KR100388185B1 - 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서, A, B, D, R1및 R2는 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 상기 화합물은 질환을 억제하는데 적합하다.
이 신규 화합물은 하기 화학식의 화합물을 거쳐 제조된다.
H2N-CH2-G-M
상기 식에서, G 및 M은 청구항 4에 기재된 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 신규 카르보- 및 헤테로시클릭 아미딘, 그의 제조 방법 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
트롬빈은 세린 프로테아제 군에 속하며, 종결 효소로서 혈액 응고 정보 전달 체계에서 중심 부분 역할을 수행한다. 고유의 응고 정보 전달 및 외래의 응고 정보 전달은 모두 몇몇 증폭 단계를 거쳐 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 생성을 유도한다. 트롬빈 촉매에 의해 피브리노겐을 피브린으로 절단하는 것은 혈액 응고 및 혈소판 응집을 개시하며 이는 계속해서 혈소판 인자 3 및 응고 인자 XIII 및 일련의 고활성 중간 매개물 전체의 결합에 의한 트롬빈 형성을 증강시킨다.
트롬빈의 형성 및 작용은 백색(동맥) 및 적색(정맥) 트롬빈 모두의 생성에 있어서 중요하며 따라서 약물에 대한 잠재적인 유효 공격점이 된다. 트롬빈 억제제는 헤파린과 대조적으로 완전히, 보조 인자와 무관하게, 유리 트롬빈 및 혈소판에 결합된 트롬빈의 작용을 동시에 억제할 수 있다. 이들은 경강적관상동맥혈관형성술(PTCA) 및 세포 용해 후 급성 상 혈전색전증 증상을 방지하고, 체외 순환(심폐기, 혈액 투석)에서 항응고제로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 이들은 외과 수술 후 혈전증의 예방에 또한 일반적으로 사용될 수 있다.
합성 아르기닌 유도체는 프로테아제 트롬빈의 활성 세린 잔기와 상호작용하여 트롬빈의 효소적 활성에 영향을 주는 것으로 공지되어 있다. N-말단 아미노산이D 형인 Phe-Pro-Arg에 기초한 펩티드는 특히 유익한 것으로 입증되었다. D-Phe-Pro-Arg 이소프로필 에스테르는 경쟁적인 트롬빈 억제제로서 하기 문헌에 기재되어 있다(씨. 맷슨(C. Mattson) 등의 Folia Haematol,109(1983) 43-51).
C-말단 아르기닌을 알데히드로 유도하면 억제 효과가 향상된다. 그리하여, 많은 수의 아르기날이 헤미아세탈 형태로 활성 세린의 히드록시 기에 결합할 수 있음이 하기 문헌들에 기재되어 있다(EP 185 390, 479 489, 526 877, 542 525; WO 93/15756, 93/18060).
펩티드 케톤, 불소화 알킬 케톤 및 케토 에스테르, 붕산 유도체, 인산 에스테르 및 α-케토 카르복스아미드의 트롬빈 억제 활성이 역시 세린과의 상호 작용에 의해 설명될 수 있다(EP 118 280, 195 212, 362 002, 364 344, 410 411, 471 651, 589 741, 293 881, 503 203, 504 064, 530 167; WO 92/07869, 94/08941).
DE 31 08 810 및 WO 93/11152는 ω-아미노알킬구아니딘 디펩티드를 기숙하고 있다.
제이. 올렉시스진(J. Oleksyszyn) 등에 의해 문헌[J. Med. Chem.37(1994) 226-231]에 서술된 디페닐 4-아미디노페닐글리신포스포네이트 펩티드는 다른 세린프로테아제에 대해 부적절한 선택성을 갖는 비가역 트롬빈 억제제이다.
WO 94/29336 및 WO 95/23609는 트롬빈 억제제로서 벤질아미딘을 서술한다.
본 발명은 하기 화학식 I와 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염 및 그의 입체이성질체에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 H, C1-4-알킬이고, R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO(R18은 H, C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알킬, 또는 페닐임), 또는 CF3-CO-, C2F5-CO- 또는 C1-4-알킬-O-CO-이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이고
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 IIc]
(m은 0 또는 1이고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, C1-12-알킬-CO-, 아릴-CO-, 아릴-C1-4-알킬-CO, R19OOC-C1-6-알킬-CO-, HO3S-C1-3-알킬-CO-, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬 및 R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기일 수 있음), 또는 R19-O-이고, R4는 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬 또는 R19OOC-C1-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질)이고, R5는 H, C1-4-알킬 또는 벤질이고, R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및 (또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-, -S- 또는 N-C1-4-알킬로 치환될 수 있음), 페닐(C1-4-알킬, CF3-, C1-4-알콕시, F- 또는 C1-의 군으로부터 선택되는 3개 이하의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일 치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, 페닐-CH(CH2-CH2-OR19)-, C1-4-알킬-C≡C-, 아릴-C≡C-, (CH3)3Si-, R19-S-CH2, R22O-C(R23R24)-(R22는 H, C1-4-알킬, 페닐, 벤질 또는 C1-4-알킬-CO-이고, R23은 H, C1-4알킬, HO-C1-3-알킬, 페닐 또는 벤질이고, R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬, 페닐 또는 벤질임)이고,
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R19NH-CO-C1-4-알킬, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 5-(111)-테트라졸릴-CH2- 또는 (R19O)2OP-CH2- 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고, R8은 페닐(F, Cl, C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-, HO- 또는 CF3-의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-, -S- 또는 N-C1-4-알킬에 의해 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬, C5-8-시클로알킬 또는 페닐(1 내지 3 개의 F, Cl, C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-, HO- 또는 CF3-으로 치환될 수 있음), R26은 H이거나 R25에 대해 정의 된 것 중 하나임), 또는 R22O-CH2-, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, C1-4-알킬-C≡C, 아릴-C≡C, (CH3)3Si 또는 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음)이고, R9는 H, C1-4-알킬 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이고,
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
[화학식 IIIc]
[화학식 IIId]
[화학식 IIIe]
[화학식 IIIf]
[화학식 IIIg]
(p는 0 또는 1이고, q는 1 또는 2이고, r는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실, 옥소 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-O-, -CH=CH- 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 CH2기가 -O-, -S- 또는 -SO-로 치환될 수 있음)이고, R10는 H, C1-4-알킬 또는 페닐이고, R11는 H, C1-4-알킬, C3-8-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R12는 H, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이다)
D는 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg 및 IVh이다.
[화학식 IVa]
[화학식 IVb]
[화학식 IVc]
[화학식 IVd]
[화학식 IVe]
[화학식 IVf]
[화학식 IVg]
[화학식 IVh]
(R13, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, H, NO2, F, Cl, Br, I, C3-6-시클로알킬, R30-O-, R30OOC-, R30-NH-, R30-CO-NH-(R30은 H, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, 벤질 또는 페닐임)이고, 또는 R13및 R14이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -CH=CH-CH=CH-, R16은 H, F, Cl, C1-4-알킬, 페닐-C1-2-알킬, 페닐, R31OOC-(R31= H, C1-4-알킬, 페닐 또는 벤질), R31-NH-, R31-O- 또는 R31OOC-CH2-O-이고, R17은 H, F, Cl, C1-4-알킬, 페닐-C1-2-알킬, 페닐, R31OOC-, R31-NH-, R31-O- 또는 R31OOC-CH2-O-이고, R29는 H 또는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-알콕시-CO이고, X는 =CH- 또는 =N-이다)
바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ii의 화합물들이다.
Ia는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ia]
상기 식에서, R2은 H, C1-4-알킬, 페닐 및 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 또는 C1-4-알킬임), CF3-CO-, 또는 C2F5-CO-이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고, n은 2 또는 3이고, R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬 또는 R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기임)이고, R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고, R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3-, C1-4-알콕시, F- 또는 Cl-의 군으로부터 선택되는 3개 이하의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고, R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고, R8은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3-, C1-4-알콕시, F- 또는 Cl-의 군으로부터 선택되는 3개 이하의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고, R9는 H, C1-4-알킬 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다).
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고, r는 3 또는 4이고, Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 -CH2-기가 -O-로 치환될 수 있음)이고, R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고, R12는 H, C1-6-알킬, C5-6-시클로알킬이고, R13, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, H, R30-O- 또는 R30OOC-(R30은 H, C1-6-알킬 및 C3-6-시클로알킬임)이고, R13및 R14이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -CH=CH-CH=CH-(R13, R14및 R15가 모두 수소는 아님)이다)
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물 Ia는
R2는 H이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고, n은 2 또는 3이고, R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고, R4는 H이고, R5는 H 또는 CH3이고, R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O- 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F, Cl, CH3- 또는 CH3O-의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고, R7은 H, C1-6-알킬 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고, R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 페닐(F, Cl, CH3- 또는 CH3O-의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si이고, R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이고, R13은 H, HO, CH3O-, EtO-, (CH3)2CH-O-, Cl, Br 또는 I이고, R14는 H, HO, CH3O- 또는 Cl이고, R15는 H, HO, CH3O- 또는 Cl이고, 이때, R13, R14및 R15는 모두 H는 아니다)
상기 화학식 IIIa구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
Ib는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ib]
상기 식에서, R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 및C2F5-CO-이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고, n은 2 또는 3이고, R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 바람직하게 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC- 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬 및 R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께-(CH2)3-6-기임)이고, R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고, R5는 H 또는 C1-4-알킬이고, R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실 메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F- 또는 Cl-의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고, R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고, R8은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F- 또는 Cl-의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고, R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고, r는 3 또는 4이고, Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 -CH2-가 -O-로 치환될 수 있음)이고, R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고, R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이고, R16은 H, F, Cl, C1-4-알킬, R31OOC-(R31는 H 또는 C1-4-알킬임), R31-O-이고, R17은 H, F, Cl, C1-4-알킬, R31OOC- 또는 R31-O-(R31는 H 또는 C1-4-알킬임)이고, X는 =CH- 또는 =N-이다)
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 I는
R2는 H이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고, n은 2 또는 3이고, R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고, R4는 H이고, R5는 H 또는 CH3이고, R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F- 또는 Cl-, CH3- 또는 CH3O-의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고, R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는R19OOC-C1-4-알킬이고, R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F- 또는 Cl-, CH3- 또는 CH3O-의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고, R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이고, R16는 H이고, R17는 H이고, X는 =CH- 또는 =N-이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
Ic는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ic]
상기 식에서, R2은 H, C1-4-알킬, 페닐 및 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고, n은 2 또는 3이고, R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 바람직하게 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬, R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기임)이고, R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고, R5는 H 또는 C1-4-알킬이고, R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬,HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고, R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고, R8은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-, -S- 또는 N-C1-4-알킬로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고, R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고, r는 3 또는 4이고, Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 -CH2-가 -O-로 치환될 수 있음)이고, R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고, R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이고, R16은 H, F, Cl, C1-4-알킬, R31OOC-(R31는 H 또는 C1-4-알킬임), R31-O-이고, R17은 H, F,Cl, C1-4-알킬, R31OOC- 또는 R31-O-(R31는 H 또는 C1-4-알킬임)이다. 상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물 Ic는
R2는 H-이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F- 또는 Cl-, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 페닐(F- 또는 Cl-,CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이고,
R16는 H이고,
R17는 H이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
Id는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Id]
상기 식에서,
R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 바람직하게 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬, R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐,디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고,
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고,
R8은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임),
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고,
r는 3 또는 4이고,
Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 CH2가 -O-로 치환될 수 있음)이고,
R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이고,
R16은 H, F, Cl, C1-4-알킬, R31OOC-(R31는 H 또는 C1-4-알킬임), R31-O-이고,
R17은 H, F, Cl, C1-4-알킬, R31OOC- 또는 R31-O-(R31는 H 또는 C1-4-알킬임)이고,
R16및 R17은 모두 H 및 F는 아니다.
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물 Id는
R2는 H-이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 페닐(F- 또는 Cl-, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 페닐(F- 또는 Cl-, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다.
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이고,
R16는 H, Cl, C1-4-알킬 또는 CH3O이고,
R17는 H, Cl, C1-4-알킬 또는 CH3O이고, 이때 R16및 R17은 모두 H는 아니다) 상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
Ie는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ie]
상기 식에서,
a) R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 또는 벤질-OOC-, R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬, 및 R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 2 또는 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 디벤조수베릴, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, Me3Si 또는 R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬 또는 페닐임),
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 2 또는 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 디벤조수베릴, 페닐-C(CH3)2-13, C1-4-알킬-C≡C-, Me3Si 또는 R22O-C(R23R24)-이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고,
r는 3 또는 4이고,
Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 CH2가 -O-로 치환될 수 있음)이고,
R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이고,
X는 =CH- 또는 =N-이다.
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
a) 하에 기재된 특히 바람직한 화합물 Ie는
R2는 H이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고(거나), 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는페닐(CH3, CF3, CH3O, F 또는 Cl의 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, Me3Si 또는 t-부톡시메틸이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고(거나), 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(CH3, CF3, CH3O, F 또는 Cl의 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, Me3Si 또는 t-부톡시메틸이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이고, X는 =CH- 또는 =N-이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
또는 화학식 Ie는 치환체들이
b)
R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 바람직하게 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬, R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 C3-8-시클로알킬(4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C- 또는 R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬, C5-8-시클로알킬 또는 페닐(1 내지 3 개의 F, Cl, C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-, HO- 또는 CF3-으로 치환될 수 있음)이고, R26은 H이거나 R25에 대해 정의 된 것 중 하나임)
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고,
R8은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기가 -O-로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬, C6-8-시클로알킬 또는 페닐(1 내지 3 개의 F, Cl, C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-, HO- 또는 CF3-으로 치환될 수 있음)이고, 또는 R22O-CH2-(R22는 상기와 같은 의미를 가짐), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음)이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이고,
Y는 -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 CH2가 -O-로 치환될 수 있음)이고,
X는 =CH- 또는 =N-이다)
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
b) 하에 기재된 특히 바람직한 화합물 Ie는
R2는 H이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F, Cl, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F, Cl, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이고, X는 =CH- 또는 =N-이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
If는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 If]
a) R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CO-R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알킬 또는 페닐임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬,벤질), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬 또는 R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 -CH2- 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 2 또는 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 디벤조수베릴, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, Me3Si 또는 R22O'-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬 또는 페닐임)이고,
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-,R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 및 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고, R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 2 또는 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 디벤조수베릴, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C-, Me3Si이고,
R9는 C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고,
r는 3 또는 4이고,
Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 -CH2-가 -O-로 치환될 수 있음)이고,
R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이다)
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
a) 하에 기재된 특히 바람직한 화합물 If는
R2는 H이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고(거나), 메틸렌 기가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(CH3, CF3, CH3O, F 또는 Cl의 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, Me3Si 또는 t-부톡시메틸이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고(거나), 메틸렌 기가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(CH3, CF3, CH3O, F 또는 Cl의 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, Me3Si 또는 t-부톡시메틸이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
또는 화합물 Ie는
b) 상기 식에서,
R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 바람직하게 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬, R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고(거나), 하나 이상의 메틸렌 기(들)가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C- 또는 R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고,
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고,
R8은 C3-8-(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고(거나), 하나 이상의 메틸렌 기(들)가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(방향족고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디시클로헥실, 페닐-C(CH3)2-, C1-4-알킬-C≡C- 또는 R22O-C(R23R24)-(R22는 H 또는 C1-4-알킬이고, R23및 R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬 또는 페닐임), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 3 개 이하의 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임)이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고,
r은 3 또는 4이고,
Y는 -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있고, 또는 -CH2가 -O-로 치환될 수 있음)이고,
R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이다)
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
b) 하에 기재된 특히 바람직한 화합물 If는
R2는 H이고,
A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이다.
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-6-알킬(R19는 H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R6은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F, Cl, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐또는 (CH3)3Si-이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환될 수 있고, 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환될 수 있음), 또는 페닐(F, Cl, CH3또는 CH3O의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, t-부톡시메틸, 페녹시메틸, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐 또는 (CH3)3Si-이고,
R9는 H, C1-4-알킬, 페닐 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 따라 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIa 내지 IIc 구조는 D 구조인 것이 바람직하다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- 또는 프로필렌기이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
Ig는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ig]
a) R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 및 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고, R3은 R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬이고 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬이고,
R6는 H, C1-12-알킬이고,
Y는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이다)
Y를 함유한 아미노산은 L 구조인 것이 바람직하다.
a) 하에 기재된 특히 바람직한 화합물 Ig는
R2는 H이고,
R3은 R19OOC-Cl-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R6은 H, C1-4-알킬이고,
Y는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이다)
Y를 함유한 아미노산은 L 구조인 것이 바람직하다.
또는 화학식 Ig의 화합물은
b) R2는 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-NH-CO-CO-(R18은 H 또는 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고, R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-2-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, C1-4-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H,C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬이고,
R6은 H, C1-12-알킬이고,
Y는 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), 또는 -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- 또는 프로필렌기(CH2기가 -O- 또는 -S-로 치환될 수 있음)이다.
Y를 함유한 아미노산은 L 구조인 것이 바람직하다.
b)하에 기재된 특히 바람직한 화합물 Igb는
R2는 H이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬이고,
R6은 H, C1-4-알킬이고,
Y는 -CH2-S-, -CH2-O- 또는 -CH=CH-이다)
Y를 함유한 아미노산은 L 구조인 것이 바람직하다.
Ih는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ih]
상기 식에서,
R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 또는 C1-4-알킬임), CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고,
R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-2-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, C1-4-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬이고, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬이고, 또는 R20및 R21이 함께-(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H, C1-12-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬이고,
R5는 C1-4-알킬이고,
R6은 H, C1-12-알킬이다)
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고,
r은 3 또는 4이고,
R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이고,
Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- 또는 프로필렌기(CH2기가 -O- 또는 -S-로 치환될 수 있음)이다)
상기 화학식 IIIa 내지 IIIf 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 Ia 화합물은
R2는 H이고,
R3은 H, C1-6-알킬, 벤질, R19OOC-C1-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질임), HO3S-C1-3-알킬, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임)이고,
R4는 H이고,
R5는 CH3이고,
R6은 H, C1-4-알킬이다.
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- 또는 프로필렌기이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
Ii는 하기 화학식을 갖는다.
[화학식 Ii]
m은 0, 1이고,
R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H 또는 C1-4-알킬임), 또는 CF3-CO- 또는 C2F5-CO-이고, R5는 H 또는 C1-4-알킬이고,
R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬 또는 벤질이고, 또는 R20및 R21이 함께 -(CH2)4-5-기임), HO3S-C1-4-알킬-CO-, 및 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고,
R8은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-로 치환될 수 있음), 페닐(C1-4-알킬, CF3, C1-4-알콕시, F 또는 Cl의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 2 또는 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), 또는 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, (CH3)3Si-, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음)이다)
B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이다.
<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
(q는 1 또는 2이고,
r는 3 또는 4이고,
Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH-, 또는 프로필렌기(-CH2가 -O- 또는 -S-로 치환될 수 있음)이고,
R11는 H 또는 C3-6-시클로알킬이고,
R12는 H, C1-6-알킬 또는 C5-6-시클로알킬이다)
특히 바람직한 화학식 Ii는
R2는 H이고,
R5는 H 또는 CH3이고,
R7은 H, C1-6-알킬-CO- 또는 R19OOC-C1-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질)이고,
R8은 C5-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기로 치환되고(거나), 메틸렌 기 하나가 -O-로 치환됨), 페닐(CH3, CF3, CH3O, F 또는 Cl의 군으로부터 선택된 2 또는 3 개의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 디페닐메틸, 디시클로헥실메틸, Me3Si 또는 t-부톡시메틸이다)
B는 하기 화학식 IIIa이다.
<화학식 IIIa>
(Y는 메틸렌기, 에틸렌기, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- 또는 프로필렌기이다)
상기 화학식 IIIa 구조는 L 구조인 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지 탄소 골격을 말한다. 아릴은 모노- 또는 비시클릭일 수 있는 카르보- 및 헤테로시클릭 방향족 계를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구조식은 하기와 같다.
(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-4-amb
(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
(D)-(시클로헥실)Hyac-Aze-NH-4-amb
(D)-(3-페닐)Hyac-Pro-NH-4-amb
(D,L)-(1-테트랄리닐)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D,L)-(1-테트랄리닐)Hyac-Pro-NH-4-amb
O-아세틸-(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
O-아세틸-(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-4-amb
O-헥사노일-(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-4-amb
O-히드록시카르보닐-메틸-(D)-(시클로헥실)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D)-(β-시클로헥실)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D)-(β-시클로헥실)Hypr-Pro-NH-4-abm
(D)-(β-시클로헥실)Hypr-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
(D,L)-(β,β-디페닐)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D,L)-(β,β-디페닐)Hypr-Pro-NH-4-abm
(D,L)-(β,β-디시클로헥실)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-(t-부틸)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Hyp-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-1-Tic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-3-Tic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-(α-Me)Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-D,L-4-테트라히드로피라닐-Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(+/-)-(트레오)-(β-히드록시)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(1-아다만틸)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(Me3Si)Ala-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(3-페닐)Pro-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(4-Me)Pic-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-(N-시클로프로필)Gly-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-(시클로)Leu-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pym
H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-am)-pym
H-(D)-Chg-Pro-NH-(4-am)-napme
H-(D,L)-Thpg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-(α-Me)Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(디벤조수베릴)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(Me3Si)Ala-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(+/-트레오)-(3-히드록시)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-(t-부틸)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(3-페닐)Pro-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-(N-시클로프로필)Gly-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-1-Tic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-EtO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-I)-4-amb
H-(D)-Chg-(시클로)Leu-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2,6-디메톡시)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-Cl)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-COOH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-NH2)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OCH2-COOH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
MeOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
tBuOOC-CH2-CH2-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Cbz-(D)-(t-부틸)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-4-amb
HOOC-CH2-(D,L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Dch-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(3,3-디메틸)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(t-부틸)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpg)-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D,L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpg)-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico
BnOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico
MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-메톡시카르보닐-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-(tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-(네오-펜틸)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(네오-펜틸)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(3,4,5-트리메톡시)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-2-MeO)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am-2-Me)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-4-MeO)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-4-Me)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(r-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
시클로헥실OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(tBuOOC-CH2)2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(HOOC-CH2)2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H2NCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuNHCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pico
약어 목록
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Ac: 아세틸
Ala: 알라닌
am: 아미디노
4-amb: 4-아미디노벤질
Asp: 아스파르트산
Aze: 아제티딘카르복실산
Bn: 벤질
Boc: t-부틸옥시카르보닐
Bu: 부틸
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Cha: 시클로헥실알라닌
Chea: 시클로헵틸알라닌
Chg: 시클로헥실글리신
Cog: 시클로옥틸글리신
Cpa: 시클로펜틸알라닐
Cpg: 시클로펜틸글리신
(시크로)Leu: 1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산
TLC: 박막 크로마토그래피
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
Dch: 디시클로헥실알라닌
Dcha: 디시클로헥실아민
DCM: 디클로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Dpa; 디페닐알라닌
Et: 에틸
Eq: 당량(equivalents)
Gly: 글리신
ham: 히드록시아미디노
HOSucc: 히드록시숙신이미드
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Hyac: 히드록시아세틸
Hyp: 히드록시프롤린
Hypr: 2-히드록시프로피오닐
2-Ind: 2-디히드로인돌카르복실산
iPr: 이소프로필
Leu: 류신
Me: 메틸
MPLC: 중간압력 액체 크로마토그래피
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르
napme: 나프틸메틸
NBS: N-브로모숙신이미드
Oxp: 옥사프롤린 (1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산)
Ph: 페닐
Phe: 페닐알라닌
2Phi: 2-퍼히드로인돌카르복실산
Pic: 피페콜산
pico: 피콜릴
pim: 피페리디닐메틸
PPA: 프로판포스폰산 무수물
Pro: 프롤린
Py: 피리딘
5-pym: 5-피리미딜메틸
2-pym: 2-피리미딜메틸
Pyr: 3,4-데히드로프롤린
RT: 실온
t: 3차
tBu: 3차 부틸
tert; 3차
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFFA: 트리플루오로아세트산 무수물
Thia: 티아프롤린 (1,3-티아졸리딘-4-카르복실산)
Thpa: 4-테트라히드로피라닐알라닌
Thpg: 4-테트라히드로피라닐글리신
1Tic: 1-테트라히드로이소퀴놀린카르복실산
3Tic: 3-테트라히드로이소퀴놀린카르복실산
Z: 벤질옥시카르보닐
본 발명은 또한 하기 화학식 V, VI, VI VII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
(A, B, X, R1, R2, R13, R14, R15, R16및 R17은 상기와 같은 의미를 갖고,
E는 하기 화학식으로 나타내어지고,
화학식 VI, X, XI 및 XII에서 아미디노 관능기는 일- 또는 이보호된 형태이다)
보호된 형태에 특히 적합한 보호기는 Cbz 및 Boc기이다.
