatural bile acid,
  • R 8 C 5-8 -cycloalkyl-, the aliphatic rings being provided with up to 4 C 1-4 -alkyl and / or CH 3 O groups and / or one or more -CH 2 group (s) is replaced by -O-,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 9 C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 may
  • corresponding to the formula IIc can be a substituent at all ring positions except the 1 and 2 positions).
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y is a methylene group, an ethylene group, in which the resulting cycle in the 4-position can carry a hydroxy or C 1-4 alkoxy group,
  • -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group, in which the resulting cycles in the 3- and / or 4-position on the carbon can carry a C 1-4 alkyl group or in which a -CH 2 group can be replaced by -O-,
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, or benzyl-, or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2 ) 4 - 5 group),
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, the aliphatic rings having up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or a CH 2 group being replaced by -O- , Phenyl, which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group CH 3 -, CF 3 -, CH 3 O-, F- or Cl-,
  • R 7 H-, C 1-6 -alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings are provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or a CH 2 group is replaced by -O- ,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group CH 3 -, CF 3 -, CH 3 O-, F- or Cl-,
  • R 9 C 1-4 -alkyl-, phenyl- or C 5-6 -cycloalkyl- (R 9 can, according to the formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1-and 2-position),
  • Structures IIa to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y a methylene group, an ethylene group
  • Structure IIIa is preferably in the L configuration, or in the compound the substituents R and the fragments A and B have the following meanings: b)
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl -C 1-4 alkylene, R 18 O-CH 2 -,
  • R 3 H-, C 1-12 -alkyl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, R 19 OOC-C 1-6 -alkylene (R 19 preferably denotes H-, C 1-4 -alkyl-, Benzyl-), HO 3 SC 1-3 -alkylene-, C 1-7 -alkyl-OOC-, benzyl-OOC-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-4 -alkylene-, Ri 9 OOC-C 1-4 -alkylene-, R 19 -NH-CO-C 1-4 -alkylene- or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-4 alkylene,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • R 6 C 3-8 cycloalkyl, the aliphatic rings being provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) can be replaced by -O-, adamantyl, norbornyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, 1-indanyl, 2-indanyl -, Dibenzosuberyl-, which can be monosubstituted on one or both aromatic rings, diphenylmethyl, which can be monosubstituted on one or both rings, dicyclohexylmethyl-, phenyl-C (CH 3 ) 2 -, C 1-4 -alkyl-C ⁇ C-, R 22 OC (R 23 R 24 ) -, wherein R 22 is H- or
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • Phenyl which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 25 R 26 CH- where R 25 is C 1-6 alkyl- and R 26 is H- or C 1-6 alkyl-, R 7 : H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 alkyl-CO-, R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-CO-, R 20 R 21 N-CO-, HO 3 SC 1-4 -alkylene-CO-, or the acyl residue of a natural or unnatural bile acid
  • R 8 C 3- 8 -cycloalkyl-, where the aliphatic rings can be provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and one or more methylene group (s) can be replaced by -O- , Adamantyl, norbornyl,
  • C 1-4 alkyl- and R 23 and R 24 represent H-, C 1-4 -alkyl-, HO-C 1-3 -alkylene- or phenyl-,
  • Phenyl which can be substituted by up to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-, R 25 R 26 CH-, wherein R 25 represents C 1-6 alkyl- and R 26 represents H- or C 1-6 alkyl-,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to the formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1- and 2-position),
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group, in which the resulting cycles in the 3- and / or 4-position on the carbon can carry a C 1-4 alkyl group or in which a -CH 2 group can be replaced by -O-,
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl
  • Structures IIIa to IIIf are preferably in the L configuration. Those listed under b) are particularly preferred
  • R 3 H, C 1-6 alkyl, benzyl, R 19 OOC-C 1-6 alkylene (R 19 means H, C 1-4 alkyl, benzyl), HO 3 SC 1 -3-alkylene-, or R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl- or benzyl- or R 20 and R 21 together mean one - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 5 H or CH 3 -
  • R 6 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl - Which can be substituted by 1 to 3 identical or different radicals from the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O-, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert.
  • R 7 H-, C 1-6 -alkyl-CO- or R 19 OOC-C 1-4 -alkylene-,
  • R 8 C 5-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings can be substituted with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and in which a methylene group can be replaced by -O-, phenyl -, which by 1 to 3 same or various radicals of the group F-, Cl-, CH 3 - or CH 3 O- can be substituted, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, isopropyl, tert-butyl, neo-pentyl, tert-butoxymethyl, phenoxymethyl , Adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl or (CH 3 ) 3 Si,
  • R 9 H, C 1-4 alkyl, phenyl or C 5-6 cycloalkyl (R 9 can, according to the formula IIc, be a substituent on all ring positions except the 1 and 2 positions),
  • the structures Ila to IIc are preferably in the D configuration.
  • Y: -CH CH-, -CH 2 -S-, -CH 2 -O- or a propylene group.
  • Structure IIIa is preferably in the L configuration.
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene,
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-aryl-C 1-2 -alkylene-, or R 20 R 21 together mean a - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-2 alkylene,
  • R 6 H, C 1-12 alkyl
  • Y -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
  • the amino acid containing Y is preferably L-configured. Those listed under a) are particularly preferred
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and denote H, C 1-6 alkyl, or benzyl, or R 20 R 21 together denote one - (CH 2 ) 4 - 5 group),
  • R 6 H, C 1-4 alkyl
  • Y -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
  • the amino acid containing Y is preferably L-configured. or in the compound Ig, the substituents R and Y have the following meanings: b)
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene,
  • R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO-, R 18 -NH-CO-CO-, where R 18 is H- or C 1-4 -alkyl- , CF 3 -CO- or C 2 F 5 -CO-, R 3 : H, C 1-12 alkyl, aryl C 1-2 alkylene,
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are the same or different and mean H-, C 1-6 -alkyl-, aryl-, aryl-C 1-2 -alkylene-, or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl-C 1-2 alkylene
  • R 6 H, C 1-12 alkyl
  • the amino acid containing Y is preferably L-configured.
  • the compounds Ig listed under b) are particularly preferred, in which the substituents R and the function of Y have the following meanings:
  • R 20 and R 21 are identical or different and mean H-,
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-2 alkylene,
  • R 6 H, C 1-4 alkyl
  • the amino acid containing Y is preferably L-configured.
  • R 2 H, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl C 1-4 alkylene,
  • R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO-, R 18 -NH-CO-CO-, where R 18 is H or C 1-4 -alkyl-, CF 3 -CO- or C 2 F 5 -CO-,
  • R 3 H, C 1-12 alkyl, aryl-C 12 alkylene,
  • R 20 R 21 N-CO- (R 20 and R 21 are identical or different and denote H, C 1-6 alkyl, aryl, aryl C 1-2 alkylene, or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2 ) 4-5 group),
  • R 4 H, C 1-12 alkyl or aryl C 1-2 alkylene,
  • R 5 C 1-4 alkyl
  • R 6 H, C 1-12 alkyl.
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl
  • Structures IIIa to IIIf are preferably in the L configuration.
  • R 20 and R 21 are identical or different and mean H-, C 1 -6 alkyl, or benzyl, or R 20 and R 21 together represent a - (CH 2) 4 - 5 group),
  • R 5 CH 3 -
  • R 6 H, C 1-4 alkyl.
  • Structure IIIa is preferably in the L configuration.
  • substituents R, the fragment B and m have the following meanings: m: 0, 1 R 2 : H-, C 1-4 -alkyl-, phenyl-, phenyl-C 1-4 -alkylene-,
  • R 18 O-CH 2 -, R 18 -CO-, R 18 -O-CH 2 -CO-, R 18 -NH-CO-CO-, where R 18 is H- or C 1-4 -alkyl- , CF 3 -CO- or C 2 F 5 -CO-,
  • R 5 H or C 1-4 alkyl
  • R 7 H-, C 1-12 -alkyl-, C 1-20 -alkyl -CO-,
  • R 20 , R 21 are identical or different and mean H, C 1-6 alkyl or benzyl or R 20 and R 21 together mean a - (CH 2 ) 4-5 group) ,
  • R 8 C 3-8 cycloalkyl, where the aliphatic rings are provided with up to 4 C 1-4 alkyl and / or CH 3 O groups and / or one or more methylene group (s) by -O- is (are) replaced,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group C 1-4 -alkyl-, CF 3 -, C 1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
  • R 11 H or C 3-6 cycloalkyl
  • R 12 H, C 1-6 alkyl, C 5-6 cycloalkyl.
  • Structures IIIa to IIIf are preferably in the L configuration.
  • R 5 H or CH 3 -
  • R 7 H, C 1-6 alkyl-CO-
  • R 19 OOC -C 1-4 alkylene
  • (R 19 H, C 1 -4 alkyl
  • R 8 C 5-8 -cycloalkyl-, where the aliphatic rings are substituted with up to 4 CH 3 and / or CH 3 O groups and / or a methylene group is replaced by -O-,
  • Phenyl which is substituted by 2 to 3 identical or different radicals from the group CH 3 -, CF 3 -, CH 3 O-, F- or Cl-, adamantyl, norbonyl, 1-decalinyl, 1-tetralinyl, 2-tetralinyl, diphenylmethyl, dicyclohexylmethyl, Me 3 Si or tert-butoxymethyl,
  • Y a methylene group, an ethylene group
  • the structure purple is preferably in the L configuration.
  • Aryl means carbo- and heterocyclic aromatics, which can be mono- or bicyclic.
  • the invention further relates to the compounds of the formulas
  • the Cbz and Boc groups are particularly suitable as protective groups for the protected form.
  • the new intermediates are used to manufacture the
  • D has the meaning given above is new and valuable as a component of serine protease inhibitors and in particular of thrombin inhibitors.
  • the compounds of the formula I can be present as such or in the form of their salts with physiologically tolerated acids.
  • acids are: hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, hydroxy succinic acid, sulfuric acid, glutaric acid, aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid
  • the new compounds can continue to be used for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina, and for the therapy of disseminated intravascular coagulation (DIC). They are also suitable for combination therapy with thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to shorten the reperfusion time and extend the reocclusion time.
  • thrombin-dependent thromboembolic events such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, rectally) in the customary manner. It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient per person is between approximately 10 and 2000 mg when administered orally and between approximately 1 and 200 mg when administered parenterally. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day as a depot form.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film tablets, capsules, powders, granules, dragées, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 99 percent by weight.
  • the compounds of the formula I can be derived from the N-terminally protected ⁇ -amino acids or ⁇ -hydroxycarboxylic acids A-OH, the ⁇ -amino acid B-OH and the building block H 2 NC (R 1 R 2 ) -E according to Scheme 1 and 2 represent.
  • classic methods of protecting group and coupling chemistry are used.
  • the residues R 3 and R 4 or R 7 can optionally after coupling the building blocks A-OH, B-OH and H 2 NC (R 1 R 2 ) -E to ABNC (R-LR 2 ) -E after cleavage the protective group of A or are part of A-OH from the beginning.
  • W is one of the usual N-terminal protective groups (preferably Boc or Cbz) and W 'is methyl, ethyl, tert. Is butyl or benzyl.
  • Boc protective groups are removed by means of dioxane / HCl or TFA / DCM, Cbz protective groups hydrogenolytically or with HF.
  • the saponification of ester functions takes place with LiOH in an alcoholic solvent or in dioxane / water.
  • t-Butyl esters are cleaved with TFA.
  • N-terminal alkyl radicals are introduced by means of reductive alkylation or direct N-alkylation.
  • Alkanoyl residues (see R 7 ) are introduced after standard coupling reactions or esterification reactions.
  • the amidino function can be produced from a nitrile function using several methods: One method is the classic Pinner synthesis (R. Boder,
  • the starting compounds can be prepared using the following methods:
  • Boc- (4-Me) cyclohexylglycine were via the corresponding 2-For ethyl methyl acrylate (U. Schöllkopf and R. Meyer,
  • the hydrochloride formed was reacted with an NaHCO 3 solution of 3.4 g of trimethylsilylalanine ethyl ester and, under customary conditions, converted into the Boc-protected compound almost quantitatively with di-tert-butyl dicarbonate.
  • the ethyl ester was hydrolyzed with dilute sodium hydroxide solution in methanol, the salt formed was protonated with dilute hydrochloric acid and the product was extracted with ethyl acetate / ether 1: 1. 4.0 g of Boc-trimethylsilylalanine were obtained.
  • Boc-N-cyclopropylglycine was prepared from N-cyclopropylglycine ethyl ester, bromoacetic acid ethyl ester and cyclopropylamine (analogously to JW Skiles et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 641), then converted into the Boc-protected form under standard conditions, then with MeOH / 2N NaOH hydrolyzed and finally acidified with 1N HCl.
  • Boc-suberylglycine was synthesized analogously to the literature (O.P. Goel et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953).
  • Adamantylglycine can also be used according to Y.N. Belokon et al. Zhu. Org. Khi, 1985, 21, 1327.
  • Boc- (3-Ph) -Pro-OH was analogous to a procedure by J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al. J.Org.Chem. 1990, 55, 270).
  • Boc-1-tetralinylglycine was prepared starting from 1,2-dihydronaphthalene. 1,2 dihydronaphthalene was first mixed with HBr
  • Boc-cycloleucine was prepared according to Jorgensen (E.C. Jorgensen J. Med. Chem. 1971, 14, 904).
  • Boc-1- (D, L) Tic-OH was according to a regulation by R. T. Shuman et al. (R.T. Shuman et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 314).
  • Boc- (D, L) -Dpa-OH (1mmol) was hydrogenated in 12 ml MeOH together with catalytic amounts of 5% Rh / Al 2 O3 at 5 bar. After filtration and removal of the solvent in vacuo, the product was obtained in quantitative yield.
  • Boc- (D, L) - (3,4,5- (MeO) 3 ) Phe-OH was prepared by alkylation of ethyl benzophenone imine with trimethoxybenzyl chloride, subsequent introduction of Boc protective groups and ester saponification.
  • 4-Bromomethyl-tetrahydropyran which was prepared by reacting 4-hydroxymethyl-tetrahydropyran (see DE 92 42 33 430) with PBr 3 and diethyl acetamidomalonate, previously deprotonated with NaH in DMF, was added to acetamido- (tetrahydropyran-4-yl ) -methyl-malonic acid diethyl ester and then hydrolyzed the esters and the acetyl group with simultaneous decarbonylation with 6N HCl and glacial acetic acid at 100 ° C. to (tetrahydropyran-4-yl) -alanine hydrochloride.
  • the amino group was protected with a Boc group by methods known from the literature.
  • the crude product was taken up in ethyl acetate, extracted with 0.5 N NaOH, the water phase acidified with 1N HCl and the product extracted with DCM. After drying over Na 2 SO 4 , the solvent was completely stripped off. Clean N-tert-butyloxycarbonyl- (D, L) - (tetrahydropyran-4-yl) alanine was obtained.
  • reaction mixture was poured into 300 ml of water and extracted several times with ether. After drying with Na 2 SO 4 and removal of the solvent in vacuo, 6.8 g of yellowish crystals remained which were used in the subsequent reaction without further purification.
  • the alcohol obtained was converted into the amine as described above and isolated as the hydrochloride.
  • the solvent was largely removed in vacuo, the residue was mixed with 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. After washing with water, NaHCO 3 solution and drying over Na 2 SO 4 , the ethyl acetate was distilled off, the remaining oily residue was dissolved in methanol and adjusted to pH 2 with p-toluenesulfonic acid. This solution remained at RT for 6 h. The methanol was then distilled off, the residue taken up in ethyl acetate, washed with water, 5% citric acid and NaHCO 3 solution.
  • the thioamide was dissolved in 40 ml acetone and left to stand for 6 hours at RT after adding 4 ml methyl iodide. After the solvent had been stripped off, the amorphous residue was stirred with dry ether and then dried.
  • the S-methylthioimidic acid methyl ester hydroiodide was dissolved in 50 ml of ethanol, mixed with 15 ml of 10% ammonium acetate solution and heated to 60 ° C. for 3 h. For isolation, the solvent was stripped off, the residue was dissolved in 100 ml of CH 2 Cl 2 , the insoluble constituents were filtered off and the CH 2 Cl 2 was then distilled off.
  • stage a The methyl ester (stage a) was dissolved in 50 ml of THF, a solution of 5 g of LiOH in 50 ml of water was added and the mixture was stirred at RT overnight. After distilling off the THF, the aqueous phase was acidified with KHSO 4 solution and several times with Extracted ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and then evaporated to dryness. 4.1 g (78% of theory) of white crystals were isolated; FAB-MS (M + H + ): 326.
  • the compound was obtained by reacting O-tetrahydropyranyl-3-cyclohexyl- (D) -lactic acid (WO 93/18060) with
  • Example 6c N- (6-cyano-3-picolyl) prolinamide (Example 6c) analogously to Example 3a and subsequent amidine formation analogously to Ib.
  • the organic phase was separated and washed with aqueous K 2 CO 3 solution, 0.5 N hydrochloric acid and 5% NaHCO 3 solution. After drying with Na 2 SO 4 , the solvent was distilled off, the oily residue (42 g) was dissolved in 400 ml of ethanol, 120 ml of 1N NaOH were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. After the alcohol had been distilled off, the aqueous phase was diluted with water and repeated several times with methyl tert. -butyl ether extracted. The aqueous phase was washed with KHSO 4 solution. acidified and extracted 3 times with CH 2 CI 2 .
  • step c (6.6 mmol) of the above compound (step c) was added. After a short time, the hydroxyamidine compound separated out, after stirring for 30 min, was filtered off with suction and washed with a little cold water and ethanol. The ethanol-moist residue was dissolved in 40 ml of ethanol and 8 ml of glacial acetic acid, with 250 mg
  • Boc- (D) -cyclohexylglycine was coupled with methyl azetidine-2-carboxylic acid hydrochloride, saponified with LiOH to give free dipeptide acid and coupled again with 6-cyano-3-picolylamine hydrochloride.
  • the dihydrochloride was obtained as a white powder; FAB-MS ( M + H + ): 373.
  • BOC- (D, L) -chea-OH (preparation see above) was coupled with H-Pro-OCH 3 -HCl to the dipeptide Boc- (D, L) -chea-Pro-OCH 3 , the ester group hydrolyzed, coupled with 6-cyano-3-picolylamine dihydrochloride to the Boc- (D, L) -chea-Pro-NH-3- (6-CN) -pico and the cyano function converted to the amidine via the hydroxyamidine stage.
  • the Boc protective group was cleaved off using HCl.
  • Boc- (D, L) - (1-tetralinyl) Gly-OH (preparation see above) with H-Pro-OCH 3 -HCl to the dipeptide Boc- (D, L) - (1-tetralinyl) Gly-Pro-OCH 3 coupled, the ester group hydrolyzed with 6-cyano-3-picolylamine dihydrochloride to form Boc- (D, L) - (1-tetralinyl) Gly-Pro-NH-3- (6-CN) - pico coupled and the cyano function is converted into the amidine via the hydroxyamidine stage.
  • Boc- (D, L) - (3,4,5-trimethoxy) Phe-Pro-OMe shown, the ester group hydrolyzed with 6-cyano-3-picolylamine dihydrochloride to Boc- (D, L) - (3, 4,5- (OCH 3 ) 3 ) Phe-Pro-NH-3- (6-CN) -pico coupled and the cyano function converted to the amidine via the hydroxyamidine stage.
  • the Boc protective group was cleaved off using HCl.
  • H- (D, L) - (3,4,5-trimethoxy) Phe-Pro-NH-3- (6-am) -pico-dihydrochloride was obtained as a white amorphous powder.
  • Boc- (D, L) - (3-phenyl) -Pro-OH (the trans-amino acid described in the literature J. Org. Chem. 1990, 5JL, 270 - was used) and 1.45 g (5, 1 mmol) H-Pro (6-carboxamido) -3-picolylamide hydrochloride 1.01 g Boc- (D, L) - (3-phenyl) Pro-Pro (6-amidino) -3-picolylamide hydroacetate with a purity of 98% (HPLC); FAB-MS (M + H + ): 521.
  • Boc-Pyr-OH (23.4 mmol) were suspended together with 5.25 g 6-carboxyamido-3-picolylamine dihydrochloride and 32.1 ml diisopropylethylamine (187 mmol) in 50 ml CH 2 Cl 2 and 23.5 ml of propanephosphonic anhydride (50% solution in ethyl acetate) are added dropwise at 0-5 ° C. while stirring. The mixture was then stirred at RT overnight. The solution was diluted to 150 ml with CH 2 Cl 2 , successively with
  • Example 23 (a) Analogously to Example 23 (a), 12.5 g of Boc- (N-cyclopropyl) Gly-OH (58 mmol) were added to 13.3 g (58 mmol) of 6-carboxamido-3-pi-colylamine dihydrochloride to give 11.3 g H- (N-cyclopropyl) gly- (6-carboxamido) -3-picolylamide hydrochloride;
  • Boc- (D) -cyclohexylglycyl-proline (4-amidino) -1-naphthyl-methylamide acetate Boc- (D) -cyclohexlyglycyl-proline, produced by reacting Boc- (D) -cyclohexylglycine with proline methyl ester and subsequent saponification , was coupled with 1-aminomethyl-4-cyanonaphthalene hydrochloride according to general instructions 2 and then the cyano group was converted into the amidine function according to general instructions 1. The acetate was isolated in the form of white crystals. Mp 144-147 ° C; FAB-MS (M + H + ): 526.
  • the Boc group was cleaved from the above compound using isopropanolic hydrochloric acid and gave the dihydrochloride in the form of white crystals. Mp 228-232 ° -c;
  • the hydroxyamidine was obtained by reacting the nitrile with hydroxylamine hydrochloride as in Example 26 (b).
  • Boc- (D, L) - (2-norbornyl) Gly-Pro (2-MeO-4-am) -benzylamide was cleaved off in DCM / hydrochloride gas, the corresponding amidine dihydrochloride resulting after removal of the solvent; FAB-MS (M + H + ): 428.
  • amidine dihydrochloride was obtained after cleavage of the Boc protective group in DCM with hydrochloride gas; FAB / MS (M + H + ): 464.
  • Example 48 The compound was prepared analogously to Example 48 or 23 (b). To this was added 1.5 g (4.1 mmol) of Boc- (D) -Chg-Pic-OH, which was obtained by condensing Boc- (D) -Chg-OH with H-Pic-OMe hydrochloride and subsequent alkaline saponification of the Ester was prepared with 0.8 g (4.1 mmol) of (2-MeO-4-CN) benzylamine hydrochloride
  • Example 47 was prepared analogously to Examples 48 and 23 (b). To this was added 1.5 g (4.2 mmol) of Boc- (D) -Chg- (N-cyclopropyl) -Gly-OH, which by condensation of Boc- (D) -Chg-OH with H- (N-cyclopropyl ) -Gly-OMe hydrochloride and subsequent alkaline saponification of the ester with 0.83 g (4.2 mmol)
  • Boc- (D) -Chg-Pro (2-I-4-CN) -benzylamide condensed. 3.0 g of this compound were further converted via the step of the hydroxyamidine with subsequent hydrogenation to 0.9 g of Boc- (D) -Chg-pro- (2-I-4-am) -benzylamide hydroacetate. After the Boc protective group had been split off, 0.3 g of H- (D) -Chg-pro- (2-1-4-am) -benzylamide dihydrochloride was obtained; FAB-MS (M + H + ): 512.
  • (D) -cyclohexylglycyl-prolin- (3-methoxy-4-amidino) -benzylamide a) Boc- (D) -Chg-Pro (3-MeO-4-CN) -benzylamide: from 2.7 g ( 7.6 mmol) of Boc- (D) -Chg-Pro-OH and 1.5 g (7.6 mmol) of (3-MeO-4-CN) -benzylamine hydrochloride were obtained analogously to Example 48 (b) 3, 0 g of product (a).
  • Example 51 were hydrogenated with Pd / C / hydrogen, analogously to Example 44.
  • 1.35 g of Boc- (D) -Chg-Pro (2-OH-4-CN) -benzylamide were obtained, which was mixed with an equimolar amount of K 2 CO 3 in 30 ml of DMF and 0.41 ml (2.80 mmol) tert-butyl bromoacetate was stirred in 3d at RT.
  • the product was extracted by adding 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate / ether 1: 1 into the organic phase, dried over Na 2 SO 4 and the solvent was stripped off.
  • Example 39 after splitting off the Boc protective group, analogously to Example 56 with tert-butyl bromoacetate to 1.4 g of tBuOOC-CH 2 - (D, L) -Cog-Pro (2-MeO- 4-CN) -benzylamide implemented.
  • This substance was analogously to Example 23 (b) via the step of the hydroxyamidine with subsequent hydrogenation to 1.0 g of tBuOOC- CH 2 - (D, L) -Cog-Pro (2-MeO-4-am) -benzylamide hydroacetate implemented; FAB-MS (M + H + ): 558.
  • Example 64 The substance was analogous to Example 23 (b), further via the step of the hydroxyamidine with subsequent hydrogenation and cleavage of the tert. -Butyl ester to 1.8 g of crude HOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pic- (2-MeO-4-am) -benzylamide dihydrochloride. Part of the substance was purified by means of MPLC; FAB-MS (M + H + ): 502 Example 64
  • Example 23 were further analogous to Example 23 (b) via the step of the hydroxyamidine with subsequent hydrogenation to 1.0 g of the corresponding amidine hydroacetate (purity: 99% - HPLC) and after cleavage of the tert-butyl ester to 0. 6 g of HOOC-CH 2 - (D) -Chg-pro- (2-Cl-4-am) -benzylamide dihydrochloride;

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I) beschrieben, worin A, B, D, R?1 und R2¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten. Die neuen Verbindungen werden hergestellt über Verbindungen der Formel H¿2?N-CH2-G-M, worin G und M die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen.

Description

Neue dipeptidische Amidine als Thrombin-Inhibitoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue carbo- und heterocyclische Amidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Thrombininhibitoren. Thrombin gehört zur Gruppe der Serinproteasen und spielt als terminales Enzym in der Blutgerinnungskaskade eine zentrale Rolle. Sowohl die intrinsische als auch die extrinsische Gerinnungskaskade führen über mehrere Verstärkungsstufen zur Entstehung von Thrombin aus Prothrombin. Die thrombinkatalysierte Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin leitet dann die Blutgerinnung und die Aggregation der Thrombozyten ein, die ihrerseits durch die Bindung von Plättchenfaktor 3 und Gerinnungsfaktor XIII sowie eine ganze Reihe von hochaktiven Mediatoren die Thrombinbildung verstärken. Thrombinbildung und -Wirkung sind zentrale Ereignisse bei der Entstehung sowohl von weißen, arteriellen als auch von roten, venösen Thromben und daher potentiell wirksame Angriffspunkte für Pharmaka. Thrombininhibitoren sind im Gegensatz zu Heparin in der Lage, unabhängig von Kofaktoren gleichzeitig die Wirkungen von freiem Thrombin als auch an Thrombozyten gebundenes vollständig zu hemmen. Sie können in der Akutphase thromboembolische Ereignisse nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA) und Lyse verhindern und als Antikoagulantien in der extrakorporalen Zirkulation (Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse) dienen. Sie können auch allgemein zur Thromboseprophylaxe,
beispielsweise nach chirurgischen Eingriffen dienen.
