JPH11500120A - 新規なトロンビンインヒビター - Google Patents

新規なトロンビンインヒビター

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JPH11500120A
JPH11500120A JP8524648A JP52464896A JPH11500120A JP H11500120 A JPH11500120 A JP H11500120A JP 8524648 A JP8524648 A JP 8524648A JP 52464896 A JP52464896 A JP 52464896A JP H11500120 A JPH11500120 A JP H11500120A
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ホルンベルガー ヴィルフリート
コーゼル シュテファン
マック ヘルムート
プファイファー トーマス
ザイツ ヴェルナー
ツィールケ トーマス
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Abstract

(57)【要約】 式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1及びＲ2は明細書に記載された意味を有している）の化合物を記載する。これらの化合物は疾病の制御に適している。これらの新規化合物は式

Description

【発明の詳細な説明】 新規なトロンビンインヒビター 本発明は新規なカルボアミジン及び複素環式アミジン、それらの製造並びにそ れらのトロンビンインヒビターとしての使用に関するものである。 トロンビンはセリンプロテアーゼ群に属しそして血液凝固カスケードでターミ ナル酵素として中心的な役割を演じる。内因性及び外因性の両凝固カスケードに よって、プロトロンビンから幾つかの増幅段階を経由してトロンビンが産生され る。次いで、フィブリノーゲンからフィブリンへのトロンビン触媒開裂によって 血液凝固及び血小板凝集が開始され、これは順次、血小板第３因子及び血液凝固 ＸIII因子並びに全シリーズの非常に活性のメデイエイタの結合のために、トロ ンビンの形成が高められる。 トロンビンの形成と作用は、白色動脈血栓と赤色静脈血栓の両者の産生におけ る中心的事象であるので、医薬品の潜在的に有効な攻撃点である。トロンビンイ ンヒビターは、ヘパリンとは対照的に、遊離トロンビン及び血小板と結合したト ロンビンの作用を完全に、補因子と関係なく、同時に阻止することができる。こ れらは、経皮経内腔冠状血管形成（ＰＴＣＡ）及び溶解後の急性相の血栓塞栓症 を防止することができ、そ して体外循環（心肺機械、血液透析）において抗凝固剤として作用することがで きる。これらはまた、例えば外科手術後の血栓予防のために一般的に使用するこ とができる。 合成アルギニン誘導体はプロテアーゼトロンビンの活性セリン残基と相互作用 してトロンビンの酵素活性に影響を与えることが知られている。Ｎ末端アミノ酸 がＤ体であるＰhe−Ｐro−Ａrgに基づくペプチドは特に有益であることが証明さ れている。Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrgイソプロピルエステルは競合的トロンビンイン ヒビターであると記載されている（Ｃ．Ｍattson等、Ｆolia Ｈaematol、109（ 1983年）43〜51）。 Ｃ末端アルギニンからアルデヒドへの誘導体化によって阻止効果が高められる 。それ故、ヘミアセタールの形態の「活性」セリンのヒドロキシル基と結合でき る多数のアルギナールが記載されている（ＥＰ 185 390、479 489、526 877、54 2 525；ＷＯ 93/15756、93/18060）。 ペプチドケトン、フッ素化アルキルケトン及びケトエステル、ホウ酸誘導体、 リン酸エステル並びにα‐ケトカルボキサミドのトロンビン阻止活性はこのセリ ンとの相互作用によって同様に説明することができる（ＥＰ 118 280、195 212 、362 002、364 344、410 411、471 651、589 741、293 881、503 203、504 064 、530 167;ＷＯ 92/07869、94/08941）。 ＤＥ 31 08 810及びＷＯ 93/11152はω-アミノアルキルグアニジンジペプチ ドを記載している。 ジェイ．オレクシスジン（Ｊ．Ｏleksyszyn）等によってＪ．Ｍed．Ｃhem．37 （1994年）226〜231に記載されたジフェニル 4−アミジノフェニルグリシンホス ホネートペプチドは他のセリンプロテアーゼに関して不適切な選択性を有する不 可逆的なトロンビンインヒビターである。 ＷＯ 94/29336及びＷＯ 95/23609はトロンビンインヒビターとしてベンジルア ミジンを記載している。 本発明は式Ｉ： の化合物及びそれらの生理学的に寛容される酸との塩並びにそれらの立体異性体 に関するものであり、そして上記式において置換基は以下の意味を有している： Ｒ1はＨ、Ｃ1-4−アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、 Ｒ18Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−Ｃ Ｏ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−（式中、Ｒ18はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニ ル−Ｃ1-4-アルキル又はフェニルである）又はＣＦ3−ＣＯ−、Ｃ2Ｆ5−ＣＯ− 又はＣ1-4−アルキル−Ｏ −ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは１、２、３又は４であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル（Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-12−アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリール−Ｃ1-4 −アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3 −アルキル−ＣＯ−、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっておりそしてＨ、Ｃ1-6− アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキ ル及びＲ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであり、そしてＲ20とＲ21は一緒に なって−（ＣＨ2）3-6−基であることもできる）又はＲ19−Ｏ−であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、又はＲ19ＯＯＣ− Ｃ1-4−アルキル（Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）であり、 Ｒ5はＨ、Ｃ1-4−アルキル又はベンジルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチ レン基が−Ｏ−、−Ｓ−又はＮ−Ｃ1-4−アルキルで置換されていることができ る）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3−、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ−又はＣl −基の同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）、 アダマンチル、ノルボルニル−、１−デカリニル−、１−テトラリニル−、２− テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、ジベンゾスベリル（これは１ つ又は両芳香族環がモノ置換されていることができる）、ジフェニルメチル（こ れは１つ又は両環がモノ置換されていることができる）、ジシクロヘキシルメチ ル、フェニル−Ｃ（ＣＨ3）2−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ19）−、 Ｃ1-4−アルキル−Ｃ≡Ｃ−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、（ＣＨ3）3Ｓi−、Ｒ19−Ｓ −ＣＨ2−、 Ｒ22Ｏ−Ｃ（Ｒ23Ｒ24）−（式中、Ｒ22はＨ、Ｃ1-4− アルキル、フェニル、ベンジル又はＣ1-4−アルキル−ＣＯ−であり、Ｒ23はＨ 、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、フェニル又はベンジルでありそし てＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、フェニル又はベンジル である）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4− アルキル、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-4− アルキル−ＣＯ−、５−(１Ｈ)−テトラゾリル−ＣＨ2−若しくは(Ｒ19Ｏ)2ＯＰ −ＣＨ2−又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基であり、 Ｒ8はフェニル（これはＦ、Ｃl、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、 ＨＯ−又はＣＦ3−基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることが できる）、 Ｃ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル及び／ 又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレン基が −Ｏ−、−Ｓ−又はＮ−Ｃ1-4−アルキルで置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキル、Ｃ5-8−シクロアルキル又はフ ェニル（これは１から３個のＦ、Ｃl、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ −、ＨＯ−又はＣＦ3で置換されていることができる）であり、そしてＲ26はＨ であるか又はＲ25について述べた意味のうちの１つを有している）、 又はＲ22Ｏ−ＣＨ2−、アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テ トラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、Ｃ1-4−ア ルキル−Ｃ≡Ｃ、アリール−Ｃ≡Ｃ、(ＣＨ3)3Ｓi又はジベンゾスベリル（これ は１つ又は両芳香族環がモノ置換されていることができる）であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、アリール又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）、 Ｂは であり、これらの式において置換基Ｒ10、Ｒ11及びＲ12並びにｐ、ｑ、ｒ及びＹ は以下の意味を有している： ｐは０又は１であり、 ｑは１又は２であり、 ｒは１、２、３、４又は５であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基(その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル、オキソ又は Ｃ1-4−アルコキシ基を有することができる)、 −ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又はプロピ レン基（その際、これらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4− アルキル基を有することができるか又はＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｓ Ｏ−で置換されていること ができる）であり、 Ｒ10はＨ、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルであり、 Ｒ11はＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、フェニル又はベンジル であり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、フェニル又はベンジル である、 Ｄは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は同一又は異なっていることができ、そしてＨ、ＮＯ2、 Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30ＯＯＣ−、Ｒ30 −ＮＨ−、Ｒ30−ＣＯ−ＮＨ−（式中、Ｒ30はＨ、Ｃ16−アルキル、Ｃ3-6−シ クロアルキル、ベンジル又はフェニルである）であるか或いは Ｒ13とＲ14は一緒になって鎖−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｒ16はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキル、フェニ ル、Ｒ31ＯＯＣ−（Ｒ31はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はベンジルである ）、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｏ−又はＲ31ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−であり、 Ｒ17はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキル、フェニ ル、Ｒ31ＯＯＣ−、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｏ−又はＲ31ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−で あり、 Ｒ29はＨ又はＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルコキシ−Ｃ Ｏであり、 Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 好ましい化合物は次のＩａからＩｉの群のものである： Ｉａ： この式において、置換基Ｒ並びにＡ及びＢは以下の意味を有している： Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル及びフェニル-Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、 Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−(式中、Ｒ18はＨ又はＣ1-4−アルキルである)、ＣＦ3 −ＣＯ−又はＣ2Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3− アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又はＲ20Ｒ21Ｎ −ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキル 、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル又はＲ19 −ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって −(ＣＨ2)3-6−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4− アルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−ア ルキル又はフェニルである）、 フェニル(これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる)、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基であり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−(式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−ア ルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ14−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アル キル又はフェニルである)、 フェニル(これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる)、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であ り、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）； 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有することができる）、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その際、こ れらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4−アルキル基を有する ことができるか又は−ＣＨ2−基が−Ｏ−で置換されていることができる）であ り、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルである； Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は同一又は異なっていることができ； Ｈ、Ｒ30−Ｏ−又はＲ30ＯＯＣ−（式中、Ｒ30はＨ、Ｃ1-6−アルキル及びＣ3-6 −シクロアルキルである）であり、そしてＲ13とＲ14は一緒になって鎖−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−又は −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、その際Ｒ13、Ｒ14及びＲ15の全てが水素 であることはない。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉａは置換基Ｒ並びにＡ及びＢが以下の意味を有するもの である： Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−ア ルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基 である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3−であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル−（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アル キル及び／又はＣＨ3Ｏ−基で置換されていることができ、そして１個のメチレ ン 基が−Ｏ−で置換されていることができる）又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3 −又はＣＨ3Ｏ−基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることがで きる)、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブ チル、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル 、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は( ＣＨ3)3Ｓi−であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル−（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アル キル及び／又はＣＨ3Ｏ−基で置換されていることができ、そして１個のメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる）又はフェニル(これはＦ、Ｃl、Ｃ Ｈ3−又はＣＨ3Ｏ−基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることが できる)、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert− ブチル、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチ ル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は (ＣＨ3)3Ｓｉ−であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ −又はプロピレン基である； Ｒ13はＨ、ＨＯ、ＣＨ3Ｏ−、ＥｔＯ−、(ＣＨ3)2ＣＨ−Ｏ−、Ｃl、Ｂr又は Ｉであり、 Ｒ14はＨ、ＨＯ、ＣＨ3Ｏ−又はＣlであり、 Ｒ15はＨ、ＨＯ、ＣＨ3Ｏ−又はＣlであり、 その際Ｒ13、Ｒ14及びＲ15の全てが水素であることはない。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｂ： この式において、置換基Ｒ、フラグメントＡ及びＢ並びにＸは以下の意味を有 している： Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、 Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−（式中、Ｒ18はＨ及びＣ1-4−アルキルである）又は ＣＦ3−ＣＯ−及びＣ2Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19は好ましくはＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3 Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6− アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキ ル、Ｒ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒 になって−(ＣＨ2)3-6−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチ レン基が−Ｏ−で置換されていることができる）又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4− アルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−ア ルキル又はフェニルである）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ−又はＣl− 基の同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基であり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4− アルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ14−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−ア ルキル又はフェニルである）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ−又はＣl− 基の同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であ り、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有すること ができる）、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その際、こ れらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4−アルキル基を有する ことができるか又は−ＣＨ2−基が−Ｏ−で置換されていることができる）であ り、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキル−であり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルである； Ｒ16はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ31ＯＯＣ−(式中、Ｒ31はＨ又はＣ1 -4 −アルキルである)、Ｒ31−Ｏ−であり、 Ｒ17はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ31ＯＯＣ−又はＲ31−Ｏ−（式中、 Ｒ31はＨ又はＣ1-4−アルキルである）であり、 Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉは置換基Ｒ、フラグメントＡ及びＢ並びにＸが以下の意 味を有するものである： Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−ア ルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基 である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3− 又はＣＨ3Ｏ−基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができ る)、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル 、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノ キシメチル、アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル 、２−テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓi−であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3− 又はＣＨ3Ｏ−基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができ る)、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチ ル、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、 ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(Ｃ Ｈ3)3Ｓi−であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ −又はプロピレン基である； Ｒ16はＨであり、 Ｒ17はＨであり、 Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｃ： この式において、置換基Ｒ並びにフラグメントＡ及びＢは以下の意味を有して いる： Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18 Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ− 、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−(式中、Ｒ18はＨ及びＣ1-4−アルキルである)、Ｃ Ｆ3−ＣＯ−又はＣ2Ｆ5− ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において、 ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19は好ましくはＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3 Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっておりそしてＨ、Ｃ1-6− アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキ ル、Ｒ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒にな って−(ＣＨ2)3-6−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有 することができ、そして１個又はそれより多いメチレン基が−Ｏ−で置換されて いることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１− テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、ジベンゾ スベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換されていることができる)、ジフ ェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されていることができる)、ジシク ロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ2 2 Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、そしてＲ23 及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル又はフェニルである） 