신규한 중간체는 화합물 I을 제조하는데 사용되며, 세린 프로테아제 억제제를 합성하는데 중요한 구성 블록이다.
하기 화학식 XIV의 구성기는 신규하고 세린 프로테아제 억제제의 구성성분으로서, 특히 트롬빈 억제제로서 중요하다.
[화학식 XIV]
(D는 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 존재할 수 있다. 그러한 산의 예에는 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 히드록시숙신산, 황산, 글루타르산,아스파르트산, 피루브산, 벤조산, 룰루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 아세틸글리신이 있다.
신규한 화합물은 심정맥 혈전증, 폐질환 색전증, 심근 또는 대뇌 경색 및 불 안정한 협심증과 같은 트롬빈 의존성 혈기전 증상의 치료 및 예방에 사용할 수 있고, 범발성혈관내응고(DIC)의 치료에도 사용할 수 있다. 이들은 또한 재관류 시간을 단축하고 재폐색 시간을 연장하기 위해 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 프로우로키나아제, t-PA, APSAC 및 기타 플라스미노겐 활성제와 같은 혈전용해제와의 혼합 치료에 적합하다.
기타 사용 분야는 경강적관상동맥혈관형성술 후에 경피 트롬빈 의존성 초기 재폐색 및 말엽 재협착의 예방, 평활근의 트롬빈 유도 증식의 예방, CNS 내 활성 트롬빈의 축적 예방(예를 들면, 알쯔하이머 병), 종양의 제어 및 종양 세포의 접착 및 전이를 유발하는 메카니즘의 예방이다.
특히 이들은 경구 투여 후에도 효과적일 수 있다는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 화합물은 종래의 방식으로 경구로 또는 비경구로(피하로, 정맥내로, 근육내로, 복막내로, 직장으로) 투여될 수 있다. 투여는 또한 비인두강을 통해 증기 또는 스프레이로 이루어질 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중 및 투여 방식에 좌우된다. 관행상, 1인당 활성 성분 1일 투여량은 경구 투여 시 약 10 내지 2000 mg이고, 비경구 투여시 약 1 내지 200 mg이다. 이 투여량은 2 내지 4 회 단일 투여로 또는 디폿 형태로 1 일 1 회 투여될 수 있다.
신규 화합물은 종래의 고체 또는 액체 제약학적 형태, 예를 들면, 코팅되지 않은 또는 (필름)코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 스프레이로서 사용될 수 있다. 이들은 통상의 방법으로 생산된다. 활성 성분은 이를 위해 종래의 제약학적 보조제, 예컨데, 정제 결합제, 충진제, 방부제, 정제 붕해제, 유동성 제어제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 항산화제 및(또는) 촉진 가스와 혼합될 수 있다(참고 에이치. 서커(H. Sucker) 등: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) 이러한 방식으로 얻어진 투여 형태는 활성 성분을 정상적으로 0.1 내지 99중량% 함유한다.
실험부:
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에서 도시된 바와 같이 N-말단 보호된 α-아미노산 또는 α-히드록시 카르복실산 A-OH, α-아미노산 B-OH 및 구성 블록 H2N-C(R1R2)-E로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이를 위해 종래의 보호기 및 커플링 화학 방법을 사용한다.
라디칼 R3및 R4또는 R7은 구성 블록 A-OH, B-OH 및 H2N-C(R1R2)-E의 커플링 후에 도입되어 A로부터 보호기가 절단된 후 A-B-N-C(R1R2)를 얻을 수 있거나 또는 처음부터 A-OH의 구성성분일 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
(W는 종래의 N-말단 보호기 중 하나이고(바람직하게 Boc 또는 Cbz)이고, W'는 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질이다)
보호기를 도입하고 제거하는데 필요한 커플링 반응 및 종래의 반응은 펩티드 화학의 표준 조건 하에서 수행한다(엠. 보단츠키(M. Bodanszky), 에이 보단츠키(A.Bodanszky), "The Practice of Peptide Synthesis", 제 2 판, Springer Verlag Heidelberg, 1994)
Boc 보호기는 디옥산/HCl 또는 TFA/DCM을 사용하여 제거하고 Cbz 보호기는 수소첨가 분해에 의해 또는 HF를 사용하여 제거한다. 에스테르 관능기의 가수 분해는 알콜성 용매 또는 디옥산/물 중에서 LiOH를 사용하여 발생시킨다. t-부틸 에스테르는 TFA를 사용하여 분해한다.
N-말단 알킬 라디칼(R3및 R4를 참고)는 환원성 알킬화 또는 직접 N-알킬화에 의해 도입시킨다.
알카노일 라디칼(R7참고)은 표준 커플링 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 도입한다.
아미디노 관능기는 몇몇 방법에 의해 니트릴 관능기로부터 제조할 수 있다.
한 방법은 전통적인 피너(Pinner) 합성(알. 보더(R. Boder), D. G. Neil 및 n Chem. Rev.61(1961) 179) 또는 중간체로서 이미노 티오에스테르 염을 통과시키는 변형된 피너 합성(에이치. 뷰베그(H. Vieweg) 등 Pharmazie39(1984), 226)이다. 알콜성 용매중의 라니 니켈 또는 Pd/C를 사용하여 시아노 기 상에 히드록실아민을 첨가함으로써 얻을 수 있는 N-히드록시아미딘의 촉매적 수소 첨가도 마찬가지로 아미딘을 생성하며(비.제이. 브루튼(B.J. Broughton) 등, J. Med. Chem.18(1975), 1117) 특히 제약학적 활성 화합물의 합성에 중요하다.
반응은 일반적으로 하기 이동상을 사용하며, TLC로 분석하였다.
A. DCCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/MeOH/50% HOAc 40:10:5
E. DCM/MeOH/50% HOAc 35:15:5
칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 대해 서술된 경우에는, 상기 이동상을 사용하여 실리카 겔 상에서 분리하였다.
역상 HPLC 분리는 아세토니트릴/물 및 HOAc 완충액을 사용하여 수행하였다.
출발 화합물은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
아미노산에 대한 일반적이고 구체적인 합성법에 대한 문헌에서 다양한 실현 가능한 방법을 구할 수 있다. 그에 대한 요약은 특히 Houben-Weyl, volume E16d/part1, 406 페이지(이하 참조)에 기재되어 있다.
빈번히 사용되는 전구체는 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르, 디에틸 아세트아미도말로네이트 및 에틸 이소시아노아세테이트였다.
다양한 글리신 및 알라닌 유도체는 예를 들면 에틸 이소시아노아세테이트 및 적당한 케톤 또는 알데하이드로부터 제조하였다(H.-J. Pratorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula Chem. Ber.108(1975) 3079를 참고 바람)
Boc-시클로옥틸글리신, Boc-2-노르보르닐글리신, Boc-아다만틸-알라닌, BOc-r-메틸시클로헥실알라닌 및 Boc-(4-Me)시클로헥실-글리신은 하기 일반적인 방법에 따라 각각 카르보닐 화합물 시클로옥타논, 2-노르보르나논, 1-포르밀아다만탄, 1-포르밀-1-메틸시클로헥산 및 4-메틸시클로헥사논을 사용하고 에틸 이소시아노아세테이트로부터 출발하여 상응하는 에틸 2-포르밀-아미노아크릴레이트(U. Schollkopf 및 R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. (1977) 1174)에 의해 합성하였다.
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트의 일반적인 합성 방법
THF 50 mℓ중의 에틸 이소시아노아세테이트 100 mmol의 용액을 0 내지 -10℃에서 THF 150 mℓ중의 칼륨 t-부톡사이드 100 mmol에 적가한다. 15 분 후, THF 50 mℓ중의 적당한 카르보닐 화합물 100 mmol을 같은 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 용매를 회전 증발기 내에서 제거한다. 잔류물을 물 50 mℓ, 아세트산 100 mℓ 및 DCM 100 mℓ과 혼합하고, 생성물을 DCM을 사용하여 추출한다. DCM 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기로 제거한다. 이에 의해 얻어진 생성물은 거의 순수하며, 필요한 경우, 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 에틸/석유 에테르 혼합물)에 의해 추가로 정제할 수 있다.
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트로부터 출발하는 아미노산 히드로클로라이드의 일반적인 제조 방법
에틸 2-포르밀아미노아크릴레이트 100 mmol을 빙초산 200 mℓ중의 PD/C(10%)/수소를 사용하여 전환이 완결될 때까지 수소첨가시킨다. 이어서 촉매를 여과하고, 아세트산을 회전 증발기에서 가능한 한 제거하고, 잔류물을 50% 진한 염산 200 mℓ중에서 5 시간 동안 환류시킨다. 염산을 회전 증발기에서 제거하고, 생성물을 50℃에서 감압 하에 건조시키고, 에테르로 수회 세척한다. 히드로클로라이드는 약간 색조를 띤 결정으로 생성된다.
시클로옥틸글리신 히드로클로라이드 25.0 g을 시클로옥타논 18.9 g(150 mmol)로부터 출발하여 얻었다. 2-노르보르닐-글리신 히드로클로라이드 26.6 g을 2-노르보르나논 16.5 g(150 mmol)로부터 출발하여 얻었다. 아다만틸알라닌 히드로클로라이드 26.0 g을 1-포르밀아다만탄 19.7 g(120 mmol)로부터 출발하여 얻었다.r-메틸시클로헥실알라닌 히드로클로라이드 16.6 g을 1-포르밀-1-메틸시클로헥산 12.6 g(100 mmol)로부터 출발하여 얻었다. 4-메틸시클로헥실글리신 히드로클로라이드 25.9 g을 4-메틸시클로헥사논 16.8 g(150 mmol)로부터 출발하여 얻었다.
아미노산 히드로클로라이드는 각각의 경우에 물/디옥산 중의 디-t-디-부틸 디카르보네이트를 사용하고 종래의 방법에 의해 Boc-보호된 형태로 전환시키고 이어서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정하거나 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물)에 의해 정제하였다.
N-t-부틸옥시카르보닐-(D)- α-메틸-시클로헥실알라닌
Boc-(D)-α-메틸-Phe-OH 3.4 g(12.2 mmol)을 수소 10 바(bar) 하에서, Al2O3상 5% Rh 250 mg 존재하에 50℃의 MeOH 100 mℓ 중에서 24 시간 동안 수소 첨가시켰다. 여과하고 용매를 제거하여 Boc-(D)-α-메틸-Cha-OH 2.8 g을 얻었다.
Boc-트리메틸실릴알라닌의 제조
이 제법은 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 및 트리메틸실릴-메틸 요디드로부터 비. 와이드만(B. Weidmann)(
46(1992) 312)에 의해 기재된 바와 같은 광학적 활성 형태 및 라세미 형태 모두로 일어난다.
N-t-부틸옥시-(D,L)-트리메틸실릴알라닌
THF 35 mℓ중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 5.67 g(21.2 몰)을 표준 조건 하에서 LDA의 THF 용액을 사용하여 탈양성자화하였다. 이 용액에 -70℃에서 THF 10 mℓ중의 트리메틸실릴 메틸 요다이드 5.0 g(23.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시켰다. 후처리하여 N-(디페닐메틸렌)트리메틸실릴알라닌 에틸 에스테르 7.2 g를 얻었으며, 이것을 0.5 N HCl을 사용하여 더 이상의 정제 없이 분해시켰다. 생성되는 히드로클로라이드를 NaHCO3용액을 사용하여 트리메틸실릴알라닌 에틸 에스테르 3.4 g으로 전환시키고, 통상적인 조건 하에 디-t-부틸 디카르보네이트를 사용하여 Boc-보호된 화합물로 거의 정량적으로 전환시켰다. 에틸 에스테르를 메탄올중의 희석 수산화나트륨 용액으로 가수분해시키고, 생성되는 염을 희석 염산을 사용하여 양성자화 하고, 생성물을 에틸 아세테이트/에테르 1:1을 사용하여 추출하였다. Boc-트리메틸실릴알라닌 4.0 g을 얻었다.
Boc-N-시클로프로필글리신을 N-시클로프로필글리신 에틸 에스테르, 에틸 브로모아세테이트 및 시클로프로필아민(제이.더블유. 스킬스(J.W. Skiles) 등의 J.Med. Chem.35(1992) 641과 유사)으로부터 제조하고 이어서 표준 조건 하에 Boc- 보호된 형태로 전환시키고, MeOH/ 2N NaOH를 사용하여 가수분해시키고, 최종적으로 1N HCl을 사용하여 산성화하였다.
Boc-수베릴글리신을 문헌[오.피. 필(O.P. Goel) 등의 Tetrahedron Lett.34(1993) 953]의 방법과 유사한 방식으로 합성하였다.
아다만틸글리신은 또한 문헌[와이.엔. 벨로콘(Y.N. Belokon) 등의 Zhu. Org. Khi,21, (1985) 1327]의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Boc-(3-Ph)-Pro-OH를 제이.와이.엘. 정(J.Y.L. Chung) 등(J. Org, Chem,55(1990) 270)의 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
Boc-1-테트랄리닐글리신의 제조
Boc-1-테트랄리닐글리신을 1,2-디히드로나프탈렌을 HBr을 사용하여 1-테트라릴 브로마이드로 먼저 전환시킴으로써 제조하였다(J. Med. Chem. 37 (1994) 1586과 유사). 이어서 브로마이드를 디에틸 아세트아미도말로네이트와 반응시키고, 가수 분해 후 얻은 α-아미노산을 표준 조건 하에 Boc-보호된 형태로 전환시켰다. 다른 가능한 제법은 이. 레이만(E. Reimann) 및 디. 보스(D. Voss)의 문헌 [Arch. Pharm310(1977) 102]에 기재되어 있다.
Boc-시클로류신의 제조
Boc-시클로류신을 이. 씨. 죠르젠슨(E. C. Jorgensen)의 방법에 의해 제조하였다(J. Med. Chem.14(1971) 904).
Boc-1-(D,L)-Tic-OH의 제조
Boc-1-(D,L)-Tic-OH를 알.티. 슈만(R. T. Shuman) 등의 방법에 의해 제조하였다(J. Med. Chem.36(1993) 314).
Boc-(D,L)-Dch-OH의 제조
Boc-(D,L)-Dch-OH(1 mmol)을 5 bar하에서 MeOH 12 mℓ중의 5% Rh/Al2O3촉매량과 함께 수소첨가시켰다. 감압 하에 용매를 여과하고 제거하여 정량 수율로 생성물을 얻었다.
4-이소프로필시클로헥실글리신 및 3,3-디메틸시클로헥실글리신의 제조
이 아미노산들은 케톤 4-이소프로필시클로헥사논 및 3,3-디메틸시클로헥사논을 에틸 이소시아노아세테이트와 에이티. 제이. 프레토리우스(H. J. Pratorius), 제이. 플로스도르프(J. Flossdorf) 및 엠. 쿨라(M. Kula)의 방법에 의해 반응시킴으로써 제조하였다(Chem. Ber.108(1975) 3079).
Boc-(D,L)-(3,4,5-(MeO)3)Phe-OH를 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르를 트리메톡시벤질 클로라이드로 알킬화한 후, Boc 보호기를 도입하고 에스테르 가수분해시켜 제조하였다.
Boc-D,L-Chea-OH의 제조
시클로헵틸메탄올 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조한 시클로헵틸메틸 메탄술포네이트 4.0 g(19.39 mmol)을 건조 아세토니트릴 50 mℓ중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 4.9 g(18.47 mmol), 건조한 미세 제분된 탄산 칼륨 8.9 g(64.65 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 1 g(3 mmol)과 함께 불활성 기체분위기 하에서 10 시간 동안 환류시켰다. 이어서 탄산 칼륨을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 조 생성물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 에탄올 40 mℓ중의 2N 농도의 염산 20 mℓ로 즉시 가수분해시켰다. 반응 용액을 희석시키고, 이어서 벤조페논을 에틸 아세테이트로 산 범위 내에서 추출하고, 이어서 H-D,L-Chea-OEt를 알칼리성 범위(pH = 9) 내에서 DCM으로 추출하고 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 증발시켰다. 수율: 3.7 g = 이론치의 95%.
Boc-D,L-Chea-OH로의 전환은 Boc-D,L-Chea-OC2H5후 에스테르 가수분해를 거치는 종래의 방식으로 실시하였다.
4-테트라히드로피라닐글리신의 제조
(a) 5-(4-테트라히드로피라닐)히단토인
4-포르밀테트라히드로피란 90 g(0.774 몰)을 물 250 mℓ중의 아황산 나트륨 84.6 g(0.813 몰)의 용액에 적가하였다. 이어서 혼합물을 에탄올 500 mℓ로 희석하고 20℃에서 탄산 암모늄 300 g 및 시안화 칼륨 100 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 실온에서 밤새도록 교반하였다.
후처리를 위해, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 진한 염산으로 산성화한 후 생성물은 무색 결정 형태로 퇴적하였다. 히단토인 141 g을 얻었다.
(b) 4-테트라히드로피라닐글리신
상기 제조된 히단토인 10 g(54.3 mmol)을 165℃의 오토클레이브 내에서 자기 발생(autogenous) 압력 하에 물 130 mℓ중의 수산화바륨 25.7 g(81.5 mmol)과 함께5 시간 동안 가열하였다. 생성되는 현탁액을 50℃에서 건조 아이스로 중화시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 진한 황산으로 산성화하고, 황산 바륨 침전물을 여과하였다. 수용액을 암모니아로 중화하고, 결정화를 위해 방치하였다. 4-테트라히드로피라닐글리신 5.3 g을 얻었다.
(c) Boc-4-테트라히드로피라닐글리신
4-테트라히드로피라닐글리신 3.20 g(20.1 mmol)을 종래의 공정에 의해 디-t-부틸 디카르보네이트 4.39 g(20.1 mmol)로 Boc-보호시켰다. 후처리하여 Boc-4-테트라히드로피라닐글리신 4.8 g을 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-(D,L)-4-테트라히드로피라닐알라닌
4-히드록시메틸테트라히드로피란(DE 92 42 33 430 참고)를 PBr3및 사전에 DMF 중에서 NaH로 탈보호시킨 디에틸 아세트아미도말로네이트과 반응시켜 제조한 4-브로모메틸테트라히드로피란을 디에틸 아세트아미도(4-테트라히드로피라닌메틸)말로네이트로 전환시키고, 이어서 에스테르 및 아세틸기를 가수분해 시키는 동시에 100℃에서 6N 염산 및 빙초산을 사용하여 카르보닐기를 제거하여 4-테트라히드로피라닐알라닌 히드로클로라이드를 얻었다.
아미노기를 문헌으로부터 공지된 공정에 의해 Boc 기로 보호하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5N NaOH로 추출하고, 수성상을 1N HCl로 산성화하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. 순수한 N-t-부틸옥시카르보닐-(D,L)-4-테트라히드로피라닐알라닌을 얻었다.
히드록시아세트산 유도체를 에스 밧쭈(S. Bajusz)(Wo 93/18060)의 방법과 유사한 방법으로 또는 상응하는 메틸 아세테이트 유도체로부터 출발하고 다비스 시약을 사용하여 α-히드록실화(에프. 에이, 다비스(F. A. Davis), 엘, 씨. 비스와카르마(L. C. Vishwakarma), 제이. 엠. 빌머스(J. M. Billmers), J. Org. Chem.49(1984) 3241)함으로써 제조하였다.
H2N-C(R1R2)-D' 구성 블록은 하기 방법으로 제조하였다.
1. 6-시아노-3-피콜릴아민:
(a) 6-시아노-3-피콜릴 아지드
DCM 20 mℓ중에 용해시킨 TFAA 14.5 g(0.07 몰)을 실온에서 DCM 200 mℓ중의 6-시아노-3-피콜릴 알콜 8.8 g(0.07 몰) 및 TEA 6.9 g의 용액에 적가하고, 이어서 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 증류에 의해 DCM을 제거한 후 잔류물을 톨루엔및 DMSO 50 mℓ의 혼합물에 용해시키고, NaN311.2 g(0.17 몰) 및 TBAB 0.7 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 물 300 mℓ중에 붓고, 에테르로 수회 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거한 후, 황색 결정 6.8 g이 남았고 더 이상의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
(b) 6-시아노-3-피콜릴아민
(a)에서 얻은 화합물을 THF 45 mℓ 및 물 1.2 mℓ중에 용해시키고, 교반하면서 트리페닐포스핀 11.2 g을 조금씩 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다.