Es ist bekannt, daß synthetische Argininderivate die Enzymaktivität des Thrombins beeinflussen, indem sie mit dem aktiven Serinrest der Protease Thrombin in Wechselwirkung treten. Peptide auf der Basis Phe-Pro-Arg, in denen die N-terminale Aminosäure in der D-Form vorliegt, haben sich als besonders günstig erwiesen. D-Phe-Pro-Arg-isopropylester ist als kompetitiv wirkender
Thrombininhibitor beschrieben (C.Mattson u.a., Folia Haematol, 109, 43 bis 51, 1983).
Die Derivatisierung des C-Terminus Arginin zum Aldehyd führt zu einer Verstärkung der Inhibitorwirkung. So sind eine Vielzahl von Arginalen beschrieben, die die Hydroxylgruppe des "aktiven"
Serins halbacetalisch zu binden vermögen (EP 185390, 479489, 526877, 542525; WO 93/15756, 93/18060. Die thrombininhibitorische Wirksamkeit peptidischer Ketone, fluorierter Alkylketone, sowie von Ketoestern, Borsäurederivaten, Phosphorsäureestern und α-Ketocarbonsäureamiden ist ebenfalls mit dieser Serin-Wechselwirkung erklärbar (EP118280, 195212, 362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167; WO92/07869, 94/08941).
DE 31 08 810 und WO93/11152 beschreiben dipeptidische ω-Aminoalkylguanidine.
Bei den von J. Oleksyszyn u.a. in J. Med. Chem. 37, 226 bis 231 (1994) beschriebenen peptidischen 4-Amidinophenyl-glycinphosphonat-diphenylestern handelt es sich um irreversible Thrombininhibitoren mit unzureichender Selektivität gegenüber anderen Serinproteasen. WO94/29336 und WO 95/23609 beschreiben Benzylamidine als
Thrombininhibitoren. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I ,
Figure imgf000004_0001
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und deren Stereoisomeren, worin die Substituenten folgende Bedeutung besitzen:
R1: H-, C1-4-Alkyl-;
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-, R18O-CH2-,
R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-, wobei R18 für H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen- oder Phenyl- steht, CF3-CO-, C2F5-CO- oder C1-4-Alkyl-O-CO-,
Figure imgf000004_0002
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: m: 0 oder 1, n: 1, 2, 3 oder 4,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 = H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-12-Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Aryl-C1-4-Alkylen-CO-,
R19OOC-C1-6-Alkylen-CO-, HO3S-C1-3-Alkylen-CO-, C1-7-Alkyl¬
OOC-, Benzyl-OOC-, oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen- und R19-NH-CO-C1-4-Alkylen-, wobei R20 und R21 auch zusammen eine -(CH2)3-6-Gruppe sein können), oder R19-O-
R4: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen- oder
R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19 = H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-),
R5: H-, C1-4-Alkyl- oder Benzyl-,
R6: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, -S- oder N-C1-4-Alkyl- ersetzt sein kann (können),
Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4 -Alkoxy- , F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl-, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C (CH3) 2-, Phenyl-CH (CH2-CH2-OR19)-, C1-4-Alkyl-C≡C-, Aryl-C≡=C-, (CH3)3Si-, R19-S-CH2-,
R22O-C(R23R24)-, worin R22 H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-,
Benzyl- oder C1-4-Alkyl-CO-, R23 H-, C1-4-Alkyl-,
HO-C1-3-Alkylen-, Phenyl- oder Benzyl- und R24 H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen-, Phenyl- oder Benzyl- bedeuten,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R19NH-CO-C1-4-Alkylen-,
R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, 5-(1H)-Tetrazolyl-CH2-, (R19O)2OP-CH2- oder der Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure, R8: Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-O-, HOoder CF3- substituiert sein kann,
C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, -S- oder -N-C1-4-Alkyl - ersetzt sein kann (können),
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl-, C5-8-Cycloalkyl- oder Phenyl-, welches durch 1 bis 3 F-, Cl-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-O-, HO- oder CF3- substituiert sein kann, steht und R26 H- ist oder eine der für R25 angegebenen Bedeutungen besitzt, R22O-CH2-, Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-,
C1-4-Alkyl-C=C-, Aryl-C≡C-, (CH3)3Si- oder Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Aryl- oder C5-6-Cycloalkyl-, (R9 kann
entsprechend der Formel IIc als Substituent an allen Ringpositionen außer der 1- und 2-Positionen stehen)
Figure imgf000007_0001
worin die Substituenten R10, R11 und R12 sowie p, q, r und Y folgende Bedeutungen besitzen: p: 0 oder 1 q: 1 oder 2 r: 1, 2, 3, 4 oder 5 Y: eine Methylengruppe,
eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4-Position eine Hydroxy-, Oxo- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann,
-CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-O-, -CH=CH- oder eine Propylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen kann oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O-, -S- oder -SO- ersetzt sein kann,
R10: H-, C1-4-Alkyl- oder Phenyl-,
R11: H-, C1-4-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzyl-,
Figure imgf000008_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können:
H-, -NO2, F-, Cl-, Br-, I-, C3-6-Cycloalkyl-, R30-O-, R30OOC-, R30-NH-, R30-CO-NH-, wobei R30 H-, C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Benzyl- oder Phenyl- bedeutet, oder
R13 und R14 zusammen die Ketten -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -CH=CH-CH=CH-- R16: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, Phenyl -C1-2 -Alkylen-, Phenyl-, R31OOC- (R31 = H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-), R31-NH-, R31-O- oder R31OOC-CH2-O-,
R17: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, Phenyl -C1-2-Alkylen-, Phenyl-, R31OOC-, R31-NH-, R31-O- oder R31OOC-CH2-O-,
R29: H- oder C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkoxy-CO,
=CH- oder =N-.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungsgruppen Ia bis Ii:
Figure imgf000009_0001
Hierin haben die Substituenten R und A und B folgende Bedeutungen:
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- und Phenyl -C1-4-Alkylen-, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-, worin R18 für H- oder C1-4-Alkyl- steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-,
Figure imgf000009_0002
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3, R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4 -Alkylen-, R19OOC-C1-6 -Alkylen¬
(R19 bedeutet H- , C1-4-Alkyl-, Benzyl-),
HO3S-C1.3 -Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-, oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl -, Aryl -C1-4 -Alkylen-,
R19OOC-C1-4 -Alkylen-, R19 -NH-CO-C1-4 -Alkylen- oder R20 und
R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)3-6-Gruppe,
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl -C1-4-Alkylen-,
R5: H- oder C1-4-Alkyl-,
R6: C3_8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2 -Tetralinyl-, 1-lndanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4 -Alkyl -C≡C-, R22O-C (R23R24)-, worin R22 H- oder
C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann, R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6 -Alkyl- bedeutet,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, Rl9OOC-C1-4 -Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl -C=C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder C1-4 -Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ringpositionen außer der 1- und 2-Position sein), Die Strukturen IIa bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000011_0001
q: 1 oder 2 r: 3 oder 4
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4 -Position eine Hydroxy- oder C1-4 -Alkoxygruppe tragen kann, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen können oder worin eine -CH2 -Gruppe durch -O- ersetzt sein kann,
R11: H- oder C3-6 -Cycloalkyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl-, R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sind:
H-, R30-O- oder R30OOC-, wobei R30 H-, C1-6-Alkyl- und C3-6-Cycloalkyl- bedeutet, und R13 und R14 zusammen die Ketten -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -CH=CH-CH=CH- bilden können, wobei R13, R14 und R15 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Die Strukturen IIIa bis Illf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor. Besonders bevorzugt sind unter den Verbindungen la diejenigen, in denen die Substituenten R und A und B die folgenden Bedeutungen haben:
R2 : H-,
Figure imgf000012_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m : 0 oder 1 , n : 2 oder 3 ,
R3 : H-, C1 - 6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1 - 6 -Alkylen- (R19 bedeu tet H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-) , HO3S-C1 - 3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1 - 6-Alkyl-, oder Benzyl- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2 ) 4 - 5-Gruppe ) ,
R4 : H-,
R5 : H- oder CH3-, R6: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert. -Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl- oder
(CH3)3Si-,
R7: H-, C1 - 6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert. -Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl - oder
(CH3)3Si-,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ringpositionen außer der 1- und 2-Position sein).
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000014_0003
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, -CH=CH-,
-CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, R13: H-, HO-, CH3O-, EtO-, (CH3)2CH-O-, Cl-, Br- oder I-, R14: H-, HO-, CH3O- oder Cl-,
R15: H-, HO-, CH3O- oder Cl-,
wobei R13, R14 und R15 nicht gleichzeitig H- bedeuten. Die Struktur IIIa liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Figure imgf000014_0001
Hierin haben die Substituenten R, die Fragmente A und B und X folgende Bedeutungen:
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl -C1-4-Alkylen-, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-, worin R18 für H- und C1-4-Alkyl- steht, CF3-CO- und C2F5-CO-,
Figure imgf000014_0002
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen(R19 bedeutet vorzugsweise H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl -C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen-, R19-NH-CO-C1-4-Alkylen- oder R20 und R2: zusammen bedeuten eine -(CH2)3-6-Gruppe), R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-4-Alkylen-,
R5: H- oder C1-4 -Alkyl-,
R6: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O- ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl -C(CH3)2-, C1-4-Alkyl -C≡C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder
C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4 -Alkyl-, HO-C1-3 -Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O- ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-lndanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl -C(CH3)2-, C1-4 -Alkyl -C≡C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen, Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6 -Alkyl- bedeutet,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ringpositionen außer der 1- und 2-Position sein),
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
q: 1 oder 2 r: 3 oder 4 Y eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4 -Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4 -Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen können oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O- ersetzt sein kann, R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl
R16: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, R31OOC-, worin R31 H- oder
C1-4 -Alkyl- bedeutet, R31-O-,
R17: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, R31OOC- oder R31-O-, wobei R31 H- oder C1-4-Alkyl bedeutet,
X: =CH- oder =N-. ie Strukturen IIIa bis IIIf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor. Besonders bevorzugt sind unter den Verbindungen Ib diejenigen, in denen die Substituenten R, die Fragmente A und B und X die folgenden Bedeutungen haben: R2: H-,
Figure imgf000018_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 bedeutet H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6 -Alkyl- oder Benzyl- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe,
R4: H-,
R5: H- oder CH3- ,
R6 : C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1 -Tetralinyl-, 2-Tetralinyl - oder
(CH3)3Si-,
R7: H-, C1-6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-, R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl - oder (CH3)3Si-,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ringpositionen außer der 1- und 2-Position sein).
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfig; ration vor.
Figure imgf000019_0001
eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe,
R16: H-,
R17 H-.
X: =CH- oder =N-. Die Struktur lila liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor,
Figure imgf000020_0001
Hierin haben die Substituenten R und die Fragmente A und B folgende Bedeutungen:
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- und Phenyl-C1-4-Alkylen-, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-, worin R18 für H- und C1-4-Alkyl steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-,
Figure imgf000020_0002
m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen(R19 bedeutet vorzugsweise H-, C1-4 -Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4 -Alkylen-, R19-NH-CO-C1-4-Alkylen- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine - (CH2)3-6-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl -C1-4-Alkylen-,
R5: H- oder C1-4-Alkyl-,
R6 : C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O- ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-T-tralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl -C≡C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder
C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder
Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl -CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, -S- oder N-C1-4-Alkyl ersetzt sein kann (können),
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-,
2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen mono- substituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl -C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C=C-,
R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder Cx.4 -Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4 -Alkyl-, HO-C1.3 -Alkylen- oder Phenyl- stehen, Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder
Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann
entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ringpositionen außer der 1- und 2-Position sein),
Die Strukturen IIa bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000022_0001
q: 1 oder 2
r 3 oder 4 Y eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4-Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen können oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O- ersetzt sein kann,
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl- und C5-6-Cycloalkyl-,
R16: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, R31-OOC-, worin R31 H- oder
C1-4-Alkyl- bedeutet, R31-O-,
Rl7: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, R31-OOC-, R31-O-, wobei R31 H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet.
Die Strukturen lila bis Illf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Besonders bevorzugt sind unter den Verbindungen Ic diejenigen, in denen die Substituenten R und die Fragmente A und B folgende Bedeutungen haben:
R2: H-,
Figure imgf000023_0001
m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 bedeutet H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1 -6-Alkyl- oder Benzyl- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-,
R5: H- oder CH3-, R6: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4 -Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl - oder (CH3)3Si-,
R7: H-, C1-6-Alkyl-, oder R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexyl methyl-, Isopropyl-, tert. -Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl - oder (CH3)3Si-, R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- positionen außer der 1- und 2-Position sein).
Die Strukturen IIa bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000024_0001
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe,
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, R16: H-, R17 H-. Die Struktur IIla liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Figure imgf000025_0001
Hierin haben die Substituenten R, A, B und X folgende Bedeutungen:
R2: H-, C1-4 -Alkyl-, Phenyl- und Phenyl -C1-4 -Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH- CO-CO-, worin R18 für H- und C1-4 -Alkyl- steht, CF3-CO- und C2F5-CO-,
Figure imgf000025_0002
m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen(R19 bedeutet vorzugsweise H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl -OOC-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4 -Alkylen-, R19-NH-CO-C1-4-Alkylen- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)3-6-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-4-Alkylen-,
R5: H- oder C1-4-Alkyl-,
R6: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O- ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl -C(CH3)2-, C1-4-Alkyl -C=C-, R22O-C (R23R24) -, worin R22 H- oder
C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet, R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure, R8: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O- ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl -C(CH3)2-, C1-4-Alkyl -C≡C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder
C1-4 -Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann
entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- Positionen außer der 1- und 2-Position sein).
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000027_0001
q: 1 oder 2 r : 3 oder 4
Y eine Methylengruppe,
eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4 -Position eine Hydroxy- oder C1-4 -Alkoxygruppe tragen kann,
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4 -Alkylgruppe tragen können oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O- ersetzt sein kann. R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl-, R16: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, R31-OOC-, worin R31 H- oder
C1-4 -Alkyl- bedeuten, oder R31-O-,
R17: H-, F-, Cl-, C1-4 -Alkyl-, R31-OOC- oder R31-O-, wobei R16 und R17 nicht gleichzeitig H- und nicht gleichzeitig F- bedeuten und R31 H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet.
X: =CH- oder =N- .
Die Strukturen IIIa bis IIIf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Besonders bevorzugt sind unter den Verbindungen Id diejenigen, in denen die Substituenten R, A, B und X folgende Bedeutungen haben: R2: H-
Figure imgf000028_0001
m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 bedeutet H-, C1-4-Alkyl, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl- oder Benzyl- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-,
R5: H- oder CH3-, R6 : C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert. -Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl- oder (CH3)3Si-,
R7: H-, C1-6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4 -Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert. -Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl - oder (CH3)3Si-, R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- positionen außer der 1- und 2-Position sein).
Die Strukturen IIa bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000029_0001
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe,
R16: H-, Cl-, C1-4 -Alkyl- oder CH3O-,
R17: H-, Cl-, C1-4-Alkyl- oder CH3O-, wobei R16 und R17 nicht gleichzeitig H- bedeuten,
X: =CH- oder =N- . Die Struktur IIIa liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Figure imgf000030_0001
Hierin haben die Substituenten R, die Fragmente A und B und X folgende Bedeutungen:
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-, worin R18 für H oder C1-4-Alkyl-, steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-,
Figure imgf000030_0002
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: m: 0 oder 1, n: 2, oder 3,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen(R19 = H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC- oder Benzyl-OOC-,
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen- und R19-NH-CO-C1-4-Alkylen-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)3-6-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-4-Alkylen-, R5 H- oder C1-4 -Alkyl-,
R6: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/ oder eine oder mehrere CH2 -Gruppe (n) durch -O- ersetzt ist (sind),
Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-,
2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Dibenzosuberyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C≡C-, Me3Si, oder R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4 -Alkyl- oder Phenyl- stehen,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/ oder eine oder mehrere CH2-Gruppe(n) durch -O- ersetzt ist (sind),
Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, Foder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-,
2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Dibenzosuberyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4 -Alkyl-C≡C-, Me3Si oder R22O-C(R23R24)-, R9: C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl (R9 kann
entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- positionen außer der 1-und 2-Position sein).
Die Strukturen IIa bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000032_0001
q: 1 oder 2 r : 3 oder 4
Y eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4-Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen können oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O- ersetzt sein kann,
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl-. X: =CH- oder =N-.
Die Strukturen lila bis Illf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor. Besonders bevorzugt sind die unter a) aufgeführten
Verbindungen le, in denen die Substituenten R, die Fragmente A und B und X folgende Bedeutungen haben:
R2 : H-,
Figure imgf000033_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: m: 0 oder 1, n: 2, oder 3,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 = H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-,
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, oder Benzyl-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-,
R5 H- oder CH3-, R6 : C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/oder eine CH2-Gruppe durch -O- ersetzt ist, Phenyl, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe CH3-, CF3-, CH3O-, F- oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Me3Si- oder tert.-Butoxymethyl-,
R7: H-, C1-6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/oder eine CH2 -Gruppe durch -O- ersetzt ist,
Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe CH3-, CF3-, CH3O-, F- oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Me3Si- oder tert.-Butoxymethyl-,
R9: C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann
entsprechend der Formel IIc Substituent an allen RingPositionen außer der 1-und 2-Position sein).
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000034_0001
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe,
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe,
X: =CH- oder =N-.
Die Struktur IIIa liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor oder in der Verbindung le haben die Substituenten R, die Fragmente A und B und X folgende Bedeutungen: b)
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-, R18O-CH2-,
R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO, R18-NH-CO-CO-, worin R18 für H- und C1-4 -Alkyl steht, CF3-CO- und C2F5-CO-,
Figure imgf000035_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3, R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 bedeutet vorzugsweise H-, C1-4 -Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4 -Alkylen-, R19-NH-CO-C1-4-Alkylen- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)3-6-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-4-Alkylen-,
R5: H- oder C1-4-Alkyl-,
R6: C3-8-Cycloalkyl-, welches durch bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/ oder CH3O-Gruppen substituiert sein kann und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C≡C- oder R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4 -Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen, Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene
Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder
Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl-, C5-8-Cycloalkyl- oder Phenyl-, welches durch 1 bis 3 F-, Cl-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-O-, HO- oder CF3- substituiert sein kann, steht und R26 H- ist oder eine der für R25 angegebenen Bedeutungen besitzt,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl -CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: c3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, ersetzt sein kann (können),
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl-, C6-8-Cycloalkyl oder Phenyl steht, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe 3 F-, Cl-, C1-3-Alkyl-,
C1-3-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-, C6-8-Cycloalkyl- oder Phenyl bedeutet, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-O-, HO- oder CF3- substituiert sein kann, R22O-CH2-, worin R22 die oben genannte Bedeutung besitzt, Adamantyl-, Norbornyl-, 1 -Decalinyl-, 1-Tetralinyl-,
2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann
entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- positionen außer der 1- und 2-Position sein),
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000037_0001
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-
R12: C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl-
Y: -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4 -Alkylgruppe tragen können oder worin eine CH2 -Gruppe durch -O- ersetzt sein kann,
=CH- oder =N-. Besonders bevorzugt sind die unter b) aufgeführten Verbindungen le, in denen die Substituenten R und A und B die folgenden Bedeutungen haben: R2: H-,
Figure imgf000038_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3 ,
R3 : H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1- 6-Alkylen- (R19 bedeu tet H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-) , HO3S-C1 - 3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl- oder Benzyl- oder R20 und R21 zu sammen bedeuten eine -(CH2 ) 4-5-Gruppe) ,
R4 : H-,
R5 : oder CH3-,
R6: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl- oder (CH3)3Si-,
R7 : H-, C1 - 6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-, R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1 -Tetralinyl-, 2-Tetralinyl- oder (CH3)3Si-,
R9: H-, C1-4 -Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- positionen außer der 1- und 2-Position sein),
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000039_0001
Y: -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, X: =CH- oder =N- . Die Struktur lila liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Figure imgf000039_0002
Hierin haben der Substituent R und A und B folgende Bedeutungen: a)
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-, wobei R18 für H, C1-4-Alkyl-,
Phenyl-C1-4-Alkylen- oder Phenyl- steht, CF3-CO-, C2F5-CO-
Figure imgf000040_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen(R19 = H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-,
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen- oder R19-NH-CO-C1-4-Alkylen- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4 : H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-4-Alkylen-,
R5 H- oder C1-4-Alkyl-,
R6: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/ oder eine oder mehrere -CH2-Gruppe(n) durch -O- ersetzt ist (sind),
Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F-, oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl- Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Dibenzosuberyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C≡C-, Me3Si- oder R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder C1-4-Alkyl- bedeutet so- wie R23 und R24 für H-, C1-4 -Alkyl- oder Phenyl- stehen,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, sowie den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/ oder eine oder mehrere -CH2-Gruppe(n) durch -O- ersetzt ist (sind),
Phenyl, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F-, oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Dibenzosuberyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C≡C-, Me3Si-,
R9: C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann
entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ringpositionen außer der 1-und 2-Position sein), Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
q: 1 oder 2 r: 3 oder 4 Y eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4-Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann,
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen können oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O- ersetzt sein kann,
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-,
R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl
Die Strukturen lila bis Ulf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor. Besonders bevorzugt sind die unter a) aufgeführten Verbindungen If, worin die Substituenten R und die Fragmente A und B folgende Bedeutungen besitzen:
R2: H-,
Figure imgf000043_0001
worin die Substi tuenten folgende Bedeutung haben : m : 0 oder 1 , n : 2 oder 3 ,
R3 : H- , C1-6-Alkyl- , Benzyl-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 = H- , C1-4-Alkyl- , Benzyl-) , HO3S-C1-3-Alkylen- ,
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H- , C1-6-Alkyl- , oder Benzyl-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine - (CH2 ) 4 - 5-Gruppe ) ,
R4 : H- ,
R5 H- oder CH3-,
R6: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/oder eine CH2-Gruppe durch -O- ersetzt ist, Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe CH3-, CF3-, CH3O-, F- oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Me3Si- oder tert.-Butoxymethyl-,
R7: H-, C1-6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/oder eine CH2-Gruppe durch -O- ersetzt ist,
Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe CH3-, CF3-, CH3O-, F- oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Me3Si oder tert.-Butoxymethyl-, R9: C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- positionen außer der 1-und 2-Position sein),
Die Strukturen IIa bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000044_0001
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe,
-CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe. Die Struktur IIIa liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor, oder in der Verbindung haben die Substituenten R und die Fragmente A und B folgende Bedeutungen: b)
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl -C1-4-Alkylen-, R18O-CH2-,
R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18O-CO-CO, R18-NH-CO-CO-, worin R18 für H- und C1-4 -Alkyl- steht, CF3-CO- und C2F5-CO-,
Figure imgf000044_0002
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-6-Alkylen(R19 bedeutet vorzugsweise H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkylen-, Ri9OOC-C1-4 -Alkylen-, R19-NH-CO-C1-4-Alkylen- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-4-Alkylen-,
R5: H- oder C1-4 -Alkyl-, R6: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe(n) durch -O-, ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-lndanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C≡C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder
C1-4 -Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4 -Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6 -Alkyl- bedeutet, R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, oder den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure, R8: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, ersetzt sein kann (können), Adamantyl-, Norbornyl-,
1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-lndanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl, welches an einem oder beiden Ringen monosubsti- tuiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C(CH3)2-, C1-4-Alkyl-C≡C-, R22O-C(R23R24)-, worin R22 H- oder
C1-4-Alkyl- bedeutet und R23 und R24 für H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen- oder Phenyl- stehen,
Phenyl, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann, R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl- (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- Positionen außer der 1- und 2-Position sein),
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000046_0001
oder
,
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
,
Figure imgf000047_0003
q: 1 oder 2 r: 3 oder 4
Y -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe, worin die daraus resultierenden Cyclen in der 3- und/oder 4 -Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen kann oder worin eine -CH2 -Gruppe durch -O- ersetzt sein kann,
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-, R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl-,
Die Strukturen IIIa bis IIIf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor. Besonders bevorzugt sind die unter b) aufgeführten
Verbindungen If, worin die Substituenten R, die Fragmente A und B und X folgende Bedeutungen besitzen:
b)
R2: . H-,
Figure imgf000048_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutungen haben: m: 0 oder 1, n: 2 oder 3,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 bedeutet H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6 -Alkyl- oder Benzyl- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-,
R5: H- oder CH3-,
R6 : C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert. -Butyl -, neo-Pentyl-, tert.Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl- oder (CH3)3Si-,
R7: H-, C1-6-Alkyl-CO- oder R19OOC-C1-4-Alkylen-,
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4 -Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sein können und worin eine Methylengruppe durch -O- ersetzt sein kann, Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl -, CH3- oder CH3O- substituiert sein kann, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.- Butoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl- oder (CH3)3Si-,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder C5-6-Cycloalkyl (R9 kann entsprechend der Formel IIc Substituent an allen Ring- Positionen außer der 1- und 2 -Position sein),
Die Strukturen Ila bis IIc liegen bevorzugt in der D-Konfiguration vor.
Figure imgf000049_0001
Y: -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- oder eine Propylengruppe. Die Struktur IIIa liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Figure imgf000049_0002
Hierin haben die Substituenten R und die Funktion von Y folgende Bedeutungen: a)
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-, wobei R18 für H oder C1-4-Alkyl- steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-, R3: R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19=H-, C1-4-Alkyl, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl- Aryl-C1-2-Alkylen-, oder R20 R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-2-Alkylen,
R6: H-, C1-12-Alkyl- und
Y: -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-
Die Y enthaltende Aminosäure ist bevorzugt L-konfiguriert. Besonders bevorzugt sind die unter a) aufgeführten
Verbindungen Ig, worin die Substituenten R und die Funktion von Y folgende Bedeutungen haben: a)
R2: H-,
R3: R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19 = H-, C1-4-Alkyl, Benzyl-),
HO3S-C1-3-Alkylen-, oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, oder Benzyl-, oder R20 R21 zusammen bedeuten einer -(CH2)4-5-Gruppe),
R4 : H-,
R6: H-, C1-4 -Alkyl- und
Y: -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- Die Y enthaltende Aminosäure ist bevorzugt L-konfiguriert. oder in der Verbindung Ig haben die Substituenten R sowie Y folgende Bedeutungen: b)
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-, wobei R18 für H- oder C1-4-Alkyl- steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-, R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-2-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19 = H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-),
HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-4-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC- oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6 -Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-2-Alkylen-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-2-Alkylen-, R6: H-, C1-12-Alkyl- und
Y: eine Ethylengruppe, bei der der daraus resultierende Cyclus in der 4 -Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe trägt, oder -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- oder
eine Propylengruppe, bei der eine CH2-Gruppe durch -O- oder -S- ersetzt ist.
Die Y enthaltende Aminosäure ist bevorzugt L-konfiguriert. Besonders bevorzugt sind die unter b) aufgeführten Verbindungen Ig, worin die Substituenten R und die Funktion von Y folgende Bedeutungen haben:
R2 : H-,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-4 -Alkylen- (R19 = H-,
C1-4 -Alkyl, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-,
C1-6 -Alkyl-, Aryl-, oder Benzyl-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-2-Alkylen-,
R6: H-, C1-4-Alkyl- und
Y: -CH2-S-, -CH2-O- oder -CH=CH-.