、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基で あり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は ４個までのＣ1-4−アルキル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１ 個又はそれより多いメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−又はＮ−Ｃ1-4−アルキルで置 換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニ ル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、 ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換されていることができ る)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されていることができる )、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ≡ Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル又はフェニ ルである）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）； 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有すること ができる）、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その際、こ れらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4−アルキル基を有する ことができるか又は−ＣＨ2−基が−Ｏ−で置換されていることができる）であ り、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル及びＣ5-6−シクロアルキルである； Ｒ16はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ31−ＯＯＣ−（式中、Ｒ31はＨ又は Ｃ1-4−アルキルである）、又はＲ31−Ｏ−であり、 Ｒ17はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ31−ＯＯＣ−、Ｒ31−Ｏ−（式中、 Ｒ31はＨ又はＣ1-4−アルキルである）である。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉｃは置換基Ｒ並びにフラグメントＡ及びＢが以下の意味 を有するものである： Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において、 ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−ア ルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基 である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3−であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、 ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネ オペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノルボ ルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓ i−であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、 ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネ オペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノルボ ルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓ i−であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ −又はプロピレン基である； Ｒ16はＨであり、 Ｒ17はＨである。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｄ： この式において、置換基Ｒ、Ａ、Ｂ及びＸは以下の意味を有している： Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18 Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ− 、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−（式中、Ｒ18はＨ及びＣ1-4−アルキルである）又 はＣＦ3−ＣＯ−及びＣ2Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において、 ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19は好ましくはＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3 Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっておりそしてＨ、Ｃ1-6− アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキ ル、Ｒ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒にな って−(ＣＨ2)3-6−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ− 、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、そし てＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル又はフェニルで ある）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基で あり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フ ェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)− （式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4 −アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル又はフェニルである）であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有すること ができる）、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その際、こ れらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4−アルキル基を有する ことができるか又はＣＨ2基が−Ｏ−で置換されていることができる）であり、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルである； Ｒ16はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ31−ＯＯＣ−（式中、Ｒ31はＨ又は Ｃ1-4−アルキルである）又はＲ31−Ｏ−であり、 Ｒ17はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ31−ＯＯＣ−又はＲ31−Ｏ−であり 、その際、Ｒ16及びＲ17が共にＨ又は共にＦであることはなく、そしてＲ31はＨ 又はＣ1-4−アルキルである、 Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉｄは置換基Ｒ、Ａ、Ｂ及びＸが以下の意味を有するもの である： Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において、 ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−ア ルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基 である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、 ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネ オペンチル、tert−ブ トキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニ ル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓi−であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、 ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネ オペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノルボ ルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓ i−であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ −又はプロピレン基である； Ｒ16はＨ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル又はＣＨ3Ｏであり、 