증류에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 에테르 100 mℓ중에 용해시키고, 침전물 트리페닐포스핀 옥사이드를 흡입여과에 의해 여과하고, 여액을 에테르성 염산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 침전된 히드로클로라이드를 흡입여과로 여과하고, 에테르로 세척하고, 연속적으로 톨루엔 및 고온 이소프로판올로 침지(digestion)하였다. 히드로클로라이드 4.7 g을 단리하였다. 융점 253 - 256℃(분해)
2. 5-아미노메틸-2-시아노피리미딘:
(a) 2-메틸티오-5-히드록시카르보닐피리미딘
2-메틸티오-5-에톡시카르보닐피리미딘 1 당량을 디옥산중에 용해시키고, 2N LiOH 2 당량을 첨가한 후 밤새 교반하였다. 그리고나서 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOH에 용해시켰다. 에테르성 HCl 화학론적 정량을 첨가한 후, 용액을 다시 건조될 때까지 증발시켰다. 잔존하는 물을 공비증류에 의해 제거하고 톨루엔으로 1회 건조시켰다.
(b) 2-메틸티오-5-히드록시메틸피리미딘
2. (a)에서 얻은 산을 에이. 아이. 메이어스(A. I. Meyers) 등의 방법에 의해 알콜로 환원시켰다(Org. Synth. Coll. Vol. VII, 530) 수율: 40%.
FAB-MS(M+) = 156
(c) 2-메틸티오-5-아미노메틸피리미딘
생성되는 알콜을 아민으로 전환시키고, 상기한 바와 같이 히드로클로라이드로 단리하였다. 수율: 30%. FAB-MS(M+) = 155
(d) N-Boc-5-아미노메틸-2-메틸티오피리미딘
5-아미노메틸-2-메틸티오피리미딘 히드로클로라이드를 표준 조건 하에서 Boc 기로 보호하였다(엠. 보단츠키(M. Bodanszky), 에이. 보단츠키(A. Bodanszky), "The Practice of Peptide Synthesis", 제 2 판, Springer Verlag Heidelberg, 1994)
수율: 73%. FAB-MS(M+) = 255
(e) N-Boc-5-아미노메틸-2-메틸술포닐피리미딘
N-Boc-5-아미노메틸-2-메틸티오피리미딘 1 당량을 70 내지 80℃에서 아세트산 중에 혼입하였다. 이어서 H2O2(50% 농도) 2.5 당량을 서서히 적가하였다. 전구체 전환을 완료한 후, 반응 혼합물을 1/3 부피로 농축시키고, 물에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 데시케이터내의 오산화인 상에서 건조시켰다. 수율: 37%. FAB-MS(M+) = 283.
(f) N-Boc-5-아미노메틸-2-시아노피리미딘
N-Boc-5-아미노메틸-2-메틸티오피리미딘 1 당량을 DMF 중에 용해시키고, 환류 장치에 유입시켰다. KCN 2 당량 및 18-크라운-6 촉매량을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 농축시키고 물 200 mℓ에 부었다. 침전된 고체를 흡입여과하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 회전 증발기 내에서 건조시키고, 증발시켰다. N-Boc-5-아미노메틸-2-시아노피리미딘을 더 이상의 정제하지 않고 다음 반응에 조생성물로서 사용하였다. 수율: 46%.
(g) 5-아미노메틸-2-시아노피리미딘 히드로클로라이드
N-Boc-5-아미노메틸-2-시아노피리미딘 1 당량을 실온에서 디옥산 중에 도입하고, 디옥산/HCl(5M)을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 전구체 전환을 완결한 후(TLC 체크: 이동상 A), 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르에 부었다. 침전된 고체를 흡입여과에 의해 여과하고, MeOH에 다시 용해시키고, 에테르에 부었다. 생성물을 흡입여과하고, 고진공에서 건조시켜 5-아미노메틸-2-시아노피리미딘 히드로클로라이드를 이론치의 89% 수율로 얻었다.
FAB-MS(M+) =134
3. 4-아미노메틸-3-메톡시벤조니트릴의 제조
(a) 3-니트로-4-메틸벤조니트릴
p-톨루오니트릴 399 g(2.56 몰)을 90 분에 걸쳐 -10℃에서 발연 질산 1 ℓ에 첨가하였다. 첨가 1 시간 후, 혼합물을 얼음/H2O 2.5 ℓ상에 부었으며, 이때 고체가 침전되었고, 침전물을 흡입 여과 깔때기 상에서 제거하고, 물을 사용하여 중성 pH로 세척하였다. 생성물의 수율은 363 g(88%)이었다.
(b) 3-아미노-4-메틸벤조니트릴:
3-니트로-4-메틸벤조니트릴 120 g을 EtOH 1.2 ℓ중에 현탁시키고, Pd/C(10%) 7 g존재 하에 실온에서 수소 50 ℓ로 수소첨가시켰다. 셀라이트 상 촉매를 제거한 후, 용매를 제거하여 순수한 생성물 95 g(97%)을 얻었다.
(c) 3-히드록시-4-메틸벤조니트릴:
물 217 mℓ내 NaNO249.2 g(0.72 몰)의 용액을 30 분에 걸쳐 0-5℃에서 6N HCl 1.8 ℓ중의 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 85 g(0.72 몰)에 적가하였다. 이어서혼합물을 0-5℃에서 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 비점에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 식힌 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출할 수 있었고, 이로부터 빙냉 5N NaOH를 사용하여 페놀레이트를 얻었다. 이어서 수성상을 6N의 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 페놀 41 g(43%)을 얻었다.1H-NMR(DMSO-d6, δ(ppm)); 10.3 (s, OH); 7.25 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.1 (dd, 1H); 2.20 (s, 3H).
(d) 3-메톡시-4-메틸벤조니트릴:
DMF 30 mℓ중에 용해된 3-히드록시-4-메틸벤조니트릴 15 g(0.11 몰)을 NaH 0.11 몰 및 DMF 30 mℓ의 현탁액에 적가하고, H2가 더 이상 발생하지 않을 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 10.6 mℓ(0.17 몰)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고, 생성물을 에테르/에틸 아세테이트 7:1로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 서서히 결정화하기 시작했다. 생성물 14.8 g(89%)을 얻었다.1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)); 7.2 (m, 2H); 7.02 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.25 (s, 3H)
(e) 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴:
3-메톡시-4-메틸베조니트릴 14.7 g(0.1 몰)을 1,2-디클로로에탄 21 mℓ중에 녹이고, 82℃에서 AIBN 촉매량 존재하에 1 시간에 걸쳐 NBS 19.1 g(0.11 몰)을 조금씩 사용하여 브롬화를 수행하고, 첨가를 완결한 후, 혼합물을 82℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. n-헵탄을 첨가하고, 침전된 숙신이미드를 제거하고, 용매를제거하였다. 소량의 전구체 외에 생성물을 얻고, 미량의 상응하는 벤잘 브로마이드를 얻었다.1H-NMR(DMSO-d6, δ(ppm)); 7.60 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (dd 1H); 4.68 (s, 2H); 3.96(s, 3H)
(f) 4-프탈이미도메틸-3-메톡시벤조니트릴:
DMF 125 mℓ에 용해시킨 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴 24.4 g(108 몰) 및 칼슘 프탈이미디 20.0 g을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었으며, 이때 생성물이 고체로 침전되었다.
(g) 4-아미노메틸-3-메톡시벤조니트릴:
히드라진 수화물 10.6 mℓ을 THF 290 mℓ중에 용해시킨 4-프탈이미도메틸-3-메톡시벤조니트릴 21.2 g(73 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서 2N 농도의 HCl 180 mℓ를 적가하고, 1,5 시간 후에 용매를 완전히 제거하였다. 잔류물을 MTBE에 용해시키고, 1N HCl로 추출하고, 2N NaOH를 사용하여 pH 9 내지 10으로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 생성물을 8.0 g(68%)을 얻었다.1H-NMR(DMSO-d6, δ(ppm)); 7.55 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.37 (dd 1H); 3.85 (s, 3H); 3.70(s, 2H); 2.5 - 1.6 (NH2).
4. 4-아미노메틸-3-에톡시벤조니트릴의 제조:
(a) 3-에톡시-4-메틸벤조니트릴
4-메틸-3-히드록시벤조니트릴 10 g(75 mmol)을 DMF 100 mℓ중의 NaH 1 당량으로 탈양성자화한 다음, 요도에탄 112 mmol을 사용하여 산소 상에서 에틸화하였다. 생성물 8.8 g을 얻었다.1H-NMR(DMSO-d6, δ(ppm)); 7.4 - 7.25 (3H), 4.10 (q, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
(b) 4-브로모메틸-3-에톡시벤조니트릴
실시예 3. (e)에서와 같이 NBS를 사용하여 제조하였다.
(c) 4-아미노메틸-3-에톡시벤조니트릴히드로클로라이드
실시예 3. (f)에서와 같이 상응하는 단계를 거쳐 합성하고, 실시예 3. (g)에서와 같이 히드라진으로 분해하고 HCl로 처리하여 히드로클로라이드 생성물을 얻었
5. 4-아미노메틸-3-벤질옥시벤조니트릴의 제조:
(a) 3-벤질옥시-4-히드록시메틸벤조니트릴
4-포르밀-3-히드록시벤조니트릴 33.1 g(Liebigs Ann. Chem. (1982) 1836)을 벤질 브로마이드 및 K2CO3을 각각 1 당량 사용하여 O-벤질화하고, 후처리 후, -10℃내지 0℃에서 MeOH/THF 2:3 100 mℓ중의 NaBH4를 사용하여 환원시킴으로써 여 알콜 22.4 g을 얻었다. 생성물은 DCM/석유 에테르로부터 결정화할 수 있었다.
(b) 3-벤질옥시-4-브로모메틸벤조니트릴:
THF 40 mℓ중에서 CBr47.9 g(24 mmol) 및 PPh36.3 g(24 mmol)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하여 알콜 (a) 4.3 g(18 mmol)을 치환하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(이동상: t-부틸 메틸 에테르/석유 에테르 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 4.6 g을 얻었다.
(c) 4-아미노메틸-3-벤질옥시벤조니트릴
실시예 3. (f)에서와 같이 상응하는 프탈이미드의 단계를 거쳐 합성을 실시하였다. 히드라진 분해는 실시예 3. (g)에서와 같이 수행하였다. 유리 아민을 pH 9 내지 10에서 초기 생성된 히드로클로라이드로부터 발생시키고 에테르를 사용하여 수용액으로부터 추출하였다.
6. 4-아미노메틸-3-요도벤조니트릴:
(a) 3-요도-4-메틸벤조니트릴
3-아미노-4-메틸벤조니트릴 히드로클로라이드 (실시예 3. (b))의 25.3 g(0.15 몰)을 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)에 의해 생성물 22.1 g으로 전환시켰다.
(b) 4-브로모메틸-3-요도벤조니트릴
실시예 3. (e)에서와 같이 NBS를 사용하여 제조하였다.
(c) 4-아미노메틸-3-요도벤조니트릴 히드로클로라이드
MeOH/THF 1:1 200 mℓ중의 4-브로모메틸-3-요도벤조니트릴 12.1 g(37.6 mmol)을 서서히 진한 암모니아 용액/MeOH 200 mℓ에 적가하는 동시에 반응 혼합물에 NH3을 통과시켰다. 온도를 50℃에 유지하였다. 4 시간 후, 용매를 제거하고, 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 건조시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 침전시켰다. 4-아미노메틸-3-요도베조니트릴 히드로클로라이드 8.6 g을 얻었다.
7. 4-아미노메틸-2-메톡시벤조니트릴의 제조:
(a) 2-메톡시-4-메틸벤조니트릴
4-메틸살리실알데하이드 10.7 g(78.6 mmol)(제이. 씨. 에스. 퍼킨I (1980) 1862)를 MeI 5.8 mℓ를 사용하고 DMF 40 mℓ중의 K2CO313 g 존재 하에 메틸화시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성물(11.5 g)을 에테르로 추출하였다. 알데하이드를 합성(1978) 11에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 니트릴로 전환시켰다.
(b) 4-브로모메틸-2-메톡시벤조니트릴
4-메틸-2-메톡시벤조니트릴 4.6 g(31.3 mmol)을 환류하에서, N-브로모숙신이미드 34.7 mmol 및 1,2-디클로로에탄 60 mℓ중 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴 존재하에 브롬화하였다. 생성물 2.5 g을 얻었다.
(c) 4-아미노메틸-2-메톡시벤조니트릴
브로마이드 (b) 2.5 g을 MeOH 10 mℓ중에 혼입하고, 진한 암모니아/MeOH(1/1) 38 mℓ를 적가하면서 NH3을 통과시켰다. 2 시간 후, 용매를 제거하고, 생성물을 DCM 중에 녹이고, 물로 세척하고, 유기상을 Na2SO4으로 건조시켰다. 생성물을 에테르성 HCl을 사용하여 히드로클로라이드로 침전시켰다.
8. 4-아미노메틸-2-벤질옥시벤조니트릴의 제조
(a) 2-벤질옥시-4-히드록시메틸벤조니트릴
DCM 중의 BBr3용액 41 mℓ(41 mmol)을 0℃에서 DCM 100 mℓ중의 2-메톡시-4-메틸벤조니트릴(실시예 7 (a)) 5.5 g(37.4 mmol)에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 실온에서 2 일간 더 교반하였다. 혼합물을 10% 농도의 암모니아 용액에 붓고, 2-히드록시-4-메틸벤조니트릴을 DCM으로 추출하였다. 포르밀 기를 Liebigs Ann. Chem. (1982)의 방법에 의해 메틸기로부터 발생시키고, 4-포르밀-2-히드록시벤조니트릴을 실시예 5. (a)에서와 같이 2-벤질옥시-4-히드록시메틸벤조니트릴 2.1 g로 전환시켰다.
(b) 4-아미노메틸-2-벤질옥시벤조니트릴
벤질 알콜(a) 2.1 g(8.8 mmol)을 실시예 5.(b)에서와 같이 CBr4및 PPh3을 사용하여 2-벤질옥시-4-브로모메틸벤조니트릴 2.2 g으로 전환시켰다. 벤질아민을 실시예 3.(f)에서와 같이 프탈이미드 단계를 거쳐 합성하여 4-아미노메틸-2-벤질옥시벤조니트릴(3 g)을 얻었다.
9. 4-아미노메틸-2-클로로벤조니트릴의 제조
4-메틸-2-니트로아닐린 11.75 g(77.2 mmol)을 종래 공정, 즉 NaCN 및 CuSO4를 사용한 디아조화 및 치환에 의해 샌드마이어 반응을 실시함으로써 조 4-메틸-2-니트로벤조니트릴 9.6 g을 얻었다.
니트로기를 실시예 3. (b)에서와 같이 수소첨가하고, 생성되는 2-아미노-4-메틸벤조니트릴을 다른 샌드마이어 반응에 적용하여 2-클로로-4-메틸벤조니트릴을 얻었다. 4-브로모메틸-2-클로로벤조니트릴, 2-클로로-4-프탈이미도메틸벤조니트릴 및 최종적으로 4-아미노메틸-2-클로로벤조니트릴을 얻는 후속 반응을 실시예 3. (e), 3. (f) 및 3. (g)에서와 같이 실시하였다.
10. 6-카르바모일-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드의 제조
5-시아노피리딘-2-카르복스아미드(Chem. Ber.117(1984) 1259) 67 g(0.46 몰)을 수성 메탄올(1/1) 1 ℓ 및 진한 HCl 84.7 mℓ(1.9 당량)에 현탁시키고, 10% 농도의 Pd/C 21.4 g을 첨가하고, 수소 첨가를 실온에서 5 시간 동안 진탕 용기 내에서 실시하였다(H2공급(uptake): 23.2 ℓ; 이론치 22.3 ℓ). 생성물을 수소 첨가 중에 용해하였다(촉매는 회색에서 흑색으로 변화하였다). TLC(CH2Cl2/MeOH 9/1, NH3-포화) 결과, 단지 출발 물질에 미량 존재하였다.
촉매를 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 여액을 감압하에 증발시키고, 최종적으로 톨루엔 및 에탄올을 첨가하였다.
수분 함유 잔류물을 간단히 MeOH 400 mℓ중에서 환류시키고, 빙조에서 약 30 분 동안 냉각하고 교반한 후 흡입 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였다.
디히드로클로라이드 78 g(76.5%)를 백색 결정으로 단리하였다. 융점 > 260℃
실시예 1
3-페닐-(D)-락틸프롤린 p-아미디노벤질아미드 아세테이트:
(a) 3-페닐-(D)-락틸프롤린 p-시아노벤질아미드:
O-테트라히드로피라닐-3-페닐-(D)-락트산(WO 93/18060) 5.5 g(20.4 mmol)을 DMF 30 mℓ에 용해시키고, N-(p-시아노벤질)프롤린아미드 5.4 g(20.4 mmol), N-히드록시벤조트라이졸 3.3 g(20.4 mmol), DIPEA 3.0 g 및 디시클로헥실카르보디이미드 4.33 g(20.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 흡입 여과하고, 이어서 용매를 감압 하에서 대부분 제거하고, 물 50 mℓ를 잔류물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 NaHCO3용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 에틸 아세테이트를 증류시키고, 남아있는 오일성 잔류물을 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술폰산을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이 용액을 실온에서 6시간 동안 방치하였다. 이어서, 메탄올을 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 용액을 물, 5% 농도의 시트르산 및 NaHCO3용액으로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 증류에 의해 용매를 제거한 후 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/아세톤/메탄올, 45/4/2)에 의해 정제하였다. 백색 결정 2.5 g을 얻고, 이를 에테르/헥산 혼합물로부터 결정화한 후 108 내지 110℃에서 용융시켰다.
(b) 3-페닐-(D)-락틸프롤린 p-아미디노벤질아미드 아세테이트:
상기 화합물 2.0 g 및 트리에틸아민 3 mℓ를 피리딘 30 mℓ에 용해시키고, 0℃에서 H2S로 포화시키고, 실온에서 밤새도록 방치하였다. TLC 분석(CH2Cl2/MeOH 9/1) 결과, 티오아미드로의 전환이 완결되었음을 알수 있었다. 단리를 위해, 피리딘을 감압 증류하여 대부분 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 250 mℓ에 용해시키고, 염수, 5% 농도의 시트르산 및 NaHCO3용액으로 세척하였다. 건조 및 증류에 의해 용매를 제거하여 무정형 티오아미드 2.3 g을 얻었다.
티오아미드를 아세톤 40 mℓ에 용해시키고, 메틸 요다이드 4 mℓ를 첨가한 후, 실온에서 6 시간 동안 방치하였다. 용매를 제거한 다음, 무정형 잔류물을 건조한 에테르와 함께 교반하고, 이어서 건조시켰다. 메틸 S-메틸티오이미데이트 히드로요오다이드를 에탄올 50 mℓ에 용해시키고, 10% 농도의 암모늄 아세테이트 용액 15 mℓ를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 단리를 위해, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 mℓ중에 용해시키고, 불용성 성분을 여과한 다음, CH2Cl2을 증류시켰다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 혼합물을 사용하여 침지함으로써 가용성 불순물을 제거하였다. 남아있는 혼합된 요오다이드/아세테이트 염을 아세톤/물(3/2) 중에 용해시키고, IRA 아세테이트 이온 교환기를 사용하여 순수한 아세테이트로 전환시키고, 뒤이어 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/메탄올/50% 농도 아세트산 40/10/1.5)에 의해 정제하였다. 용출액 제거 후 순수한 분획물을 냉동 건조시켰다. 백색 분말 1.1 g이 남았다. 융점 185 -187℃,FAB-MS: 394(M+).
실시예 2
(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아민:
(a) (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 6-시아노-3-피롤릴아미드:
이소부틸 클로로포르메이트 2.25 g을 -15℃에서 DMF 25mℓ중의 O-테트라히드로피라닐-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린(WO 93/18060) 4.4 g(13 mmol) 및 N-메틸모르폴린 1.6 g의 용액에 적가하였다. 10 분 후, DMF 20 mℓ 및 CH2Cl270 mℓ중의 2-시아노-5-(아미노메틸)-피리딘 히드로클로라이드(WO 95/35309) 2.2 g(13 mmol) 용액 및 트리에틸아민 3.5 g을 적가하고, 이어서 온도를 -15℃에서 0℃로 승온시키면서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다.
물 150 mℓ를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 물, 5% 농도의 NaHCO3및 5% 농도의 시트르산 용액으로 세척하고, NaSO4상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증류시켰다. 나머지 오일성 잔류물을 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술폰산을 사용하여 pH 2로 조정하고 실온에서 6 시간 동안 방치하였다.
증류에 의해 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5% 농도의 시트르산 및 NaHCO3용액으로 세척하고, NaSO4상에서 건조시켰다. 증류에 의해 용매를 제거한 후 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/아세톤/메탄올 45/5/2)에 의해 정제하였다. 백색 무정형 분말 3.0 g(이론치의 62%)를 단리하였다. FAB-MS(M+H+): 371.
(b) (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 6-아미디노-3-피콜리아미드아세테이트.
실시예 1에서와 같이 화합물을 (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸플로린 6-시아노-3-피콜릴아미드 아세테이트 2.55 g으로부터 제조하였다. (D)2-시클로헥실-2-히드록시아세틸 프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트 0.99 g을 백색 무정형 분말로서 얻었다. FAB-MS(M+H+): 388.
실시예 3
(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 p-아미디노벤질아미드 아세테이트:
(a) (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 p-시아노벤질아미드:
(D)-2-시클로헥실-2-테트라히드로피라닐옥시 아세트산(WO 93/18060) 4.9 g(20.4 mmol)을 DMF 30 mℓ에 용해시키고, N-(p-시아노벤질)프롤린아미드 5.4 g(20.4 mmol), N-히드록시벤조트라이졸 3.3 g(20.4 mmol), DIPEA 3.0 g 및 디시클로헥실카르보디이미드 4.33 g(20.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 흡입 여과한 다음, 용매를 감압 하에서 대부분 제거하고, 물 50 mℓ를 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 NaHCO3용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 에틸 아세테이트를 증류시키고, 나머지 오일성 잔류물을 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술폰산을사용하여 pH 2로 조정하였다. 이 용액을 실온에서 6 시간 동안 방치하였다. 이어서, 메탄올을 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 용액을 물, 5% 농도의 시트르산 및 NaHCO3로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 증류에 의해 용매를 제거한 후 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/아세톤/메탄올, 45/5/2)에 의해 정제하였다. 백색 무정형 분말 2.5 g을 얻었다: FAB-MS(M+H+): 370.