Die Y enthaltende Aminosäure ist bevorzugt L-konfiguriert.
Figure imgf000052_0001
Hierin haben die Substituenten R sowie B folgende Bedeutungen:
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-, wobei R18 für H oder C1-4-Alkyl- steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-2-Alkylen-,
R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19 = H- , C1-4-Alkyl-, Benzyl-),
HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-4-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC- oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-2-Alkylen-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4: H-, C1-12-Alkyl- oder Aryl-C1-2-Alkylen-,
R5: C1-4-Alkyl-,
R6: H-, C1-12-Alkyl-.
Figure imgf000052_0002
, oder
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
,
Figure imgf000053_0003
q: 1 oder 2 r: 3 oder 4
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-, R12: H-, C1-6-Alkyl- oder C5-6-Cycloalkyl-,
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4 -Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxy-Gruppe tragen kann, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- oder eine Propylengruppe, worin eine -CH2 -Gruppe durch -O- oder -S- ersetzt sein kann.
Die Strukturen IIIa bis IIIf liegen bevorzugt in der L- Konfiguration vor.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen Ih, worin die
Substituenten R sowie B folgende Bedeutungen haben:
R2 : H-,
R3: H-, C1-6-Alkyl-, Benzyl-, R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19=H-,
C1-4-Alkyl-, Benzyl-), HO3S-C1-3-Alkylen-, oder R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1 -6-Alkyl-, oder Benzyl-, oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R4 : H-,
R5: CH3-,
R6: H-, C1-4-Alkyl-.
Figure imgf000054_0001
eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- oder eine Propylengruppe,
Die Struktur IIIa liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Figure imgf000054_0002
Hierin haben die Substituenten R, das Fragment B und m folgende Bedeutungen: m: 0, 1 R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen-,
R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-, wobei R18 für H- oder C1-4-Alkyl- steht, CF3-CO- oder C2F5-CO-,
R5: H- oder C1-4-Alkyl-, R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl -CO-, R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19 =
H-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-), R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-, sowie den Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure (R20, R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl oder Benzyl- oder R20 und R21 zusammen bedeuten eine -(CH2)4-5-Gruppe),
R8: C3-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sind und/oder eine oder mehrere Methylengruppe(n) durch -O- ersetzt ist (sind),
Phenyl-, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-, C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert ist,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, (CH3)3Si-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl- oder Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann,
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, oder
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,
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q: 1 oder 2 r: 3 oder 4
Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, worin der daraus resultierende Cyclus in der 4-Position eine Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- oder eine Propylengruppe, worin eine -CH2 -Gruppe durch -O- oder -S- ersetzt sein kann.
R11: H- oder C3-6-Cycloalkyl-
R12: H-, C1-6-Alkyl-, C5-6-Cycloalkyl-.
Die Strukturen IIIa bis IIIf liegen bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen Ii, worin die
Substituenten R und das Fragment B folgende Bedeutungen haben:
R2 : H-,
R5: H- oder CH3-, R7: H-, C1 - 6-Alkyl-CO-, R19OOC -C1-4-Alkylen-, (R19 = H-, C1 -4-Alkyl,
Benzyl -)
R8: C5-8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 CH3- und/oder CH3O-Gruppen substituiert sind und/oder eine Methylengruppe durch -O- ersetzt ist,
Phenyl, welches durch 2 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe CH3-, CF3-, CH3O-, F- oder Cl- substituiert ist, Adamantyl-, Norbonyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, Diphenylmethyl-, Dicyclohexylmethyl-, Me3Si- oder tert.-Butoxymethyl-,
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Y: eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe,
-CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- oder eine Propylengruppe. Die Struktur lila liegt bevorzugt in der L-Konfiguration vor.
Die oben verwendeten Bezeichnungen "Alkyl" und "Alkylen"
beschreiben geradkettige und verzweigte Kohlenstoffgerüste. Aryl bedeutet carbo- und heterocyclische Aromaten, die mono- oder bicyclisch sein können.
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Gegenstand der Erfindung sind weiter die Verbindungen der Formeln
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worin A, B, X, R1, R2, R13, R14, R15, R16 und R17 die angegebene Bedeutung besitzen und E
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bedeutet und worin in den Formeln VI, X, XI und XII die Amidinofunktion in mono- oder bis-geschützter Form vorliegen kann.
Als Schutzgruppen für die geschützte Form eignen sich besonders die Cbz- und Boc-Gruppen.
Die neuen Zwischenprodukte dienen zur Herstellung der
Verbindungen I und sind wertvolle Bausteine für die Synthese von Serinprotease-Inhibitoren.
Das Strukturfragment der Formel XIV
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worin D die oben genannte Bedeutung hat, ist neu und als Bestandteil von Serinprotease-Inhibitoren und insbesondere von ThrombinInhibitoren wertvoll. Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure,
Ascorbinsäure und Acetylglycin.
Die neuen Verbindungen lassen sich zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolischen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cerebralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogenaktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit.
Weitere Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängiger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhinderung thrombininduzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzheimer), die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von
Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.
Ihr besonderer Vorteil liegt darin, daß sie auch nach oraler Gabe wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden. Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent. Experimenteller Teil:
Die Verbindungen der Formel I lassen sich ausgehend von den N- terminal geschützten α-Aminosäuren bzw. α-Hydroxycarbonsäuren A-OH, der α-Aminosäure B-OH und dem Baustein H2N-C(R1R2)-E entsprechend Schema 1 und 2 darstellen. Hierbei kommen klassische Methoden der Schutzgruppen- und Kupplungschemie zum Einsatz.
Die Reste R3 und R4 bzw. R7 können wahlweise nach der Kupplung der Bausteine A-OH, B-OH und H2N-C(R1R2)-E zu A-B-N-C (R-LR2) -E nach der Spaltung der Schutzgruppe von A eingeführt werden oder sind von Anfang an Bestandteil von A-OH.
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wobei W eine der üblichen N-terminalen Schutzgruppen ist (vorzugsweise Boc oder Cbz) und W' Methyl, Ethyl, tert. Butyl oder Benzyl ist.
Die erforderlichen Kupplungsreaktionen sowie die üblichen Reaktionen der Schutzgruppeneinführung und -abspaltung werden nach Standardbedingungen der Peptidchemie durchgeführt (siehe
M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2. Auflage, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
Boc-Schutzgruppen werden mittels Dioxan/HCl oder TFA/DCM, CbzSchutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit LiOH in einem alkoholisehen Lösungsmittel oder in Dioxan/Wasser. t-Butylester werden mit TFA gespalten.
N-terminale Alkylreste (siehe R3 und R4) werden mittels der reduktiven Alkylierung oder direkter N-Alkylierung eingeführt.
Alkanoylreste (siehe R7) werden nach Standard Kupplungsreaktionen bzw. Veresterungsreaktionen eingeführt.
Die Herstellung der Amidinofunktion aus einer Nitrilfunktion kann nach mehreren Methoden erfolgen: Eine Methode ist die klassische Pinner -Synthese (R. Boder,
D.G. Neilson Chem Rev. 1961, 61, 179) oder eine modifizierte
Pinner-Synthese, die über Imino-thioestersalze als Zwischenstufe abläuft (H. Vieweg et al. Pharmazie 1984, 39, 226). Die katalytische Hydrierung von N-Hydroxyamidinen, die durch Addition von
Hydroxylamin an die Cyanogruppe zugänglich sind, mit Raney-Nickel bzw. Pd/C in alkoholischen Lösungsmitteln führt ebenfalls zu
Amidinen (B.J. Broughton et al. J.Med.Chem. 1975, 18, 1117) und ist bei der Synthese pharmazeutisch wirksamer Verbindungen besonders wertvoll.
Die Reaktionen wurden mittels DC kontrolliert, wobei üblicherweise folgende Laufmittel benutzt wurden:
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Sofern säulenchromatographische Trennungen erwähnt werden, waren dies Trennungen über Kieselgel, für die die oben genannten Laufmittel verwendet wurden. Reversed phase HPLC Trennungen wurden mit Acetonitril/Wasser und HOAc Puffer durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Methoden herstellen:
Für die allgemeine und spezielle Synthese von Aminosäuren stehen in der Literatur vielfältige Möglichkeiten zur Verfügung. Eine Übersicht hierzu bietet u.a. Band E16d/Teil 1 - Houben-Weyl, S. 406 ff.
Häufig eingesetzte Edukte waren Benzophenoniminessigsäureethylester, Acetamidomalonsäurediethylester und Isonitrilessigsäureethylester. Die Darstellung verschiedener Glycin-und Alaninderivate erfolgte z.B. ausgehend von Isonitrilessigsäureethylester und einem entsprechenden Keton bzw. Aldehyd (siehe H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula Chem. Ber. 1975, 108., 3079). Die Synthesen von Boc-Cyclooctylglycin, Boc-2-Norbonylglycin, Boc-Adamantylalanin, Boc-γ-Methylcyclohexylalanin und
Boc-(4-Me)cyclohexylglycin wurden über die entsprechenden 2-For mylamino-acrylsäureethylester (U. Schöllkopf und R. Meyer,
Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) ausgehend von Isocyanessigsäureethylester mit den jeweiligen Carbonylverbindungen Cyclooctanon, 2-Norbornanon, 1-Formyladamantan, 1-Formyl-1-methyl-cyclohexan und 4-Methylcyclohexanon nach folgenden allgemeinen Vorschriften durchgeführt:
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der 2-Formylaminoacrylsäureethylester
Zu 100 mMol Kalium-tert. -butylat in 150 ml THF tropft man bei 0 bis -10°C die Lösung von 100 mMol Isocyanessigsäureethylester in 50 ml THF. Nach 15 min fügt man bei gleicher Temperatur 100 mMol der entsprechenden CarbonylVerbindung in 50 ml THF zu, läßt die Reaktionsmischung langsam auf RT ansteigen und zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 100 ml DCM vermischt und das
Produkt mit DCM extrahiert. Die DCM-Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Die fast rein anfallenden Produkte können im Bedarfsfall säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Gemische aus Ether/ Petrolether) weiter gereinigt werden.
Allgemeine Vorschrift der Aminosäurehydrochloride ausgehend von den 2-Formylamino-acrylsäureethylestern
100 mMol der 2-Formylamino-acrylsäureethylester werden mit Pd/C (10 %) -Wasserstoff in 200 ml Eisessig bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Essigsäure so weit wie möglich am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure 5 h zum Rückfluß erhitzt. Man zieht die Salzsäure am Rotationsverdampfer ab, trocknet das Produkt bei 50°C im Vakuum und wäscht mehrmals mit Ether nach. Die Hydrochloride fallen als schwach gefärbte Kristalle an.
Ausgehend von 18,9 g (150 mMol) Cyclooctanon erhielt man 25,0 g Cyclooctylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 16,5 g (150 mMol) 2-Norbornanon erhielt man 26,6 g 2 -Norbonylglycin-hydrochlorid. Ausgehend von 19,7 g (120 mMol) 1-Formyladamantan erhielt man 26,0 g Adamantylalanin-hydrochlorid. Ausgehend von 12,6 g
(100 mMol) 1-Formyl-1-methyl-cyclohexan erhielt man 16,6 g γ-Methylcyclohexylalanin-hydrochlorid. Ausgehend von 16,8 g
(150 mMol) 4-Methylcyclohexanon erhielt man 25,9 g (4-Methyl)cyclohexylglycin-hydrochlorid. Die Aminosäurehydrochloride wurden nach allgemein bekannten Verfahren mit Di -tert. -butyl-dicarbonat in Wasser/Dioxan in die jeweils Boc-geschützte Form überführt und anschließend aus Essigester/Hexan-Gemischen umkristallisiert oder säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Petrolether-Gemische) gereinigt.
N-tert. -Butyloxycarbonyl- (D) -α-methyl-cyclohexylalanin 3,4 g (12,2 mMol) Boc-(D)-α-Methyl -Phe-OH wurden in 100 ml MeOH bei 50°C in Gegenwart von 250 mg 5-%igem Rh auf Al2O3 24 h bei 10 bar mit Wasserstoff hydriert. Man erhielt nach Filtration und Abziehen des Lösungsmittels 2,8 g Boc-(D)-α-Methyl-Cha-OH. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm) : 12 (sehr breites Signal, COOH) ;
1,7-0,8 (25 H; 1,35 (s, Boc), 1,30 (s,Me))
Darstellung von Boc-Trimethylsilylalanin Die Darstellung erfolgte sowohl in optisch aktiver Form nach B. Weidmann, Chimica 1992, 46, 312 als auch in racemischer Form aus N-(Diphenylmethylen)-glycinethylester und Trimethylsilyl-methyljodid. N-tert.Butyloxy-(D,L)-trimethylsilylalanin
5,67 g (21,2 Mol) N-(Diphenylmethylen)-glycinethylester in 35 ml THF wurden unter Standardbedingungen mit einer LDA-THF-Lösung deprotoniert. Dazu tropfte man bei -70°C 5,0 g (23,4 mMol) Trimethylsilyl-methyljodid in 10 ml THF und ließ die Reaktionsmischung langsam auf RT ansteigen. Man erhielt nach der Aufarbeitung 7,2 g N-(Diphenylmethylen)-trimethylsilyl-alaninethylester, welcher ohne weitere Reinigung mit 0,5 N C1 gespalten wurde. Das entstandene Hydrochlorid wurde mit einer NaHCO3-Lösung zμ 3,4 g Trimethylsilylalaninethylester umgesetzt und unter üblichen Bedingungen mit Di-tert.-butyldicarbonat fast quantitativ in die Boc-geschützte Verbindung überführt. Der Ethylester wurde mit verdünnter Natronlauge in Methanol hydrolysiert, das entstandene Salz mit verdünnter Salzsäure protoniert und das Produkt mit Essigester/Ether 1:1 extrahiert. Man erhielt 4,0 g Boc-Trimethylsilylalanin.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): ~12 (sehr breites Signal, COOH); 7,00 (d,1H,NH), 1,35 (s,9H,3 CH3), 0,95 (d,2H,CH2). Boc-N-Cyclopropylglycin wurde aus N-Cyclopropylglycinethylester, Bromessigsäureethylester und Cyclopropylamin dargestellt (analog J.W. Skiles et al., J. Med. Chem. 1992, 35 , 641), anschließend unter Standardbedingungen in die Boc-geschützte Form überführt, dann mit MeOH/2N NaOH hydrolysiert und zuletzt mit 1N HCl angesäuert.
Boc-Suberylglycin wurde analog der Literatur (O.P. Goel et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953) synthetisiert.
Adamantylglycin kann auch nach Y.N. Belokon et al. Zhu. Org. Khi, 1985, 21, 1327 hergestellt werden.
Boc-(3-Ph)-Pro-OH wurde analog einer Vorschrift von J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al . J.Org.Chem. 1990, 55, 270) synthetisiert.
Darstellung von Boc-1-Tetralinylglycin
Boc-1-Tetralinylglycin wurde ausgehend von 1,2-Dihydronaphthalin darsgestellt. 1,2 Dihydronaphthalin wurde zunächst mit HBr in
1-Tetralylbromid überführt (analog J. Med. Chem 1994, 37, 1586).
Anschließend wurde das Bromid mit Acetamidomalonsäurediethylester umgesetzt, hydrolytisch gespalten und die erhaltene α-Aminosäure unter Standardbedingungen in die Boc geschützte Form überführt. Eine weitere Darstellungsmöglichkeit wird von E. Reimann und
D. Voss beschrieben (E. Reimann; D. Voss Arch. Pharm 1977, 310,
102).
Darstellung von Boc-Cycloleucin
Boc-Cycloleucin wurde nach Jorgensen dargestellt (E. C. Jorgensen J. Med. Chem. 1971, 14, 904).
Darstellung von Boc-1-(D,L)Tic-OH
Boc-1-(D,L)Tic-OH wurde nach einer Vorschrift von R. T. Shuman et al. dargestellt (R.T. Shuman et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 314).
Darstellung von Boc- (D,L)Dch-OH
Boc-(D,L)-Dpa-OH (1mmol) wurde in 12 ml MeOH zusammen mit katalytischen Mengen von 5 % Rh/Al2O3 bei 5 bar hydriert. Nach Filtration und Entfernen des Solvens im Vakuum erhielt man das Produkt in quantitativer Ausbeute.
Darstellung von 4-Isopropylcyclohexylglycin und 3,3-Dimethylcyclohexylglycin
Die Darstellung dieser Aminosäuren erfolgte durch Umsetzung der Ketone 4 -Isopropylcyclohexylketon bzw. 3,3-Dimethylcyclohexylketon mit Isonitrilessigsäureethylester entsprechend einer Vor schrift von H.-J. Prätorius (H. -J. Prätorius, J. Flossdorf,
M.Kula Chem. Ber. 19.., 108, 3079)
Die Darstellung von Boc-(D,L)-(3,4,5-(MeO)3)Phe-OH erfolgte durch Alkylierung von Benzophenoniminglycinethylester mit Trimethoxybenzylchlorid, anschließender Boc-Schutzgruppeneinführung und Esterverseifung.
Darstellung von Boc-D,L-Chea-OH
4,0 g Cycloheptylmethylmethansulfonat (19,39 mMol), hergestellt aus Cycloheptylmethanol und Methansulfonsäurechlorid, wurden zusammen mit 4,9 g Benzophenoniminglycinethylester (18,47 mMol), 8,9 g trockenem fein gepulvertem Kaliumcarbonat (64,65 mMol) und 1 g Tetrabutylammoniumbromid (3 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril 10 h in Inertgasatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Kaliumcarbonat abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, und das Rohprodukt direkt mit 20 ml 2N Salzsäure in 40 ml Ethanol 1,5 h unter Rühren bei RT hydrolisiert. Nach Verdünnen der Reaktionslösung wurde mit Essigester im sauren Bereich Benzophenon extrahiert, anschließend im alkalischen Bereich
(pH = 9) H-D,L-Chea-OEt mit DCM extrahiert, die Lösung über
Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute 3,7 g ⍙ 95 % der Theorie.
Die Umsetzung zu Boc D, L-Chea-OH erfolgte in bekannter Weise über Boc-D,L-Chea-OC2H5 und anschließende Verseifung der Esterfunktion.
Darstellung von (Tetrahydro-4-yl)glycin
(a) 5-(Tetrahydropyran-4-yl)-hydantoin
90 g (0,774 mol) 4-Formyltetrahydropyran wurden zu einer Lösung von 84,6 g (0,813 mol) Natriumbisulfit in 250 ml getropft. Anschließend wurde mit 500 ml Ethanol verdünnt und bei 20°C mit 300 g Ammoniumcarbonat und 100 g Kaliumcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 50°C und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Ethanol im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde nach dem Ansäuern aus der wäßrigen Phase mit konz. Salzsäure in Form farbloser Kristalle abgeschieden. Man erhielt 141 g des Hydantoins. (b) (Tetrahydropyran-4-yl)glycin 10 g (54,3 mmol) des oben hergestellten Hydantoins wurden mit 25,7 g (81,5 mmol) Bariumhydroxid in 130 ml Wasser 5 h bei Eigendruck im Autoklaven auf 165°C erhitzt. Die entstandene Suspension wurde mit Trockeneis bei 50°C neutral gestellt. Nach Abkühlung auf 20°C wurde mit konz . Schwefelsäure angesäuert und der Bariumsulfat-Niederschlag abfiltriert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ammoniak neutralisiert und zum Kristallisieren stehengelassen. Man erhielt 5,3 g (Tetrahydropyran-4-yl)glycin.
(c) Boc-(Tetrahydropyran-4-yl)glycin
3,20 g (20,1 mMol) (Tetrahydropyran-4-yl)glycin wurden mit 4,39 g (20,1 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat nach bekanntem Verfahren Boc-geschützt. Nach der Aufarbeitung erhielt man 4,8 g Boc-(Tetrahydropyran-4-yl)glycin.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm)
~ 12,5 (breites Signal, 1H, COOH), 7,05 (d,1H,NH), 3,9-3,7 (3H, CH und je 1H von 2CH2), 3,3-3,1 (2H, je 1H von 2CH2), 1,85 (m, 1H, CH), 1,5-1,2 (13H, 2CH2 und Boc)
N-tert.-Butyloxycarbonyl-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)alanin
4-Brommethyl-tetrahydropyran, welches durch Umsetzung von 4-Hydroxymethyl-tetrahydropyran (s. DE 92 42 33 430) mit PBr3 hergestellt wurde und Acetamidomalonsäurediethylester, zuvor mit NaH in DMF deprotoniert, setzte man zu Acetamido-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl-malonsäurediethylester um und hydrolysierte anschließend die Ester und die Acetylgruppe bei gleichzeitiger Decarbonylierung mit 6N HCl und Eisessig bei 100°C zu (Tetrahydropyran-4-yl)-alanin-hydrochlorid.
Die Aminogruppe wurde nach literaturbekanntem Verfahren mit einer Boc-Gruppe geschützt. Das rohe Produkt wurde in Essigester aufgenommen, mit 0,5 N NaOH extrahiert, die Wasserphase mit 1N HCl angesäuert und das Produkt mit DCM extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 zog man das Lösungsmittel vollständig ab. Man erhielt sauberes N-tert.-Butyloxycarbonyl-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)alanin. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): - 12,5 (breites Signal, 1H, COOH), 7,10 (d, 1H, NH), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 2H, je 1H aus 2 CH2-Gruppen), 3,20 (m, 2H, je 1H aus 2CH2-Gruppen), 1,75 - 1,0 (16H, 3 × CH2, CH und Boc). Hydroxyessigsäurederivate wurden entweder analog S. Bajusz
(WO 93/18060) oder ausgehend von entsprechenden Essigsäuremethyl esterderivaten durch α-Hydroxylierung mittels Davis Reagenz
(F.A. Davis, L.C. Vishwakarma, J.M. Billmers J.Org.Chem. 1984, 49, 3241) dargestellt.
Die Bausteine H2N-C (R^-R2) -D' wurden folgendermaßen dargestellt
1. Darstellung von 3-(6-Cyano)-picolylamin
(a) 3-(6-Cyano)-picolylazid
Zu einer Lösung von 8,8 g (0,07 Mol) 3-(6-Cyano)-picolylalkohol und 6,9 g TEA in 200 ml DCM wurden bei RT 14,5 g (0,07 Mol) TFAA gelöst in 20 ml DCM zugetropft und anschließend 2 h nachgerührt. Nach Abdestillieren des DCM wurde der Rückstand in einem Gemisch von Toluol und 50 ml DMSO gelöst, mit 11,2 g (0,17 Mol) NaN3 und 0,7 g TBAB versetzt und über Nacht bei RT gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen mit Na2SO4 und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum verblieben 6,8 g gelbliche Kristalle, die ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wurden.
(b) 3-(6-Cyano)-picolylamin
Die nach (a) erhaltene Verbindung wurde in 45 ml THF und 1,2 ml Wasser gelöst und unter Rühren portionsweise mit 11,2 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei RT stehen.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 100 ml Ether aufgenommen, das ausgefallene
Triphenyloxid abgesaugt und das Filtrat mit etherischer Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und nacheinander mit Toluol und heißem Isopropanol digeriert.
Man isolierte 4,7 g Hydrochlorid, Fp. : 253 bis 256°C (Zersetzung).
2. Darstellung von 5-Aminomethyl-2-cyano-pyrimidin (a) 2-Thiomethyl-5-hydroxycarbonyl-pyrimidin 1 Eq. 2 -Thiomethyl -5 -hydroxycarbonyl -pyrimidin wurden in
Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2 Eq. 2N LiOH über
Nacht gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOH gelöst. Nach Zugabe einer stöchiometrischen Menge etherischer HCl wurde die Lösung nochmals zur Trockne eingeengt. Durch einmaliges azeotropes Trocknen mit Toluol wurde noch vorhandenes Wasser entfernt. (b) 2 -Thiomethyl-5 -hydroxymethyl -pyrimidin
Die unter (2.a) erhaltene Säure wurde nach einer Vorschrift von A.I. Meyers et al . (Org. Synth. Coll. Vol. VII, 530) zum Alkohol reduziert. Ausbeute: 40 %.
FAB-MS (M+) = 156
(c) 2-Thiomethyl-5-aminomethyl-pyrimidin
Der erhaltene Alkohol wurde wie oben beschrieben in das Amin überführt und als Hydrochlorid isoliert.
Ausbeute: 30 %. FAB-MS (M+) = 155
(d) (N-Boc)-5-Aminomethyl-2-thiomethyl-pyrimidin 5-Aminomethyl-2-thiomethyl-pyrimidinhydrochlorid wurde unter Standardbedingungen mit einer Boc-Gruppe geschützt (siehe M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of
Peptide Synthesis", 2. Auflage, Springer Verlag Heidelberg, 1994). Ausbeute: 73 %. FAB-MS (M+) = 255
(e) N-Boc-5-Aminomethyl-2-methylsulfonyl-pyrimidin
1 Eq. N-Boc-5-Aminomethyl-2-thiomethyl-pyrimidin wurde in Essigsäure bei 70 bis 80°C vorgelegt. Anschließend wurden 2,5 Eq. H2O2 (50 %ig) langsam zugetropft. Nach vollständigem Umsatz des Eduktes wurde das Reaktionsgemisch auf ein Drittel des Volumens eingeengt und in Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 37 %. FAB-FS (M+) = 283
(f ) N-Boc-5-Aminomethyl-2-cyano-pyrimidin
1 Eq. N-Boc-5-Aminomethyl-2-methylsulfonyl-pyrimidin wurde in DMF gelöst in einer Rückflußapparatur vorgelegt. Nach Zugabe von 2 Eq. KCN und katalytischen Mengen
18-Krone-6 wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei 60°C ge rührt. Anschließend wurde die Suspension eingeengt und in 200 ml Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und in Essigester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter NaCl -Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. N-Boc-5-Aminomethyl-2-cyano-pyrimidin wurde als Rohprodukt ohne weitere Reinigung in der Folge- reaktron eingesetzt. Ausbeute: 46 %.