(b) (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 p-아미디노벤질아미드 아세테이트:
아미딘 형성은 실시예 1b에서와 같이 실시하였다. 냉동 건조시켜 아세테이트의 백색 결정을 얻었다. 융점 216-218℃; FAB-MS(M+H+): 387.
실시예 4
(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드 아세테이트:
실시예 3에서와 같이 (D)-2-시클로헥실-2-테트라히드로피라닐옥시아세트산을 N-(4-시아노-2-메톡시-벤질)프롤린아미드(WO 95/35309) 반응시켜 백색 무정형 분말로서 얻었다; FAB-MS(M+H+): 417.
실시예 5
(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸아제티딘-2-카르복실산 4-아미디노벤질 아미드:
(a) 메틸
(D)-2-시클로헥실-2-테트라히드로피라닐옥시아세틸-아제티딘-2-카르복실레이트:
피발로일 클로라이드 2.0 mℓ(16.2 mmol)을 톨루엔 25 mℓ 및 DMF 5 mℓ중의 (D)-2-시클로헥실-2-테트라히드로피라닐옥시아세트산 3.92 g(16.2 mmol) 및 트리에틸아민 2.26 mℓ(16.2 mmol)의 용액에 적가하면서 얼음 내에서 냉각시키고, 30 분 동안 교반한 후, DMF 5 mℓ중의 메틸 아제티딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 2.5 g(16.2 mmol) 및 트리에틸 아민 2.26 ml(16 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 온도를 실온으로 상승시키면서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 톨루엔으로 수회 추출하였다. 혼합 톨루엔 상을 5% 농도의 KHSO4, 10% 농도의 Na2CO3및 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 용매를 증류에 의해 제거하고, 나머지 담황색 오일을 더 이상 정제하지 않고 가수분해하였다.
(b) (D)-2-시클로헥실-2-테트라히드로피라닐옥시아세틸-아제티딘-2-카르복실산:
메틸 에스테르(단계 a)를 THF 50 mℓ중에 용해시키고, 물 50 mℓ중의 LiOH 5 g 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증류에 의해 제거한 후, 수성 상을 KHSO4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 혼합 에틸 아세테이트 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 건조될 때 까지 증발시켰다. 백색 결정 4.1 g(이론치의 78%)을 단리하였다; FAB-MS(M+H+):326.
(c) (D)-2-시클로헥실-2-히드록실아세틸아제티딘-2-카르복실산 p-시아노벤질아미드:
디이소프로필에틸아민 8.12 g 및 이어서 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50% 농도 용액) 11 mℓ(15 mmol)을 p-시아노벤질아민 히드로클로라이드 2.1 g(12.5 mmol)의 현탁액에 적가하고, 단계 (b)에서, -5℃의 CH2CH270 mℓ중에서 단리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 온도를 20℃로 승온시켰다. 유기상을 물, 5% 농도의 NaHCO3및 5% 농도의 시트르산 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다.
나머지 오일성 잔류물을 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술폰산을 사용하여 pH 2로 조정하고, 실온에서 6 시간 동안 방치하였다. 이어서, 메탄올을 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물, 5% 농도의 시트르산 및 NaHCO3용액으로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 증류에 의해 용매를 제거한 후 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/아세톤/메탄올, 45/5/2)에 의해 정제하였다. 백색 무정형 분말 3.7 g(82%)을 단리하였다. FAB-MS(M+H+): 357.
(d) (D)-2-시클로헥실-2-시드록시아세틸아제티딘-2-카르복실산 p-아미디노 벤질아미드 아세테이트:
아미딘 형성은 실시예 1b에서와 같이 실시하였다. 냉동 건조하여 에세테이트의 백색 무정형 분말을 얻었다: FAB-MS(M+H+): 374.
실시예 6
(D,L)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)-2-히드록시아세틸-프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) 메틸 (1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)글리콜레이트:
1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸글리콜산(Chem. Ber. 117 (1984) 332-325) 4.12 g(20 mmol)을 건조한 메탄올 30 mℓ에 용해시키고, 진한 황산 4 방울을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압 하에 실온에서 증류시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 중성이 될 때까지 NaHCO3용액 및 물로 세척하였다. NaSO4으로 건조시키고, 증류에 의해 용매를 제거한 후, 메틸 에스테르를 정량 수율의 무색 오일로서 얻었다.
(b) O-테트라히드로피라닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸글리콜산
상기 메틸 에스테르를 CH2Cl220 mℓ 에 용해시키고, 교반하면서 에틸 아세테이트중의 디히드로피란 2 mℓ(22 mmol) 및 10% 농도의 염산 용액 0.3 mℓ을 적가하였다. 밤새 방치한 후, 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고 NaHCO3용액 및 물로 중성이 될 때까지 세척하고 실온에서 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔류물을 메탄올 40 mℓ에 용해시키고, 1N LiOH 용액 20 mℓ를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 다음, 메탄올을 실온에서 증류에 의해 대부분 제거하였다. 약간 혼탁한 용액을 CH2Cl2로 추출하고 냉각시키면서 1M KHSO4용액을 사용하여 pH 3으로 조정하고, CH2Cl2로 수회 추출하였다. 혼합 CH2Cl2추출물을 물로 세척하고, NaSO4상에서 건조시키고, 실온에서 증류하였다. 오일성 잔류물을 다음 단계에서 즉시 반응시켰다.
(c) N-(6-시아노-3-피콜릴)프롤린아미드:
2-시아노-5-아미노메틸피리딘 히드로클로라이드(WO 95/35309) 25.3 g(0.15 mmol)을 CH2Cl2500 mℓ중의 Boc-Pro-OH 32.5 g(0.15 mmol) 용액에 첨가하였다. -5℃에서 디이소프로필에틸아민 97 g(0.75 몰)을 첨가하여 맑은 용액을 얻은 다음, 에틸 아세테이트중의 50% 농도의 프로판포스폰산 무수물 150 mℓ을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하며 온도를 20℃로 승온시켰다. 유기상을 물, 5% 농도 NaHCO3및 5% 농도의 시트르산 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 무색 오일 40 g(81%)가 남았다.
36 g(0.11 몰)을 이소프로판올 400 mℓ에 용해시키고, 이소프로판올 150 mℓ 중의 HCl 20 g 용액을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 5 시간 동안 가열하면서 백색 침전물을 분리해 내고 냉각시킨 후 이를 흡입 여과하고 산이 없어질 때까지 차가운 이소프로판올 및 최종적으로 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 히드로클로라이드 19.8 g을 단리하였다. 융점 226-228℃(분해); TLC : CH2Cl2/MeOH/50% 농도의 아세트산, 85/15/2.
(d) 단계 b 및 C의 화합물을 실시예 3a에서와 같이 커플링시키고, 방법 1b에 의해 아미딘으로 전환시켰다. 아세테이트를 백색 무정형 분말로서 얻었다; FAB-MS(M+H+): 436.
실시예 7
(D,L)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)-2-히드록시아세틸-프롤린 4-아미디노벤질아미드:
화합물을 실시예 6에서와 같이 O-테트라히드로피라닐-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸프롤린아미드 히드로클로라이드 (WO 95/35309)를 커플링시킨 후, 보호기를 제거하고 아미딘으로 전환시켜 제조하였다. 아세테이트를 냉동 건조 후 백색 무정형 형태로 얻었다; FAB-MS(M+H+): 435.
실시예 8
(D)-2-시클로헥실-2-아세톡시아세틸프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) (D)-2-시클로헥실-2-아세톡시아세틸프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드:
(D)-2-시클로헥실-2-아세톡시아세틸프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드(제조예의 실시예 1a를 참고) 3.7 g(10 mmol), 트리에틸아민 1.5 g(15 mmol) 및 DMAP 30 mg을 CH2Cl230 mℓ에 용해시키고, 냉각시키면서 아세트산 무수물 1.1 g(11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 다음, 물, 5% 농도의 시트르산 및 5% 농도의 NaHCO3용액으로 세척하고, NaSO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 나머지 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다;FAB-MS(M+H+): 413.
(b) 아미딘 형성
아미딘 형성은 실시예 1b에서와 같이 실시하였다. 아세테이트를 백색 무정형 분말 형태로 냉동 건조 후 단리하였다; FAB-MS(M+H+): 430.
실시예 9
(D)-2-시클로헥실-2-아세톡시아세틸프롤린 4-아미디노벤질아미드:
상기 화합물은 (D)-2-시클로헥실-2-아세톡시아세틸프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드(단계 8a)를 N-(4-시아노벤질)프롤린아미드 히드로클로라이드(WO 95/35309)와 반응시키고, 이어서 아미드화하여 백색 무정형 아세테이트로서 단리하였다; FAB-MS(M+H+): 429.
실시예 10
(D)-2-시클로헥실-2-헥사노일옥시아세틸프롤린 4-아미디노벤질아미드:
상기 화합물은 실시예 8에서와 같이 (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 p-시아노벤질아미드를 헥사놀릴 클로라이드와 반응시키고 아미드화하여 얻었다. 아세테이트:백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 468.
실시예 11
O-히드록시카르보닐메틸-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸프롤린 6-아미디노-3-피롤릴아미드:
(a) 메틸 O-t-부톡시카르보닐메틸-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세테이트 (D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세테이트 (WO 93/18060) 1.7 g을 DMF 20 mℓ중의NaH(광유 중의 55'% 분산액 10 mmol) 480 mg의 교반된 광유를 갖지 않는 현탁액에 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 뒤, DMF 2 mℓ중의 t-부틸 브로모아세테이트 1.95 g(10 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 수회 추출하고, 혼합된 에테르 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 에테르로 증류하였다. 나머지 오일성 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에테르/n-헥산 1/1)에 의해 정제하였다: 수율 80%.
(b) O-t-부톡시카르보닐메틸-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세트산:
에스테르를 실시예 6b에서와 같이 1N LiOH로 가수분해하였다. 거친 산을 후속하는 커플링에 즉시 사용하였다.
(c) O-t-부톡시카르보닐메틸-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸-프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드:
상기 산을 실시예 2a에서와 같이 N-(6-시아노-3-피콜릴)프롤린아미드 히드로클로라이드(단계 6c)와 커플링시켰다. 백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 485.
(d) O-t-부톡시카르보닐메틸-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸-프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
아미딘으로의 전환은 1b에서와 같이 실시하였다. 백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 502.
(e) O-히드록시카르보닐메틸-(D)-2-시클로헥실-2-히드록시아세틸-프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드:
상기 t-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 밤새 방치하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 20℃에서, 증류에 의해 제거하고, 최종적으로 톨루엔을 첨가하고, 잔류물을 에테르로 처리하여 백색 결정질 분말을 얻었다. 이를 메탄올/진한 NH3용출액(50/2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 베타인으로 전환시키고, 용출액을 제거한 후, 냉동-건조시켰다. 백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 446.
실시예 12
3-시클로헥실-(D)-락틸프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
상기 화합물을 실시예 3a에서와 같이 O-테트라히드로피라닐-3-시클로헥실-(D)-락트산(WO 93/18060)을 N-(6-시아노-3-피콜릴)프롤린아미드(실시예 6c)와 반응시킨 후, 1b에서와 같이 아미딘을 형성시켰다. 백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 402.
실시예 13
3-시클로헥실-(D)-락틸프롤린 4-아미디노벤질아미드 아세테이트:
(a) 3-시클로헥실-(D)-락틸프롤린 4-시아노벤질아미드:
이소부틸 클로로포르메이트 2.25 g을 -15℃에서 DMF 25 mℓ중의 O-테트라히드로피라닐-3-시클로헥실-(D)-락트산(WO 93/18060) 3.3 g(13 mmol) 및 N-메틸-모르폴린 1.6 g의 용액에 적가하였다. 10 분 후, DMF 20 mℓ 및 CH2Cl270 mℓ중의 N-(4-시아노벤질)프롤린아미드 히드로클로라이드 3.5 g(13 mmol) 및 트리에틸아민3.5 g의 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이때 온도를 -20℃에서 0℃로 승온시켰고, 뒤이어 물 100 mℓ에 부었다. 추가적인 후 처리는 1a에서와 같이 실시하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말 2.7 g을 단리하였고, 이것은 에테르/헥산 혼합물로부터 결정화된 후 122℃에서 녹았다.
(b) 아미딘으로의 전환은 1b에서와 같이 실시하였다. 아세테이트는 136 내지 140℃에서 녹았다; FAB-MS(M+H+): 401.
실시예 14
3-시클로헥실-(D)-락틸프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
실시예 1에서와 같이, O-테트라히드로피라닐-3-시클로헥실-(D)-락틸프롤린을 4-아미노메틸-3-메톡시벤조니트릴(WO 95/35309)과 반응시키고, 이어서 아미딘으로 전환시켰다. 냉동 건조 후 백색 무정형 분말 상태의 아세테이트를 단리하였다; FAB-MS(M+H+): 431.
실시예 15
3,3-디페닐-(D,L)-락틸프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 1에서와 같이 O-테트라히드로피라닐-3,3-디페닐-(D,L)-락틸프롤린을 2-시아노-5-아미노메틸-피리딘 히드로클로라이드(WO 95/35309)와 반응시키고, 이어서 아미딘으로 전환시켰다. 아세테이트, 백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 472.
실시예 16
3,3-디페닐-(D,L)-락틸프롤린 4-아미디노벤질아미드 아세테이트:
실시예 1에서와 같이 O-테트라히드로피라닐-3,3-디페닐-(D,L)-락틸프롤린을 p-시아노벤질과 반응시키고, 이어서 아미딘으로 전환시켰다. 부분입체이성질체 아세테이트의 혼합물은 99 내지 106℃에서 용융하였다; FAB-MS(M+H+): 471.
실시예 17
(D)-시클로헥실알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) Boc-(D)-Cha-Pro-OH
Boc-(D)-Cha-OH 30.7 g(0.113 몰) 및 H-Pro-OCH3HCl 18.7 g(0.113 몰)을 CH2Cl2300 mℓ중에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 58.3 g(0.45 몰)을 적가하여 용해시켰다. -15℃로 냉각시킨 후, 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50% 농도의 용액) 113 mℓ(0.147 몰)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
물 200 mℓ을 첨가한 후, 유기상을 분리해내고, K2CO3수용액, 0.5 N 염산 및 5% 농도의 NaHCO3로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시킨 후, 용매를 증류시키고, 오일성 잔류물(42g)을 에탄올 400 mℓ에 용해시키고, 1N NaOH 120 mℓ와 함께 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
알콜을 증류한 다음, 수성상을 물로 희석하고, 메틸 t-부틸 에테르로 수회 추출하였다. 수성상을 KHSO4용액으로 산성화하고, CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 건조시키고, 증류에 의해 메틸렌 클로라이드를 제거한 후, 오일성 잔류물을 디이소프로필 에테르/n-헥산(1/3)으로부터 결정화하였다. 백색 결정 29 g을 단리하였다.
(b) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-CN)-피코:
Boc-(D)-Cha-Pro-OH 27.6 g(0.075 몰) 및 6-시아노-3-피콜릴아민 히드로클로라이드 12.7 g(0.075 몰)을 CH2Cl2300 mℓ중에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 47 g(0.364몰)을 첨가하였다. 이어서, -10℃에서, 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50% 농도의 용액) 66 mℓ를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 200 mℓ를 첨가하고, CH2Cl2상을 분리하였다. 유기상을 0.1 N의 수산화나트륨 용액 및 물로 세척한 후, 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 mℓ에 용해시킨 결과 결정화가 신속히 개시되었으며 이 결정화는 n-헥산 150 mℓ를 가함으로써 완결되었다. 흡입 여과하고 건조시켜 백색 결정 32.4 g(이론치의 89%)를 단리하였다.
(c) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-피코:
히드록실아민 히드로클로라이드 1.15 g(16.5 mmol)을 에탄올 5 mℓ중에 현탁시키고, 25% 농도의 암모니아 용액 1.2 g을 가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 에탄올 45 mℓ를 가한 후 침전된 염을 흡입 여과하고, 상기 화합물(단계 c) 3.18 g(6.6 mmol)을 용액에 가하였다. 잠시 후 히드록시아미딘 화합물을 분리하고, 30분 교반한 후, 흡입 여과하고 약간 차가운 물 및 에탄올로 세척하였다. 남아 있는 수분을 에탄올과 함께 에탄올 40 mℓ 및 빙초산 8 mℓ에 용해시키고, 10% Pd/C 250 mg을 가하고, 약 50℃에서 수소첨가를 실시하였다. 5 시간 후TLC(CH2Cl2/MeOH/50% 농도의 아세트산, 20/5/1) 분석 결과, 출발 물질을 감지할 수 없었다.
촉매를 셀라이트 층을 통해 흡입 여과하고, 이어서 용매를 증류에 의해 제거하고, 종결을 위해 톨루엔을 가하였다. 아세톤 50 mg를 가하고 아미딘 아세테이트를 결정화하고, 이를 여과하였다. 백색 결정, FAB-MS(M+H+): 501
d) H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-Pico:
Boc 기를 표준 조건 하에 화합물 c)로부터 제거하였다. 디히드로클로라이드: 백색 결정, FAB-MS(M+H+): 401.
실시예 18
(D)-시클로헥실글리실아제티딘-2-카르복실산 6-아미디노-3-피코릴아미드:
상기와 유사한 방법에 의해 Boc-(D)-시클로-헥실글리신을 메틸 아제티딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드로 커플링하고, LiOH를 사용하여 유리 디펩티드산으로 가수분해하고, 다시 6-시아노-3-피콜릴아민 히드로클로라이드와 커플링시켰다. 히드록실아민을 시아노 기 상에 가하고, 디옥산/HCl 또는 CH3COOH/CH2Cl2중의 라니(Raney) 니켈 또는 Pd/C를 사용하여 N-히드록시아미딘을 촉매적으로 수소첨가 함으로써 표제 화합물을 얻었다. 디히드로클로라이드를 백색 분말로서 얻었다; FAB-MS(M+H+): 373.
실시예 19
(D)-시클로헥실글리실피페리딘-2-카르복실산 6-아미디노-3-피코릴아미드:
Boc-(D)-시클로헥실글리신 및 메틸 (L)-피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드로부터 출발하여 상기 절차에 의해 원하는 생성물을 얻었다. 아세테이트: 백색 무정형 분말; FAB-MS(M+H+): 401.
실시예 20
H-(D)-(O-t-부틸)세릴프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 17에서와 같이, Z-Ser(tBu)-OH를 H-Pro-OCH3HCl와 커플링시켜 디펩티드 Z-Ser(tBu)-OCH3를 얻고, 에스테르를 가수분해 하고, 6-시아노-3-피코릴아민 디히드로클로라이드와 커플링시켜 Z-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CN)-피코를 얻고, 시아노기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시켰다. 이 수소첨가와 동시에 Z 보호기를 제거하였다.
H-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-am)-피코 디히드로클로라이드를 백색 무정형 분말로 얻었다. FAB-MS(M+H+): 391.
실시예 21
(D)-시클로헥실글리실히드록시프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) Fmoc-Hyp(tBu)-OH 2.5 g, 3-아미노메틸-6-시아노피리딘 디히드로클로라이드 0.9 g 및 DIPEA 4.7 mℓ를 0℃에서 DCM 20 mℓ에 도입하였다. 이어서, PPA(에틸 아세테이트 중의 50% 농도) 5 mℓ를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 온도를 18시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mℓ로 희석하고, 유기상을 NaHSO4수용액(20%농도)으로 5 회 추출하고, 포화 NaHCO3용액으로 5 회 및 NaCl 용액으로 1회 추출하였다. 조생성물 2.2 g이 남았고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(b) Fmoc-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-피코 2.2 g을 DMF 38.8 mℓ 및 디에틸아민 4.2 mℓ에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 방치하였다. 이어서 용액을 감압 농축시켰다. 조생성물 H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-피코(1.3 g)을 더 이상의 후처리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
(c) H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-피코 1.3 g을 0℃에서 DIPEA 3.9 mℓ 및 Boc-(D)-Chg-OH 1 g과 함께 메틸렌 클로라이드 20 mℓ에 혼입하였다. 이어서, PPA(에틸 아세테이트 중의 50% 농도) 4 mℓ를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 18 시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mℓ로 희석시키고, 유기상을 NaHSO4수용액(20% 농도)으로 5 회, NaHCO3포화용액으로 5 회, NaCl 용액으로 1 회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압 농축시켰다. 조생성물 Boc-(D)-Chg-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-피코 2.4 g이 남았고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(d) 조생성물 2.4을 피리딘 14 mℓ 및 트리에틸아민 6.4 mℓ 중에 용해시켰다. 이어서, H2S를 용액에 30 분 동안 통과시켰다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 농도의 시트르산 1 ℓ에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하였다. 이어서 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 여과된 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 유기 추출물상과 혼합하였다. 이어서, 혼합 생성물 상을 20% 농도의 NaHSO4수용액으로 1회, 1N 농도의 HCl로 1회 추출하고, 건조시켰다. 유기상을 감압 농축시켰다. 조제한 티오아미드 잔류물을 아세톤 14 mℓ에 용해시키고, 요도메탄 2.4 mℓ 첨가 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH 무수물 5.5 mℓ에 용해시키고, 메탄올성 NH4OAc 용액 5.5 ml를 가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 소량의 MeOH에 용해시킨 다음, 디이소프로필 에테르 중에 침전시켰다. 침전된 생성물을 여과하였다.
(e) 보호기를 제거하기 위해 생성물을 실온의 디옥산/HCl 중에서 18 시간 동안 교반하고, 반응 생성물을 감압 농축시키고, 나머지 생성물을 물에 용해시키고, 동결건조시켰다. 63 mg 남았다. FAB-MS(M+H+): 460.
실시예 22
H-(D,L)-시클로헵틸알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 17에서와 같이, Boc-(D,L)-Chea-OH(상기 제조 참고)를 H-Pro-OCH3HCl과 커플링시켜 디펩티드 Boc-(D,L)-Chea-Pro-OCH'을 얻고, 에스테르를 가수분해시키고, 6-시아노-3-피코릴아민 디히드로클로라이드와 커플링시켜 Boc-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-CN)-피코를 얻고, 히드록시아미딘 단계를 통해 시아노기를 아미딘으로전환시켰다. HCl을 사용하여 Boc 보호기를 제거하였다.
H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-피코 디히드로클로라이드를 백색 분말로 얻었다. FAB-MS(M+H+): 415.
실시예 23
(D)-(α-메틸)시클로헥실알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) H-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드:
디이소프로필에틸아민 100 ml 및 6-카르바모일-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드 30 g(133.8 mmol)(실시예 10의 전구체 제법 참조)을 -5℃에서 DCM 300 ml 중의 Boc-Pro-OH 28.8 g(133.8 mmol)에 가하였다. 이어서, DCM 100 ml중의 PPA 100 ml(50% 농도의 에틸 아세테이트 용액)를 -5℃에서 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 더 교반하였다. 혼합물을 0.5N 농도의 수산화나트륨 용액, KHSO4, 이어서 물로 각각 씻고, 유기상을 Na2SO4으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 Boc-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 44.4 g을 얻었다.
Boc 보호 화합물 30 g(6 mmol)을 이소프로판올 370 ml에 녹이고, 50℃에서 HCl(이소프로판올성 HCl) 430 ml를 가하여 보호기를 분리하였다. H-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드 28 g을 얻었다.
(b) (D)-(α-메틸)시클로헥실알라닐프롤린 (6-아미디노)-3-피콜릴아미드:
디이소프로필에틸아민 5.00 g, 이어서 PPA(에틸 아세테이트중의 50% 농도의 용액) 6.7 ml(9.2 ml)을 -5℃에서 DCM 60 ml 중의 Boc-(B)-(α-메틸)-Cha-OH 2.20 g(7.7 mmol) 및 H-Pro 6-카르바모일-3-피롤릴아미드 히드로클로라이드 2.19 g(7.7 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -5℃ 내지 20℃로 승온시키면서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 5% 농도의 NaHCO3, 50% 농도의 시트르산 용액 및 물로 씻고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. Boc-(D)-(α-메틸)-Cha-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 2.98 g을 얻었다.
카르바모일 유도체 2.9 g(5.6 mmol)을 0℃의 DCM 50 ml 및 디이소프로필에틸아민 2.4 ml중에서 트라플루오로아세트산 무수물 0.9 ml와 반응시켜 상응하는 니트릴을 얻었다. 2 시간 후, 용매를 제거하여 고체 2.7 g을 얻었다. 이것을 40℃에서 5 시간 동안 히드록실아민 히드로클로라이드 375 mg(5.4 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 3.7 ml와 함께 DCM/MeOH(1:1) 50 ml 중에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성되는 히드록시아미딘 유도체를 DCM에 녹이고, 유기 상을 10% 농도의 중 탄산나트륨 용액 및 물로 씻고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체 2.61 g을 얻고, 수소가 이론상 필요한 양 만큼 수거될 때까지 라니 니켈 200 mg과 함께 MeOH 50 ml 및 1 몰 당량의 아세트산에서 수소첨가반응시켰다. 이 때 온도를 20 내지 40℃로 유지시켰다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다.
생성물을 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(유동상: DCM/20% MeOH/3.5% HOAc(50% 농도)), Boc-(D)-(α-메틸)-Cha-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트 (HPLC 순도: 96.8%) 1.53 g을 얻었다. FAB-MS (M + H)+: 515.
50℃ 및 이소프로판올성 HCl(5 당량의 HCl)에서 보호기를 제거하였다. H-(D)-(α-메틸)-Cha-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드 1.41 mg을 얻었다. FAB-MS(M + H+): 415.
실시예 24
(D,L)-(4-테트라히드로피라닐)글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 23에서와 같이, H-(D, L)-THpg-OH 2.70 g(10.4 mmol) 및 H-Pro 6-카르보모일-3-피콜릴아미드 히드로라이드 2.96 g(10.4 mmol)로부터 Boc-(D, L)-Thpg-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트(HPLC 순도: 95%) 1.60 g을 얻었다. FAB-MS(M + H+): 489. Boc 보호기를 분리하여 H-(D, L)-Thpg-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드 1.33 g을 얻었다. FAB-MS (M + H+): 389.
실시예 25
(D,L)-2-노르보르닐글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 17에서와 같이 Boc-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-OH(상기 제법 참조)을 H-Pro-OCH3HCl과 커플링시켜 디펩티드 Boc-(D, L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-OCH3을 얻고, 에스테르를 가수분해시키고, 6-시아노-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드와커플링시켜 Boc-(D, L)-(2-노프보르닐)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico를 얻고, 히드록시아미딘 단계를 거쳐 시아노기를 아미딘으로 전환시켰다. HCl로 Boc 보호기를 제거하여 H-(D, L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico 디히드로클로라이드를 백색 무정형 분말로서 얻었다. FAB-MS(M+H+): 399.
실시예 26
(D,L)-1-아다만틸글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 17에서와 같이 Boc-(D,L)-(1-아다만틸)Gly-OH(상기 제법 참조)을 H-Pro OCH3HCl과 커플링시켜 디펩티드 Boc-(D, L)-(1-아다만틸)Gly-Pro-OCH3를 얻고, 에스테르를 가수분해시키고, 6-시아노-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(1-아다만틸)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico를 얻고, 히드록시 아미딘 단계를 거쳐 시아노기를 아미딘으로 전환시켰다. HCl로 Boc 보호기를 제거하여 H-(D, L)-(1-아다만틸)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico 디히드로클로라이드를 백색 무정형 분말로서 얻었다. FAB-MS(M+H+): 439.
실시예 27
H-(D,L)-1-테트랄리닐글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 17에서와 같이, Boc-(D,L)-(1-테트랄리닐)Gly-OH(상기 제법 참조)을 H-Pro OCH3HCl과 커플링시켜 디펩티드 Boc-(D, L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-OCH3을 얻고, 에스테르를 가수분해시키고, 6-시아노-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드와커플링시켜 Boc-(D, L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico를 얻고, 히드록시아미딘 단계를 거쳐 시아노기를 아미딘으로 전환시켰다. HCl로 Boc 보호기를 제거하여 H-(D, L)-(1-테트랄리닐닐)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico 디히드로클로라이드를 백색 고체 물질로서 얻었다. FAB-MS(M+H+): 435.
실시예 28
(D,L)-(트리메틸실릴)알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 23에서와 같이, Boc-(D,L)-트리에틸-실릴 Ala-OH 1.88 g(7.2 mmol) 및 H-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드 2.05 g(7.2 mmol)로부터 Boc-(D, L)-트리메틸실릴)Ala-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트를 부분입체이성질체(1:1 혼합물)로 얻었다. 순도: 96%(HPLC). FAB-MS(M+H+): 491.
Boc 보호기를 분리하여 H-(D,L)-(트리메틸실릴)Ala-Pro 6-아미디노=3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드를 얻었다. FAB-MS(M+H+): 391.
실시예 29
(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 17에서와 같이, Boc-(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)Phey-OH(상기 제법 참조) 및 H-Pro-Me HCl을 사용하여 디펩티드 Boc-(D, L)-(3,4,5-트리메톡시)Phe-Pro-OCH3을 얻고, 에스테르를 가수분해시키고, 6-시아노-3-피롤릴아민 디히드로클로라이드와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(3,4,5-(OCH3)3)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico를 얻고, 히드록시아미딘 단계를 거쳐 시아노기를 아미딘으로 전환시켰다. Boc 보호기를 HCl로 제거하였다.
H-(D, L)-(3,4,5-트리메톡시)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico 디히드로클로라이드를 백색 무정형 분말로서 얻었다. FAB-MS(M+H+): 485.
실시예 30
(D,L)-(3-페닐)프롤릴프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 23에서와 같이, Boc-(D,L)-(3-페닐)Pro-OH[문헌(J. Org. Chem. 55(1990) 270)에 기술된 트랜스-아미노산을 사용했음) 1.50 g(5.1 mmol) 및 H-Pro-(6-카르바모일)-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드 1.45 g(5.1 mmol)로부터 Boc-(D, L)-(3-페닐)Pro-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트[순도 98%(HPLC)] 1.01 g을 얻었다. FAB-MS(M + H+): 521.
Boc 보호기를 분리하여 H-(D,L)-(3-페닐)Pro-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드 0.92 g을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 421.
실시예 31
(D,L)-(4-메톡시)피콜릴프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 23에서와 같이 트랜스-(D, L)-(4-메틸)-Pic-OH[문헌(Biochem. Biophys. Res. Commun. (1981) 440)] 1.50 g(6.2 mmol) 및 H-Pro-6-카르바모일-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드 1.76 g(6.2 mmol)로부터 Boc-(D, L)-(4-메틸)Pic-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트[순도 95%(HPLC] 1.08 g을 얻었다. FAB-MS(M + H+): 473.
Boc 보호기를 분리하여 H-(D,L)-(4-메틸)Pic-Pro 6-아미디노-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드 0.90 g을 얻었다. FAB-MS(M + H+). 473.
실시예 32
(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) Boc-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico:
Boc-Pyr-OH 5.0 g(23.4 mmol)을 CH2Cl350 ml중의 6-카르바모일-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드 5.25 g 및 디이소프로필에틸아민 (187 mmol) 32.1 ml와 함께 현탁시키고, 0-5℃에서 교반하면서 프로판포소폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50% 농도) 23.5 ml를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시켜 150 ml로 만들고, TLC에 의해 디이소프로필에틸아민이 탐지되지 않을 때까지 20% 농도의 중탄산나트륨 및 5% 농도의 시트르산 용액으로 연속적으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 이어서, 수성상을 CH2Cl2로 3회 재추출하고, 유기 상을 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시키고 더 이상의 정제 과정 없이 상기 생성물과 함께 다음 공정에 사용하였다. 또한, 프로판포스폰산은 보조 성분으로 존재하였다.
(b) H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico 히드로클로라이드:
상기 조제한 생성물을 CH2Cl2100 ml에 녹이고, 에테르중의 5M 농도의 염산 10 ml를 가한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다(TLC 분석). 완전히 농축시키고 감압하에서 톨루엔과 함께 공증류(codistillation)한 후, 조제한 생성물을 에탄올 200 ml로부터 재결정화하였다. 그 결과 생성물 5.03 g을 얻었고, 모액을 농축시킨 후, 생성물 0.3 g(이론치의 80.4%)을 더 얻었다. 이것을 원소 분석한 결과 생성물은 모노히드로클로라이드 형태인 것이 밝혀졌다.
(c) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico:
Boc-(D)-Cha-OH 5.06(18.66 mmol) g을 CH2Cl275 ml 중의 H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico 히드로클로라이드 5.28 g(18.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 9.55 ml(56 mmol)와 함께 교반하고, 0-5℃에서 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50% 농도의 용액) 18.6 ml를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 때 침전물이 분리되었다. 침전물을 흡입여과하고, 매회 5% 농도의 시트르산 25 ml을 사용하여 5회 추출하였다(TLC 결과 유기상에 디이소프로필에틸아민이 남아 있지 않음을 알 수 있었다). 이어서, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 수회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 프로판포스폰산 부산물을 최소화하기 위해, 잔액을 에틸 아세테이트에 녹이고, 탄산수소나트륨 용액으로 수회 추출하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 생성물의 수득량은 7.0 g이었고, 거품형태의 고체이었다(이론치의 75%).
(d) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico:
Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico 7.0 g(14 mmol)을 디이소프로필 에틸아민 9.5 ml와 함께 CH2Cl2100 ml에 녹이고, 0-5℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(25.2 mmol) 3.5 ml를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 전구체를 완전히 전환시켰다. 이어서, 용액을 20% 농도의 황산나트륨으로 3회, 중탄산나트륨 포화용액으로 3회, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 수득량: 6.6 g(이론치의 98%).
(e) H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico:
Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico중의 니트릴 작용기를 H2S를 사용하여 티오아미드로, 메틸 요오다이드를 사용하여 이미노 티오메틸 에스테르로, 이어서 암모늄 아세테이트를 사용하여 아미딘으로 실시예 93(c-e)에서와 같이 연속적으로 전환시켰다. 메틸렌 클로라이드중의 에테르성 염산을 사용하여 Boc 보호기를 제거하였다. FAB-MS(M+H+): 398.
실시예 33
(D)-시클롤헥실글리콜-(N-시클로프로필)글리신 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) H-(N-시클로프로필)Gly 6-카르바모일-3-피콜릴아미드:
실시예 23(a)에서와 같이, Boc-(N-시클로프로필)Gly-OH 12.5 g(58 mmol)을 6-카르바모일-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드 13.0 g(58 mmol)과 반응시켜 H-(N-시클로프로필)Gly 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드 11.3 g을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 249.
(b) H-(D)-Chg-(N-시클로프로필)Gly 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
실시예 23(b)에서와 같이, H-(N-시클로프로필)Gly 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드 2.5 g(8.8 mmol) 및 Boc-(D)-Chg-OH 2.3 g(8.8 mmol)로부터 Boc-(D)-Chg-(N-시클로프로필)Gly 6-아미디노-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트 1.88 g을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 487.
Boc 보호기를 제거하여 H-(D)-Chg-(N-시클로프로필)Gly 6-아미디노-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드 1.73 g을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 387.
실시예 34
(D)-시클로헥실글리실프롤린 4-아미디노-1-나프틸메틸아미드 디히드로클로라이드:
1-아지도메틸-4-시아노나프탈렌:
1-브로모메틸-4-시아노나프탈렌 24.6 g(0.1 mol)[M.J.S. Dewar, P.J. Grisdale, J. Amer. Chem. Soc. 84(1962) 3541)을 디메틸포르마미드 100 ml에 녹이고, 나트륨 아지드 98 g(0.15 mol)을 밤새 교반하였다.
물 100 ml 및 에틸 아세테이트/메틸 t-부틸 에테르 혼합물(1/1) 100 ml를 가한 후, 유기 상을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 생성되는 담황색의 조생성물을 더 이상의 정제 과정 없이 다음 공정에 사용하였다.
1-아미노메틸-4-시아노나프탈렌 히드로클로라이드:
THF중에 용해된 아지드를 10℃에서 THF 70 ml중의 트리페닐포스핀 26.2 g(1 mol) 용액에 천천히 적가하였다(질소 발생). 첨가를 완료한 후, 물 2.75 ml(0.15 mol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 묽은 염산에 녹이고, 불용성 성분은 흡입 여과하고, 여과액을 톨루엔으로 수회 세척하여 트리페닐포스핀 산화물을 완전히 제거하였다. 산 상을 1N 농도의 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트로 수회 세척하고, 혼합 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 초기 부피의 약 반으로 줄인 다음, 에테르성 염산 용액으로 산성화하였다. 흡입여과하고 건조시켜 분리된 염산염 19.5 g(이론치의 87%)을 얻었다: 백색 결정, 융점 > 240℃
Boc-(D)-시클로헥실글리실프롤린 4-아미디노-1-나프틸메틸아미드 아세테이트:
Boc-(D)-시클로헥실글리신을 프롤린 메틸 에스테르와 반응시킨 후 가수분해시켜 제조한 Boc-(D)-시클로헥실글리실프롤린을 일반 방법 2에 따라 1-아미노-메틸-4-시아노나프탈렌 히드로클로라이드와 커플링시키고, 이어서 시아노기를 일반 방법 1에 따라 아미딘 작용기로 전환시켰다. 아세테이트를 백색 결정 형태로 단리하였다. m.p. 144-147℃; FAB-MS(M + H+): 526
(D)-시클로헥실글리실프롤린 4-아미디노-1-나프틸메틸아미드 디히드로클로라이드:
이소프로판올성 염산을 사용하여 상기 화합물로부터 Boc기를 제거하여 백색결정 형태의 디히드로클로라이드를 얻었다. m.p. 228-232℃; FAB-MS (M + H+): 436.
실시예 35
(D,L)-(4-테트라히드로피라닐)글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
(a) Boc-Z(D, L)-Thpg-Pro (2-MeO-4-CN)벤질아미드:
Boc-(D, L)-Thpg-OH 2.9 g(11.2 mmol)을 H-Pro 2 MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 3.3g(11.2 mmol)과 실시예 26(b)에서와 같이 반응시켰다. 생성물 4.8 g을 얻었다.
(b) (D, L)-(4-테트라히드로피라닐)글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노-벤질아미드:
니트릴 2.0 g(4.0 mmol)을 히드록실아민 히드로클로라이드(10 mmol) 및 DIPEA(24 mmol)와 실시예 26(b)에서와 같이 반응시켜 상응하는 히드록시아미딘 2.0 g을 얻었다. 히드록시아미딘을 MeOH 및 1 당량의 아세트산중의 라니 니켈/H2와 수소첨가반응시키고, 이어서 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여(유동상: DCM/15% MeOH/5% HOAc(50%의 농도)) 2가지 부분입체이성질체(1:1 비) 형태의 Boc-보호 생성물 1.3 g(60%)을 얻었다(HPLC 순도: 99%).
Boc 보호기를 DCM/염화수소중에서 제거하였다. 생성물 1.1 g을 HPLC 순도99%로 얻었다. FAB-MS(M + H+): 418.
실시예 36
(D,L) -β,β-디페닐알라닐프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
a) Boc-(D,L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드:
Boc-(D, L)-Dpa-OH 6.0 g(17.6 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 5.2 g(17.6 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 전환시키고, 이어서 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(유동상: DCM/4.5% MeOH)로 정제하여 생성물, 5.6 g을 얻었다.
(b) Boc-(D, L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb:
실시예 26(b)에서와 같이 니트릴을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 히드록시아미딘을 얻었다.
(c) H-(D, L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb:
실시예 26(b)에서와 같이 수소첨가분해반응에 의해 OH기를 분리하고, 이어서 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(유동상: DCM/10%-20% MeOH/3% HOAc(50% 농도))하여 정제함으로써 순도가 거의 100%(HPLC)에 가까운 Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-2-MeO-4-amb 디히드로아세테이트를 부분입체이성질체(1:1 혼합물)로서 얻었다. Boc 보호기는 기체상 염화수소와 함께 DCM중에서 제거하였고, 생성물은 전 단계와 동일한 순도 및 동일한 입체이성질체 비를 갖는 디히디로클로라이드로서 얻어졌다.
실시예 37
(D,L)-(2-노르보르닐)글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-OH 3.0 g(11.1 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 3.3 g(11.1 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 5.0 g을 얻고 이어서 수소 첨가반응에 의해 히드록시아미딘 단계를 거쳐 Boc-(D,L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 3.1 g으로 전환시켰다. Boc 보호기는 DCM/기체상 염화수소 중에서 제거하였고, 용매를 제거한 후 상응하는 아미딘디히드로클로라이드를 얻었다: FAB-MS(M+H+): 428
실시예 38
(D,L)-(1-테트랄리닐)글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D,L)-(1-테트랄리닐)Gly-OH 3.0 g(9.8 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 2.9 g(9.8 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 4.2 g을 얻고, 이어서 수소 첨가반응에 의해 히드록시아미딘 단계를 거쳐 상응하는 아미딘 히드로아세테이트(2.6 g)로 전환시켰다.
DCM 중에서 기체상 염화수소를 사용하여 Boc 보호기를 분리시킨 후 아미딘 디히드로클로라이드를 얻었다: FAB-MS(M+H+): 464.
실시예 39
(D,L)-시클로옥틸글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
(a) Boc-(D,L)-Cog-OH 4.8 g(16 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 5.0 g(16.9 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-Cog-Pro-2-MeO-4-CN-벤질아미드 4.7 g을 얻었다.
(b) 니트릴 2.0 g을 실시예 23(b)에서와 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가반응 및 Boc 보호기 절단에 의해 H-(D,L)-Cog-Pro 2-Me-4-am-벤질아미드디히드로클로라이드(1.7 g)로 전환시켰다.
실시예 40
(D)-(α-메틸)시클로헥실알라닐프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-(α-메틸)-Cha-OH 2.7 g(9.5 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 2.8 g(9.5 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D)-(α-메틸)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 2.5 g을 얻었다. 이중 1.0 g을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 이어서 수소 첨가반응 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D)-(α-메틸)-Cha-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 0.6 g으로 전환시켰다: FAB-MS(M+H+): 444.
실시예 41
(D,L)-디벤조수베릴글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D, L)-(디벤조수베릴)-Gly-OH 4.4 g(12.0 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 3.5 g(12.0 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-(디벤조수베릴)-Gly-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 6.4 g을 얻었다. 이중 2.0 g을 히디록시아미딘 단계를 거친 다음, 이어서 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D,L)-(디벤조수베릴)-Gly-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(0.9 g)로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 526.
실시예 42
(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닐프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(3,4,5-트리메톡시)-Phe-OH 2.10 g(5.9 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 1.75 g(5.9 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)-Phe-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 3.0 g을 얻었다. 이중 1.2 g을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D,L)-(3,4,5-트리메톡시)-Phe-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(0.4 g)로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 485.
실시예 43
(D,L)-(트리메틸실릴)알라닐프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(트리메틸실릴)-Ala-OH 2.00 g(7.65 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 2.26 g(7.65 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-(트리메틸실릴)-Ala-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 3.22 g을 얻었다. 이 중 1.60 g을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D)-(트리메틸실릴)-Ala-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(0.65 g)로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 420.
실시예 44
(D)-(t-부틸)-세릴프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Z-(D)-(t-Bu)-Ser-OH 5.0 g(16.9 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 5.0 g(16.9 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Z-(D)-(t-Bu)-Ser-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 8.8 g을 얻었다. 이중 4.1 g을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가에 의해 Z-(D)-(t-Bu)-Ser-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 히드로아세테이트 3.0 g으로 전환시켰다. 수소첨가분해에 의한 Z 보호기의 절단은 실온에서 Pd/C(10%) 185 mg의 존재 하에, 메탄올 80 mℓ 및 1당량의 아세트산 중에서 수행하였다. 순수하지 못한 생성물 2.3 g을 디히드로아세테이트로서 얻었고 이를 MPLC에 의해 정제하였다: FAB-MS(M+H+): 419.
실시예 45
(D,L)-(3-페닐)프롤릴프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D, L)-(3-페닐)-Pro-OH(실시예 30을 참고하기 바람) 1.3 g(4.5 mmol) 및 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 1.3 g(4.5 mmol)을 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D,L)-(3-페닐)-Pro-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 1.7 g을 얻고, 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 이어서 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D, L)-(3-페닐)-Pro-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 0.7 g으로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 450.
실시예 46
(D)-시클로헥실글리실피페리딘-2-카르복실산 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
실시예 48 또는 23(b)에서와 같이 상기 화합물을 제조하였다. 이를 수행하기 위해, Boc-(D)-Chg-OH를 H-Pic-OMe 히드로클로라이드와 함께 축합(condensation)시키고 이어서 에스테르의 알칼리성 가수분해를 수행하여 제조한 Boc-(D)-Chg-Pic-OH 1.5 g(4.1 mmol)를 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 0.8 g(4.1 mmol)과 함께 축합시켜 Boc-(D)-Chg-Pic 2-MeO-4-CN-벤질아미드 1.9 g을 얻었다. 이 물질을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D)-Chg-Pic 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(1.0 g)로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 430.
실시예 47
(D)-시클로헥실글리실(N-시클로프로필)글리신 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드.
표제 화합물은 실시예 48 또는 23(b)에서와 같이 제조하였다. 이를 수행하기 위해, H-(N-시클로프로필)-Gly-OMe 히드로클로라이드와 함께 Boc-(D)-Chg-OH를 축합시키고 이어서 에스테르의 알칼리성 가수분해를 수행하여 제조한 Boc-(D)-Chg-(N-시클로프로필)-Gly-OH 1.5 g(4.2 mmol)를 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 0.83 g(4.2 mmol)과 함께 축합시켜 Boc-(D)-Chg-(N-시클로프로필)-Gly 2-MeO-4-CN-벤질아미드 1.5 g을 얻었다. 이 물질을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D)-Chg-(N-시클로프로필)-Gly 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(0.85 g)로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 416.
실시예 48
(D)-시클로헥실알라닐피페리딘-2-카르복실산 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
(a) Boc-(D)-Cha-Pic-OH:
Boc-(D)-Cha-OH 7.55 g(27.8 mmol), H-Pic-Ome 히드로클로라이드 5.0 g(27.8 mmol) 및 DIPEA 20.5 mℓ를 -5℃에서 혼합하였다. PPA(에틸 아세테이트 중의 50% 농도 용액) 23 mℓ(31 mmol) 및 DCM 23 mℓ의 용액을 -5℃에서 30 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 더 교반한 다음, 수산화나트륨 용액(0.5 N)으로, 이어서 염산(1N)으로, 최종적으로 표준 염수로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. Boc-(D)-Cha-Pic-OMe 9.7 g을 얻었고, 이를 메탄올 50 mℓ 중에서 수산화나트륨 용액(3 N) 21 mℓ를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 가수분해시켰다. 용매를 제거하고, DCM을 가하고, 묽은 염산을 가하여 산성화하고, DCM 상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 Boc-(D)-Cha-Pic-OH 8.5 g을 얻었다.
(b) Boc-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-CN-벤질아미드:
Boc-(D)-Cha-Pic-OH 8.5 g(22.2 mmol)을 THF 50 mℓ중에서 HOSucc 2.56 g 및 DCC 4.58 g과 함께 0℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 5℃에서, 2-MeO-4-CN-벤질아민 히드로클로라이드 4.4 g(22.2 mmol), THF 25 mℓ 및 최종적으로 TEA 3.1 mℓ를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 밤새 실온으로 승온시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 여액으로부터 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(0.5 N), 염산(0.5 N) 및 포화 염수로 연속적으로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. Boc-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-CN-벤질아미드 11.5 g을 얻었다.
(c) H-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-아미디노벤질아미드:
실시예 46(b)로부터 얻은 니트릴 3.0 g(5.7 mmol)을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 실시예 23(b)에서와 같이 H-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(1.9 g)로 전환시켰다; FAB-MS(M+H+): 444
실시예 49
(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-에톡시-4-아미디노벤질아미드:
실시예 23(b) 및 48에서와 같이 제조를 수행하였다. Boc-(D)-Chg-Pro-OH 4.1 g(11.5 mmol)을 48(b)에서와 같이 2-Eto-4-CN-벤질아민 히드로클로라이드 2.4 g(11.5 mmol)과 함께 축합시켜 Boc-(D)-Chg-Pro 2-Eto-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 4.7 g을 얻었다. 이 물질을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 절단에 의해 H-(D)-Chg-Pro 2-EtO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(3.7 g)로 전환시켰다.
실시예 50
(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-요오도-4-아미디노벤질아미드:
실시예 23(b) 및 48에서와 같이 제조를 수행하였다. Boc-(D)-Chg-Pro-OH 10.4 g(29.2 mmol)을 48(b)에서와 같이 2-I-4-CN-벤질아민 히드로클로라이드 8.6 g(29.2 mmol)과 함께 축합시켜 Boc-(D)-Chg-Pro 2-I-4-CN-벤질아미드 14.2 g을 얻었다. 이 화합물 3.0 g을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가에 의해 Boc-(D)-Chg-Pro 2-I-4-am-벤질아미드 히드로아세테이트(0.9 g)로 전환시켰다. Boc 보호기를 제거하여 H-(D)-Chg-Pro 2-I-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 0.3 g을 얻었다; FAB-MS(M+H+): 512.
실시예 51
(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-히드록시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Chg-Pro-OH 1.94 g(5.46 mmol)을 실시예 48(b)에서와 같이 2-BnO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 1.50 g(5.46 mmol)과 함께 축합시켜 Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드를 거의 정량적으로 얻었다. 이 화합물 1.30 g을 히드록시 아미딘 단계를 거쳐 라니 니켈/수소를 사용하여 실시예 23(b)에서와 같이 수소 첨가시켜 Boc-(D)-Chg-Pro 2BnO-4-am-벤질아미드 히드로아세테이트 및 Boc-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-am-벤질아미드 히드로아세테이트의 혼합물을 얻었다. 벤질 분리를 완결시키기 위해 수소 첨가를 Pd/C/수소를 사용하여 실시예 44에서와 같이 반복하였다. Boc 보호기를 분리시켜 H-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(HPLC 순도: 98.2 %) 0.61 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 402.
실시예 52
(D)-시클로헥실글리실프롤린 3-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
(a) Boc-(D)-Chg-Pro-3-MeO-4-CN-벤질아미드
실시예 48(b)에서와 같이, Boc-(D)-Chg-OH 2.7 g(7.6 mmol) 및 3-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 1.5 g(7.6 mmol)로부터 생성물 (a) 3.0 g을 얻었다.
(b) H-(D)-Chg-Pro 3-MeO-4-am-벤질아미드:
니트릴(a) 3.0 g을 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 수소 첨가 및 Boc 보호기의 분리에 의해 H-(D)-Chg-Pro 3-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 (HPLC 순도 > 99%)(1.3 g)로 실시예 23(b)에서와 같이 전환시켰다; FAB-MS (M+B+): 416.
실시예 53
(D)-시클로헥실글리실프롤린 3-히드록시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Chg-Pro-OH 1.94 g(5.46 mmol)을 실시예 48(b)에서와 같이 3-BnO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 1.50 g(5.46 mmol)과 함께 축합시켜 Boc-(D)-Chg-Pro 3-BnO-4-CN-벤질아미드 2.12 g을 얻었다. 이 화합물 1.0 g을 실시예 51과는 대조적으로 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 다음, 즉시 Pd/C/수소로 수소첨가하였다. Boc 보호기를 분리시켜 H-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 0.42 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 402.
실시예 54
(D)-시클로헥실글리실프롤린 3-클로로-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Chg-Pro-OH 2.38 g(9.33 mmol)을 3-Cl-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 2.80 g(9.33 mmol)과 함께 실시예 23(b)에서와 같이 농축시켜 Boc-(D)-Chg-Pro 3-Cl-4-CN-벤질아미드 4.35 g을 얻었다. 이 화합물 1.60 g을 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가시키고 Boc 보호기를 분리시켜 H-(D)-Chg-Pro 3-Cl-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 0.91 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 420.
실시예 55
(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-히드록시카르보닐메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드(실시예 51 참고) 2.00 g(3.48 mmol)을 실시예 44에서와 같이 Pd/C/수소를 사용하여 수소 첨가시켰다. Boc-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-CN-벤질아미드 1.35 g을 얻고, DMF 30 mℓ 및 t-부틸 브로모아세테이트 0.41 mℓ(2.80 mmol) 중에서 당량의 K2CO3과 함께 실온에서 3 일간 교반시켰다. 물 100 mℓ 및 에틸 아세테이트/에테르(1:1) 100 mℓ을 가하여 생성물을 유기상으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 이 방법으로 얻은 조생성물은 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가하고 MPLC 후 디옥산/염산 중에서 Boc 보호기 및 t-부틸 에스테르를 동시에 분리시켜 H-(D)-Chg-Pro 2-(HOOC-CH2O)-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 280 mg으로 전환시켰다; FAB-MS (M+H+): 460.
실시예 56
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Cha-OH와 H-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드를 축합시켜 Boc-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드를 얻고, 이어서 DCM/MeOH(20:1) 중 및 0℃에서 기체상 염화수소에 통과시킴으로써 Boc 보호기를 분리시켜 얻은 H-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 3.2 g(7.8 mmol)을 DCM 100 mℓ 및 DIPEA 4.7 mℓ 중에서 t-부틸 브로모아세테이트 1.5 g과 실온에서 3일간 반응시키고 0.5N 염산으로 DCM 상을 세척한 후 tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 3.2 g을 얻었다. 이 화합물을 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가하여 조제한 tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로아세테이트로 전환시켰다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(이동상: DCM/10-20% MeOH/3.5% HOAc(50% 농도))로 정제하여 순도(HPLC)가 99% 보다 큰 생성물 1.2 g을 얻었다. 0 내지 5℃에서, DCM 중에서 기체상 염화 수소를 사용하여 t-부틸 에스테르를 분리시켜 HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 1.1 g을 단리된 상태로 얻었다; FAB-MS (M+H+): 488.
실시예 57
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-3,4-데히드로프롤린 2-메톡시-6-아미디노벤질아미드:
실시예 26(a)에서와 같이, Boc-Pyr-OH를 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드와 함께 축합시켜 Boc-Pyr 2-MeO-4-CN-벤질아미드를 얻고, 이어서 Boc 보호기를 제거하였다. 이어서, 실시예 26(b)에서와 같이 Boc-(D)-Cha-OH와 커플링시켰다. 실시예 80(b)에서와 같이 Boc 보호기를 제거하고 t-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr 2-MeO-4-CN-벤질아미드를 얻었다.
시아노기를 실시예 108에서와 같이, 티오아미드 단계를 거쳐 상응하는 아미딘 히드로요오다이드로 전환시켰다. 히드로요오다이드를 이온 교환기 상에서 히드로아세테이트로 전환시키고, 이어서 0℃의 DCM 중에서 기체상 염화수소중에서 t-부틸 에스테르를 HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드로전환시켰다; FAB-MS (M+H+): 486.
실시예 58
N-(히드록시카르보닐에틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
H-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드(실시예 56 참고) 3.0 g(7.5 mmol)을 벤질 아크릴레이트 1.2 g(7.5 mmol)과 함께 에탄올 70 mℓ중에서, 60℃에서 6 시간 동안 및 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 이로써 얻어지는 생성물 BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드를 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여(이동상: DCM/5% MeOH) 2.3 g을 단리하였다. 이 물질을 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가시켜(라니 니켈/수소) BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로아세테이트 610 mg으로 전환시켰다. 실시예 44에서와 같이 추가로 수소 첨가 단계(Pd-C/수소)를 실시하여 HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 히드로아세테이트(HPLC 순도: 95.9%) 580 mg을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 488.
실시예 59
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D,L)-시클로옥틸글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D,L)-Cog-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드(실시예 39 참고) 2.6 g(4.9 mmol)을 Boc 보호기 제거 후에 실시예 56에서와 같이 t-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 tBuOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 1.4 g을 얻었다. 이 물질을 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가시켜 tBuOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 히드로아세테이트(1.0 g)로 전환시켰다; FAB-MS (M+H+): 558.
실시예 60
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D,L)-시클로옥틸글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
2 시간에 걸쳐 DCM 중 및 0℃에서 기체상 염화수소를 사용하여 t-부틸 에스테르를 분리시킴으로써 실시예 59로부터 얻은 화합물 700 mg(1.13 mmol)을 HOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드 600 mg으로 전환시켰다; FAB-MS (M+H+): 502.
실시예 61
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D,L)-디페닐알라닐프롤린 2-메톡시-4-아미디노 벤질아미드:
상응하는 Boc 보호된 화합물(실시예 36)로부터 보호기를 분리시켜 얻은 H-(D,L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 1.6 g(3.1 mmol)을 실시예 56에서와 같이 t-부틸 브로모아세테이트 3.1 mℓ와 반응시켜 tBuOOC-CH2-(D, L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 0.6 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+):597.
이 니트릴 0.6 g을 공지된 방법에 따라 먼저 H2S를 사용하여 티오아미드로 전환시킨 다음, 메틸 요오다이드 및 이어서 암모늄 아세테이트를 사용하여 아미딘 히드로클로라이드로 전환시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(이동상: DCM/20% MeOH/5% HOAc(50% 농도))에 의해 정제하고 이온 교환기(IRA 420)를 사용하여 요오다이드를 아세테이트로 치환하였다; FAB-MS (M+H+): 614.
t-부틸 에스테르를 실시예 56에서와 같이 분리시켜 HOOC-CH2-(D,L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(HPLC 순도: 91%) 0.25 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 558; 부산물의 FAB-MS (M+H+): 572 및 600.
실시예 62
벤질옥시카르보닐-(D)-(t-부틸)세릴프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
제법은 실시예 44에 서술되어 있다.
실시예 63
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐피페리딘-2-카르복실산 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-CN-벤질아미드(실시예 48) 4.0 g(7.6 mmol)을 Boc 보호기 제거 후 실시예 56에서와 같이 t-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 조제한 tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 4.0 g을 얻었다. 이 물질을 추가로 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가하고 t-부틸 에스테르를 분리시켜 조제한 HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(1.8 g)로 전환시켰다. 이 물질의 일부를 MPLC로 정제하였다. FAB-MS (M+H+): 502.
실시예 64
N-벤질-(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-메톡시-4-아미디노벤질아미드:
H-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 2.7 g(6.8 mmol)을 에탄올 40 mℓ중 및 60℃에서 벤질 브로마이드 6.8 mmol과 4 시간 동안 반응시키고, 이어서 정제하여 Ph-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로브로마이드를 0.6 g을 얻었다. 이 물질을 추가로 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친 후 수소 첨가하여 Ph-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-벤질아미드 히드로아세테이트(HPLC 순도: 95.6%)(0.20 g)로 전환시켰다; FAB-MS (M+H+): 506.
실시예 65
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-히드록시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드 1.8 g(3.1 mmol)을 DCM 35 mℓ 및 트리플루오로아세트산 35 mℓ중 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 다시 DCM에 용해시키고, NaHCO3용액을 사용하여 약 알칼리성으로 만들었다. DCM 상을 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. H-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드를 정량적인 수율로 얻었다. 이 물질을 실시예 56에서와 같이 t-부틸 브로모아세테이트 3.1 mmol과 반응시키고, 이어서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(이동상: DCM/5% MeOH)에 의해 정제하였다. tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드 1.35 g을 단리하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(이동상: DCM/15% MeOH/3.5% HOAc(50% 농도))에 의해 정제한 후, 실시예 23(b)에서와 같이 히드록실아민 및 라니 니켈/H2와 반응시켜 t-BuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-아미디노벤질아미드 디히드로아세테이트 0.9 g을 얻었다. O-벤질기를 실온 및 MeOH 중에서 Pd/10% C/H2로 가수 수분해시켜 제거하고, 이어서 t-부틸 에스테르를 실시예 56에서와 같이 카르복실산으로 전환시켰다. 실리카겔 상에서 칼림 크로마토그래피(이동상: DCM/20% MeOH/5% HOAc)하여 정제한 결과 HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-아미디노벤질아미드 디히드로클로라이드(순도(HPLC): 94%) 0.24 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 460.
실시예 66
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐프롤린 2-히드록시-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Cha-OH 및 H-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드를 실시예 23(b)에서와 같이 축합시켜 얻은 Boc-(D)-Cha-Pro 2-BnO-4-CN-벤질아미드 2.4 g(4.1 mmol)을 실시예 65에 서술된 방법에 따라 몇 몇 단계를 거쳐 HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-OH-4-am-벤질아미드 디히드로클로라이드(0.6 g)로 전환시켰다: FAB-MS (M+H+): 474.
실시예 67
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 2-클로로-4-아미디노벤질아미드:
Boc-(D)-Chg-Pro-OH와 2-Cl-4-CN-벤질아민 히드로클로라이드를 축합시킨 후 Boc 보호기를 분리시켜 얻은 H-(D)-Cha-Pro 2-Cl-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드를 실시예 56에서와 같이 t-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-Cl-4-CN-벤질아미드 히드로클로라이드 2.1 g을 얻었다; FAB-MS (M+H+): 517.
이중 2.1 g을 실시예 23(b)에서와 같이 히드록시아미딘 단계를 거친후 수소 첨가하여 상응하는 아미딘 히드로아세테이트(HPLC 순도: 99%)(1.0 g)로 전환시키고, t-부틸 에스테르를 분리시킨 후, HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-Cl-4-am 벤질아미드 디히드로클로라이드(0.6 g)로 전환시켰다; FAB-MS (M+H+): 478.
실시예 68
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D,L)-(4-테트라히드로피라닐)알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) Boc-(D,L)-Thpa-Pro 6-CN-3-피콜릴아미드:
Boc-(D,L)-Thpa-OH 4.70 g(17.2 mmol)을 DCM 60 mℓ 및 DIPEA 11.8 mℓ중에서 H-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 4.90 g(17.2 mmol) 및 PPA(에틸 아세테이트중의 50% 농도 용액) 14 mℓ와 함께 -5℃의 온도에서 5 분간 교반한 다음, 이어서 0℃에서 2 시간 더 교반하였다. DCM 상을 NaHSO4용액으로, 이어서 K2CO3용액으로, 이어서 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 완전히 제거하여 Boc-(D, L)-Thpa-Pro 6-카르바모일-3-피콜릴아미드 6.33 g을 얻고, 이어서 이것을 0℃의 온도, 및 DCM 50 ml 및 DIPEA 5.4 ml중에서 TEAA 2.0 ml 와 2 시간에 걸쳐 반응시켜 필요한 생성물 5.5 g을 얻었다.
(b) tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro 6-CN-3-피콜릴아미드:
상기 화합물 (a) 5.5g(11.3 mmol)을 50℃에서 1.5 시간에 걸쳐 HCl 57 mmol을 함유한 이소프로판올 60 mℓ중에서 H-(D,L)-Thpa-Pro 6-CN-3-피콜릴아미드 히드로클로라이드로 정량적으로 전환시켰다. 이 히드로클로라이드를 DCM 80 mℓ중에 용해시키고, DIPEA 8.6 mℓ를 가하고, t-부틸 브로모-아세테이트 1.63 mℓ(11.3 mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 이어서, 용액을 시트르산(0.5 N), NaHCO3용액 및 염산 포화용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여, tBuooc-CH2-(D, L)-Thpa-Pro 6-CN-3-피콜리아미드 4.2 g을 얻었다.
(c) HOOC-CH2-(D, L)-Thpa-Pro 6-am-3-피콜릴아미드:
상기 화합물 (b) 4.2 g(8.4 mmol)을 DCM/MeOH(1:1) 75 ml중에서 히드록실아민 히드로클로라이드 584 mg(8.4 mmol) 및 DIPEA 8.6 ml와 함께 40℃에서 5시간 동안, 추가로 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. pH가 5 내지 6이 될 때까지, 묽은 아세트산을 가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 건조하고 용매를 제거하여 상응하는 히드록시아미딘 4.1 g을 얻었다. 수소를 필요한 양 만큼 수거 할 때까지, 상기 물질을 실온 및 Pd/C(10%) 250mg의 존재하에서 메탄올 100 ml 및 1당량의 아세트산에 수소첨가시켰다. 촉매를 제거하고, 용매를 제거하여 조제한 tBuOOC-CH2-(D, L)-Thpa-Pro 6-am-3-피콜릴아미드 히드로아세테이트 42 g을 얻었고, 이 생성물을 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(유동상: DCM/20% MeOH/3.5% HoAc(50%의 농도))하여 정제하였다. 0℃의 온도 및 DCM중에서 기체상 HCl로 정제된 물질 1.6 g에서 t-부틸 에스테르를 분리하여 HOOC-CH2-(D, L)-Thpa-Pro 6-am-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드(순도 > 99%(HPLC)) 1.4 g 을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 461.
실시예 69
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(4-테트라히드로피라닐)글리실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드:
Boc-(D, L)-Thpg-OH 및 H-Pro 2-카르바모일-3-피콜릴아미드로부터 실시예 68과 같이 제조한 Boc-(D, L)-Thpg-Pro 6-CN-3-피콜릴아미드 8.2 g(17.4 mmol)을 실시예 68에 기술된 방법에 의해 순도가 93%(HPLC)인 HOOC-CH2-(D, L)-Thpa-Pro 6-am-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드(0.4 g)로 전환시켰다. FAB-MS (M+H+): 447.
실시예 70
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(4-메틸시클로헥실)글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(4-Me)Chg-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수시키고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t 부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 459.
실시예 71
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-4-이소프로필시클로헥실)글리실플로린 6-아미디노-3-피코릴아미드 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(4-iPr)Chg-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수화 하고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t 부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로서 얻었다. FAB-MS (M+H+): 487.
실시예 72
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(4-t-부틸시클로헥실)글리실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(4-tBu)Chg-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수하고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t 부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 501.
실시예 73
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(3, 3-디메틸시클로헥실)글리실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(4-Me2)Chg-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(3, 3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수하고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-(3, 3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t 부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 473.
실시예 74
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-(t-부틸)세릴프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드 아세테이트:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Z-(D)-Ser(tBu)-OH를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Z-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 가수분해에 의해 z 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 벤질 브로모아세테이트로 초기에 알킬화하고, 이어서 Z-Cl과 반응시켜 BuOOC-CH2-(Z)-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻었다. 아미드를 니트릴 작용기로 탈수한 후, 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 수소첨가분해 반응에 의해 아미딘으로 전환시키고, 이와 동시에 벤질 및 z기를 제거하였다. 최종 생성물을 정제 후 백색 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS(M+H+): 449.
실시예 75
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-시클로펜틸글리실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-Cpg-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수하고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t 부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 431.
실시예 76
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(1-테트랄리닐)글리실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드 아세테이트 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(1-테트랄리닐)Gly-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수하고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-(1-테트랄리닐)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t 부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 493.
실시예 77
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(2-노르보르닐)글리실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드 디히드로클로라이드:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(2-노르보르닐)Gly-OH(전구체 합성법 참조)를 H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico와 커플링시켜 Boc-(D, L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 1차 아미드를 니트릴로 탈수하고, 이어서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하였다. tBuOOC-CH2-(D, L)-(2-노르보르닐)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico에서 니트릴 작용기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시키고, 이어서 t-부틸 에스테르를 HCl로 분리하였다. 최종 생성물은 정제후 백색의 결정질 분말로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 457.