(g) 5-Aminomethyl-2-cyano-pyrimidinhydrochlorid
1 Eq. N-Boc-5-Aminomethyl-2-cyano-pyrimidin wurde in Dioxan bei RT vorgelegt und nach Zugabe von Dioxan/HCl (5M) 3 h bei RT gerührt. Nach vollständigem Umsatz des Eduktes (DC Kontrolle: Laufmittel A) wurde die Reaktionsmischung eingeengt und in Ether gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, nochmals in MeOH gelöst und in Ether gegossen. Nach Absaugen und Trocknen des Produktes im Hochvakuum verblieben 89 % der theoretischen Ausbeute 5-Aminomethyl-2-cyano-pyrimidinhydrochlorid. FAB-MS (M+) = 134
3. Darstellung von 4-Aminomethyl-3-methoxy-benzonitril
(a) 3-Nitro-4-methyl-benzonitril
Zu 1 1 rauchender Salpetersäure wurden bei -10°C innerhalb 90 min 399g (2,56 Mol) p-Tolunitril gegeben. 1h nach Zugabe wurde das Gemisch auf 2,5 L Eis/H2O gegossen, wobei ein Feststoff ausfiel, der über eine Filternutsche abgetrennt und mit Wasser pH-neutral gewaschen wurde. Die Ausbeute des Produktes betrug 363g (88%). 1H-NMR (CDC13; δ in ppm): 8,3 (d, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,5 (dd, 1H); 2,7 (s, 3H)
(b) 3-Amino-4-methyl-benzonitril:
120 g 3-Nitro-4-methyl-benzonitril wurden in 1,2 L EtOH suspendiert und in Gegenwart von 7g Pd/C (10%) mit 50 L Wasserstoff bei RT hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators über Celite wurde das Lösungsmittel abgezogen und man erhielt 95g sauberes Produkt (97%). 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 7,1 (dd, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 5,35 (s, 2H, NH2); 2,15 (s, 3H)
(c) 3-Hydroxy-4-methyl-benzonitril:
Zu 85 g (0,72 Mol) 3-Amino-4-methyl-benzonitril in 1,8 1 6N HCl wurde bei 0-5°C innerhalb 30 min eine Lösung aus 49,2 g (0,72 Mol) NaNO2 in 217 ml Wasser getropft. Man rührte anschließend weitere 30 min bei 0-5°C und dann noch 1 h bei Siedetemperatur. Nach Erkalten der Lösung konnte das Produkt mit Essigester und daraus in Form des Phenolats, mit eiskalter 5N NaOH extrahiert werden. Die Wasserphase wurde dann mit 6N HCl auf pH 3 angesäuert und das Produkt mit Essigester extrahiert. Man erhielt 41 g (43%) des Phenols. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 10,3 (s, OH); 7,25 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,1 (dd, 1H); 2,20 (s, 3H)
(d) 3-Methoxy-4-methyl-benzonitril:
15 g (0,11 Mol ) 3-Hydroxy-4-methyl-benzonitril, gelöst in 30 ml DMF, wurden zu einer Suspension aus 0,11 Mol NaH und 30 ml DMF getropft und so lange gerührt, bis keine H2-Entwicklung mehr zu beobachten war. Dann tropfte man 10,6 ml (0,17 Mol) Methyljodid zu und rührte 1h bei RT. Die Lösung wurde auf Eiswasser gegossen und das Produkt mit Ether/Essigester 7:1 extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels begann das Produkt langsam zu kristallisieren. Man erhielt 14,8 g (89 %) des Produktes. 1H-NMR (CDCl3; δ in ppm): 7,2 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,25 (s, 3H) (e) 4-Brommethyl-3-methoxy-benzonitril:
14,7 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-4-methyl-benzonitril wurde in 210 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, portionsweise innerhalb 1h mit 19,1 g (0,11 Mol) NBS in Gegenwart katalytischer Mengen AIBN bei 82°C bromiert und nach beendeter Zugabe weitere 30 min bei 82°C gerührt. Nach Zugabe von n-Heptan wurde ausgefallenes Succinimid abgetrennt und das Lösungsmittel abgezogen. Das Produkt enthielt neben kleinen Mengen Edukt noch Spuren des entsprechenden Benzalbromids. 1H-NMR (DMSO-d6 ; δ in ppm): 7,60 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 4,68 (s, 2H); 3,96 (s, 3H)
(f) 4-Phthalimidomethyl-3-methoxy-benzonitril:
24,4 g (108 Mol) 4-Brommethyl-3-methoxy-benzonitril, gelöst in 125 ml DMF und 20,0 g Kaliumphthalimid wurden 24 h bei RT und dann noch 1 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde auf
Wasser gegossen, wobei das Produkt als Feststoff ausfiel. Man erhielt 21,5 g (68%) des Produktes. 1H-NMR (DMSO-d6 ; δ in ppm): 7,9 (m, 4H); 7,5 (d, 1H); 7,35-7,25 (m, 2H; 7,78 (s, 2H); 3,92 (s, 3H)
(g) 4-Aminomethyl-3-methoxy-benzonitril:
Zu 21,2 g (73 mMol) 4-Phthalimidomethyl-3-methoxy-benzonitril, gelöst in 290 ml THF, wurden 10,6 ml Hydrazinhydrat gegeben und 20 h bei RT gerührt. Dann tropfte man 180 ml 2N HCl zu und zog das Lösungsmittel nach 1,5 h vollständig ab. Der Rückstand wurde in MTBE aufgenommen, mit 1N HCl extrahiert, mit 2N NaOH auf pH 9-10 eingestellt und mit DCM extrahiert. Man erhielt 8,0 g (68 %) des Produktes. 1H-NMR (DMSO-d6 ; δ in ppm): 7,55 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 2,5-1,6 (NH2). 4. Darstellung von 4-Aminomethyl-3-ethoxy-benzonitril:
(a) 3-Ethoxy-4-methyl-benzonitril
10 g (75 mMol) 4 -Methyl-3-hydroxy-benzonitril wurden mit 1 Eq. NaH in 100 ml DMF deprotoniert und anschließend mit 112 mMol Jodethan am Sauerstoff ethyliert. Man erhielt 8,8 g Produkt.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 7,4 - 7,25 (3H), 4,10 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,35 (t, 3H)
(b) 4-Brommethyl-3-ethoxy-benzonitril
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3. (e) mit NBS. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 7,59 (1H), 7,50 (1H), 7,40
(1H), 4,65 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,35 (t, 3H)
(c) 4-Aminomethyl-3-ethoxy-benzonitril-hydrochlorid Die Synthese erfolgte über die Stufe des entsprechenden Phthalimids analog Beispiel 3.(f) und zum Produkt Hydrochlorid durch Spaltung mit Hydrazin und Behandlung mit HCl analog Beispiel 3.(g). Ausgehend von 10 g des Edukts (a) erhielt man 5,1 g des Produkts.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,5 (breites Signal, NH3 +), 7,65 - 7,45 (3H), 4,18 (q, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,38 (t, 3H).
5. Darstellung von 4-Aminomethyl-3-benzyloxy-benzonitril:
(a) 3-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-benzonitril
33,1 g 4-Formyl-3-hydroxy-benzonitril (Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836) wurden mit je einem Eq. Benzylbromid und K2CO3 O-benzyliert und nach der Aufarbeitung mit NaBH4 in 100 ml MeOH/THF 2:3 bei -10°C bis 0°C zum Alkohol reduziert. Man erhielt 22,4 g. Das Produkt ließ sich aus DCM/ Petrolether kristallisieren.
1H-NMR (CDCl, δ in ppm) : 7,48 (1H), 7,40 - 7,3 (5H), 7,20 (1H), 7,08 (1H), 5,05 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,85
(1H, OH) (b) 3-Benzyloxy-4-brommethyl-benzonitril:
4,3 g (18 mMol) des Alkohols (a) wurden in 40 ml THF mit 7,9 g (24 mMol) CBr4 und 6,3 g (24 mMol) PPh3, welches in 30 min portionsweise zugegeben wurde, substituiert. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei RT gerührt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel:
t-Buty-methylether/Petrolether 2:1). Man erhielt 4,6 g. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 7,70 - 7,25 (8H), 5,30 (s, 2H), 4,70 (s, 2H)
(c) 4-Aminomethyl-3-benzyloxy-benzonitril
Die Synthese erfolgte über die Stufe des entsprechenden Phthalimids analog Beispiel 3.(f). Die Spaltung mit Hydrazin wurde analog Beispiel 3.(g) durchgeführt. Aus dem zunächst entstandenen Hydrochlorid wurde bei pH 9-10 das freie Amin generiert und aus der wäßrigen Lösung mit Ether extrahiert.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 7,65 - 7,25 (8H), 5,20 (s,
2H), 3,80 (s, 2H), ca. 3,0 (breites Signal, NH2)
6. Darstellung von 4-Aminomethyl-3-jod-benzonitril: (a) 3-Jod-4-methyl-benzonitril
25,3 g (0,15 Mol) 3-Amino-4-methyl-benzonitril-hydrochlorid (Beispiel 3.(b)) wurden in einer Sandmeyer -Reaktion zu 22,1 g Produkt umgesetzt.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,30 (1H), 7,78 (1H),
7,50 (1H), 2,45 (3H)
(b) 4-Brommethyl-3-jod-benzonitril Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3. (e) mit NBS. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,38 (1H), 7,89 (1H), 7,77 (1H), 4,78 (2H)
(c) 4-Aminomethyl-3-jod-benzonitril-hydrochlorid
12,1 g (37,6 mMol) 4-Brommethyl-3-jod-benzonitril in 200 ml MeOH/THF 1:1 wurde zu 200 ml konz. Ammoniaklösung/ MeOH (mit NH3 gesättigt) 1:1 langsam hinzugetropft, wobei gleichzeitig in die Reaktionsmischung NH3 eingegast wurde. Die Temperatur wurde bei 50°C gehalten. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel abgezogen, das Produkt in DCM aufgenommen, getrocknet und mit etherischer HCl ausge- fällt. Man erhielt 8,6 g 4-Aminomethyl-3-jod-benzonitrilhydrochlorid.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,8 (breites Signal, NH3 +), 8,43 (1H), 7,98 (1H), 7,70 (1H), 4,13 (2H)
7. Darstellung von 4-Aminomethyl-2-methoxy-benzonitril:
(a) 2-Methoxy-4-methyl-benzonitril 10,7 g (78,6 mMol) 4 -Methylsalicylaldehyd (J.C.S.
Perkin I 1980, 1862) wurden mit 5,8 ml Mel in Gegenwart von 13 g K2CO3 in 40 ml DMF bei RT methyliert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und das Produkt (11,5 g) mit Ether extrahiert. Die Umsetzung des Aldehyds zum Nitril erfolgte analog der Vorschrift Synthesis 1978, 11.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 7,60 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) (b) 4-Brommethyl-2-methoxy-benzonitril
4,6 g (31,3 mMol) 4-Methyl-2-methoxy-benzonitril wurden mit 34,7 mMol N-Bromsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Azo-bis-isobutyronitril in 60 ml 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß bromiert. Man erhielt 2,5 g des Produkts. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm) : 7,75 (d, 1H), 7,35 (s, breit, 1H), 7,15 (d, breit, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,95 (s, 3H)
(c) 4-Aminomethyl-2-methoxy-benzonitril
2,5 g des Bromids (b) wurden in 10 ml MeOH vorgelegt und während der tropfenweisen Zugabe von 38 ml konz. Ammoniak/MeOH 1:1 mit NH3 begast. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgezogen, das Produkt in DCM aufgenommen mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde als Hydrochlorid mit etherischer HCl ausgefällt.
1H-NMR (DMSO-d6, 6 in ppm): 8,6 (breites Signal, NH3 +), 7,79 (1H), 7,55 (1H), 7,20 (1H), 4,10 (s, 2H), 3,93 (s, 3H)
8. Darstellung von 4-Aminomethyl-2-benzyloxy-benzonitril:
(a) 2-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-benzonitril Zu 5,5 g (37,4 mMol) 2-Methoxy-4-methyl-benzonitril (Beispiel 7(a) in 100 ml DCM, tropfte man bei 0°C 41 ml (41 mMol) einer 1 molaren BBr3 -Lösung in DCM, rührte 1 h bei 0°C und weitere 2 Tage bei RT nach. Das Gemisch wurde auf 10 %ige Ammoniaklösung gegossen und das
2-Hydroxy-4-methyl-benzonitril mit DCM extrahiert. Die Formylgruppe wurde aus der Methylgruppe nach der Vorschrift Liebigs Ann. Chem. 1982, 1836 generiert und analog Beispiel 5.(a) das 4-Formyl-2-hydroxy-benzonitril zu 2,1 g 2-Benzyloxy-4-hydroxymethyl-benzonitril umgesetzt.
(b) 4-Aminomethyl-2-benzyloxy-benzonitril
2,1 g (8,8 mMol) des Benzylalkohols (a) wurden analog Beispiel 5.(b) mit CBr4 und PPh3 zu 2,2 g 2-Benzyloxy-4-brommethyl-benzonitril umgesetzt. Die Synthese des Benzylamins erfolgte analog den Beispielen 3.(f) und 3.(g) über die Stufe des Phthalimids zum 4-Aminomethyl-2-benzyloxy-benzonitril.
Darstellung von 4 -Aminomethyl -2 -chlor -benzonitril
11,75 g (77,2 mMol) 4-Methyl-2-nitroanilin wurden in einer Sandmeyer-Reaktion nach allgemein bekanntem Verfahren diazotiert und mit NaCN und CuSO4 zu 9,6 g rohem 4-Methyl-2-nitrobenzonitril substituiert.
1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm) : 8,25 (1H), 8,05 (1H), 7,80 (1H), 2,50 (3H) Die Nitrogruppe wurde analog Beispiel 3.(b) hydriert und das entstandene 2-Amino-4-methyl-benzonitril durch eine nochmalige Sandmeyer -Reaktion zu 2-Chlor-4-methyl-benzonitril substituiert. Die nachfolgenden Reaktionen zum 4 -Brommethyl-2-chlor-benzonitril, 2-Chlor-4-phthalimidomethyl-benzonitril und zuletzt zum 4-Aminomethyl-2-chlor-benzonitril erfolgten analog den Beispielen 3.(e), 3.(f) und 3.(g).
10. Darstellung von 6-Carboxamido-3-picolylamin-dihydrochlorid: 67 g (0,46 Mol) 5-cyano-pyridin-2-carbonsäureamid (Chem. Ber. 1984, 117, 1259) wurden in 1 1 wäßrigem Methanol (1/1) und 84,7 ml (1,9 Äquiv. ) konz. HCl suspendiert, mit 21,4 g
10 %iger Pd/C versetzt und 5 h in einer "Schüttelente" bei Raumtemperatur hydriert (Aufnahme: 23,2 1 H2, Theorie:
22,3 1). Während die Hydrierung löst sich das Produkt (Umschlag des Katalysators von grau nach schwarz). Im DC (CH2Cl2/MeOH 9/1, NH3-gesättigt) waren nur noch Süuren des Ausgangsmaterials nachweisbar.
Nach Absaugen des Katalysators und Waschen mit Wasser wird das Filtrat im Vak. zuletzt unter Zusatz von Toluol u.
Ethanol abdestilliert.
Der feuchte Rückstand wurde in ca. 400 ml MeOH kurzfristig zum Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen und ca. 30 minütigem Nachrühren im Einsbad abgesaugt und mit Me-t-butylether nachgewaschen.
Man isoliert 78 g (76,5 %) Dihydrochlorid, weiße Kristalle, Fp > 260°C.
Beispiel 1
3-Phenyl-(D)-lactyl-prolin-(p-amidino)-benzylamid-acetat:
(a) 3-Phenyl-(D)-lactyl-prolin-(p-cyano)-benzylamid:
5,5 g (20,4 mMol) O-Tetrahydropyranyl-3-phenyl-(D)-milchsäure (WO 93/18060) wurden in 30 ml DMF gelöst und nacheinander mit 5,4 g (20,4 mMol), N-(p-Cyanobenzyl)prolinamid, 3,3 g (20,4 mMol) N-Hydroxy-benzotriazol, 3,0 g DIPEA und 4,33 g (20,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man ließ 48 h bei RT nachrühren. Nach Absaugen des ausgefallenen Harnstoffs wurde das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, NaHCO3-Lösung und Trocknen über Na2SO4 wurde der Essigester abdestilliert, der verbleibende ölige Rückstand in Methanol gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure auf pH 2 eingestellt. Diese Lösung blieb 6 h bei RT stehen. Danach wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser, 5 %iger Zitronensäure und NaHCO3-Lösung gewaschen. Der nach Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Methylenchlorid/Aceton/Methanol, 45/5/2). Man erhielt 2,5 g weiße Kristalle, die nach Kristallisation aus einem Ether-Hexan-Gemisch bei 108°C - 110°C schmolzen.
(b) 3-Phenyl-(D)-lactyl-prolin-(p-amidino)-benzylamid-acetat:
2,0 g der vorstehenden Verbindung und 3 ml Triethylamin wurden in 30 ml Pyridin gelöst, bei 0°C mit H2S gesättigt und über Nacht bei RT stehen gelassen. Gemäß DC-Kontrolle (CH2Cl2/MeOH, 9/1) war die Umsetzung zum Thioamid vollständig. Zur Isolierung wurde das Pyridin im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen und mit Kochsalz-, 5 %iger Zitronensäure- und NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 2,3 g amorphes Thioamid.
Das Thioamid wurde in 40 ml Aceton gelöst und bei RT nach Zusatz von 4 ml Methyljodid 6 h stehen gelassen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der amorphe Rückstand mit trockenem Ether ausgerührt und anschließend getrocknet. Das S-Methylthioimidsäuremethylester-hydrojodid wurde in 50 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml 10 %iger Ammoniumacetatlösung versetzt und 3 h auf 60°C erwärmt. Zur Isolierung wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und anschließend das CH2Cl2 abdestilliert. Durch Digerieren mit einem Essigester-Diethylether-Gemisch wurden die darin löslichen Verunreinigungen abgetrennt. Das verbleibende Jodid-Acetat-Mischsalz wurde in Aceton/Wasser (3/2) gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustauschers in das reine Acetat überführt und anschließend säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Methylenchlorid/Methanol/50 %ige Essigsäure 40/10/1,5). Die einheitlichen Fraktionen wurden nach Entfernen des Eluenten gefriergetrocknet. Es verblieben 1,1 g weißes Pulver, Fp: 185°C - 187°C, FAB-MS: 394 (M+) .
Beispiel 2
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
(a) (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(6-cyano)- 3-picolylamid:
Zu einer Lösung von 4,4 g (13 mMol) O-Tetrahydropyranyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin (WO 93/18060) und 1,6 g N-Methylmorpholin in 25 ml DMF tropfe man bei -15°C 2,25 g Chlorameisensäureisobutylester. Nach 10 min wurden eine Lösung von 2,2 g (13 mMol) 2-Cyano-5-(aminomethyl)pyridin-hydrochlorid (WO 95/35309) in 20 ml DMF und 70 ml CH2Cl2 und 3,5 g Triethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 1 h nachgerührt, wobei die Temperatur von -15°C auf 0°C anstieg.
Nach Zugabe von 150 ml Wasser wurde mehrmals mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase mit Wasser, 5 %iger NaHCO3- und 5 %iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Essigester abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit p-Toluolsulfonsäure auf pH 2 eingestellt und 6 h bei RT stehen gelassen.
Nach Abdestillieren des Methanols wurde der Rückstand in Essigester ausgenommen, mit Wasser, 5 %iger Zitronensäure und NaHCO3 -Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Methylenchlorid/ Aceton/Methanol 45/5/2). Man isolierte 3,0 g (62 % d. Th.) weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 371 .
(b) (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(6-amidino)-3- picolylamid-acetat: Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 2,55 g
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(6-cyano)-3- picolylamid-acetat hergestellt. Man isolierte 0,99 g
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetat-prolin -(6-amidino-3- picolyl)-amid-Hydroacetat als weißes, amorphes Pulver;
FAB-MS (M+H+) : 388
Beispiel 3
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(p-amidino)-benzylamid¬acetat:
(a) (D)-2-Cyclohexyl-2-hyroxyacetyl-prolin(p-cyano)-benzylamid:
4,9 g (20,4 mMol) (D)-2-Cyclohexyl-2-tetrahydropyranyloxy-essigsaure (WO 93/18060) wurden in 30 ml DMF gelöst und nacheinander mit 5,4 g (20,4 m Mol), N-(p-Cyanobenzyl)-prolinamid, 3,3 g (20,4 mMol) N-Hydroxy-benzotriazol, 3,0 g DIPEA und 4,33 g (20,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man ließ 48 h bei RT nachrühren. Nach Absaugen des ausgefallenen Harnstoffs wurde das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, NaHCO3-Lösung und Trocknen über Na2SO4 wurde der Essigester abdestilliert, der verbliebene ölige Rückstand in Methanol gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure auf pH 2 eingestellt. Diese Lösung blieb 6 h bei RT stehen. Danach wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser, 5 %iger Zitronensäure und NaHCO3-Lösung gewaschen. Der nach Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Methylenchlorid/Aceton/Methanol, 45/5/2). Man erhielt 2,5 g weißes, amorphes Pulver;
FAB-MS (M+H+) : 370 .
(b) (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(p-amidino)-benzylamid-acetat:
Die Amidinbildung erfolgte analog Beispiel Ib. Nach der Gefriertrocknung wurde das Acetat in Form weißer Kristalle erhalten. Fp: 216 bis 218°C; FAB-MS (M+H+) : 387.
Beispiel 4
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid-acetat: Analog Beispiel 3 wurde durch Umsetzung von (D)-2-Cyclohexyl-2-tetrahydropyranyloxy-essigsäuremit N-(4-Cyano-2-methoxybenzyl)-prolinamid (WO 95/35309) als weißes, amorphes Pulver erhalten; FAB-MS (M+H+) : 417. Beispiel 5
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-azetidin-2-carbonsäure-(4-amidino)-benzylamid:
(a) (D)-2-Cyclohexyl-2-tetrahydropyranyloxyacetylazetidin-2-carbonsäuremethylester:
Zu einer Lösung von 3,92 g (16,2 mMol) (D)-2-Cyclohexyl-2-tetrahydropyranyloxy-essigsaure und 2,26 ml (16,2 mMol) Triethylamin in 25 ml Toluol und 5 ml DMF tropfte man unter Eiskühlung 2,0, ml (16,2 mMol) Pivaloylchlorid, ließ 30 min nachrühren und tropfte anschließend eine Mischung von 2,5 g (16,2 mMol) Azetidin-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid und 2,26 ml (16 mMol) Triethylamin in 25 ml DMF zu. Man ließ über Nacht nachrühren, wobei die Temperatur auf RT anstieg, verdünnte mit Wasser und extrahierte mehrmals mit Toluol.
Nach Waschen der vereinigten Toluolphasen mit 5 %iger KHSO4-, 10 %iger Na2CO3- und Kochsalzlösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das verbleibende leicht geblichene Öl ohne weitere Reinigung verseift.
(b) (D)-2-Cyclohexyl-2-tetrahydropyranyloxyacetylazetidin-2-carbonsäure:
Der Methylester (Stufe a) wurde in 50 ml THF gelöst, mit einer Lösung von 5 g LiOH in 50 ml Wasser versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des THF wurde die wäßrige Phase mit KHSO4-Lösung angesäuert und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschließend zur Trockene eingeengt. Man isolierte 4,1 g (78 % d. Th.) weiße Kristalle; FAB-MS (M+H+): 326.
(c) (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-azetidin-2-carbonsäure-(pcyano)-benzylamid:
Zu einer Suspension von 2,1 g (12,5 mMol) p-Cyanobenzylaminhydrochlorid und 4,1 g (12,5 mMol) der in Stufe (b) isolierten Carbonsäure in 70 ml CH2CH2 tropfte man bei -5°C 8,12 g Diisopropylethylamin und anschließend 11 ml (15 mMol) Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester). Es wurde 2 h nachgerührt, wobei man die Temperatur auf 20°C ansteigen ließ. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5 %iger NaHCO3- und 5 %iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Der verbleibende ölige Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit p-Toluolsulfonsäure auf pH 2 eingestellt und 6 h bei RT stehen gelassen. Danach wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser, 5 %iger Zitronensäure- und NaHCO3-Lösung gewaschen. Die nach Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent:
Methylenchlorid/Aceton/Methanol 45/5/2). Man isolierte 3,7 g (82 %) weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+): 357.
(d) (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-azetidin-2-carbonsäure-(pamidino)-benzylamid-acetat:
Die Amidinbildung erfolgte analog Beispiel Ib. Nach der
Gefriertrocknung wurde das Acetat als Weißes amorphes Pulver erhalten; FAB-MS: (M+H+) 374.
Beispiel 6
(D,L)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-2-hydroxyacetyl¬prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: (a) (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)glycolsäure-methylester :
4,12 g (20 mMol) (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)glycolsäure (Chemg Ber. 117, 332-325 (1984)) wurden in 30 ml trockenem Methanol gelöst, mit 4 Tropfen konz. H2SÜ4 versetzt und 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde bei RT im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit
NaHCO3-Lösung und Wasser neutralgewaschen. Nach Trocknen über Na2SO2 und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Methylester als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute erhalten.
(b) O-Tetrahydropyranyl-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)glycolsäure:
Der vorstehende Methylester wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und unter Rühren 2 ml (22 mMol) Dihydropyran und 0,3 ml 10 %ige Salzsäurelösung in Essigester zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit NaHCO3-Lösung und Wasser neutralgewaschen und das Lösungsmittel bei RT abdestilliert.
Der Rückstand wurde in 40 ml Methanol gelöst, mit 20 ml 1 N LiOH-Lösung versetzt, über Nacht bei RT stehen gelassen und anschließend das Methanol bei RT weitgehend abdestilliert. Die leicht trübe Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, unter Kühlung mit 1 M KHSO4-Lösung auf pH 3 eingestellt und mehrmals mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bei RT abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde direkt mit der Folgestufe umgesetzt.
(c) N-(6-Cyano-3-picolyl)-prolinamid:
Zu einer Lösung von 32,5 g (0,15 Mol) Boc-Pro-OH in 500 ml CH2Cl2 gab man 25,3 g (0,15 Mol) 2-Cyano-5-(aminomethyl)-pyridin-hydrochlorid (WO 95/35309). Durch Zugabe von 97 g
(0,75 Mol) Diisopropylethylamin bei -5°C erhielt man eine klare Lösung, in die man 150 ml einer 50 %igen Propanphosphonsäureanhydrid-Lösung in Essigester tropfte. Es wurde 2 h nachgerührt, wobei die Temperatur auf 20°C anstieg. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5 %iger NaHCO3- und
5 %iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Es verblieben 40 g (81 %) farbloses Öl.
36 g (0,11 Mol) wurden in 400 ml Isopropanol gelöst und bei RT mit einer Lösung von 20 g HCl in 150 ml Isopropanol versetzt. Die Lösung wurde 5 h auf 50°C erwärmt, wobei sich ein weißer Niederschlag abschied, der nach Erkalten abgesaugt und mit kaltem Isopropanol zuletzt mit Diisopropylether säurefrei gewaschen wurde. Man isolierte 19,8 g Hydrochlorid, Fp 226 bis 228°C (Zers.); DC: CH2Cl2/MeOH/50 %ige Essigsäure,
85/15/2. (d) Die Verbindungen der Stufe b und c wurde analog Beispiel 3a gekuppelt und nach Vorschrift lb in das Amidin überführt. Das Acetat wurde als weißes, amorphes Pulver erhalten;
FAB-MS (M+H+): 436.
Beispiel 7
(D,L)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-2-hydroxyacetyl-prolin-(4-amidino)-benzylamid: Die Verbindung wurde analog Beispiel 6 durch Kupplung von O-Tetrahydropyranyl-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)prolin-amid-hydrochlorid (WO 95/35309) , nachfolgender Schutzgruppenabspaltung und Umsetzung zum Amidin erhalten. Das Acetat lag nach Gefriertrocknung als weißes, amorphes Pulver vor; FAB-MS (M+H+): 435.
Beispiel 8
(D)-2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: (a) (D)-2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
3,7 g (10 mMol) (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxacetyl-prolin-(6- cyano)-3-picolylamid (Herstellung siehe Beispiel la), 1,5 g (15 mMol) Triethylamin und 30 mg DMAP wurden in 30 ml CH2Cl2 gelöst und unter Kühlung mit 1,1 g (11 mMol) Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT stehen gelassen, anschließend mit Wasser, 5 %iger Zitronensäure- und 5 %iger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung für die Folgereaktion eingesetzt;
FAB-MS (M+H+): 413.
(b) Amidinbildung
Die Amidinbildung erfolgte analog Beispiel lb. Das Acetat wurde nach der Gefriertrocknung in Form eines weißen amorphen Pulvers isoliert; FAB-MS (M+H+) : 430. Beispiel 9
(D)-2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetyl-prolin-(4-amidino)-benzylamid:
Die Verbindung wurde analog Beispiel 8 durch Umsetzung von
(D)-2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetyl-prolin-(6-cyano)-3-picolylamid (Stufe 8a) mit N-(4-Cyanobenzy1)-prolin-amid-hydrochlorid (O.Z. WO 95/ 35309) und nachfolgender Amidierung als weißes, amorphes Acetat isoliert; FAB-MS (M+H+) : 429.
Beispiel 10
(D)-2-Cyclohexyl-2-hexanoyloxyacetyl-prolin-(4-amidino)-benzylamid:
Die Verbindung wurde analog Beispiel 8 durch Umsetzung von
(D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(p-cyano)-benzylamid mit Hexansäurechlorid und nachfolgender Amidierung erhalten. Acetat: weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 468.
Beispiel 11
O-Hydroxycarbonylmethyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
(a) O-t-Butoxycarbonylmethyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-essigsaure-methylester: Zu einer mineralölfreien Suspension von 480 mg NaH (55 %ige Dispersion in Mineralöl, 10 mMol) in 20 ml DMF gab man unter Rühren 1,7 g (D)-2-Cyclohexyl-2-hydroxyessigsäure-methylester (WO 93/18060). Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurde eine Lösung von 1,95 g (10 mMol) Bromessigsäure-t-butylester in 2 ml DMF zugetropft und über Nacht nachgerührt.
Das Reaktionsprodukt wurde auf Wasser gegossen, mehrmals mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und der Ether abdestilliert. Der verbliebene Ölrückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Ether/n-Hexan, 1/1) Ausbeute: 80 %
(b) O-t-Butoxycarbonylmethyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-essigsäure:
Die Verseifung des Esters mit 1N LiOH erfolgte analog 6 b. Die Rohsäure wurde direkt in die nachfolgende Kupplung eingesetzt. (c) O-t-Butoxycarbonylmethyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetyl- prolin-(6-cyano)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 2a wurde die vorstehende Säure mit
N-(6-Cyano-3-picolyl)-prolinamid-hydrochlorid (Stufe 6c) gekuppelt. Weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+): 485. (d) O-t-Butoxycarbonylmethyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetyl- prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-acetat:
Die Überführung in das Amidin erfolgte analog lb. Weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+): 502.
(e) O-Hydroxycarbonylmethyl-(D)-2-cyclohexyl-2-hydroxacetyl- prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: Der vorstehende t-Butylester wurde in Trifluoressigsäure gelöst und bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum bei 20°C zuletzt unter Zusatz von Toluol abdestilliert, der Rückstand mit Ether behandelt, wobei sich ein weißes Kristallpulver bildete. Dieses wurde mittels Chromatographie an Kieselgel mit einem Methanol/konz . NH3-Eluenten (50/2) in das freie Betain überführt, das nach Abziehen des Eluenten gefriergetrocknet wurde. Weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 446. Beispiel 12
3-Cyclohexyl-(D)-lactyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Die Verbindung wurde durch Umsetzung von O-Tetrahydropyranyl-3-cyclohexyl-(D)-milchsäure (WO 93/18060) mit
N-(6-Cyano-3-picolyl)-prolinamid (Beispiel 6c) analog Beispiel 3a und nachfolgender Amidinbildung analog lb erhalten. Weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 402.
Beispiel 13
3-Cyclohexyl-(D)-lactyl-prolin-(4-amidino)-benzylamid-acetat:
(a) 3-Cyclohexyl-(D)-lactyl-prolin-(4-cyano)-benzylamid:
Zu einer Lösung von 3,3 g (13 mMol) O-Tetrahydropyranyl-3- cyclohexyl-(D)-milchsäure (WO 93/18060) und 1,6 g N-Methylmorpholin in 25 ml DMF tropfte man bei -15°C 2,25 g Chlorameisensäure-isobutylester. Nach 10 min wurden eine Lösung von 3,5 g (13 mMol) N- (4-Cyanobenzyl) prolinamid-hydrochlorid in 20 ml DMF und 70 ml CH2Cl2 und 3,5 g Triethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h nachgerührt, wobei die Temperatur von -20°C auf 0°C anstieg, und anschließend in 100 ml Wasser gegossen. Die weitere Aufarbeitung erfolgte analog la. Nach säulenchromatographischer Reinigung wurden 2,7 g weißes Pulver isoliert, das nach Kristallisation aus einem Ether-Hexan-Gemisch bei 122°C schmolz. (b) Die Überführung in das Amidin erfolgte analog lb. Das Acetat schmolz bei 136 bis 140°C; FAB-MS (M+H+) : 401.
Beispiel 14
3-Cyclohexyl-(D)-lactyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
Analog Beispiel 1 wurde O-Tetrahydropyranyl-3-cyclohexyl-(D)-lactyl-prolin mit 4-Aminomethyl-3-methoxy-benzonitril (WO 95/35309) umgesetzt und anschließend in das Amidin überführt. Das Acetat wurde nach Gefriertrocknung als weißes, amorphes Pulver isoliert; FAB-MS (M+H+) : 431.
Beispiel 15
3,3-Diphenyl-(D,L)-lactyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 1 wurde O-Tetrahydropyranyl-3,3-diphenyl(D,L)-lactyl-prolin mit (2-Cyano-5-aminomethyl)pyridin-hydrochlorid (WO 95/35309) umgesetzt und anschließend in das Amidin überführt. Acetat: Weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 472.
Beispiel 16
3,3-Diphenyl-(D,L)-lactyl-prolin-(4-amidino)-benzylamid-acetat:
Analog Beispiel 1 wurde O-Tetrahydropyranyl-3,3-diphenyl-(D,L)-lactyl-prolin mit p-Cyanobenzylamin umgesetzt und anschließend in das Amidin überführt. Das diastereomere Acetatgemisch schmolz bei 99 bis 106°C; FAB-MS (M+H+) : 471.
Beispiel 17
(D)-Cyclohexylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: a) Boc-(D)-Cha-Pro-OH
30,7 g (0,113 Mol) Boc- (D) -Cha-OH und 18,7 g (0,113 Mol) HPro-OCH3-HCl wurden in 300 ml CH2Cl2 suspendiert und durch Zutropfen von 58,3 g (0,45 Mol) Diisopropylethylamin in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf -15°C wurden 113 ml (0,147 Mol) Propanphosphonsäureanhydrid (50%ige Lösung in Essigester) zugetropft und 1 Stunde bei RT nachgerührt.
Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und mit wäßriger K2CO3-Lösung, 0,5 N Salzsäure und 5%iger NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na2SO4 wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand (42 g) in 400 ml Ethanol gelöst, mit 120 ml 1 N NaOH versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Abdestillieren des Alkohols wurde die wäßrige Phase mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Methyl -tert. -butylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit KHSO4-Lsg. angesäuert und 3 x mit CH2CI2 extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Methylenchlorids wurde der ölige Rückstand aus Diisopropylether/n-Hexan (1/3) kristallisiert. Man isolierte 29 g weiße Kristalle. b) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-CN)-pico:
27,6 g (0,075 Mol) Boc-(D)-Cha-Pro-OH und 12,7 g (0,075 Mol) 6-Cyano-3-picolylamin-hydrochlorid wurden in 300 ml CH2Cl2 suspendiert und mit 47 g (0,364 Mol) Diisopropyl-ethylamin versetzt. Anschließend wurden bei -10°C 66 ml Propanphosphonsäureanhydrid (50%ige Essigesterlösung) zugetropft, 1 Stunde bei RT nachgerührt, mit 200 ml Wasser versetzt und die
CH2Cl2-Phase abgetrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit 0,1 N Natronlauge und Wasser wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Essigester aufgenommen, wobei rasch Kristallisation einsetzte, die durch Zugabe von 150 ml n-Hexan vervollständigt wurde. Nach Absaugen und Trocknen wurden 32,4 g (89 % d. Th.) weiße Kristalle, isoliert. c) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico:
1,15 g (16,5 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in 5 ml Ethanol suspendiert, mit 1,2 g 25%iger Ammoniaklösung versetzt und 10 min gerührt. Nach Zugabe von 45 ml Ethanol wurde das ausgefallene Salz abgesaugt und zur Lösung 3,18 g
(6,6 mMol) der vorstehenden Verbindung (Stufe c) hinzugefügt. Nach kurzer Zeit schied sich die Hydroxyamidin-Verbindung ab, wurde nach 30 min Nachrühren abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser und Ethanol gewaschen. Der ethanolfeuchte Rückstand wurde in 40 ml Ethanol und 8 ml Eisessig gelöst, mit 250 mg
10%iger Pd/C versetzt und bei ca. 50°C hydriert. Nach 5 h war laut DC (CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 20/5/1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Nach Absaugen des Katalysators über eine Cellitschicht wurde das Lösungsmittel gegen Ende unter Zusatz von Toluol abdestilliert. Nach Zugabe von 50 ml Aceton kristallisierte das Amidinacetat aus und wurde abfiltriert. Weiße Kristalle, FAB-MS (M+H+) : 501. d) H-(D)-Cha-Pro-NH-3-( 6-am)-pico :
Aus Verbindung c) wurde nach Standardbedingungen die BocGruppe abgespalten. Dihydrochlorid: Weiße Kristalle,
FAB-MS (M+H+) : 401.
Beispiel 18
(D)-Cyclohexylglycyl-azetidin-2-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog vorstehend beschriebener Verfahren wurde Boc-(D)-Cyclohexylglycin mit Azetidin-2-carbonsäure-methylester-hydrochlorid gekuppelt, mit LiOH zur freien Dipeptidsaure verseift und erneut mit 6-Cyano-3-picolylamin-hydrochlorid gekuppelt. Addition von Hydroxylamin an die Cyanogruppe, katalytische Hydrierung des NHydroxyamidins mit Raney-Nickel bzw. Pd/C in Dioxan (HCl bzw. CF3COOH/CH2Cl2 führte zur Titelverbindung. Das Dihydrochlorid wurde als weißes Pulver erhalten; FAB-MS (M+H+) : 373. Beispiel 19
(D)-Cyclohexylglycyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-amidino)- 3-picolylamid:
Ausgehend von Boc-(D)-Cyclohexylglycin und (L)-Piperidin-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid wurde nach vorstehender
Verfahrensweise das Zielprodukt erhalten. Acetat: Weißes, amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 401.
Beispiel 20
H-(D)-(O-tert.-Butyl-)seryl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 17 wurde Z-Ser (tBu) -OH mit H-Pro-OCH3-HCl zum Dipeptid Z-Ser(tBu)-Pro-OCH3 gekuppelt, die Estergruppe
hydrolysiert, mit 6-Cyano-3-picolylamin-dihydrochlorid zum Z-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CN)-pico gekuppelt und die Cyanofunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Bei dieser Hydrierung wurde gleichzeitig auch die Z-Schutzgruppe abgespalten. H-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-am)-pico-dihydrochlorid wurde als weißes amorphes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H)+: 391
Beispiel 21
(D)-Cyclohexylglycyl-hydroxyprolin-(6-amidino)-3-picolylamid: (a) 2,5 g Fmoc-Hyp(tBu)-OH, 0,9 g 3-Aminomethyl-6-cyano-pyridin Dihydrochlorid und 4 , 7 ml DIPEA wurden in 20 ml DCM bei 0°C vorgelegt. Anschließend wurden 5 ml PPA (50 %ig in Essigester) zugefügt und das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt. Innerhalb von 18 h ließ man dann die Reaktionstemperatur auf RT ansteigen. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Essigester verdünnt und die organische Phase 5 x mit wäßriger NaHSO4-Lösung (20 %ig), 5 x mit gesättigter
NaHCO3 -Lösung und 1 x mit gesättigter NaCl -Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verblieben 2,2 g des Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wurde.
(b) 2,2 g Fmoc-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico wurden in 38,8 ml DMF und 4,2 ml Diethylamin gelöst und 2 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico (1,3 g) wurde in der Folgereaktion ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt. (c) 1,3 g H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico wurden in 20 ml Methylenchlorid zusammen mit 3,9 ml DIPEA und 1 g Boc-(D)-Chg-OH bei 0°C vorgelegt. Anschließend wurden 4 ml PPA (50 %ig in Essigester) zugefügt und das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt. Innerhalb von 18 h ließ man dann die Reaktionstemperatur auf RT ansteigen. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Essigester verdünnt und die organische Phase 5 x mit wäßriger NaHSO4-Lösung (20 %ig), 5 x mit gesättigter
NaHCO3-Lösung und 1 x mit gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verblieben 2,4 g des Rohproduktes Boc-(D)-Chg- Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico, welches ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wurde.
(d) 2,4 g des Rohproduktes wurden in 14 ml Pyridin gelöst und
6,4 ml Triethylamin gelöst. Anschließend wurde 30 min H2S in die Lösung eingegast. Die Lösung wurde 18 h bei RT stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 1 1 5 %ige Zitronensäure gegeben und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Die wäßrige Phase wurde 2 x mit Methylenchlorid nachextrahiert. Das abfiltrierte Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit organischen Extraktionsphasen vereinigt. Anschließend wurden die vereinigten Produktphasen 1 x mit
20 %iger wäßriger NaHSO4-Lösung, 1 x mit 1N HCl extrahiert und getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, das rohe Thioamid, wurde in 14 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2,4 ml Jodmethan 18 h bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdamp- fer eingeengt. Der Rückstand wurde in 5,5 ml wasserfreiem MeOH gelöst und nach Zugabe von 5,5 ml einer methanolischen NH4OAc -Lösung 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in wenig MeOH gelöst und anschließend in Diisopropylether ausgefällt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert.
(e) Zur Entfernung der Schutzgruppen wurde das Produkt in Dioxan/ HCl 18 h bei RT gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und das verbliebene Produkt in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Es verblieben 63 mg FAB-MS (M+) : 460
Beispiel 22
H-(D,L)-Cycloheptylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 17 wurde BOC-(D,L)-Chea-OH (Herstellung s. vorn) mit H-Pro-OCH3-HCl zum Dipeptid Boc-(D,L)-Chea-Pro-OCH3 gekuppelt, die Estergruppe hydrolisiert, mit 6-Cyano-3-picolylamin-dihydrochlorid zum Boc-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-CN)-pico gekuppelt und die Cyanofunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Die Boc-Schutzgruppe wurde mittels HCl abgespalten.
H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-pico-dihydrochlorid wurde als weißes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H)+: 415
Beispiel 23
(D) -(α-Methyl)-cyclohexylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
(a) H-Pro-(6-carboxymido)-3-picolylamid:
28,8 g (133,8 mMol) Boc-Pro-OH wurden in 300 ml DCM bei -5°C mit 100 ml Diisopropylethylamin und 30 g (133,8 mMol)
6-Carboxamido-3-picolylamin-dihydrochlorid (siehe bei der Darstellung der Edukte unter Beispiel 10) versetzt. Dann wurden binnen 1 h 100 ml PPA (50 %ige Essigesterlösung) in
100 ml DCM bei -5°C hinzugetropft und weitere 2 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit 0,5 N Natronlauge, mit
KHSO4-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhielt man 44,4 g Boc-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid. 30 g der Boc -geschützten Verbindung (86 mMol) wurden in
370 ml Isopropanol gelöst und die Schutzgruppe durch Zugabe von 430 mMol HCl (isopropanolische HCl) bei 50°C gespalten.
Man erhielt 28 g H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm) : 10,35 (m,1H); 9,65 (t,1H);
8,70-8,55 (2H); 8,38 (1H); 8,20 (1H); 8,10 (1H); 7,88 (1H); 4,50 (d,2H); 4,30 (m, 1H) ; 3,30-3,10 (2H) ; 2,37 (m, 1H);
2,00-1,80(3H).
(b) (D)-(α-Methyl)-cyclohexylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: Zu einer Lösung von 2,20 g (7,7 mMol) Boc-(D)-(α-Methyl)-ChaOH und 2,19 g (7,7 mMol) H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid- hydrochlorid in 60 ml DCM tropfte man bei -5°C 5,00 g Diisopropylethylamin und anschließend 6,7 ml (9,2 mMol) PPA
(50 %ige Lösung in Essigester). Es. wurde 2 h nachgerührt, wobei die Temperatur von -5°C auf 20°C anstieg. Die organische Phase wurde mit 5 %iger NaHCO3-, 50 %iger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 2,98 g Boc-(D)-(α-Methyl)Cha-Pro-(6- carboxamido)-3-picolylamid.
2,9 g (5,6 mMol) des Carboxamido-Derivats wurden in 50 ml DCM und 2,4 ml Diisopropylethylamin bei 0°C mit 0,9 ml Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitril umgesetzt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgezogen, wobei 2,7 g Feststoff zurückblieben. Dieser wurde in 50 ml DCM/MeOH 1:1 bei RT mit 375 mg (5,4 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 3,7 ml Diisopropylethylamin 5 h bei 40°C gerührt. Man zog das Lösungsmittel ab, nahm das entstandene Hydroxyamidin-Derivat in DCM auf, wusch es in 10 %iger Natriumhydrogensulfat -Lösung und Wasser und trocknete die organische Phase über Na2SO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhielt man 2,61 g Feststoff, welcher in 50 ml MeOH und einem Mol-Äquivalent Essigsäure mit 200 mg Raney-Nickel hydriert wurde, bis die theoretisch benötige Menge Wasserstoff aufgenommen worden war. Die Temperaturen wurden hierbei allgemein zwischen 20°C und 40°C gehalten. Anschließend filtrierte man den Katalysator ab und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer.
Man reinigte das Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: DCM/20 % MeOH/3,5 % HOAc (50 %ig) ) und erhielt 1,53 g Boc-(D)-(α-Methyl)Cha-Pro-(6-amidino)-3- picolylamid-hydroacetat (Reinheit per HPCL: 96,8 %);
FAB-MS (M+H)+: 515.
Die Boc-Schutzgruppe wurde bei 50°C in isopropanolischer HCl (5 Äquivalente HCl) abgespalten. Man erhielt 1,41 g
H-(D)-(α-Methyl)Cha-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 415.
Beispiel 24
(D,L)-(Tetrahydropyran-4-yl)-glycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 23 erhielt man aus 2,70 g (10,4 mMol)
H-(D,L)-Thpg-OH und 2,96 g (10,4 mMol) H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid 1,60 g Boc-(D,L)-Thpg- Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-hydroacetat (Reinheit per HPLC:
95 %); FAB-MS (M+H+) : 489. Nach der Spaltung der Boc-Schutzgruppe erhielt man 1,33 g H-(D,L)-Thpg-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 389.
Beispiel 25
(D,L)-2-Norbornylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 17 wurde Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-OH (Herstellung s. vorn) mit H-Pro-OCH3-HCl zum Dipeptid
Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-OCH3 gekuppelt, die Estergruppe hydrolisiert, mit 6-Cyano-3-picolylamin-dihydrochlorid zum
Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico gekuppelt und die Cyanofunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Nach Abspalten der Boc-Schutzgruppe mit HCl wurde
H-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico-dihydrochlorid als weißes amorphes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H+) : 399
Beispiel 26
(D,L)-1-Adamantylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 17 wurde Boc-(D,L)-(1-Adamantyl)Gly-OH (Herstellung s. vorn) mit H-Pro-OCH3-HCl zum Dipeptid
Boc-(D,L)-(1-Adamantyl)Gly-Pro-OCH3 gekuppelt, die Estergruppe hydrolisiert, mit 6-Cyano-3-picolylamin-dihydrochlorid zum
Boc-(D,L)-(1-Adamantyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico gekuppelt und die Cyanofunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mittels HCl wurde H-(D,L)-(1-Adamantyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico-dihydrochlorid als weißes amorphes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H+) : 439 Beispiel 27
H-(D,L)-1-Tetralinylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 17 wurde Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-OH (Herstellung s. vorn) mit H-Pro-OCH3-HCl zum Dipeptid Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl) Gly-Pro-OCH3 gekuppelt, die Estergruppe hydrolisiert, mit 6-Cyano-3-picolylamin-dihydrochlorid zum Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico gekuppelt und die Cyanofunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Nach Abspaltung der Boc -Schutzgruppe mittels HCl wurde H-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico-dihydrochlorid als weiße Feststubstanz erhalten. FAB-MS (M+H+) : 435
Beispiel 28
(D,L)-(Trimethylsilyl)-alanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 23 erhielt man aus 1,88 g (7,2 mMol) Boc-(D,L)- (Triethylsilyl)Ala-OH und 2,05 g (7,2 mMol) H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid 1,45 g Boc-(D,L)-(Trimethylsilyl)Ala-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-hydroacetat als 1:1
Diastereomerengemisch mit einer Reinheit von 96 % (HPLC) ;
FAB-MS (M+H+) : 491.
Nach der Spaltung der Boc -Schutzgruppe erhielt man 1,22 g
H-(D,L)-(Trimethylsilyl)Ala-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 391.
Beispiel 29
(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)-phenylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 17 wurde aus BOC-(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)-Phe-OH (Herstellung s. vorn) und H-Pro-OMe-HCl das Dipeptid
Boc-(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)Phe-Pro-OMe dargestellt, die Estergruppe hydrolisiert, mit 6-Cyano-3-picolylamin-dihydrochlorid zum Boc-(D,L)-(3,4,5-(OCH3)3)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico gekuppelt und die Cyanofunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Die Boc -Schutzgruppe wurde mittels HCl abgespalten. H-(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico-dihydrochlorid wurde als weißes amorphes Pulver erhalten. FAB-MS (M+H+) : 485
Beispiel 30
(D,L)-(3-Phenyl)-prolyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: Analog Beispiel 23 erhielt man aus 1,50 g (5,1 mMol)
Boc-(D,L)-(3-Phenyl)-Pro-OH (es wurde die nach der Literatur J. Org. Chem. 1990, 5JL, 270 - beschriebene trans-Aminosäure eingesetzt) und 1,45 g (5,1 mMol) H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid 1,01 g Boc-(D,L)-(3-Phenyl)Pro-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-hydroacetat mit einer Reinheit von 98 % (HPLC); FAB-MS (M+H+) : 521.
Nach der Spaltung der Boc-Schutzgruppe erhielt man 0,92 g
H-(D,L)-(3-Phenyl)Pro-Pro(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 421.
Beispiel 31
(D,L)-(4-Methl)-pipecolyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 23 erhielt man aus 1,50 g (6,2 mMol)
trans-(D,L)-(4-Methyl)-Pic-OH ( Literatur: Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981, 440) und 1,76 g (6,2 mMol) H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid 1,08 g Boc-(D,L)- (4-Methyl)Pic-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-hydroacetat mit einer Reinheit von 95 % (HPLC); FAB-MS (M+H+) : 473.
Nach der Spaltung der Boc -Schutzgruppe erhielt man 0,90 g
H-(D,L)-(4-Methyl)Pic-Pro-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 373.
Beispiel 32
(D)-Cyclohexylalanyl-3 , 4-dehydroprolin-( 6-amidino)-3-picolylamid : a ) Boc-Pyr-NH-3-( 6-CONH2 )-pico :
5,0 g Boc-Pyr-OH (23,4 mMol) wurden zusammen mit 5,25 g 6-Carboxyamido-3-picolylamin-dihydrochlorid und 32,1 ml Diisopropylethylamin (187 mMol) in 50 ml CH2Cl2 suspendiert und bei 0-5°C unter Rühren tropfenweise mit 23,5 ml Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) versetzt. Anschließend rührte man über Nacht bei RT. Die Lösung wurde auf 150 ml mit CH2Cl2 verdünnt, nacheinander mit
20 %iger Natriumhydrogensulfatlösung, 5 %iger Zitronensäure lösung extrahiert bis kein Diisopropylethylamin mittels DC mehr nachweisbar war, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die wäßrigen Phasen wurden noch dreimal mit CH2Cl2 rückextrahiert, die organische Phase getrocknet, einrotiert und zusammen mit dem oberen Produkt ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt. Als Nebenkomponente war noch Propanphosphonsäure enthalten. b) H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico-hydrochlorid:
Das Rohprodukt aus obigem Ansatz wurde in 100 ml CH2CI2 gelöst und nach Zugabe von 10 ml 5 M hydrochlorid in Ether 2 h bei RT gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständigem Einrotieren im Vakuum und kodestillieren mit Toluol im Vakuum wurde das Rohprodukt aus 200 ml Ethanol umkristallisiert. Dabei wurden 5,03 g und durch Einkonzentrieren der Mutterlauge nochmals 0,3 g Produkt erhalten. (80,4 % der Theorie). Nach der Elementaranalyse lag das Produkt als Monohydrochlorid vor. c) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico:
5,06 g Boc-(D)-Cha-OH (18,66 mMol) wurden zusammen mit 5,28 g H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico-hydrochlorid (18,66 mMol) und
9,55 ml Diisopropylethylamin (56 mMol) in 75 ml CH2Cl2 gerührt und bei 0-5°C tropfenweise mit 18,6 ml Propanphosphonsäureanhydrid (50 %ige Lösung in Essigester) versetzt. Anschließend rührte man über Nacht bei RT, wobei ein Niederschlag ausfiel. Nach Absaugen des Niederschlags, fünfmaligem Extrahieren der Lösung mit je 25 ml 5 %iger Zitronensäure (laut DC war kein Diisopropylethylamin mehr in der organischen Phase) wurde die organischen Phase mehrfach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Minimierung des Propanphosphonsäurenebenproduktes wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen, mehrfach mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute 7,0 g zu Schaum erstarrtes Produkt (75 % der Theorie). d) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico:
7,0 g Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico (14 mMol) wurden zusammen mit 9 , 5 ml Diisopropylethylamin (56 mMol) in 100 ml CH2CI2 gelöst, auf 0-5°C abgekühlt und tropfenweise mit 3,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid (25,2 mMol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT war das Edukt vollständig umgesetzt. Die Lösung wurde anschließend dreimal mit 20 %iger Natriumsulfat-, dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 6,6 g (98 % der Theorie). e ) H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-( 6-am)-pico :
Die Nitrilfunktion in Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico wurde analog Beispiel 93 (c-e) mit H2S in das Thioamid überführt, mit Methyljodid in den Iminothiomethylester umgewandelt und anschließend mit Ammoniumacetat zum Amidin umgesetzt. Die Abspaltung der Boc -Schutzgruppe erfolgte mit etherischer Salzsäure in Methylenchlorid. FAB-MS (M+H+) : 398. Beispiel 33
(D)-Cyclohexylglycyl-(N-cyclopropyl)glycin-(6-amidino)-3-picolylamid:
(a) H-(N-Cyclopropyl)Gly-(6-carboxamido)-3-picolylamid
Analog Beispiel 23{a) setzte man 12,5 g Boc-(N-Cyclopropyl)Gly-OH (58 mMol) mit 13,0 g (58 mMol) 6-Carboxamido-3-pi colylamin-dihydrochlorid zu 11,3 g H-(N-Cyclopropyl)Gly-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid um;
(FAB-MS) (M+H+) : 249.