실시예 78
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)- 또는 (L)-(4-테트라히드로피라닐)-글리실피페콜산 6-아미디노-3-피코릴아미드:
(a) Boc-(D,L)-Thpg-OH를 메틸 (L)-피페콜레이트 히드로클로라이드와 커플링시킴
(b) 1 N의 수산화리튬으로 가수분해
(c) 6-카르바모일-3-피코릴아민 디히드로클로라이드로 디펩티드산을 커플링 시킴
(d) 카르바모일기를 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수하여 니트릴을 얻음.
(e) Boc 보호기를 이소프로판올 히드로클로라이드 산으로 제거함
(f) Thpg 질소를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화함
(g) 시아노 기에 히드록실아민 첨가
(h) 메탄올 중의 Pd/C로 N-히드록시아미딘을 촉매적으로 수소 첨가함
(i) 박층 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체 분리, 이동상: CH2Cl2/MeOH/50% 농도의 아세트산(246/1.5).
아세테이트 이성질체 1:
백색 결정, 융점 168 - 170℃(분해), Rf 0.21; FAB-MS(M+H+): 517
아세테이트 이성질체 2:
백색 결정, 융점 97 - 98℃(분해), Rf 0.16; FAB-MS(M+H+): 517.
실시예 79 및 80
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)- 또는 (L)-(4-테트라히드로피라닐)-글리실피페콜산 6-아미디노-3-피코릴아미드:
실시예 78에서와 같이 분리된 부분입체이성질체(단계 (i))를 트리플루오로아세트산으로 가수분해하여 카르복실산의 트리플루오로아세테이트를 얻고, 실시카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메탄올/25% 농도의 수성 NH3, 25/1)에 의해 유리 베타인으로 전환시켰다.
이성질체 1: 융점 157 - 160℃(분해), Rf 0.28(유동상: MeOH/25% 농도의 수성 NH3(50/2.5)); FAB-MS(M+H+): 461.
이성질체 2: 융점 132- 135℃(분해), Rf 0.24; FAB-MS(M+H+): 461.
실시예 81
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(4-테트라히드로피라닐)글리실-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 6-아미디노-3-피코릴아미드:
Boc-(D, L)-Thpg-OH로부터 실시예 68에서와 같이 제조한 Boc-(D, L)-Thpg-oxp 6 CN-3-피콜릴아미드 6.1 g(12.9 mmol)을 및 H-oxp 6-카르바모일-3-피콜릴아미드(실시예 98 참조)를 실시예 68에 기술된 방법에 따라 HOOC-CH2-(D, L)-Thpg-oxp6-CN-3-피콜릴아미드 디히드로 클로라이드(0.2 g)로 전환시켰다. 순도: 95.6%. FAB-MS (M+H+): 449.
실시예 82
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산 6-아미디노-3-피코릴아미드:
(a) Boc-Thia-OH 10.0 g 및 3-아미노메틸-6-카르바모일피리딘(x 2HCl) 10.6 g을 실시예 23에서와 같이 반응시켜 Boc-Thia-NH-3-(6-카르바모일)-pico 12.9 g을 얻었다. FAB-MS (M+): 366.
(b) Boc-Thia-NH-3-(6-카르바모일)-pico 12.5 g을 TFA/DCM으로 탈보호시켰다. 마무리 처리후, H-Thia-NH-3-(6-카르바모일)-Pico(x 2 TFA) 14.9g이 남았다. FAB-MS(M+H+): 267.
(c) Boc-(D)-Chg 6.9g 및 H-Thia-NH-3-(6-카르바모일)-Pico(x 2 TFA) 14.5g을 PPA와 함께 실시예 23에서와 같이 반응시켜 Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-카르바모일)-pico 11.7 g을 얻었다. FAB-MS(M+): 505.
(d) Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-카르바모일)-pico 11.5g을 TFAA와 함께 실시예 23에서와 같이 니트릴 Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico(8.6 g)로 전환시켰다. FAB-MS(M+): 487.
(e) Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico 8.5g을 TFA/DCM과 반응시켜 H-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico(x 2 TFA) 9.9 g을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 388.
(f) Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico(x 2 TFA) 9.5g을 t-부틸 브로모 아세테이트와 실시예 68에서와 같이 반응시켜 t-BuOOCCH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico 5.6 g을 얻었다. FAB-MS(M+): 501.
(g) t-BuOOC-CH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico 5.4g을 (Boc)2O를 사용하여 상응하는 Boc 보호 유도체 t-BuOOCCH2-D-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico(5.1 g)로 전환시켰다. FAB-MS (M+): 602.
(h) t-BuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico 5.0g을 실시예 1b에서와 같이 아미딘으로 전환시켰다. 마무리 처리 후, t-BuOOCCH2-D-(Boc)-Thia-NH-3-(6-CN)-pico 3.5 g을 단리하였다. FAB-MS(M+): 680.
(i) t-BuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico 3.3g을 실시예 68에서와 같이 탈보호시켜 유리 화합물 HOOC-CH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico를 얻었다. 수율: 1.6 g. FAB-MS (M+): 462.
실시예 83
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-히드록시-아미디노-3-피코릴아미드:
(a) Boc-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-카르바모일-3-피콜릴아미드:
Boc(D)-Chg-Pro-OH 89 g(0.251 mol) 및 6-카르바모일-3-피콜릴아민 56.2 g(0.251 mol)을 CH2Cl2500 ml중에 용해시키거나 현탁시켰다. -15℃로 냉각시킨 다음, 프로판포스폰산 무수물 용액(에틸 아세테이트중 50% 농도) 251 ml(0.326 mol)를 적가하였고, 이 때 약 -5℃로 승온시켰다. 잔존하는 혼합물을 -5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 물, 5% 농도의 NaHCO3및 KHSO4용액(0.5 N)로 씻고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 백색 결정 106.5 g(87%)를 단리하였다. 융점: 133-135℃.
(b) Boc-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드:
트리플루오로아세트산 무수물 31.5 g(0.15 mol)을 -5℃에서 CH2Cl2350 ml중의 상기 화합물 48.8 g(0.1 mol) 및 트리에틸아민 36.3 g(0.36 mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 용액을 물, NaHCO3(5% 농도) 및 KHSO4용액(10% 농도)로 각각 씻고, 황산나트륨으로 건조시키고 증류하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 담황색 결정 38.5 g(82%)을 단리하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화된 시료는 150-151℃에서 녹았다.
(c) (D)-시클로헥실프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드:
Boc 보호기를 이소프로판올 염산을 사용하여 제거하였다.
(d) N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실플로린 6-시아노-3-피코릴아미드:
상기 Boc 분리로부터 얻은 이소프로판올 함유 히드로클로라이드 75 g(0.185 mol)을 아세토니트릴 350 ml 중에 현탁시키고, 실온에서 교반하면서 동시에 디이소프로필렌에틸아민 90.8 g(0.73 mol)을 가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 20-25℃에서, t-부틸 브로모아세테이트 36g(0.184 mol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 이어서, TLC 조사 결과 극소량의 잔존 출발물질 및 미량의 디알킬레이션 생성물이 존재함을 알 수 있었다(TLC: CH2Cl2/아세톤/MeOH, 45/5/2).
단리를 위해, 40℃에서 감압 증류하여 아세토니트릴 및 과량의 DIPEA를 연속적으로 제거하고, 잔액을 MTB 280 ml 및 CH2Cl2중에 용해시키고, 용액을 물 100 ml로 추출하고, 이어서 물 50 ml로 2회 세척하였다.
초기 염기의 잔액을 제거하기 위해, 유기상을 물 10 ml 중의 술팜산 0.9g(약 0.05 당량의 초기 염기)으로 추출하였다. 물 30 ml, 이어서 NaHCO3(5% 농도)로 2회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 40℃에서 증류하여 용매를 제거하였다.
점성 오일성 잔액을 MTB 100 ml 및 (i-Pr)2O 200 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 물 2 ml를 가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 약하게 가열하면서 혼합물을 교반하였다. 밀도가 큰 결정 덩어리를 용액으로부터 1시간에 걸쳐 분리해내고, 흡입 여과하고, 약간 차가운 MTB/(i-Pr)2O 혼합물로 세척하였다.
백색 결정 70.9 g(이론치의 79.3%)를 단리하였고, 생성물의 융점은 89-91℃였다.
TLC: CH2Cl2/아세톤/MeOH, 45/5/2 또는 MTB/EtOH, 45/5.
(e) N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-히드록시아미디노-3-피콜릴아미드:
히드록시아민 히드로클로라이드 50 g(0.72 mol)을 CH2Cl2800 ml 중에 현탁시키고, 교반하면서 디이소프로필렌에틸아민 92.8 g(0.85 mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 니트릴 화합물 180 g(0.37 mol)을 이 혼합물에 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 150 ml로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증류하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다.
점성 오일성 잔액을 에틸 아세테이트 600 ml와 혼합하고 가열하여 히드록시 아미딘을 백색 결정 덩어리 상태로 신속하게 분리하였다. 30분 후, 이 결정 덩어리를 흡입 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 씻고, 마지막으로 n-헥산으로 더 씻었다. 백색 결정 175 g(이론치의 91%)를 얻었고, 그 융점은 154-156℃였다.
무정형의 노란색 잔액 10g이 모액에 잔존하였고, 이는 대부분 히드록시아미딘으로 이루어졌다.
실시예 84
N-(벤질옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-히드록시아미디노)-3-피콜릴아미드:
단계 (d)에서 알킬화하기 위해 벤질브로모아세테이트를 사용하여, 상기 화합물을 실시예 83에서와 같이 제조하였다. 백색 결정, 융점 124 - 125℃: FAB-MS(M+H+): 551.
실시예 85
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-메톡시카르보닐아미디노-3-피콜릴아미드:
(a) Boc-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-메톡시카르보닐-아미디노-3-피콜릴아미드:
물 4ml중의 NaOH 0.5 g(12.5 mmol) 용액을 격렬히 교반하면서 0℃에서 CH2Cl240 ml 중의 Boc-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트 5.47 g(10 mmol)의 현탁액에 가하였다. 5분간 교반한 후, 투명한 상계면 계가 형성되었고, 그와 동시에 CH2Cl25 ml중의 메틸 클로로포르메이트 0.9 g(9.5 mmol) 및 물 7 ml 중의 NaOH 0.6 g을 적가하였다.
10분 후, 혼합물을 물, 시트르산(5%의 농도) 및 NaHCO3용액(7% 농도)로 씻고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. TLC(CH2Cl2/아세톤/메탄올, 45/5/3)으로 정제된 거품 유사 잔류물 4.8 g을 단리하였다.
(b) (D)-시클로헥실글리실프롤린 6-메톡시카르보닐아미디노-3-피코릴아미드:
상기 화합물 (8.8 mmol)을 트리플루오로아세트산 35 ml에 용해시키고, 5분후 감압 농축시켰다. 잔액을 에테르로 처리하여 백색 결정을 얻고, 이것을 CH2Cl2100ml에 용해시키고 수산화나트륨(1 N) 30 ml와 함께 흔들었다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔액을 에테르로 새롭게 처리하여 백색 결정 분말 3.5g을 얻었다(TLC: CH2Cl2/MeOH/50% 농도의 아세트산, 40/10/2.5).
(c) N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-메톡시카르보닐 아미디노-3-피콜릴아미드:
상기 화합물(7.4 mmol)을 CH2Cl215 ml에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 2.9 g(22.2 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 1.2 g(7.4 mmol)을 가하였다. 밤새 방치한 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 90 ml에 용해시키고, 용액을 물, 시트르산(5%의 농도) 및 NaHCO3용액(5% 농도)에 용해시키고, 건조시키고, 증발시켰다.
잔액을 에테르 50 ml와 혼합하고, 소량의 에틸 아세테이트 및 물 0.1 ml를 가하여 용액을 생성시킨 다음, 밤새 방치하였다. 분리된 결정을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 백색 결정 22.4 g(63%)을 분리하였고, 그 융점은 95-97℃였다. FAB-MS(M+H+): 517.
실시예 86
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-(t-부틸)글리실피페콜산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
표제 화합물을 Boc-t-부틸글리신 및 메틸 피페콜레이트 히드로클로라이드로 부터 실시예 78에서와 같이 제조하였다. 아세테이트: 백색 결정, 융점 170-171℃(분해), FAB-MS(M+H+): 489.
실시예 87
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-(t-부틸)글리실피페콜산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
상기 t-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 분리하고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출액: 메탄올/진한 NH3, 25/1)하여 베타인으로 전환시켰다. 백색 결정, 융점 145-147℃(분해), FAB-MS(M+H+): 433.
실시예 88
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-(네오펜틸)글리실피페콜산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
Boc-네오펜틸글리신 및 메틸 피페콜레이트 히드로클로라이드로부터 표제화합물을 실시예 78에서와 같이 제조하였다. 아세테이트: 백색 결정, 융점 154-155℃, FAB-MS(M+H+): 503.
실시예 89
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-(네오펜틸)글리실피페콜산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
상기 t-부틸 에스테르로부터 표제화합물을 실시예 87에서와 같이 제조하였다. 백색 결정, 융점 176-177℃(분해), FAB-MS(M+H+): 477.
실시예 90
N-(히드록시카르보닐에틸)-(D)-시크로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
t-부틸 아크릴레이트 2.6 g(20 mmol)을 에탄올 45 ml 중의 D-시클로헥실글리실프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드(실시예 83, 단계 C) 7.38 g(20 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 45-60℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증류하여 제거하고, 잔액을 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/아세톤/CH2Cl2, 45/5/3)하여 정제하였다. 담황색 거품 7.5 g(75%)를 분리하였다. FAB-MS(M+H+): 459.
실시예 91
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
실시예 68에서와 같이, 먼저 Boc-(D, L)-(3,4,5-트리메톡시)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico(실시예 29)에서 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아민을 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하고, 히드록시아미딘 단계를 거쳐 시아노 기를 아미딘으로 전환시키고, t-부틸 에스테르를 분리하고, 조생성물을 RP 칼럼상에서 MPLC로 정제하고, 용액을 냉동건조시켰다. HOOC-CH2-(D, L)-(3, 4, 5-트리메톡시)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico 아세테이트를 무정형 분말로서 얻었다. FAB-MS(M+H+): 543.
실시예 92
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐프롤린 6-아미디노-2-메틸)피콜아미드:
(a) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico의 제조:
Boc(D)-Chg-Pro-OH 6.6 g(18.05 mmol)을 2-메틸-3-피콜릴아민 4.0 g(20.5 mmol)[문헌(Arch, Pham. 308(1975) 969-76)에 기술된 제법 참조] 및 DIPEA 14ml(81.8 mmol)과 함께 DCM 200 ml에 도입하고, 5℃로 감온시킨 후에 에틸 아세테이트(23.92 mmol)중의 프로판포스폰산 무수물 용액(50% 농도) 18.8 ml를 적가하였다. 실온으로 승온시킨 후 반응을 1 시간 동안 지속하고, 이어서 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 상을 물로 약 10회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔액을 디이소프로필 에테르로 교반하여 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico 7.4 g(87%)을 백색 고체 상태로 얻었다.
(b) H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico의 제조:
Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico 8.0 g(17.0 mmol)을 DCM 35 ml 및 에테르성 염산(> 3M)중 및 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 농축시키고, 메탄올/DCM으로 수회 공증류하고, 잔액을 에테르로 교반하여 추출하였다. H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico(x 2HCl) 7.5 g(100%)를 백색 고체 상태로 얻었다.
(c) tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico의 제조:
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico(x 2HCl) 9.7 g(21.79 mmol)을 DCM(분자 체로 건조되었음) 150 ml 중의 DIPEA 11.26 g(14.9 ml, 81.16 mmol) 및 t-부틸 브로모아세테이트 4.89 g(3.69 ml, 25.0 mmol)과 함께 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 전구체가 여전히 존재하는 것으로 밝혀졌기 때문에, t-부틸 브로모아세테이트 0.4 ml 및 DIPEA 1.5 ml를 더 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 수펌프 진공(water pump vacuum) 농축시킨 다음, 1 mbar 및 40℃의 최대 온도에서 진공 농축시켰다. 잔액을 에테르로 교반하여 추출하고, 여과하고, 에테르로 씻었다. 결정을 물에 용해시키고, pH 7.5에서 에틸 아세테이트로 수회 세척하고, 이 에틸 아세테이트 추출물을 상기 에테르 여액과 혼합하고, 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔액을 에테르에 용해시키고, 이어서 에테르성 염산을 pH가 3이 될 때까지 가하고, 침전물을 흡입 여과하고, 에테르로 완전히 세척하고, 이어서 에테르로 2회 교반하여 추출하였다. tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico(x HCl) 9.3 g(82%)을 백색 고체 상태로 얻었다.
(d) tBuOOC-CH2-Boc(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico의 제조:
t-BuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico(x HCl) 9.8 g을 (Boc)2O 18.66 g(18.66 mmol)과 함께 DCM 160 ml에 도입하고, DIPEA(41.05 mmol) 5.3 g(7.03 ml)를 5분에 걸쳐 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 더 가한 다음, DIPEA가 DCM에 더 이상 존재하지 않을 때까지(TLC 분석) HCl 용액(0.5 M)으로 세척하고, 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다.
DCM 및 메탄올(0-5%)로 실시카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 결정 상태의 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico 5.9g(54%)를 얻었다.
(e) tBuOOC-CH2-Boc(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-oxo)-pico의 제조:
t-BuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico 5.9 g(10.12 mmol)을 m-클로로퍼벤조산 9.99g(40.5 mmol, 순도 70%)과 함께 실온 및 DCM 200 ml중에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 기체상 암모니아를 통과시켜 포화시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고, DCM으로 세척하고, 침전물을 암모니아로 다시 포화시켰다. 이어서, DCM 상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 생성물 6.1 g(100%)을 얻었다.
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-Oxo)-pico 6.1 g(10.12 mmol)을 DCM 25 ml중에 용해시키고, DCM중의 디메틸 술페이트 용액(농도 5%) 28 ml를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 5 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치한 다음, DCM으로 희석하여 100 ml로 만들고, 물로 3회 신속하게 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 생성 되는 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-
-
를 조생성물로서 다음 단계에서 사용하였다.
(g) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico의 제조:
상기 반응으로부터 얻은 조제한 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-
-
를 DMF 50 ml 중의 시안화나트륨 1.1 g(21.3 mmol) 용액에 20분에 걸쳐 적가하였고, 이 때 온도는 냉각에 의해 23-25℃로 유지시켰다. 20분 후, 감압(1 mbar) 증류하여 DMF를 제거하고, 잔액을 에테르에 용해시키고, 에테르 상을 물, KHSO4용액(pH 2), 물 및 포화 염수를 각각 사용하여 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: DCM/MeOH(0-2%))하여 고체 4.1 g을 얻었고, 이것을 에테르로 교반하여 추출하였다.
수득량: tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico 4.1g(66%).
h) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico의 제조:
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico 4.0 g(6.6 mmol)을 DCM(분자체로 건조됨) 75 ml중의 히드록실아민 히드로클로라이드 1.15 g 및 DIPEA 5.12 g(6.78 ml)과 함께 환류시키고, 이어서 밤새 교반하였다. DCM을 더 가한 후, 혼합물을 묽은 염산(pH 4)으로 씻고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 이에 의해 얻어지는 조생성물 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico를 다음 단계에서 사용하였다.
i) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico의 제조:
조제한 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico 4.3g을 아세트산 15 ml 및 Pd/C(10%)상 에탄올 80 ml의 혼합물에서 수소를 사용하여 50℃에서 5 시간 동안 수소첨가하였다. 이어서 촉매를 여과하고, 에탄올로 씻고, 여액을 감압(1 mbar) 농축시키고, 잔액을 톨루엔/DCM으로 수회 공증류(codistillation)하고, 에테르 100 ml에 용해시키고, 매회 물 4 ml로 3회 세척하였다. 혼합된 수성 상을 35-40℃에서 감압(1 mbar) 농축시키고, 잔액을 에탄올로 공증류하였다. 거의 순수한 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico(x CH3COOH) 4.3 g을 백색 고체 상태로 얻었다(2 단계에 걸쳐 94%).
j) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico의 제조:
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico(x CH3COOH) 2.24 g(3.25 mmol)을 에테르성 염산 15 ml와 함께 DCM 30 ml 중 및 실온에서 수 시간 동안 교반하였고, 이 때 고체가 서서히 침전되었다. 고체를 흡입 여과하고, 뜨거운 DCM으로 수회 교반하여 추출하고, 이어서 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(유동상: 메탄올/암모니아 수용액 25% 용액(95/5)하였다. HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico 1.35 g(94%)를 백색 고체 상태로 얻었다. FAB-MS (M+H+): 473.
실시예 93
(a) tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico의 제조:
H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico 4.3 g(11.27 mmol)(실시예 32 참조) 및 디이소프로필에틸아민 5.3 ml(33.81 mmol)을 메틸렌 클로라이드 50 ml에 도입하고, 실온에서 교반하면서 t-부틸 브로모아세테이트 2.16 g(11.04 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 시트로산(농도 5%)을 2회, 그리고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 조생성물을 에테르에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에테르성 염산을 사용하여 pH 1로 조절하고, 침전된 생성물을 신속하게 흡입 여과하고, 에테르로 수회 세척하고, 건조시켰다. 거의 순수한 결정질 생성물 5.85 g을 얻었다(이론치의 약 97%).
(b) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico의 제조:
tBuOOC-CH2-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico-HCl 5.8 g(11 mmol)을 메틸렌 클로라이드 60 ml 중의 (Boc)2O 2.4 g(11 mmol) 및 디이소프로필렌에틸아민 4.7 ml와 함께 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 약 100 ml로 희석시키고, 시트르산 용액(농도 5%)으로 수회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 조생성물을 실시카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/0 내지 5%의 메탄올)하여 정제하였다. 순수한 생성물의 수득량은 4.1 g(이론치의 약 63%)였다.
(c) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico:
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico 4.1 g(6.88 mmol)을 피리딘 25 ml 및 트리에틸아민 12 ml에 용해시키고, 기체상 황화수소로 포화시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액에 질소를 통과시킨 다음, 대부분 농축시키고, 잔액을 에틸 아세테이트 75 ml에 용해시키고, 시트르산(농도 5%), 황산수소나트륨(농도 20%)로 연속적으로 세척하고, 이어서 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 노란색 분말 상태의 순수한 생성물 4.25 g을 얻었다. 이것을 밤새 고압 건조시켰다. 수율: 이론치의 98%.