(b) H-(D)-Chg-(N-cyclopropyl)Gly-(6-amidino)-3-picolylamid:
Analog Beispiel 23 (b) erhielt man aus 2,5 g (8,8 mMol) H-(N- Cyclopropyl)Gly-(6-carboxamido)-3-picolylamid-hydrochlorid und 2,3 g (8,8 mMol) Boc-(D)-Chg-OH 1,88 g Boc-(D)-Chg- (N-cyclopropyl)Gly-(6-amidino)-3-picolylamid-hydroacetat; FAB-MS (M+H+) : 487. Nach der Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erhielt man 1,73 g H-(D)-Chg-(N-cyclopropyl)Gly-(6-amidino)-3-picolylamid- dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 387.
Beispiel 34
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(4-amidino)-1-naphthyl-methylamid-dihydrochlorid:
1-Azidomethyl-4-cyanonaphthalin: 24,6 g (0,1 Mol) 1-Brommethyl-4-cyanonaphthalin (M.J.S. Dewar, P.J. Grisdale, J. Amer Chem. Soc. 84, 3541 (1996)) wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 98 g (0,15 Mol) Natriumazid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser und 100 ml eines Essigester-/Methyl-t-butylether-Gemisches (1/1) wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene, leicht gelbliche Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die
Folgereaktion eingesetzt.
1-Aminomethyl-4-cyanonaphthalin-hydrochlorid:
Zu einer Lösung von 26,2 g (1 Mol) Triphenylphosphin in 70 ml THF wurde das in 30 ml THF gelöste Azid bei 10°C langsam zugetropft (Stickstoffentwicklung). Nach beendeter Zugabe wurden 2,75 ml (0,15 Mol) Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, die nichtlöslichen Bestandteile abgesaugt und das Filtrat zur vollständigen Entfernung des Triphenylphosphinoxids mehrmals mit Toluol gewaschen. Nach Einstellen der Säurephase mit 1N NaOH auf pH 9 wurde mehrmals mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterphasen mit MgSO4 getrocknet und nach Reduzierung auf ungefähr die Hälfte des Ausgangsvolumens mit etherischer Salzsäurelösung sauer gestellt. Nach Absaugen und Trocknen isolierte man 19,5 g (87 % d.Th.) Hydrochlorid. Weiße Kristalle, Fp > 240°C.
Boc-(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(4-amidino)-1-naphthyl-methylamid-acetat: Boc-(D)-cyclohexlyglycyl-prolin, hergestellt durch Umsetzung von Boc-(D)-Cyclohexylglycin mit Prolinmethylester und anschließender Verseifung, wurde nach der allgemeinen Vorschrift 2 mit 1-Aminomethyl-4-cyanonaphthalin-hydrochlorid gekuppelt und anschließend die Cyanogruppe gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 in die Amidinfunktion überführt. Das Acetat wurde in Form weißer Kristalle isoliert. Fp 144-147°C; FAB-MS (M+H+) : 526.
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(4-amidino)-1-naphthyl-methylamid-dihydrochlorid:
Die Abspaltung der Boc-Gruppe aus vorstehender Verbindung erfolgte mittels isopropanolischer Salzsäure und ergab das Dihydrochlorid in Form weißer Kristalle. Fp 228-232°-c;
FAB-MS (M+H+) : 436.
Beispiel 35
(D,L)-(Tetrahydropyran-4-yl)-glycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid: (a) Boc-(D,L)-Thpg-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid:
2,9 g (11,2 mMol) Boc-(D,L)-Thpg-OH wurden analog Beispiel 26 (b) mit 3,3 g (11,2 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid umgesetzt. Man erhielt 4,8 g Produkt. 1H-NMR (DMSO-D6; δ in ppm): 8,40 und 7,95 (1H, NH (2
Diastereomere bzw. 2 Rotamere)), 7,5-6,9 (m,4H), 4,45-3,95 (m,3H), 3,90-3,70 (m,6H), 3,65-3,05 (m,4H), 2,2-1,1 (m, 18H)
(b) (D,L)-(Tetrahydropyran-4-yl)-glycyl-prolin-(2-methoxy-4- amidino)-benzylamid:
2,0 g (4,0 mMol) des Nitrils wurden analog Beispiel 26 (b) mit Hydroxylamin Hydrochlorid (10 mMol) und DIPEA (24 mMol) zu 2,0 g des entsprechenden Hydroxyamidins umgesetzt. Aus dem Hydroxyamidin entstand nach Hydrierung mit Raney-Nickel/H2 in MeOH und einem Äquivalent Essigsäure und anschließender säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: DCM/15 % MeOH/5 % HOAc (50 %ig)) 1,3 g (60 %) das Boc-geschützte Produkts in Form von 2 Diastereomeren (im Verhältnis 1:1) und einer HPLC-Reinheit von 99 %.
Die Boc-Schutzgruppe wurde in DCM Chlorwasserstoff abgespalten. Man erhielt 1,1 g des Produkts mit einer HPLC-Reinheit von 99 %; FAB-MS (M+H+) : 418.
Beispiel 36
(D,L)-ß,ß-Diphenylalanyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
(a) Boc-(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid:
6,0 g (17,6 mMol) Boc-(D,L)-Dpa-OH und 5,2 g (17,6 mMol) H- Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) und anschließender säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: DCM/4,5 % MeOH) zu 5,6 g Produkt umgesetzt. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 8,45 und 7,95 (1H,NH (2 -Diastereomere bzw. Rotamere)), 7,5-6,9 (m, 14H), 5,35-4,95 (m, 1H), 4,5-4,1 (m,3H), 4,0-3,0 (m,3H), 3,90 und 3,85 (s,3H
(2-Diastereomere)), 2,1-1,1 (m, 13H). (b) Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb:
Das Hydroxyamidin erhielt man durch Umsetzung des Nitrils mit Hydroxylamin-hydrochlorid analog Beispiel 26(b).
1H-NMR (DMSO-d6): 5,90-5,78 ppm (2s, 1H, OH (2 Diastereomere)).
(c) H-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb: Nach hydrogenolytischer Spaltung der OH-Gruppe analog Beispiel 26 (b) und anschließender säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: DCM/10 %-20 % MeOH/3 % HOAc (50 %ig)) erhielt man das Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)- 4-amb Dihydroacetat als 1:1-Diastereomerengemisch in fast 100 %iger Reinheit (HPLC). Die Boc-Schutzgruppe wurde in DCM mit hydrochlorid-Gas abgespalten, wobei das Produkt als Dihydrochlorid mit gleicher Reinheit und gleichem Diastereomerenverhältnis wie die Vorstufe anfiel. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm) : 9,7O-9,25 (4H, Amidin), 8,9-8,4 (4H, NH und NH3 ⊕), 7,7-7,0 (13H), 5,2-4,9 (m,1H), 4,5-3,7 (8H), 3,25 (m,1H), 2,95 (m,1H), 2,2-1,2 (4H).
Beispiel 37
(D,L)-(2-Norbornyl)-glycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
3,0 g (11,1 mMol) Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-OH und 3,3 g
(11,1 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 5,0 g Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly- Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert und weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 3,1 g
Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid umgesetzt. Die Boc-Schutzgruppe wurde in DCM/hydrochlorid-Gas abgespalten, wobei nach Abziehen des Lösungsmittels das entsprechende Amidindihydrochlorid resultierte; FAB-MS (M+H+) : 428.
Beispiel 38
(D,L)-(1-Tetralinyl)-glycyl-prolin(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
3,0 g (9,8 mMol) Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-OH und 2,9 g
(9,8 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 4,2 g Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert und weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 2,6 g des entsprechenden Amidin-hydroacetats umgesetzt.
Das Amidin-dihydrochlorid erhielt man nach der Spaltung der Boc- Schutzgruppe in DCM mit hydrochlorid-Gas; FAB/MS (M+H+) : 464.
Beispiel 39
(D,L)-Cyclooctylglycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid: (a) 4,8 (16 mMol) Boc-(D,L)-Cog-OH und 5,0 g (16,9 mMol) H- Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 4,7 g Boc-(D,L)-Cog-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 8,35 und 7,95 (t,1H,NH
(2 Diastereomere)), 7,50-7,25 (3H), 7,10 und 6,85 (d,1H,NH (2-Diastereomere)), 4,45-3,95 (4H), 3,85 (s,3H,OMe),
3,90-3,50 (4H), 2,20-1,15 (28H). (b) 2,0 g des Nitrils wurden weiter analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc -Schutzgruppe zu 1,7 g H-(D,L)-CogPro- (2 -Me-4 -am) -benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 9,60 und 9,30 (4H, Amidin
(2 Diastereomere)), 8,80 (NH), 8,60 und 8,30 (NH3®
(2 Diastereomere)), 7,60-7,25 (3H), 4,50-4,10 (4H), 4,00-3,40 (4H), 3,90 (S,3H), 2,20-1,20 (19H). Beispiel 40
(D)-(α-Methyl)-cyclohexylalanyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
2,7 g (9,5 mMol) Boc-(D)-(α-Methyl)-Cha-OH und 2,8 g (9,5 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 2,5 g Boc(D)D(α-Methyl)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 1,0 g davon wurden weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 0,6 g H-(D)-(α-Methyl)-Cha-Pro-(2-MeO-4-am)benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 444.
Beispiel 41
(D,L)-Dibenzosuberylglycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid: 4,4 g (12,0 mMol) Boc-(D,L)-(Dibenzosuberyl)-Gly-OH und 3,5 g (12,0 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 6,4 g Boc-(D,L)-(Dibenzosuberyl)-Gly- Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 2,0 g davon wurden weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 0,9 g H-(D,L)-(Dibenzosuberyl)-Gly-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 526. Beispiel 42
(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)-phenylalanyl-prolin-(2-methoxy-4- amidino)-benzylamid:
2,10 g (5,9 mMol) Boc-(3,4,5-Trimethoxy)-Phe-OH und 1,75 g
(5,9 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23(b) zu 3,0 g Boc-(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)-Phe- Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 1,2 g davon wurden weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 0,4 g
H-(D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)-Phe-Pro-(2-Me-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 485.
Beispiel 43
(D,L)-(Trimethylsilyl)-alanyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
2,00 g (7,65 mMol) Boc-(Trimethylsilyl)-Ala-OH und 2,26 g
(7,65 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 3,22 g Boc-(D,L)-(Trimethylsilyl)-Ala-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert.
1,60 g davon wurden weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 0,65 g H-(D)-(Trimethylsilyl)-Ala-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 420.
Beispiel 44
(D)-(tert.Butyl)-seryl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid: 5,0 g (16,9 mMol) Z-(D)-(tBu)Ser-OH und 5,0 g (16,9 mMol) HPro- (2 -MeO-4 -CN) -benzylamid-hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 8,8 g Z-(D)-(tBu)Ser-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 4,1 g davon wurden weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 3,0 g
(Z-(D)-(tBu)Ser-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-hydroacetat umgesetzt. Die hydrogenolytische Spaltung der Z-Schutzgruppe wurde in 80 ml Methanol und einem Äquivalent Essigsäure in Gegenwart von 185 mg Pd/C (10 %ig) bei RT durchgeführt. Man erhielt 2,3 g verunreinigtes Produkt als Dihydroacetat, welches über MPLC gereinigt wurde;
FAB-MS (M+H+) : 419. 1H-NMR (DMSO-d6; δ in ppm): 9,3-8,7 (7H, Amidin und NH3 +), 8,1
(1H, NH), 7,5-7,3 (3H) , 4,1-4,0 (dd, 1H), 3,95 (s,3H), 3,9-3,2
(7H), 2,2-1,5 (4H), 1,05 (s,9H). Beispiel 45
(D,L)-(3-Phenyl)-prolyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
1,3 g (4,5 mMol) Boc- (D, L) - (3 -Phenyl) -Pro-OH (s. auch Beispiel 30) und 1,3 g (4,5 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid Hydrochlorid wurden analog Beispiel 23 (b) zu 1,7 g
Boc-(D,L)-(3-Phenyl)-Pro-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert und weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 0,7 g
H-(D,L)-(3-Phenyl)-Pro-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 450.
Beispiel 46
(D)-Cyclohexylglycyl-piperidin-2-carbonsäure-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
Die Verbindung wurde analog Beispiel 48 bzw. 23 (b) hergestellt. Dazu wurden 1,5 g (4,1 mMol) Boc-(D)-Chg-Pic-OH, welches durch Kondensation von Boc-(D)-Chg-OH mit H-Pic-OMe-hydrochlorid und anschließender alkalischer Verseifung des Esters hergestellt war, mit 0,8 g (4,1 mMol) (2-MeO-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid zu
1,9 g Boc-(D)-Chg-Pic-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. Diese Substanz wurde weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 1,0 g H-(D)-Chg-Pic-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 430.
Beispiel 47
(D)-Cyclohexylglycyl-(N-cyclopropyl )-glycin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
Beispiel 47 wurde analog der Beispiele 48 und 23 (b) hergestellt. Dazu wurden 1,5 g (4,2 mMol) Boc-(D)-Chg-(N-cyclopropyl)-Gly-OH, welches durch Kondensation von Boc-(D)-Chg-OH mit H-(N-cyclopropyl)-Gly-OMe-hydrochlorid und anschließender alkalischer Verseifung des Esters hergestellt wurde, mit 0,83 g (4,2 mMol)
(2-MeO-4-CN)-benzylamino-hydrochlorid zu 1,5 g Boc-(D)-Chg-(N-cyclopropyl)-Gly-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert. Diese Sub stanz wurde weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc -Schutzgruppe zu 0, 85 g H-(D)-Chg-(N-cyclopropyl)-Gly-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 416.
Beispiel 48
(D)-Cyclohexylalanyl-piperidin-2-carbonsäure-(2-methoxy-4- amidino)-benzylamid: a) Boc-(D)-Cha-Pic-OH:
7,55 g (27,8 mMol) Boc-(D)-Cha-OH, 5,0 g (27,8 mMol) H-PicOMe-hydrochlorid und 20,5 ml DIPEA wurden bei -5°C zusammengegeben. Hierzu tropfte man bei -5°C binnen 30 min eine Lösung aus 23 ml (31 mMol) PPA (50 %ige Essigesterlösung) und 23 ml DCM. Man rührte weitere 2 h bei 0°C. Der Ansatz wurde mit 0,5 N Natronlauge, dann mit 1 N hydrochlorid und zuletzt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhielt 9,7 g Boc-(D)-Cha-Pic-OMe, welches in 50 ml Methanol mit 21 ml 3 N Natronlauge während 2 h bei RT
hydrolysiert wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels gab man DCM zu, säuerte mit verdünnter hydrochlorid an und trocknete die DCM-Phase über Na2SO4. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhielt man 8,5 g Boc-(D)-Cha-Pic-OH. b) Boc-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-CN)-benzylamid:
8,5 g (22,2 mMol) Boc-(D)-Cha-Pic-OH wurden in 50 ml THF bei 0°C 30 min mit 2,56 g HOSucc und 4,58 g DCC gerührt. Dann fügte man bei 5°C 4,4 g (22,2 mMol) (2-MeO-4-CN)-benzylamin- hydrochlorid, 25 ml THF und zuletzt 3,1 ml TEA zu, rührte 1 h bei 0°C und ließ über Nacht auf RT aufwärmen. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Lösungsmittel vom Filtrat abgezogen, das Produkt in Essigester aufgenommen und nacheinander mit
0,5 N Natronlauge, 0,5 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel vollständig abgezogen. Man erhielt 11,5 g
Boc-(D)-Cha-Pic-(2-Me-4-CN)-benzylamid. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,50 und 7,95 (zusammen 1H, NH, 2 Rotamere), 7,5-7,0 (4H), 4,55-4,20 (3H), 3,85 (s, 3H), ca. 3,8 (1H), ca. 3,4-3,1 (2H), 2,3-0,8 (28H) c) H-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-amidino)-benzylamid: 3,0 g (5,7 mMol) des Nitrils aus Beispiel 46 (b) wurden analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 1,9 g H-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 444.
Beispiel 49
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(2-ethoxy-4-amidino)-benzylamid: Die Herstellung erfolgte analog der Beispiele 23 (b) und 48.
4,1 g (11,5 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH wurden analog 48 (b) mit 2,4 g (11,5 mMol) (2 -EtO-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid zu 4,7 g Boc-(D)-Chg-Pro-(2-EtO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid kondensiert. Diese Substanz wurde weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc -Schutzgruppe zu 3,7 g H-(D)-Chg-Pro-(2-EtO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt. 1H-NMR (DMS-d6, δ in ppm): 9,48 und 9,25 (4H, Amidin), 8,83 (t, 1H, NH), 8,60 (3H, NH3 +), 7,45-7,30 (3H), 4,40-4,15 (6H, 2xCH2, 2xCH), 3,98-3,82 (2H, CH2), 2,20-1,00 (18H, CH3, 7xCH2, CH) .
Beispiel 50
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(2-jod-4-amidino)-benzylamid:
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 23 (b) und 48. 10,4 g (29,2 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH wurden analog 48 (b) mit 8,6 g (29,2 mMol) (2-I-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid zu 14,2 g
Boc-(D)-Chg-Pro-(2-I-4-CN)-benzylamid kondensiert. 3,0 g dieser Verbindung wurden weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 0,9 g Boc-(D)-Chg-Pro-(2-I-4-am)-benzylamid-hydroacetat umgesetzt. Nach der Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erhielt man 0,3 g H-(D)-Chg-Pro-(2-1-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 512.
Beispiel 51
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(2-hydroxy-4-amidino)-benzylamid:
1,94 g (5,46 mMol) BOC-(D)-Chg-Pro-OH wurde mit 1,50 g
(5,46 mMol) (2-BnO-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid analog Beispiel 48 (b) nahezu quantitativ zu Boc-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 1,30 g dieser Verbindung wurden, analog Beispiel 23 (b), über die Stufe des Hydroxyamidins mit Raney-Nickel/ Wasserstoff zu einem Gemisch aus Boc-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-am)-bennylamid-hydroacetat und Boc-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-am)-benzylamid-hydroacetat hydriert. Zur Vervollständigung der Benzylspaltung wurde die Hydrierung analog Beispiel 44 mit Pd/C/Wasserstoff wiederholt. Nach der Spaltung der Boc-Schutzgruppe erhielt man 0,61 g H(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid (98,2 % HPLC-Reinheit), FAB-MS (M+H+) : 402. Beispiel 52
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(3-methoxy-4-amidino)-benzylamid: a) Boc-(D)-Chg-Pro-(3-MeO-4-CN)-benzylamid: Aus 2,7 g (7,6 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH und 1,5 g (7,6 mMol) (3-MeO-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid erhielt man analog Beispiel 48 (b) 3,0 g des Produkts (a). 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm) : 8,05 (1H, NH), 7,60 (d, 1H), 7,10 (1H), 7,05 (1H, NH), 6,95 (1H), 4,5O-4,20 (3H), 3,95 (s, 3H), ca. 3,9-ca. 3,3 (3H), 2,1-1,0 (24H). b) H-(D)-Chg-Pro-(3-MeO-4-am)-benzylamid: 3,0 g des Nitrits (a) wurden analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 1,3 g H- (D)-Chg- Pro-(3-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid (> 99 % HPLC-Reinheit); FAB-MS (M+H+) : 416.
Beispiel 53
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(3-hydroxy-4-amidino)-benzylamid:
1,94 g (5,46 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH wurde mit 1,50 g
(5,46 mMol) (3-BnO-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid analog Beispiel 48 (b) zu 2,12 g Boc-(D)-Chg-Pro-(3-BnO-4-CN)-benzylamid kondensiert. 1,0 g dieser Verbindung wurden, analog Beispiel 23 (b), über die Stufe des Hydroxyamidins, im Gegensatz zu Beispiel 51, gleich mit Pd/C/Wasserstoff hydriert. Nach der Spaltung der Boc-Schutzgruppe erhielt man 0,42 g H-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid; FAB-MS (M+H+) : 402.
Beispiel 54
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(3-chlor-4-amidino)-benzylamid:
2,38 g (9,33 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH wurde mit 2,80 g
(9,33 mMol) (3-Cl-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid analog Beispiel 23 (b) zu 4,35 g Boc-(D)-Chg-Pro-(3-Cl-4-CN)-benzylamid kondensiert. 1,60 g dieser Verbindung wurde weiter, analog Beispiel 23 (b), über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung der Boc-Schutzgruppe zu 0,91 g H-(D)-Chg-Pro-(3-Cl-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt;
FAB-MS (M+H+) : 420.
Beispiel 55
(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(2-hydroxycarbonylmethylen-oxy-4-amidino)-benzylamid:
2,00 g (3,48 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid
(s. Beispiel 51) wurden, analog Beispiel 44, mit Pd/C/Wasserstoff hydriert. Man erhielt 1,35 g Boc-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-CN)-benzylamid, welches mit einer äquimolaren Menge K2CO3 in 30 ml DMF und 0,41 ml (2,80 mMol) Bromessigsäure-tert.-butylester 3d bei RT gerührt wurde. Man extrahierte das Produkt durch Zugabe von 100 ml Wasser und 100 ml Essigester/Ether 1:1 in die organische Phase, trocknete über Na2SO4 und zog das Lösungsmittel ab. Das so erhaltene Rohprodukt wurde analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und gleichzeitiger Spaltung der Boc-Schutzgruppe und des tert.-Butylesters in Dioxan/hydrochlorid nach MPLC-Trennung zu 280 mg H-(D)-Chg-Pro-(2-(HOOC- CH2O)-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 460.
Beispiel 56
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
3,2 g (7,8 mMol) H-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid, welches man aus der Kondensation von BOC-(D)-Cha-OH mit H- Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid zu Boc-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid und anschließender Spaltung der Boc-Schutzgruppe in DCM/MeOH 20:1 durch Einleiten von hydrochloridGas bei 0°C erhalten hatte, wurde in 100 ml DCM und 4,7 ml DIPEA bei RT mit 1,5 g Bromessigsäure-tert.-butylester in 3d zu 3,2 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid, nach dem Waschen der DCM-Phase mit 0,5 N Salzsäure, umgesetzt. Diese Verbindung wurde analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des
Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu rohem tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydroacetat umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: DCM/10-20 % MeOH/3,5 % HOAc (50 %ig) ) erhielt man 1,2 g mit einer Reinheit > 99 % (HPLC). Nach der Spaltung des tert.-Butylesters in DCM mit hydrochlorid-Gas bei 0-5°C wurden 1,1 g HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid isoliert;
FAB-MS (M+H+) : 488. Beispiel 57
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin-(2-methoxy-6-amidino)-benzylamid: Analog Beispiel 26 (a) wurde Boc-Pyr-OH mit (2 -MeO-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid zu Boc-Pyr-(2-MeO-4-CN)-benzylamid kondensiert und die Boc-Schutzgruppe anschließend abgespalten. Die nachfolgende Kupplung mit Boc-(D)-Cha-OH erfolgte analog Beispiel 26 (b). Nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe und Umsetzung mit Bromessigsäure-tert. -butylester analog Beispiel 80 (b) erhielt man tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-(2-MeO-4-CN)-benzylamid.
Analog Beispiel 108 wurde die Nitril -Gruppe über die Stufe des Thioamids ins entsprechende Amidin-hydrojodid umgesetzt. Das Hydrojodid wurde auf einem Ionenaustauscher ins Hydroacetat überführt und der tert. -Butylester anschließend bei 0°C in DCM mit hydrochlorid-Gas zu HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS: (M+H+) = 486. Beispiel 58
N-(Hydroxycarbonyl-ethylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
3,0 g (7,5 mMol) H-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid (s. Beispiel 56) wurde in 70 ml Ethanol mit 1,2 g (7,5 mMol) Acrylsäurebenzylester 6 h bei 60°C und weitere 2 d bei RT gerührt. Man zog das Lösungsmittel ab und reinigte das dabei entstandene Produkt, BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid, über eine
Kieselgelsäule (Laufmittel: DCM/5 % MeOH), wobei 2,3 g isoliert wurden. Diese Substanz wurde analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung (Raney-Nickel/Wasserstoff) zu 610 mg BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydroacetat umgesetzt. Ein weiterer Hydrierungsschritt (Pd-C/Wasserstoff), analog Beispiel 44, ergab 580 mg HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-hydroacetat (Reinheit: 95,9 % - HPLC); FAB-MS (M+H+) : 488.
Beispiel 59
N-(tert.-Butyloxycarbonyl-methylen)-(D,L)-cyclooctylglycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
2,6 g (4,9 mMol) Boc-(D,L)-Cog-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid
(s. Beispiel 39) wurde, nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe, analog Beispiel 56 mit Bromessigsäure-tert.-butylester zu 1,4 g tBuOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid umgesetzt. Diese Substanz wurde analog Beispiel 23 (b) über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 1,0 g tBuOOC- CH2-(D,L)-Cog-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-hydroacetat umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 558.
Beispiel 60
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-cyclooctylglycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
700 mg (1,13 mMol) der Verbindung aus Beispiel 59 wurden durch Spaltung des tert . -Butylesters in DCM bei 0°C mit hydrochlorid -Gas innerhalb von 2 h zu 600 mg HOOC-CH2-(D,L)-Cog- Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt: FAB-MS (M+H+) : 502.
Beispiel 61
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-diphenylalanyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
1,6 g (3,1 mMol) H-(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid, welches man durch Schutzgruppenspaltung aus der entsprechenden Boc-geschützten Verbindung (Beispiel 36) erhielt, wurde mit 3,1 mMol Bromessigsäure-tert.-butylester analog Beispiel 56 zu 0,6 g tBuOOC-CH2-(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 597. Diese 0,6 g des Nitrils wurden nach bekanntem Verfahren zunächst mit H2S zum Thioamid und dann mit Methyljodid und anschließend Ammoniumacetat zum Amidin-hydrojodid umgesetzt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: DCM/20 % MeOH/5 % HOAc (50 %ig) ) gereinigt und mittels eines Ionenaustauschers (IRA 420) das Jodid gegen Acetat ausgetauscht;
FAB-MS (M+H+) : 614.
Der tert. -Butylester wurde analog Beispiel 56 zu 0,25 g
HOOC-CH2-(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid (Reinheit: 91 % - HPLC) gespalten, FAB-MS (M+H+) : 558; Nebenprodukte FAB-MS (M+H+) : 572 und 600
Beispiel 62
Benzyloxycarbonyl-(D)-(tert.-butyl)-seryl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
Die Herstellung ist in Beispiel 44 beschrieben. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,60 und 8,05 (m, 1H, NH (2 Rotamere)), 7,65 und 7,50 (d, 1H, NH (2 Rotamere)), 7,40-7,15 (8H), 4,95-4,70 (2d, 2H), 4,45-4,10 (4H), 3,90 (s, 3H), 3,75-3,65 (2H), 3,55-3,35 (4H), 1,10 (s, 9H).
Beispiel 63
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-Cyclohexylalanyl-piperidin-2- carbonsäure-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid: 4,0 g (7,6 mMol) Boc-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-CN)-benzylamid (Beispiel 48) wurden, nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe, analog Beispiel 56 mit Bromessigsäure-tert.-butylester zu 4,0 g rohem tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pig-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid umgesetzt. Die Substanz wurde analog Beispiel 23 (b), weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung und Spaltung des tert. -Butylesters zu 1,8 g rohem HOOC-CH2-(D)-Cha- Pic-(2-MeO-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt. Ein Teil der Substanz wurde mittels MPLC gereinigt; FAB-MS (M+H+) : 502 Beispiel 64
N-Benzyl-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(2-methoxy-4-amidino)-benzylamid:
2.7 g (6,8 mMol) H-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid wurden mit 6,8 mMol Benzylbromid bei 60°C in 40 ml Ethanol während 4 h und anschließender Reinigung zu 0,6 g Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)-benzylamid-hydrobromid umgesetzt. Analog Beispiel 23 (b) wurde die Substanz weiter über die Stufe des
Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 0,20 g
Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-am)-benzylamid-hydroacetat (Reinheit: 95,6 % - HPLC) umgesetzt; FAB-MS (M+H*) : 506.
Beispiel 65
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(2-hydroxy-4-amidino)-benzylamid:
1.8 g (3,1 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid wurden in 35 ml DCM und 35 ml Trifluoressigsäure 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, das Produkt erneut in DCM aufgenommen und mit NaHCO3-Lösung schwach alkalisch gestellt. Nach dem Trocknen der DCM-Phase wurde das Lösungsmittel abgezogen. Man erhielt das H-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid in quantitativer Ausbeute. Diese Substanz wurde, analog Beispiel 56 mit 3,1 mMol Bromessigsäure-tert.-butylester umgesetzt und anschließend säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: DCM/5 % MeOH) gereinigt. Es wurden 1,35 g t-BuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid isoliert. Die nachfolgenden Umsetzungen mit Hydroxyl- amin und Raney-Nickel/H2 analog Beispiel 23 (b) ergaben nach säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: DCM/15 % MeOH/3,5 % HOAc (50 %ig)), 0,9 g t-BuOOC-CH2-(D)-Chg- Pro-(2-BnO-4-amidino)-benzylamid-dihydroacetat. Die O-Benzylgruppe wurde hydrogenolytisch in MeOH mit Pd/10 % C/H2 bei RT abgespalten und anschließend die tert. -Butylestergruppe analog Beispiel 56 zur Carbonsäure umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel (Laufmittel:
DCM/20 % MeOH/5 % HOAc) 0,24 g HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-amidino)-benzylamid-dihydrochlorid mit einer Reinheit von 94 % (HPLC); FAB-MS (M+H+) : 460.
Beispiel 66
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-prolin-(2-hydroxy-4-amidino)-benzylamid:
2,4 g (4,1 mMol) Boc-(D)-Cha-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid, welches man durch Kondensation von Boc-(D)-Cha-OHund H-Pro-(2-BnO-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid analog Beispiel 23 (b) erhalten hatte, wurden entsprechend dem in Beispiel 65 beschriebenen Verfahren über mehrere Stufen zu 0,6 g HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-OH-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt; FAB-MS (M+H+) : 474.
Beispiel 67
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(2-chlor-4-amidino)-benzylamid:
3,3 g (7,51 mMol) H-(D)-Chg-Pro-(2-Cl-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid, welches man durch Kondensation von Boc-(D)-Chg-Pro-OH mit (2-Cl-4-CN)-benzylamin-hydrochlorid und anschließender Spaltung der Boc-Schutzgruppe erhalten hatte, wurden analog Beispiel 56 mit Bromessigsäure-tert.-butylester zu 2,1 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-Cl-4-CN)-benzylamid-hydrochlorid umgesetzt;
FAB-MS (M+H+) : 517.
Diese 2,1 g wurden analog Beispiel 23 (b) weiter über die Stufe des Hydroxyamidins mit anschließender Hydrierung zu 1,0 g des entsprechenden Amidin-hydroacetats (Reinheit: 99 % - HPLC) und nach Spaltung des tert.-Butylesters zu 0,6 g HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-Cl-4-am)-benzylamid-dihydrochlorid umgesetzt;
FAB-MS (M+H+) : 478. Beispiel 68
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)-alanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: (a) Boc-(D,L)-Thpa-pro-(6-CN)-3-picolylamid:
4,70 g (17,2 mMol) Boc-(D,L)-Thpa-OH wurden in 60 ml DCM und
11,8 ml DIPEA bei -5°C mit 4,90 g (17,2 mMol) H- Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid und 14 ml PPA (50 %ige Lösung in Essigester) 5 min und weitere 2 h bei 0°C gerührt. Die DCM-Phase wurde mit NaHSO4-Lösung, dann mit K2CO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man zog das Lösungsmittel vollständig ab und erhielt 6,33 g Boc-(D,L)-Thpa-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid, welches anschließend in 50 ml DCM und 5,4 ml DIPEA bei 0°C innerhalb 2 h mit 2,0 ml TEAA zu 5,5 g gewünschtem Produkt umgesetzt wurde. 1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm): 8,65 (1H, Aromaten-H), 8,50 und 8,20 (1H, NH, 2 Diastereomere), 8,05-7,80 (2H, Aromaten-H),
7,12 und 7,02 (1H, NH, 2 Diastereomere), 4,5-4,2 (4H, CH2 und 2 CH), 3,9-3,1 (6H, 3 CH2), 2,2-1,0 (20H, 5 CH2, CH und Boc)
(b) tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-picolylamid:
5,5 g (11,3 mMol) der vorhergehenden Verbindung (a) wurden in 60 ml Isopropanol, die 57 mMol HCl enthielten, bei 50°C in 1,5 h quantitativ zu H-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-picolylamid- hydrochlorid umgesetzt. Man nahm das Hydrochlorid in 80 ml DCM auf, gab 8,6 ml DIPEA hinzu und rührte die Reaktionsmischung nach Zugabe von 1,63 ml (11,3 mMol) Bromessigsäure- tert.-butylester 3 Tage bei RT. Danach wurde die Lösung nacheinander auf 5%iger Zitronensäure, NaHCO3 -Lösung und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Abziehen des Lösungsmittels erhielt man 4,2 g tBuOOC- CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-picolylamid.
(c) HOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-am)-3-picolylamid: 4,2 g (8,4 mMol) der vorhergehenden Verbindung (b) wurden in 75 ml DCM/MeOH 1:1 mit 584 mg (8,4 mMol) Hydroxylamin Hydrochlorid und 8,6 ml DIPEA 5 h bei 40°C und weitere 12 h bei RT gerührt. Man gab bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 5-6 verdünnte Essigsäure hinzu und extrahierte das Produkt mit DCM. Es wurden nach dem Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 4,1 g des entsprechenden Hydroxyamidins erhalten.
Dieses wurde in 100 ml Methanol und einem Äquivalent Essig säure in Gegenwart von 250 mg Pd/C (10%-ig) bei RT bis zur Aufnahme der erforderlichen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtrierte den Katalysator ab und erhielt nach Abziehen des Lösungsmittels 4,2 g rohes tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa- Pro-(6-am)-3-picolylamid-hydroacetat, welches säulenchromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: DCM/20 % MeOH 3,5 % HOAc (50%-ig)) gereinigt wurde. Aus 1,6 g des gereinigten Materials erhielt man nach der Spaltung des tert.-Butylesters in DCM bei 0°C mit HCl-Gas 1,4 g HOOC-CH2-(D,L)-Thpa- Pro-(6-am)-3-picolylamid-dihydrochlorid mit einer Reinheit > 99 % (HPLC); FAB-MS (M+H+) : 461.
Beispiel 69
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)-glycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
8,2 g (17,4 mMol) Boc-(D,L)-Thpg-Pro-(6-CN)-3-picolylamid, welches analog Beispiel 68 aus Boc-(D,L)-Thpg-OH und H-Pro-(6-carboxamido)-3-picolylamid hergestellt worden war, setzte man nach den in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren zu 0,4 g
HOOC-CH2-(D,L)-Thpg-Pro-(6-am)-3-picolylamid-dihydrochlorid, mit einer Reinheit von 93 % (HPLC), um; FAB-MS (M+H+) : 447.
Beispiel 70
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(4-methylcyclohexyl)-glycyl-prolin-(6-amido)-3-picolylamid-dihydrochlorid:
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-(4-Me)Chg-OH
(Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Boc-(D,L)-(4-Me)Chg-ProNH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc-Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amidingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl.
Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver.
FAB-MS (M+H+) : 459.
Beispiel 71
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(4-isopropyl-cyclohexyl)-glycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid: Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-(4-iPr)Chg-OH (Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Boc-(D,L)-(4-iPr)Chg-Pro- NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc -Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-(4-iPr)Chg-Pro- NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amidingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver.
FAB-MS (M+H+) : 487.
Beispiel 72
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(4-tert.-butyl-cyclohexyl)-glycyl-prolin-(6-amido)-3-picolylamid-dihydrochlorid: Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-(4-tBu)Chg-OH (Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H- Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Boc-(D,L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc -Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amidingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver.
FAB-MS (M+H+) : 501.
Beispiel 73
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(3,3-dimethyl-cyclohexyl)-glycyl-prolin-(6-amido)-3-picolylamid-dihydrochlorid:
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-(3,3-Me2)Chg-OH (Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Boc-(D,L)-(3,3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc -Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-(3,3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amidingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver.
FAB-MS (M+H+) : 473. Beispiel 74
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-(tert.-butyl)-seryl-prolin-(6- amido)-3-picolylamid-acetat: Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Z-(D)-Ser(tBu)-OH zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Z-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3- (6-CONH2)-pico gekuppelt, die Z-Schutzgruppe hydrogenolytisch abgespalten, die feie Aminofunktion zunächst mit Bromessigsäurebenzylester alkyliert und anschließend mit Z-Cl zum BuOOC-CH2-(Z)-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico umgesetzt. Nach Dehydratisierung der Amid- zur Nitrilfunktion wurde diese über das Hydroxyamidin hydrogenolytisch in die Amidingruppe überführt, wobei gleichzeitig die Benzyl- und die Z-Gruppe abgespalten wurden. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als weißes amorphes Pulver, FAB-MS (M+H+) : 449.
Beispiel 75
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-Cyclopentylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid:
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-Cpg-OH (Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Boc-(D,L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc-Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amidingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver.
FAB-MS (M+H+) : 431.
Beispiel 76
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(1-tetralinyl)-glycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid:
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl) Gly-OH (Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu Boc-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc-Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-(1-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amindingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver;
FAB-MS (M+H+) : 493
Beispiel 77
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(2-norbornyl)-glycyl¬prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-dihydrochlorid:
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von
Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-OH (Herstellung s. Eduktsynthesen) zunächst mit H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico zu
Boc-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, anschließend die Boc-Schutzgruppe abgespalten und die freie Aminofunktion mit Bromessigsäuretertiärbutylester alkyliert. Die Nitrilfunktion in tBuOOC-CH2-(D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico wurde über das Hydroxyamidin in die Amidingruppe überführt und anschließend spaltete man den t-Butylester mit HCl. Das Endprodukt erhielt man nach Aufreinigung als kristallines weißes Pulver, FAB-MS (M+H+) : 457.
Beispiel 78
N-(t-Butoxycarbonylmethyl)-(D) bzw. (L)-(tetrahydropyran-4-yl)-glycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid: (a) Kupplung von Boc-(D,L)-Thpg-OH mit (L)-Pipecolinsäuremethylester-hydrochlorid
(b) Verseifung mit 1N Lithiumhydroxid (c) Kupplung der Dipeptidsaure mit 6-Carboxyamido-3-picolylamindihydrochlorid
(d) Dehydratisierung der Carboxyamidogruppe mit Trifluoressigsäureanhydrid zum Nitril
(e) Abspaltung der Boc-Schutzgruppe mit isopropanolischer Salzsäure
(f) Alkylierung des Thpg-Stickstoffs mit Bromessigsäure-t-butylester
(g) Addition von Hydroxylamin an die Cyanogruppe
(h) Katalytische Hydrierung des N-Hydroxyamidins mit Pd/C in
Methanol (i) Trennung der Diastereomeren mittels präparativer DickschichtChromatographie, Fließmittel: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure (24/6/1,5).
Acetat des Isomers I:
Weiße Kristalle, Fp 168-170°C (Zers.),
Rf 0,21; FAB-MS (M+H+) : 517.
Acetat des Isomers II:
Weiße Kristalle, Fp 97-98°C (Zers.),
Rf 0,16; FAB-MS (M+H+) : 517.
Beispiele 79 und 80
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D) bzw. (L)-(tetrahydropyran-4-yl)glycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid: Die getrennten Diastereomeren von Beispiel 78, Stufe (i) wurden mit Trifluoressigsäure zu den Trifluoracetaten der Carbonsäuren verseift und durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Methanol/25%ige wäßr. NH3, 25/1) in die freien Betaine überführt. Isomer I: Fp 157-160°C (Zers., Rf 0,28 (Fließmittel:
MeOH/25%iges wäßr. NH3, 50 (2,5); FAB-MS (M+H+) : 461. Isomer II: Fp 132-135°C (Zers., Rf 0,24; FAB-MS (M+H+) : 461.
Beispiel 81
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)-glycyl-1,3-oxazolidin-4-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
6,1 g (12,9 mMol) Boc-(D,L)-Thpg-Oxp-(6-CN)-3-picolylamid, welches analog Beispiel 68 aus Boc-(D,L)-Thpg-OH und
H-Oxp-(6-carboxamido)-3-picolylamid hergestellt worden war (s. hierzu auch Beispiel 98), setzte man nach den in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren zu 0,2 g HOOC-CH2-(D,L)-Thpg-Oxp-(6-CN)-3-picolylamid-dihydrochlorid, mit einer Reinheit von 95,6 %, um;
FAB-MS (M+H+) : 449.
Beispiel 82
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
(a) 10,0 g Boc-Thia-OH und 10,6 g 3-Aminomethyl-6-amido-pyridin x 2 HCl wurden entsprechend Beispiel 23 und 12,9 g Boc-ThiaNH-3-(6-amido)-pico umgesetzt. FAB-MS (M+) : 366 (b) 12,5 g Boc-Thia-NH-3-(6-amido)-pico wurde mit TFA/DCM entschützt. Nach der Aufarbeitung verblieben 14,9 g H- Thia-NH-3-(6-amido)-pico x 2 TFA. FAB-MS (M+H+) : 267 (c) 6,9 g Boc-(D)-Chg und 14,5 g H-Thia-NH-3-(6-amido)-pico x 2 TFA wurden entsprechend Beispiel 23 mit PPA zu 11,7 g Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-amido)-pico umgesetzt. FAB-MS (M+) : 505 (d) 11,5 g Boc-D-Chg-Thia-NH-3-(6-amido)-pico wurden analog Beispiel 23 mit TFAA zu 8,6 g des Nitrils Boc-(D)-Chg-Thia- NH-3-(6-CN)-pico umgewandelt. FAB-MS (M+) : 487
(e) 8,5 g Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico wurde mit TFA/DCM zu 9,9 g H-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico x 2 TFA umgesetzt. FABMS (M+H+) : 388
(f) 9,5 g Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico x 2 TFA wurden mit 3,6 g Bromessigsäure-t-butylester entsprechend Beispiel 68 zu 5,6 g t-BuOOCCH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico umgesetzt. FAB-MS (M+) : 501
(g) 5,4 g t-BuOOC-CH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico wurden mit (Boc)2O zu 5,1 g des entsprechenden Boc-geschützten Derivates t-BuOOCCH2-D-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico umgewandelt. FAB- MS (M+) : 602
(h) 5,0 g t-BuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico wurde entsprechend Beispiel lb zu Amidin umgesetzt. Nach der Aufarbeitung wurden 3,5 g t-BuOOCCH2-D-(Boc)Chg-Thia- NH-3-(6-am)-pico isoliert. FAB-MS (M+H+) : 680
(i) 3,3 g t-BuOOC-CH2- (D) - (Boc)Chg-Thia-NH-3 - (6-CN) -pico wurden ensprechend Beispiel 68 zur freien Verbindung
HOOC-CH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico entschützt. Ausbeute: 1,6 g;
FAB-MS (M+) : 462
Beispiel 83
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-hydroxyamidino)-3-picolylamid:
(a) Boc-(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(6-carboxyamido)-3-picolylamid: 89 g (0,251 Mol) Boc- (D) -Chg-Pro-OH und 56,2 g (0,251 Mol) 6-Carboxyamido-3-picolylamin wurden in 500 ml CH2Cl2 gelöst bzw. suspendiert. Durch Zugabe von 162,3 g (1,25 Mol) Diisopropylethylamin bei RT trat weitgehende Lösung ein. Nach Abkühlen auf -15°C wurden 251 ml (0,326 Mol) Propanphosphansäureanhydrid-Lösung (50%ig in Essigester) zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf ca. -5°C anstieg. Man ließ 2 h bei -5°C nachrühren. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO3- und 0,5 N KHSO4-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man isolierte 106,5 g (87 %) weiße Kristalle, Fp 133-135°C.
(b) Boc-(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(6-cyano)-3-picolylamid: Zu einer Lösung von 48,8 g (0,1 Mol) der vorstehenden Verbindung und 36,3 g (0,36 Mol) Triethylamin in 350 ml CH2Cl2 wurden bei -5°C 31,5 g (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid getropft und 15 min nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser, 5%iger NaHCO3- und 10%iger KHSO3-Lösung gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Man isolierte 38,5 g (82 %) leicht gelbliche Kristalle. Eine aus Essigester/n-Hexan umkristallisierte Probe schmolz bei 150-151°C. (c) (D)-Cyclohexyl-prolin-(6-cyano)-3-picolylamid:
Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgte mit isopropanolischer Salzsäure. (d) N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-cyano)-3-picolylamid:
75 g (0,185 Mol) des aus der vorhergehenden Boc-Spaltung erhaltenen, isopropanolhaltigen Hydrochlorids wurden in
350 ml Acetonitril suspendiert und bei RT unter Rühren mit 90,8 g (0,73 Mol) Diisopropylethylamin versetzt, wobei eine klare Lösung auftrat. Anschließend tropfte man bei 2O-25°C innerhalb 30 min 36 g (0,184 Mol) Bromessigsäure-t-butylester zu und ließ 2 Tage bei RT nachrühren. Danach waren im DC nur noch geringe Mengen an Ausgangsverbindung und Spuren des Bisalkylierungsprodukts erkennbar (DC: CH2Cl2/Aceton/MeOH,
45/5/2). Zur Isolierung wurde das Acetonitril und überschüssiges DIPEA im Vakuum bei 40°C weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 280 ml MTB und 30 ml CH2Cl2 aufgenommen, mit 100 ml Wasser extrahiert und anschließend 2x mit je 50 ml Wasser gewaschen.
Zur Entfernung der restlichen Ausgangsbase wurde die
organische Phase mit einer Lösung von 0,9 g Amidosulfonsäure (= 0,05 Äquiv. Ausgangsbase) in 10 ml Wasser extrahiert.
Nach zweimaligem Waschen mit 30 ml Wasser und 5%iger
NaHCO3-Lösung wurde über Na2SÜ4 getrocknet und anschließend bei 40°C das Lösungsmittel abdestilliert.
Der zähe, ölige Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml MTB und 200 ml (i-Pr)2O gelöst, mit 2 ml Wasser versetzt und unter leichtem Erwärmen bis zum Auftreten einer klaren Lösung gerührt. Aus dieser Lösung schied sich innerhalb 1 h ein dikker Kristallbrei aus, der abgesaugt und mit wenig kaltem MTB-/(i-Pr)2O-Gemisch gewaschen wurde. Man isolierte 70,9 g (79,3 % d.Th.) weiße Kristalle,
Fp 89-91°C
DC: CH2Cl2/Aceton/MeOH, 45/5/2 bzw. MTB/EtOH, 45/5
(e) N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-hydroxy-amidino)-3-picolylamid:
50 g (0,72 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in 800 ml CH2Cl2 suspendiert, beim Rühren mit 92,8 g (0,85 Mol) Diisopropyl-ethylamin versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dazu gab man 180 g (0,37 Mol) Nitrilverbindung und ließ über Nacht rühren. Die Reaktionslösung wurde 3x mit 150 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Der zähe, ölige Rückstand wurde mit 600 ml Essigester versetzt und erwärmt, wobei sich rasch das Hydroxyamidin als weißer Kristallbrei abschied. Nach 30 min wurde abgesaugt, mit kaltem Essigester und zuletzt mit n-Hexan gewaschen. Es wurden 175 g (91 % d. Th.) weiße Kristalle, Fp 154-156°C, erhalten.
In der Mutterlauge verblieben 10 g amorpher gelblicher Rückstand, der weitgehend aus Hydroxyamidin bestehend. Beispiel 84
N-(Benzyloxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-hydroxyamidino)-3-picolylamid: Die Verbindung wurde analog Beispiel 83 erhalten, wobei die
Stufe (d) mit Bromessigsäure-benzylester alkyliert wurde. Weiße Kristalle, Fp 124-125°C; FAB-MS (M+H+) : 551.
Beispiel 85
N-(Methoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin(6-methoxycarbonyl-amidino)-3-picolylamid:
(a) Boc-(D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(6-methoxycarbonyl-amidino)-3-picolylamid:
In eine Suspension von 5,47 g (10 mMol) Boc- (D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-acetat in 40 ml CH2CI2 wurde bei 0°C unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0,5 g (12,5 mMol) NaOH in 4 ml Wasser zugefügt. Nach 5 min Rühren hatte sich ein klares Zwischenphasensystem ausgebildet, in das gleichzeitig Lösungen von 0,9 g (9,5 mMol) Chlorameisensäuremethylester in 5 ml CH2CI2 und von 0,6 g NaOH in 7 ml Wasser zugetropft wurden. Nach 10 min wurde mit Wasser, 5%iger Zitronensäure- und
7%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man isolierte 4,8 g eines schaumartigen, DC reinen (CH2Cl2/Aceton/Methanol, 45/5/3) Rückstands. (b) (D)-Cyclohexylglycyl-prolin-(6-methoxycarbonyl-amidino)-3-picolylamid:
Die vorstehende Verbindung (8,8 mMol) wurde in 35 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 min im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei sich ein weißes Pulver ausbildete, das in 100 ml CH2CH2 gelöst und mit 30 ml 1 N NaOH geschüttelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Erneutes Behandeln des Rückstandes mit Ether gab 3,5 g weißes Kristallpulver (DC: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 40/10/2,5).
(c) N-(Methoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-methoxycarbonyl-amidino)-3-picolylamid Die vorstehende Verbindung (7,4 mMol) wurde in 15 ml CH2Cl2 gelöst und mit 2,9 g (22,2 mMol) Diisopropylethylamin und 1,2 g (7,4 mMol) Bromessigsäure-methylester versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in 90 ml Essigester aufgenommen und mit Wasser, 5%iger Zitronen- und 5%iger NaHCO3 -Lösung gewaschen, getrocknet und abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Ether versetzt, durch Zugabe von wenig Essigester und 0,1 ml Wasser in Lösung gebracht und über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man isolierte 22,4 g (63 %) weiße Kristalle, Fp 95-97°C;
FAB-MS (M+H+) : 517.
Beispiel 86
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-(t-butyl)glycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Ausgehend von Boc-t-Butylglycin und Pipecolinsäuremethylesterhydrochlorid wurde analog Beispiel 78 die TitelVerbindung erhalten. Acetat: Weiße Kristalle, Fp 170-171°C (Zers.);
FAB-MS (M+H+) : 489.
Beispiel 87
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-(t-butyl)glycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Der vorstehende t-Butylester wurde mit Trifluoressigsäure gespalten und durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Methanol/ konz. NH3, 25/1) in das Betain umgewandelt. Weiße Kristalle, Fp 145-147°C (Zers.); FAB-MS (M+H+) : 433.
Beispiel 88
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-(neo-pentyl)glycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid: Ausgehend von Boc-neo-pentylglycin und Pipecolinsäuremethylester-hydrochlorid wurde analog Beispiel 78 die TitelVerbindung erhalten. Acetat: Weiße Kristalle, Fp 154-155°C; FAB-MS (M+H+) : 503.
Beispiel 89
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-(neo-pentyl)glycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Die Verbindung wurde analog Beispiel 87 aus dem vorstehenden t-Butylester erhalten, weiße Kristalle, Fp 176-177°C (Zers.);
FAB-MS (M+H+) : 477. Beispiel 90
N-(Hydroxycarbonyl-ethylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino-)3-picolylamid: Zu einer Lösung von 7,38 g (20 mMol) D-Cyclohexylglycyl-prolin-(6-cyano)-3-picolylamid (Beispiel 83, Stufe c) in 45 ml Ethanol gab man 2,6 g (20 mMol) Acrylsäure-t -butylester und erwärmte 40 h auf 45-60°C. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2Cl2/Aceton/CH2Cl2, 45/5/3). Man isolierte 7,5 g (75 %) eines schwach gelblichen Schaumes; FAB-MS (M+H+) : 498.
Dieser wurde analog Beispiel 83 und 102 in das Amidin überführt, anschließend mit Trifluoressigsäure die tert.-Butylgruppe abgespalten und mit Ammoniak das Betain freigesetzt. Amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 459.
Beispiel 91
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-(3,4,5-trimethoxy)-phenylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-acetat:
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von Boc-(D,L)-(3,4,5-trimethoxy)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico (Beispiel 29) zunächst die Boc-Schutzgruppe abgespalten, das freie Amin mit Bromessigsäuretert.butylester alkyliert, die Nitrilgruppe über das Hydroxyamidin in das Amidin überführt, der tert. Butylester gespalten und das Rohprodukt mittels MPLC über eine RP-Säule gereinigt und die Lösungen lyophilisiert. Man erhielt HOOC-CH2-(D,L)-(3,4,5-trimethoxy)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico-acetat als amorphes Pulver.