(d) tBuOOC-CH2-Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)-pico x HI:
t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico 4.25 g(6.75 mmol)을 아세톤 75 ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 4.65 ml를 가하고, 혼합물을 실온의 밀폐된 플라스크내에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 완전히 농축시키고, 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 교반하면서 n-헥산 200 ml에 적가하고, 고체를 흡입 여과하고, 건조시켰다. 노란색 분말 5.2 g을 얻었다. 수율: 이론치의 약 100%).
(e) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico x CH3COOH:
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)-pico(x HI) 5.2 g(6.74 mmol)을 메탄올 11 ml에 용해시키고, 메탄올 중의 암모늄 아세테이트 용액(농도: 10%) 10.3 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 흡입 여과하여 고체를 제거하고, 용액을 대부분 농축시키고, 디이소프로필 에테르에 적가하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하고 건조시켰다. 거의 순수한 조생성물을 RP 칼럼상에서 MPLC 하여 완전히 정제하였다. 필요한 화합물 2.58 g을 담황색 고체로서 얻었다. 수율: 이론치의 57%.
(f) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico x HCl:
tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico(x CH3COOH) 2.43 g(3.61 mmol)을 에테르성 염산 15 ml에 가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압 농축후 얻은 거의 순수한 조생성물을 RP 칼럼상에서 MPLC하였다. 최종 생성물 1.77 g을 백색의 냉동건조체로서 얻었다. 수율: 이론치의 95%, FAB-MS(M+H+): 457.
실시예 94
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-4-테트라히드로피라닐알라닐-3, 4-데히드로프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
Boc-(D, L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico를 Boc-(D, L)-Thpa-OH(상기 제조법 참고) 및 H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico HCl(실시예 68 참고)로부터 출발하여 실시예 68 c-k에서와 같이 제조하고, 1차 아미드 작용기를 니트릴로 탈수하고, 말단 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아민을 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하고, 2차 아민을 Boc-보호하고, 니트릴 작용기를 티오아미드로 전환시키고, 그 생성물을 메틸화하여 이미노 티오메틸 에스테르를 얻고, 그 생성물을 암모늄 아세테이트와 반응시켜 아미딘을 얻었다. 메틸렌 클로라이드 중에서 에테르성 염산을 사용하여 보호기를 제거하고 RP 칼럼상에서 MPLC에 의해 조생성물을 정제 한 후, HOOC-CH2-(D, L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-am)-pico의 부분입체이성질체의 혼합물을 아세테이트로서 얻었다.
FAB-MS(M+H+): 459.
실시예 95
N-(이소프로폭시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-3, 4-데히드로프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
실시예 93 a-j에서와 같이, Boc-Pyr-OH를 H2N-3-(6-CONH2)-pico HCl(상기 제조법 참고)와 커플링시켜 Boc-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, Boc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기를 BOC-(D)-Chg-OH와 커플링시켜 Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico를 얻고, 일차 아미드 관능기를 니트릴로 탈수하고, 말단 Boc 보호기를 제거하고, 유리 아민을 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하고, 2차 아민을 Boc-보호하고, 니트릴 관능기를 티오아미드로 전환시키고, 티오아미드를 메틸화하여 이미노 티오메틸 에스테르를 얻고, 암모늄 아세테이트를 사용하여 아미딘 tBuOOC-CH2-(D)(Boc)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico HI로 전환시켰다. 이소프로판올 염산을 사용하여 보호기를 제거함으로써 2종의 생성물을 얻고, 이것을 RP 칼럼상에서 MPLC에 의해 분리하였다. 이 생성물은 HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH였다.
FAB-MS(M+H+): 443.
에스테르화에 의한 iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH.
FAB-MS(M+H+): 485.
실시예 96
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-r-메틸시클로헥실알라닐-3, 4-데히드로프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
표제 화합물을 실시예 93에서와 같이 제조하였다. 부분입체이성질체 혼합물 HOOC-CH2-(D, L)-(r-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico는 RP 칼럼상에서 MPLC에 의해 2 개의 부분입체이성질체로 분리할 수 있었다. FAB-MS(M+ H+): 471.
실시예 97
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-시클로헵틸알라닐-3 ,4-데히드로프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
표제 화합물을 실시예 108에서와 같이 제조하였다. 부분입체이성질체 혼합물 HOOC-CH2-(D, L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-pico는 RP 칼럼상에서 MPLC에 의해 두 개의 부분입체이성질체로 분리할 수 있었다. FAB-MS(M+H+): 471.
실시예 98
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-(L)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
Boc-(D)-시클로헥실글리신, Boc-(L)-1,3-옥사졸리딘-4-카로복실산(Tetrahedron50(1994) 13943) 및 6-카르바모일-3-피콜릴아민 디히드로클로라이드로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예 78에서와 같이 얻었다. 아세테이트: 백색 결정, 융점 187-190℃, FAB-MS(M+H+): 503.
실시예 99
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실-(L)-1, 3-옥사졸리딘-4-카르복실산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
t-부틸 에스테르(실시예 98)을 트리플루오로아세트산을 사용하여 분리하고, 암모니아를 사용하여 베타인으로 전환시켰다. 백색 결정, 융점 210-213℃(분해); FAB-MS(M+H+): 446.
실시예 100
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-(L)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
아세테이트: 백색 결정, 융점 161-163℃(분해), FAB-MS(M+H+): 517.
실시예 101
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐-(L)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
백색 결정, 융점 172-174℃, FAB-MS(M+H+): 461.
실시예 102
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-히드록시아미디노-3-피코릴아미드(실시예 83) 110 g(0.212 몰)을 에탄올 1.5 ℓ 및 빙초산 300 mℓ에 용해시키고, Pd/탄소(10%) 1.5 g을 가하고, 수소 첨가는 약 50℃(수욕)에서 6 시간 동안 수행하였다. 촉매를 흡입 여과하고, 이어서 여액을 40℃의 최대 수욕 온도에서 감압 농축시키고, 매회 톨루엔 200 ml를 4회 가한 후, 잔액을 증류하였다. 잔존하는 갈색 오일을 아세톤 400 ml에 용해시키고, 결정핵을 부여한 (seeding) 후, 아미딘 아세테이트 결정의 두꺼운 덩어리를 신속하게 분리시키고, 1 시간 후 흡입 여과하고, 아세톤으로 씻고, 최종적으로 에테르로 씻었다.
아세테이트 93 g(이론치의78%)을 백색 결정으로서 단리시켰다. 융점: 191-194℃ (분해), FAB-MS(M+H+): 501.
실시예 103
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실프롤린 6-아미디노-3-피코릴아미드(WO 95/35309)를 메탄올성 염산에서 12 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 다음, 잔액을 물에 녹이고, IRA 아세테이트 이온 교환기를 사용하여 아세테이트로 전환시키고, 이어서 냉공 건조시켰다. 백색 분말, 융점 75-76℃, FAB-MS(M+H+): 459.
실시예 104
N-(시클로헥실옥시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
단계 (d)에서의 알킬화를 수행하기 위해 시클로헥실 브로모아세테이트를 사용하여 표제화합물을 실시예 83에서와 같이 제조하였다. 백색 무정형 분말: FAB-MS(M+H+): 528.
실시예 105
N,N-비스(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-시아노-3-피콜릴아미드(화합물 83, 단계 d), 1.2 당량의 t-부틸 브로모아세테이트 및 디이소프로필에틸아민 용액을 60-70℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 화합물 83의 경우와 같이 마무리 처리 다음, 아미딘으로 전환하였다.
아세테이트: 백색 결정, 융점: 208-211℃(분해); FAB-MS(M+H+): 615
실시예 106
N,N-비스(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
t-부틸기를 제거하여 실시예 105의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정, 융점: 211-215℃(분해); FAB-MS(M+H+): 503
실시예 107
N-(카르바모일메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드:
N-(메톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리신프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드(화합물 103)을 암모니아 포화 메탄올에서 밤새 방치하였다. 용매를 제거하고, 잔액을 에탄올/톨루엔으로 수회 공증류하였다.
아세테이트: 백색 결정, 융점 87-89℃(분해), FAB-MS(M+H+): 444.
실시예 108
N-(t-부틸아미노카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실프롤린 6-아미디노-3-피콜릴아미드 아세테이트:
실시예 68에서와 같이, H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico(실시예 83)을 클로로아세트산 t-부틸아미드와 알킬화하여 tBuNH-CO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico를 얻고, 니트릴 관능기를 히드록시아미딘 단계를 거쳐 아미딘으로 전환시켰다. RP 칼럼상에서 MPLC에 의해 정제하고 냉동건조하여 백색 무정형 분말 상태의 tBuNH-CO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico 아세테이트를 얻었다. FAB-MS(M+H+): 500.
실시예 109 내지 116은 하기의 공정에 의해 실시하였다.
실시예 109
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실아제티딘-2-카르복실산 6-아미디노-3-피콜리아미드:
아세테이트: 백색 결정, 융점 176-178℃, FAB-MS(M+H+): 487.6.
실시예 110
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실아제티딘-2-카르복실산 6-아미디노-3-피콜리아미드:
아세테이트: 백색 결정, 융점 162-164℃(분해), FAB-MS(M+H+): 431
실시예 111
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실피페콜산 6-아미디노-3-피콜리아미드:
아세테이트: 백색 결정, 융점 175-178℃(분해), FAB-MS(M+H+): 515.5.
실시예 112
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실글리실피페콜산 6-아미디노-3-피콜리아미드:
베타인: 백색 결정, 융점 128-130℃(분해), FAB-MS(M+H+): 459.
실시예 113
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜리아미드:
아세테이트: 백색 결정, 융점 83-85℃(분해), FAB-MS(M+H+): 515.
실시예 114
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐프롤린 6-아미디노-3-피콜리아미드:
베타인: 백색 결정, 융점 158-162℃(분해), FAB-MS(M+H+): 459.
실시예 115
N-(t-부톡시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐피페콜산 6-아미디노-3-피콜리아미드:
아세테이트: 백색 결정, 융점 161-164℃(분해), FAB-MS(M+H+): 529.5.
실시예 116
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D)-시클로헥실알라닐피페콜산 6-아미디노-3-피콜리아미드:
베타인: 백색 결정, 융점 74-76℃(분해), FAB-MS(M+H+): 473.
실시예 117
N-(히드록시카르보닐메틸)-(D, L)-시클로옥틸글리실프롤린 2-아미디노-5-피리미딜메틸아미드:
(a) Boc(D, L)-Cog-OH 2.72 g 및 조제한 H-Pro-5-(2-CN)-pym x 2 TFA(상기 참고) 6.9 g을 0℃에서 --- 40 mℓ중의 DIPEA 9.8 mℓ 및 PPA(에틸아세테이트 중의 50% 농도) 10.1 mℓ와 혼합하였다. 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 승온시켰다. 이어서 반응 용액을 에틸 아세테이트 200 mℓ로 희석시키고, 생성되는 용액을 물, 시트르산(농도: 5%) 및 NaHCO3포화 용액(2회)으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거하였다. 조생성물 4.88 g이 남았고 이를 더 이상의 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 조 Boc-(D,L)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym 4.88 g을 실온에서 18 시간 동안 TFA 7.6 mℓ 및 메틸렌 클로라이드 100mℓ중에서 교반하였다. 이어서 용액을 감압 농축시키고, 잔액을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5 + 1% 진한 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. H-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-Pym 3.3 g이 남았다; FAB-MS(M+H+): 498.
(c) H-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym 3.3 g을 KI 1.5 g 및 탄산칼륨 1.26 g과 함께 아세토니트릴 30 mℓ에 도입하였다. 이어서, t-부틸 브로모아세테이트 1.24 mℓ을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 혼합된 여액을 감압 농축시켰다. 이어서, 잔액을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 용액을 물로 3회, NaCl 포화 용액으로 1회 추출하고, 용액을 MgSO4으로 건조시킨 후, 에틸 아세테이트를 감압 하에서 제거하였다. 조생성물 4.2 g이 남았다. 이를 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2 + 1% 진한 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 생성물 1.76 g이 남았다; FAB-MS(M+H+): 398.
(d) t-BuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym 1.76 g을 에탄올 35 mℓ중에 용해시켰다. 히드록실암모늄 클로라이드 0.6 g 및 DIPEA 3.2 mℓ을 가한 후, 용액을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 가열 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 더 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 조생성물을 메틸렌 클로라이드 60 mℓ중에 용해시키고, 용액을 아세트산 5 mℓ로 1회 및 NaCl 포화 용액으로 1회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조생성물 2.0 g이 남았고 이를 더 이상의 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
(e) 조제한 N-히드록시아미딘 유도체 2 g을 에탄올 35 mℓ 및 빙초산 1.75mℓ에 용해시켰다. 라니 니켈 2 g을 가하고 수소(대기압)로 환원시켜 생성물 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pym을 얻었다. 이를 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/MeOH/50% 농도의 HOAc 40:10:2)하여 불순물을 정제하였다. 분획물을 농축시켜 필요한 생성물 420 mg을 얻었다. FAB-MS(M+H+): 529.
(f) tBuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pym 420 mg을 실온에서 18시간 동안 DCM/TFA(1:1) 4 ml 중에서 교반하였다. 이어서 용액을 농축시켰다. 남아있는 조생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MeOH/25% 농도의 암모니아 수용액 100:3)하여 정제하였다. 농축된 용출액을 물에 용해시키고 활성 탄소와 함께 교반하였다. 활성 탄소를 여과시켜 제거한 후, 여액을 냉동 건조시켰다. 생성물 166 mg이 남았다.
FAB-MS(M+H+): 473.
Claims (3)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염 및 그의 입체이성질체.<화학식 I>
상기 식에서, R1은 H, C1-4-알킬이고, R2은 H, C1-4-알킬, 페닐, 페닐-C1-4-알킬, R18O-CH2-, R18-CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO-(R18은 H, C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알킬, 또는 페닐임), 또는 CF3-CO-, C2F5-CO- 또는 C1-4-알킬-O-CO-이고, A는 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc이고,<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
m은 0 또는 1이고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R3은 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-6-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질), HO3S-C1-3-알킬, C1-12-알킬-CO-, 아릴-CO-, 아릴-C1-4-알킬-CO, R19OOC-C1-6-알킬-CO-, HO3S-C1-3-알킬-CO-, C1-7-알킬-OOC-, 벤질-OOC-, 또는 R20R21N-CO-(R20및 R21은 같거나 다르며, H, C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬 및 R19-NH-CO-C1-4-알킬이고, R20및 R21이 함께 -(CH2)3-6-기일 수 있음), 또는 R19-O-이고, R4는 H, C1-12-알킬, 아릴-C1-4-알킬 또는 R19OOC-C1-4-알킬(R19= H, C1-4-알킬, 벤질)이고, R5는 H, C1-4-알킬 또는 벤질이고, R6은 C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및 (또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-, -S- 또는 N-C1-4-알킬로 치환될 수 있음), 페닐(C1-4-알킬, CF3-, C1-4-알콕시, F- 또는 Cl-의 군으로부터 선택되는 3개 이하의 같거나 다른 라디칼로 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬이고, R26은 H 또는 C1-6-알킬임), 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음), 디페닐메틸(고리 중 하나 또는 둘다 일 치환될 수 있음), 디시클로헥실메틸, 페닐-C(CH3)2-, 페닐-CH(CH2-CH2-OR19)-, C1-4-알킬-C≡C-, 아릴-C≡C-, (CH3)3Si-, R19-S-CH2-, R22O-C(R23R24)-(R22는 H, C1-4-알킬, 페닐, 벤질 또는 C1-4-알킬-CO-이고, R23은 H, C1-4알킬, HO-C1-3-알킬, 페닐 또는 벤질이고, R24는 H, C1-4-알킬, HO-C1-3-알킬, 페닐 또는 벤질임)이고, R7은 H, C1-12-알킬, C1-20-알킬-CO-, R19OOC-C1-4-알킬, R19OOC-C1-4-알킬-CO-, R19NH-CO-C1-4-알킬, R20R21N-CO-, HO3S-C1-4-알킬, HO3S-C1-4-알킬-CO-, 5-(1H)-테트라졸릴-CH2- 또는 (R19O)2OP-CH2- 또는 천연 또는 합성 담즙산의 아실 라디칼이고, R8은 페닐(F, Cl, C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-, HO- 또는 CF3-의 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 3 개의 라디칼로 치환될 수 있음), C3-8-시클로알킬(지방족 고리가 4 개 이하의 C1-4-알킬 및(또는) CH3O 기를 가질 수 있고, 하나 이상의 메틸렌 기(들)이 -O-, -S- 또는 N-C1-4-알킬에 의해 치환될 수 있음), R25R26CH-(R25는 C1-6-알킬, C5-8-시클로알킬 또는 페닐(1 내지 3 개의 F, Cl, C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-, HO- 또는 CF3-으로 치환될 수 있음)이고, R26은 H이거나 R25에 대해 정의 된 것 중 하나임), 또는 R22O-CH2-, 아다만틸, 노르보르닐, 1-데칼리닐, 1-테트랄리닐, 2-테트랄리닐, 1-인다닐, 2-인다닐, C1-4-알킬-C≡C, 아릴-C≡C, (CH3)3Si 또는 디벤조수베릴(방향족 고리 중 하나 또는 둘다 일치환될 수 있음)이고, R9는 H, C1-4-알킬, 아릴 또는 C5-6-시클로알킬(R9는 화학식 IIc에 있어서 1 및 2 위치로부터 떨어진 모든 고리 위치에 치환될 수 있음)이고, B는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf 또는 IIIg이고,<화학식 IIIa>
<화학식 IIIb>
<화학식 IIIc>
<화학식 IIId>
<화학식 IIIe>
<화학식 IIIf>
<화학식 IIIg>
p는 0 또는 1이고, q는 1 또는 2이고, r는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Y는 메틸렌기, 에틸렌기(이로부터 결과되는 고리는 4 위치에 히드록실, 옥소 또는 C1-4-알콕시기를 가질 수 있음), -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-O-, -CH=CH- 또는 프로필렌기(이로부터 결과되는 고리는 3 및(또는) 4 위치의 탄소 상에 C1-4-알킬기를 가질 수 있거나, 또는 CH2기가 -O-, -S- 또는 -SO-로 치환될 수 있음)이고, R10는 H, C1-4-알킬 또는 페닐이고, R11는 H, C1-4-알킬, C3-8-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,R12는 H, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, D는 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg 및 IVh이고,<화학식 IVa>
<화학식 IVb><화학식 IVc>
<화학식 IVd>
<화학식 IVe>
<화학식 IVf>
<화학식 IVg>
<화학식 IVh>
R13, R14및 R15은 같거나 다를 수 있고, H, NO2, F, Cl, Br, I, C3-6-시클로알킬, R30-O-, R30OOC-, R30-NH-, R30-CO-NH-(R30은 H, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, 벤질 또는 페닐임)이거나, R13및 R14이 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -CH=CH-CH=CH-이고, R16은 H, F, Cl, C1-4-알킬, 페닐-C1-2-알킬, 페닐, R31OOC-(R31= H, C1-4-알킬, 페닐 또는 벤질), R31-NH-, R31-O- 또는 R31OOC-CH2-O-이고, R17은 H, F, Cl, C1-4-알킬, 페닐-C1-2-알킬, 페닐, R31OOC-, R31-NH-, R31-O- 또는 R31OOC-CH2-O-이고, R29는 H 또는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-4-알콕시-CO이고, X는 =CH- 또는 =N-이다. - 세린 프로테아제를 억제하고 하기 화학식 XIV의 성분을 함유하는 펩티드 또는 펩티드 유사체(peptidomimetic) 물질.<화학식 XIV>
상기 식에서, D는 청구항 1에 기재된 의미를 갖는다 - 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서, G는 하기 라디칼들 중 하나이고,
M은 -C≡N, -CO-NH2또는
중 하나이고, 이때 아미디노 관능기는 일 또는 이보호된 형태일 수 있다.
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| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| US6774110B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-08-10 | Lg Life Sciences Ltd. | Orally available peptidic thrombin inhibitors |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| DK1485345T3 (da) * | 2002-03-11 | 2008-11-03 | Curacyte Ag | Urokinaseinhibitorer, deres fremstilling og anvendelse |
| DE10210590A1 (de) * | 2002-03-11 | 2003-10-02 | Curacyte Ag | Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| CA2481313A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
| SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| DE10301300B4 (de) * | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| DE10342108A1 (de) | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2005044195A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| MXPA06012595A (es) | 2004-04-29 | 2007-05-09 | Abbott Lab | Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso. |
| JP4561197B2 (ja) * | 2004-06-28 | 2010-10-13 | 宇部興産株式会社 | ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体 |
| JP4572618B2 (ja) * | 2004-08-04 | 2010-11-04 | 宇部興産株式会社 | ４−テトラヒドロピラニルグリシンの製法 |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| CN102464701B (zh) * | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2113982A1 (de) * | 1970-03-25 | 1971-10-14 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen |
| DE2059922A1 (de) * | 1970-12-05 | 1972-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| GB8305985D0 (en) * | 1983-03-04 | 1983-04-07 | Szelke M | Enzyme inhibition |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| ZA86746B (en) * | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897515B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| ZA905737B (en) * | 1989-07-26 | 1991-05-29 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| GB9017694D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic chemistry |
| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| EP0503203A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel thrombin inhibitors |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) * | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| DE69321344D1 (de) * | 1992-02-14 | 1998-11-05 | Corvas Int Inc | Inhibitoren der thrombose |
| DK0629212T3 (da) * | 1992-03-04 | 1998-05-25 | Gyogyszerkutato Intezet | Antikoagulerende peptidderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling deraf. |
| FR2695562B1 (fr) * | 1992-09-11 | 1994-10-14 | Synthelabo | Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique. |
| US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
| US5346129A (en) * | 1993-05-17 | 1994-09-13 | Honeywell Inc. | Indoor climate controller system adjusting both dry-bulb temperature and wet-bulb or dew point temperature in the enclosure |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| AU1025795A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| RU2152954C1 (ru) * | 1994-04-26 | 2000-07-20 | Селектид Корпорейшн | Ингибиторы фактора ха |
| US5849510A (en) * | 1994-04-26 | 1998-12-15 | Selectide Corporation | Factor Xa inhibitors |
| US5543396A (en) * | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| KR100388185B1 (ko) * | 1995-02-17 | 2003-11-28 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
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