FAB-MS (M+H+) : 543
Beispiel 92
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-Cyclohexylalanyl-prolin-(6-amidino-2-methyl)-picolylamid: a) Darstellung von Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico:
6,6 g Boc-(D)-Chg-Pro-OH (18,05 mMol) wurden zusammen mit 4,0 g 2-Methyl-3-picolylamin (20,5 mMol, Herstellung s. Arch. Pharm 108. (1975) 969-76) und 14 ml DIPEA (81,8 mMol) in
200 ml DCM vorgelegt, auf 5°C abgekühlt und bei dieser
Temperatur 18,8 ml 50 %ige Propanphosphonsäureanhydrid-Lösung in Essigester (23,92 mMol) zugetropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur ließ man 1 h nachreagieren und konzentrierte anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase ca. 10 mal mit Wasser extra- hiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Durch Ausrühren des Rückstandes mit Diisopropylether erhielt man 7,4 g (87 %) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico als weiße Festsubstanz. b) Darstellung von H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)pico:
8,0 g Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (17,0 mMol) wurden in 35 ml DCM und 35 ml etherischer Salzsäure (> 3 M) 2 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum einrotiert, mehrfach mit Methanol/DCM kodestilliert und der Rückstand aus Ether ausgerührt. Man erhielt 7,5 g (100 %) H-(D)-Cha-Pro- NH-3-(2-Me)-pico x 2 HCl als weiße Festsubstanz. c) Darstellung von tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico:
9,7 g H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x 2HCl (21,79 mMol) wurden zusammen mit 11,26 g (14,9 ml) DIPEA (81,16 mMol) und 4,89 g (3,69 ml) Bromessigsäure-tert.-butylester (25,0 mMol) in 150 ml DCM (getrocknet über Molsieb) 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Da laut DC noch Edukt vorhanden war, wurden noch 0,4 ml Bromessigsäure-tert.-butylester und 1,5 ml DIPEA zugegeben und weitere 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst im Wasserstrahlvakuum dann bei 1 mbar bei max. 40°C einkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt, abfiltriert und mit Ether gewaschen. Nach Aufnahme des Kristallisats in Wasser wurde bei pH 7,5 mehrfach mit Essigester extrahiert, diese Essigesterextrakte zusammen mit dem obigen Etherfiltrat vereinigt, getrocknet und im Vakuum einrotiert. Nach Aufnahme des Rückstandes in Ether wurde etherische Salzsäure bis zu pH 3 zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gut mit Ether gewaschen und noch 2 mal mit Ether ausgerührt. Man erhielt 9,3 g (82 %) tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x HCl als weiße Fest- Substanz. d) Darstellung von t-BuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3- (2-Me)-pico: 9,8 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x HCl
(18,66 mMol) wurden zusammen mit 18,66 g (Boc)2O (18,66 mMol) in 160 ml DCM vorgelegt, innerhalb von 5 min mit 5,3 g
(7,03 ml) DIPEA (41,05 mMol) versetzt und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von DCM wurde mit 0,5 M HCl-Lösung gewaschen, bis im DCM kein DIPEA mehr vorhanden war (DC-Kontrolle), über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit DCM und O-5 % Methanol erhielt man 5,9 g (54 %) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha- Pro-NH-3-(2-Me)-pico als weiße Festsubstanz. e) Darstellung von tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3- (2-Me-1-Oxo)-pico:
5,9 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
(10,12 mMol) wurden zusammen mit 9,99 g 70 %iger m-Chlorperbenzoesäure (40,5 mMol) in 200 ml DCM 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde Ammoniakgas bis zur Sättigung eingeleitet, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit DCM gewaschen und das Filtrat nochmals mit Ammoniak gesättigt. Danach wurde die DCM Phase 3 mal mit Wasser gewasehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,1 g (100 %). f) Darstellung von tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1- MeO)-pico⊕-CH3OSO3 Θ:
6,1 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-Oxo)-pico (10,12 mMol) wurden in 25 ml DCM gelöst und mit 28 ml einer
5 %igen Dimethylsulfatlösung in DCM versetzt. Nach 5 h Rühren bei 40°C und Stehenlassen über Nacht bei RT wurde auf 100 ml DCM verdünnt, rasch 3 mal mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Das erhaltene tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro- NH-3-(2-Me-l-MeO)-pico⊕-CH3OSO3 Θ wurde als Rohprodukt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt. g) Darstellung von tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6- CN)-pico:
Das aus der obigen Umsetzung erhaltene Rohprodukt von tBuOOC- CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico⊕CH3OSO3 Θ wurde innerhalb von 20 min zu einer Lösung von 1,1 g Natriumcyanid (21,3 mMol) in 50 ml DMF getropft, wobei die Temperatur durch Kühlung bei 23 - 25°C gehalten wurde. Nach weiteren 20 min wurde DMF im Vakuum (1 mbar) abdestilliert, der Rückstand in Ether aufgenommen, nacheinander mit Wasser,
KHSO4-Lösung (pH 2), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die Etherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert.
Nach säulenchromatographischer Reinigung über Kieselgel
(Elutionsmittel DCM mit 0-2 % MeOH) erhielt man 4,1 g Fest- substanz, welche aus Ether ausgerührt wurde. Ausbeute: 4,1 g (66 %) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro- NH-3-(2-Me-6-CN)-pico h) Darstellung von tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6
-ham)-pico:
4,0 g tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico (6,6 mMol) wurden zusammen mit 1,15 g Hydroxylaminhydrochlorid (16,52 mMol) und 5,12 g (6,78 ml) DIPEA (39,6 mMol) in 75 ml DCM (getrocknet über Molsieb) 2 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiterem DCM wurde mit verd. Salzsäure (pH 4) gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Die erhaltenen 4,3 g Rohprodukt von tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico wurden als Rohprodukt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt. i) Darstellung von tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6- am)-pico:
4,3 g Rohprodukt von tBuOOC-CH2- (Boc)-(D)-Cha-Pro- NH-3-(2-Me-6-ham)-pico wurden in einem Gemisch von 15 ml Essigsäure und 80 ml Ethanol über Pd/C (10 %ig) mit Wasserstoff 5 h bei 50°C hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum (1 mbar) einrotiert, der Rückstand mehrfach mit Toluol/DCM kodestilliert, in 100 ml Ether aufgenommen und 3 mal mit je 4 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden im Vakuum (1 mbar) bei 35 - 40°C einrotiert und der Rückstand mit Ethanol kodestilliert. Man erhielt 4,3 g fast reines tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)- pico x CH3COOH (94 % über zwei Stufen) als weiße Festsubstanz. j) Darstellung von HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico:
2,24 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico x CH3COOH (3,25 mMol) wurden in 30 ml DCM zusammen mit 15 ml etherischer Salzsäure mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen langsam ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit heißem DCM mehrfach ausgerührt und anschließend über Kieselgel chromatographiert (Fließmittel Methanol/25 % wäßrige Ammoniaklösung im Verhältnis 95/5). Man erhielt 1,35 g (94 %) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro- NH-3-(2-Me-6-am)-pico als weiße Festsubstanz. FAB-MS (M+H+) : 473 Beispiel 93
(a) tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico: 4,3 g H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico (11,27 mMol) (s. Beispiel 32) und 5,3 ml Diisopropylethylamin (33,81 mMol) wurden in 50 ml Methylenchlorid vorgelegt, unter Rühren bei RT 2,16 g Bromessigsäuretertiärbutylester (11,04 mMol) zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 5%iger Zitronensäure, zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Ether aufgenommen, auf 0°C abgekühlt, mit etherischer Salzsäure auf pH 1 eingestellt, das ausgefallene Produkt rasch abgesaugt, mehrfach mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,85 g kristallines fast reines Produkt (ώ 97 % d. Theorie).
(b) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico:
5,8 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico-HCl (11 mMol) wurden zusammen mit 2,4 g (Boc)2Ü (11 mMol) und 4,7 ml Diisopropylethylamin in 60 ml Methylenchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit ca. 100 ml MethylenChlorid verdünnt, dreimal mit 5%iger Zitronensäurelösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Methylenchlorid mit 0 bis 5 % Methanol). Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 4,1 g (= 63 % der Theorie).
(c) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico:
4,1 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico
(6,88 mMol) wurden in 25 ml Pyridin und 12 ml Triethylamin gelöst und bei RT mit gasförmigem Schwefelwasserstoff gesättigt und über Nacht gerührt. Nach Durchblasen von Stickstoff wurde die Lösung weitgehend eingeengt, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst, nacheinander mit 5%iger Zitronensäure, 20%iger NaHSO4- und zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4,25 g sauberes Produkt als gelbes Pulver erhalten wurde. Dieses wurde über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 98 % der Theorie.
(d) tBuOOC-CH2-(Boc )-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C (NH) SCH3 )-pico x HI : 4,25 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico
(6,75 mMol) wurden in 75 ml Aceton gelöst, mit 4,65 ml Methyljodid versetzt und im verschlossenen Kolben über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde vollständig eingeengt, in der minimalen Menge Essigester gelöst und in 200 ml n-Hexan unter Rühren eingetropft, der Feststoff abgesaugt und getrocknet. Es wurden 5,2 g gelbes Pulver erhalten. Ausbeute: etwa 100 % der Theorie (e) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico x CH3COOH:
5,2 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)- pico x HI (6,74 mMol) wurden in 11 ml Methanol gelöst, mit 10,3 ml 10%iger Ammoniumacetatlösung in Methanol versetzt, und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, vom Feststoff abgesaugt, die Lösung weitgehend einkonzentriert und in Diisopropylether eingetropft. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das fast reine Rohprodukt wurde mittels MPLC auf einer RP-Säule vollständig gereinigt. Man erhielt 2,58 g der gewünschten Verbindung als leicht gelber Feststoff. Ausbeute: 57 % der Theorie
(f) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico x HCl
2,43 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico x CH3COOH (3,61 mMol) wurden in 15 ml etherischer Salzsäure versetzt und 5 h bei RT gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde das fast saubere Rohprodukt über MPLC auf einer RP-Säule
gereinigt. Man erhielt 1,77 g Endprodukt als weißes Lyophylisat. Ausbeute: 95 % der Theorie, FAB-MS (M+H+) : 457.
Beispiel 94
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-tetrahydropyran-4-yl-alanyl-3,4-dehydroprolin-(6-amidino)-3-picolylamid-acetat:
Analog Beispiel 68 c-k wurde ausgehend von Boc-(D,L)-Thpa-OH (Herstellung s. oben) und H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico-HCl
(s. Bsp. 68) Boc-(D,L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico hergestellt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, die endständige Boc-Schutzgruppe abgespalten, das freie Amin mit Bromessigsäure-tert.butylester alkyliert, das sekundäre Amin Boc-geschützt, die Nitrilfunktion in das Thioamid überführt, dieses zum Iminothiomethylester methyliert und mit Ammoniumacetat zum Amidin umgesetzt. Nach Abspalten der Schutzgruppen mittels etherischer Salzsäure in Methylenchlorid und Reinigen des Rohproduktes über MPLC auf einer RP-Säule wurde das Diastereomerengemisch HOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-am)-pico als Acetat erhalten. FAB-MS (M+H+) : 459
Beispiel 95
N-(Isopropoxycarbonyl-methylen)-(D)cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolin-(6-amidino)-3-picolylamidacetat:
Analog Beispiel 93 a-j wurde Boc-Pyr-OH mit H2N-3-(6-CONH2)-pico-HCl (Herstellung s. oben) zu Boc-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die Boc-Schutzgruppe abgespalten, die freie Aminofunktion mit Boc-(D)-Chg-OH zu Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico gekuppelt, die primäre Amidfunktion zum Nitril dehydratisiert, die endständige Boc-Schutzgruppe abgespalten, das freie Amin mit Bromessigsäure-tert.butylester alkyliert, das sekundäre Amin Bocgeschützt, die Nitrilfunktion in das Thioamid überführt, dieses zum Iminothiomethylester methyliert und mit Ammoniumacetat zum Amidin tBuOOC-CH2-(D)(Boc)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-HI umgesetzt. Beim Abspalten der Schutzgruppen mit isopropanolischer Salzsäure wurden zwei Produkte erhalten, welche mittels MPLC auf einer RP-Säule getrennt wurden. Diese waren HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH
FAB-MS (M+H+) : 443
und durch Veresterung iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH
FAB-MS (M+H+) : 485
Beispiel 96
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-γ-methylcyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin-6-amidino-picolylamid-acetat:
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 93. Das diastereomere Gemisch HOOC-CH2-(D,L)-(γ-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico ließ sich mittels MPLC auf einer RP-Säule in die beiden Diastereomeren trennen. FAB-MS: (M+H)+ 471.
Beispiel 97
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-cycloheptyl-alanyl-3,4-dehydroprolin-6-amidino-picolylamid-acetat: Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 108. Das diastereomere Gemisch HOOC-CH2-(D,L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-pico ließ sich mittels MPLC auf einer RP-Säule in die beiden Diastereomeren trennen.
FAB-MS (M+H)+: 471. Beispiel 98
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-(L)-1,3-oxazolidin-4-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid: Ausgehend von Boc-(D)-Cyclohexylglycin, Boc-(L)-1,3-oxazolidin-4-carbonsäure (Tetrahedron 5Ü, 13943 (1994)) und 6-Carboxyamido-3-picolylamin-dihydrochlorid wurde analog Beispiel 78 die Titelverbindung erhalten. Acetat: Weiße Kristalle, Fp 187-190°C, FAB-MS (M+H+) : 503.
Beispiel 99
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-(L)-1,3-oxazolidin-4-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid: Der t-Butylester (Beispiel 98) wurde mit Trifluoressigsäure gespalten und mit Ammoniak in das Betain überführt.
Weiße Kristalle, Fp 210-213°C (Zers.); FAB-MS (M+H+) : 446.
Beispiel 100
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-(L)-1,3-oxazolidin-4-carbonsäure-(6-amidino-)3-picolylamid:
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 161-163°C (Zers.); FAB-MS (M+H+) : 517.
Beispiel 101
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-(L)-1,3-oxazolidin-4-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Weiße Kristalle, Fp 172-174°C; FAB-MS (M+H+) : 461.
Beispiel 102
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
110 g (0,212 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylgycyl-prolin-(6-hydroxyamidino)-3-picolylamid (Beispiel 83) wurden in 1,5 1 Ethanol und 300 ml Eisessig gelöst, mit 1,5 g 10%iger Pd-Kohle versetzt und bei ca. 50°C (Wasserbad) 6 h hydriert .Nach Absaugen des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum bei maximal 40°C Wasserbadtemperatur eingeengt und der Rückstand 4x nach Zusatz von jeweils 200 ml Toluol abdestilliert. Das verbleibende braune Öl wurde in 400 ml Aceton gelöst, worauf sich nach
Animpfen sehr rasch ein dicker Kristallbrei des Amidinacetats abschied, der nach 1 h abgesaugt und mit Aceton und zuletzt mit Ether ausgewaschen wurde. Man isolierte 93 g (78 % d. Th.) Acetat, weiße Kristalle,
Fp 191-194°C (Zers.); FAB-MS (M+H+) : 501. Beispiel 103
N-(Methoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexyl-prolin- (6-amidino)-3-picolylamid (WO 95/35309) wurde in methanolischer Salzsäure 12 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustauschers in das Acetat überführt und anschließend gefriergetrocknet. Weißes Pulver, Fp 75-76°C;
FAB-MS (M+H+) : 459.
Beispiel 104
N-(Cyclohexyloxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexyl-glycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Die Verbindung wurde analog Beispiel 83 erhalten, wobei in
Stufe (d) mit Bromessigsäure-cyclohexylester alkyliert wurde. Weißes amorphes Pulver; FAB-MS (M+H+) : 528.
Beispiel 105
N,N-Bis(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexyl-glycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid: Eine Lösung von N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexyl-glycyl-prolin-(6-cyano)-3-picolylamid (Verbindung 83, (Stufe d); 1,2 Äquivalenten Bromessigsäure-t-butylester und Diisopropylethylamin wurde 5 h auf 60-70°C erwärmt. Die Aufarbeitung und nachfolgende Überführung ins Amidin erfolgte analog Verbindung 83.
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 208-211°C (Zers.); FAB-M (M+H+) : 615.
Beispiel 106
N,N-Bis(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Erhalten aus Beispiel 105 durch Abspaltung der t-Butylgruppe. Weiße Kristalle, Fp 211-215°C (Zers.); FAB-MS (M+H+) : 503. Beispiel 107
N-(Carboxyamidomethylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
N-(Methoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid (Verbindung 103) wurde in ammoniakgesättigtem Methanol über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mehrmals mit Ethanol/ Toluol kodestilliert.
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 87-89°C, FAB-MS (M+H+) : 444.
Beispiel 108
N-(tert.Butylaminocarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid-acetat :
Analog Beispiel 68 wurde ausgehend von H-(D)Chg-Pro- NH-3-(6-CN)-pico (Beispiel 83) durch Alkylieren mit Chloressigsäure-tert -butylamid tBuNH-CO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico erhalten, und die Nitrilfunktion über die Hydroxyamidinstufe in das Amidin überführt. Nach Reinigung mittels MPLC über RP-Säule und Lyophilisieren wurde tBuNH-CO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico-acetat als weißes amorphes Pulver erhalten.
FAB-MS (M+H+) : 500
Beispiele 109-116 wurden analog vorstehend beschriebenes Verfahren durchgeführt: Beispiel 109
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-azetidin-2-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 176-178°C; FAB-MS (M+H+) : 487,6. Beispiel 110
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylgycylazetidin-2-carbonsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Betain: Weiße Kristalle, Fp 162-164°C (Zers.), FAB-MS (M+H+) : 431. Beispiel 111
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylglycyl-pipecolinsäure-(6-amidino-)3-picolylamid:
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 175-178°C (Zers!); FAB-MS (M+H+) :
515,5.
Beispiel 112
N-(Hydroxycarbonyl-methylen-(D)-cyclohexylglycyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Betain: Weiße Kristalle, Fp 128-130°C (Zers.); FAB-MS (M+H+) : 459.
Beispiel 113
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 83-85°C (Zers.); FAB-MS: 515 (M+H+) . Beispiel 114
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-prolin-(6-amidino)-3-picolylamid:
Betain: Weiße Kristalle, Fp 158-162°C (Zers.); FAB-MS: 459 (M+H+) .
Beispiel 115
N-(t-Butoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-pipecolin-säure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Acetat: Weiße Kristalle, Fp 161-164°C (Zers.);
FAB-MS: 529,5 (M+H+).
Beispiel 116
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-pipecolinsäure-(6-amidino)-3-picolylamid:
Betain: Weiße Kristalle, Fp 74-76°C; FAB-MS (M+H+) : 473.
Beispiel 117
N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D,L)-cyclooctylglycyl-prolin-(2-amidino)-5-pyrimidyl-methylamid:
(a) 2,72 g Boc (D,L)-Cog-OH und 6,9 g des rohen H-Pro-5-(2-CN)-pym x 2 TFA (siehe oben) wurden zusammen mit 9,8 ml DIPEA und 10,1 ml PPA (50%ig in Essigester) in 40 ml bei 0°C vereinigt. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam innerhalb 18 h auf RT kommen. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 200 ml Essigester verdünnt, die resultierende Lösung mit Wasser, 5%iger Zitronensäure und 2x mit gesättigter NaHCO3 -Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung mit MgSO4 wurde Essigester im Vakuum entfernt. Es verblieben 4,88 g des Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesezt wurde.
(b) 4,88 g des rohen Boc-(D,L)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym wurden in 100 ml Methylenchlorid mit 7 , 6 ml TFA 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der
Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (DCM/ MeOH 95:5 + 1 % konz. Ammoniaklösung) gereinigt. Es verblieben 3,3 g H-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym;
FAB-MS: (M+) 498
(c) 3,3 g H-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym wurde zusammen mit 1,5 g KI und 1,26 g Kaliumcarbonat in 30 ml Acetonitril vorgelegt. Anschließend wurden 1,24 ml Bromessigsäure-t-butylester portionsweise zugegeben. Nach 18 h Rühren des Reaktionsgemisches wurde filtriert, der Filterkuchen mit Acetonitril gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen, die organische Lösung 3x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCl- Lösung extrahiert und Essigester nach Trocknen der Lösung mit MgSO4 im Vakuum entfernt. Es verblieben 4,2 g des Rohproduktes. Dieses wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (DCM/MeOH 98:2 + 1 % konz. Ammoniaklösung). Es verblieben 1,76 g des Produktes. FAB-MS (M+) : 398
(d) 1,76 t-BuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym wurden in 35 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 0,6 g Hydroxylammoniumchlorid und 3,2 ml DIPEA wurde die Lösung auf 60°C erwärmt und 2,5 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend entfernte man das Heizbad und rührte das Reaktionsgemisch weitere 18 h. Nach Einengen der Reaktionslösung wurde das Rohprodukt in 60 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung 3x mit 5 ml Essigsäure und 1x mit gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 2,0 g des Rohproduktes welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wurde. (e) 2 g des rohen N-Hydroxyamidinodervates wurde in 35 ml Ethanol und 1,75 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel wurde das Produkt tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pym durch Reduktion mit Wasserstoff (Normaldruck) gewonnen. Zur Reinigung wurde es säulenchromatographisch (Methylenchlorid/ MeOH/50%ige HOAc 40:10:2) von den Verunreinigungen befreit. Nach Einengen der Fraktionen verblieben 420 mg des gewünschten Produktes. FAB-MS (M+) : 529
(f) 420 mg tBuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pym wurden in 4 ml DCM/TFA (1:1) wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingeengt. Das verbliebene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (MeOH/25%ige wäßrige Ammoniaklösung 100:3) gereinigt. Das eingeengte Eluat wurde in Wasser gelöst und zusammen mit Aktivkohle gerührt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurde das Filtrat eingefroren und lyophilisiert. Es verblieben 166 mg des Produktes. FAB-MS (M+) : 473.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I ,
Figure imgf000138_0001
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und deren Stereoisomeren, worin die Substituenten folgende Bedeutung besitzen:
R1; H-, C1-4-Alkyl-;
R2: H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-4-Alkyler.-, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R1BO-CO-CO-, R18-NH-CO-CO- , wobei R18 für H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-C1-4-Alkylen- oder Phenylsteht, CF3-CO-, C2F5-CO- oder C1-4-Alkyl-O-CO-,
Figure imgf000138_0002
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: m: 0 oder 1, n: 1, 2, 3 oder 4,
R3: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen-,
R19OOC-C1-6-Alkylen- (R19 = H- , C1-4-Alkyl-, Benzyl-) HO3S-C1-3-Alkylen-, C1-12-Alkyl-CO-, Aryl-CO-,
Aryl-C1-4-Alkylen-CO-, R19OOC-C1-6-Alkylen-CO-,
HO3S-C1-3-Alkylen-CO-, C1-7-Alkyl-OOC-, Benzyl-OOC-, oder
R20R21N-CO- (R20 und R21 sind gleich oder verschieden und bedeuten H-, C1-6-Alkyl-, Aryl-,
Aryl-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen- und R19-NH- CO-C1-4-Alkylen-, wobei R20 und R21 auch zusammen eine -(CH2)3-6-Gruppe sein können), oder R19-O-
R4: H-, C1-12-Alkyl-, Aryl-C1-4-Alkylen- oder
R19OOC-C1-4-Alkylen- (R19 = K-, C1-4-Alkyl-, Benzyl-),
R5: H-, C1-4-Alkyl- oder Benzyl-,
R6 : C3-8-Cycloalkyl- , wobei die aliphatischen Ringe mi t bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, -S- oder N-C1-4-Alkyl - ersetzt sein kann
(können), Phenyl-, welches durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe C1-4-Alkyl-, CF3-,
C1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein kann,
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl- steht, und R26 H- oder C1-6-Alkyl- bedeutet,
Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann, Diphenylmethyl-, welches an einem oder beiden Ringen monosubstituiert sein kann, Dicyclohexylmethyl-, Phenyl-C(CH3)2-, Phenyl-CH(CH2-CH2-OR19)-, C1-4-Alkyl-C≡C-, Aryl-C≡C-, (CH3)3Si-, R19-S-CH2-,
R22O-C(R23R24)-, worin R22 H-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder C1-4-Alkyl-CO-, R23 H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen-, Phenyl- oder Benzyl- und R24 H-, C1-4-Alkyl-, HO-C1-3-Alkylen-, Phenyl- oder Benzylbedeuten,
R7: H-, C1-12-Alkyl-, C1-20-Alkyl-CO-,
R19OOC-C1-4-Alkylen-, R19OOC-C1-4-Alkylen-CO-, R19NH- CO-C1-4-Alkylen-, R20R2iN-CO-, HO3S-C1-4-Alkylen-, HO3S-C1-4-Alkylen-CO-, 5-(1H)-Tetrazolyl-CH2-,
(R19O)2OP-CH2- oder der Acylrest einer natürlichen oder unnatürlichen Gallensäure,
R8: Phenyl-, welches durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F-, Cl-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-O-, HO- oder CF3- substituiert sein kann, C3 - 8-Cycloalkyl-, wobei die aliphatischen Ringe mit bis zu 4 C1-4-Alkyl- und/oder CH3O-Gruppen versehen sein können und eine oder mehrere Methylengruppe (n) durch -O-, -S- oder -N-C1-4-Alkyl- ersetzt sein kann (können),
R25R26CH-, worin R25 für C1-6-Alkyl-, C5-8-Cycloalkyloder Phenyl-, welches durch 1 bis 3 F-, Cl-,
C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-O-, HO- oder CF3- substituiert sein kann, steht und R26 H- ist oder eine der für R25 angegebenen Bedeutungen besitzt,
R22O-CH2-, Adamantyl-, Norbornyl-, 1-Decalinyl-, 1-Tetralinyl-, 2-Tetralinyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, C1-4-Alkyl-C=C-, Aryl-C=C-, (CH3)3Si- oder Dibenzosuberyl-, welches an einem oder beiden aromatischen Ringen monosubstituiert sein kann,
R9: H-, C1-4-Alkyl-, Aryl- oder C5-6-Cycloalkyl-, (R9 kann entsprechend der Formel IIc als Substituent an allen
Ringpositionen außer der 1- und 2 -Positionen stehen)
Figure imgf000140_0001
, oder
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
,
Figure imgf000141_0003
worin die Substituenten R10, R11 und R12 sowie p, q, r und Y folgende Bedeutungen besitzen: p: 0 oder 1 q: 1 oder 2 r: 1, 2, 3, 4 oder 5
Y: eine Methylengruppe,
eine Ethylengruppe, worin der daraus
resultierende Cyclus in der 4-Position eine
Hydroxy-, Oxo- oder C1-4-Alkoxygruppe tragen kann,
-CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-O-, -CH=CH- oder eine Propylengruppe, worin der daraus resultierende
Cyclus in der 3- und/oder 4-Position am Kohlenstoff eine C1-4-Alkylgruppe tragen kann oder worin eine -CH2-Gruppe durch -O-, -S- oder -SO- ersetzt sein kann,
R10: H-, C1-4-Alkyl- oder Phenyl-,
R11: H-, C1-4-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzyl-, R12 : H- , C1- 6-Alkyl - , C3 - 8-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzyl- ,
Figure imgf000142_0001
worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sein können:
H-, -NO2, F-, Cl-, Br-, I-, C3-6-Cycloalkyl-, R30-O-, R30OOC-, R30-NH-, R30-CO-NH-, wobei R30 H-, C1-6 -Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Benzyl- oder Phenyl- bedeutet, oder
R13 und R14 zusammen die Ketten -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -CH=CH-CH=CH-,
R16: H-, F-, Cl-, C1-4 -Alkyl-, Phenyl -C1-2-Alkylen-,
Phenyl-, R31OOC- (R31 = H-, C1-4 -Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-), R31-NH-, R31-O- oder R31OOC-CH2-O-,
R17: H-, F-, Cl-, C1-4-Alkyl-, Phenyl-C1-2-Alkylen-,
Phenyl-, R31OOC-, R31-NH-, R3i-O- oder R31OOC-CH2-O-,
R29: H- oder C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkoxy-CO,
X: =CH- oder =N- .
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Serinprotease inhibierende peptidische oder peptidomimetische Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Bestandteil
Figure imgf000143_0002
enthält, worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
4. Verbindungen der Formel
Figure imgf000143_0004
worin G einen der Reste
Figure imgf000143_0001
bedeutet und M eine der Gruppen -C≡N, -CO-NH2 oder darstellt, wobei die Amidinofunktion
Figure imgf000143_0003
in mono- oder bis-geschützter Form vorliegen kann.
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