Ｒ17はＨ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル又はＣＨ3Ｏであり、その際、Ｒ16及びＲ17 が共にＨであることはない、 Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｅ： この式において、置換基Ｒ、フラグメントＡ及びＢ並びにＸは以下の意味を有 している： ａ） Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ− ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、 Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−（式中、Ｒ18はＨ又はＣ1-4−アルキルである）又は ＣＦ3−ＣＯ−若しくはＣ2Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3− アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、又はベンジル−ＯＯＣ−、 Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アル キル及びＲ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒 になって−(ＣＨ2)3-6−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4− アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個若しくはそれより多いＣ Ｈ2基が−Ｏ−で置換されている)、又はフェニル(これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3 、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は３個の基で置換さ れている)、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、１−インダニル、２−インダニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシ ルメチル、ジベンゾスベリル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ ≡Ｃ−、Ｍe3Ｓi、又はＲ22Ｏ-Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−ア ルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルである ）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基で あり、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個若しくはそれより多いＣ Ｈ2基が−Ｏ−で置換されている)、又はフェニル(これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3 、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は３個の基で置換さ れている)、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、１−インダニル、２−インダニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシ ルメチル、ジベンゾスベリル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ ≡Ｃ−、Ｍe3Ｓi又はＲ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−であり、 Ｒ9はＣ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9は、 式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることができる ）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位に ヒドロキシル又はＣ1-4−アルコキシ基を有することができる）、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その際、こ れらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4−アルキル基を有する ことができるか又は１個のＣＨ2基が−Ｏ−で置換されていることができる）で あり、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルである； Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 ａ）で示された特に好ましい化合物Ｉｅは置換基Ｒ、フラグメントＡ及びＢ並 びにＸが以下の意味を有するものである： Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、Ｒ20Ｒ21 Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキ ル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基であ る）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個のＣＨ2基が−Ｏ−で置換 されている)、又は フェニル（これはＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ3Ｏ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は ３個の基で置換されている）、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、Ｍe3Ｓi又はtert−ブト キシメチルであり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有 しており、そして／又は１個のＣＨ2基が−Ｏ−で置換されている)、又は フェニル（これはＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ3Ｏ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は ３個の基で置換されている）、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、Ｍe3Ｓi又はtert−ブト キシメチルであり、 Ｒ9はＣ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9は、 式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることができる ）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ −又はプロピレン基である； Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａは好ましくはＬ体であるか、 或いは 上記化合物Ｉｅにおいて、置換基Ｒ、フラグメントＡ及びＢ並びにＸは以下の意 味を有している： ｂ） Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、 Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−(式中、Ｒ18はＨ及びＣ1-4−アルキルである)、又は ＣＦ3−ＣＯ−及びＣ2Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19は好ましくはＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3 Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20 及びＲ21は同一又は異なっておりそしてＨ、Ｃ1-6−アルキル、アリール、ア リール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19−ＮＨ−ＣＯ− Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)3-6−基で ある）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル(これは４個までのＣ1-4−アルキル及び／又はＣ Ｈ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が−Ｏ−で置換 されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル 、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、ジ ベンゾスベリル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ≡Ｃ−又はＲ2 2 Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、そしてＲ23 及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル又はフェニルである） 、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキル、Ｃ5-8−シクロアルキル又はフ ェニル（これらは１から３個のＦ、Ｃl、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル− Ｏ−、ＨＯ又はＣＦ3で置換されていることができる）であり、そしてＲ26はＨ であるか又はＲ25について述べた意味の１つを有する）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基で あり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチ レン基が−Ｏ−で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキル、Ｃ6-8−シクロアルキル又はフ ェニル(これはＦ、Ｃl、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＨＯ又はＣ Ｆ3基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、又はＲ22 Ｏ−ＣＨ2−（式中、Ｒ22は上記した意味を有している）である）、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、１−インダニル、２−インダニル、ジベンゾスベリル（これは１つ又は 両芳香族環がモノ置換されていることができる）であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルであり（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環 の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることができる）、 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＣ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキル−であり、 Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その 際、これらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素原子にＣ1-4−アルキル 基を有することができるか又はＣＨ2基が−Ｏ−で置換されていることができる ）である、 Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 特に好ましい化合物Ｉｅはｂ）で詳記したものであり、その際、置換基Ｒ並び にＡ及びＢは以下の意味を有している： Ｒ2はＨ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ2 0 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−ア ルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−（ＣＨ2）4-5− 基である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、 ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル、ネ オペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノルボ ルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓ i−であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる )、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル 、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノ ルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3 )3Ｓi−であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基である ； Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｆ： この式において、置換基Ｒ並びにＡ及びＢは以下の意味を有している： ａ） Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18 Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−(式中、Ｒ18はＨ、Ｃ1-4−アルキ ル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル又はフェニルである)、又はＣＦ3−ＣＯ−、Ｃ2 Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3− アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、 Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アル キル又はＲ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒 になって−(ＣＨ2)4-5−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個若しくはそれより多い− ＣＨ2基が−Ｏ−で置換されている)、又はフェニル(これはＣ1-4−アルキル、Ｃ Ｆ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は３個の基で置換 されている)、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、１−インダニル、２−インダニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシ ルメチル、、ジベンゾスベリル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル− Ｃ≡Ｃ−、Ｍe3Ｓi又はＲ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4−ア ルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルである ）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル− ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ− 、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、及び天然又は非天 然胆汁酸のアシル基であり、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個若しくはそれより多い −ＣＨ2基が−Ｏ−で置換されている）、又はフェニル(これはＣ1-4−アルキル 、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は３個の基で 置換されている)、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、１−インダニル、２−インダニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシ ルメチル、ジベンゾスベリル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ ≡Ｃ−又はＭe3Ｓiであり、 Ｒ9はＣ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルであり（Ｒ9は、 式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることができる ）、 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有すること ができる）、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その際、こ れらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素原子にＣ1-4−アルキル基を有 することができるか又は１個の−ＣＨ2−基が−Ｏ−で置換されていることがで きる）であり、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルである。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉｆは、ａ）で示されそして置換基Ｒ並びにフラグメント Ａ及びＢが以下の意味を有するものである： Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ −Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ− Ｃ1-3−アルキル、 Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6 −アルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5 −基である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個のＣＨ2基が−Ｏ−で置換 されている)、又は フェニル（これはＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ3Ｏ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は ３個の基で置換されている）、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、Ｍe3Ｓi−又はtert−ブ トキシメチルであり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しており、そして／又は１個のＣＨ2基が−Ｏ−で置換 されている)、又は フェニル（これはＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ3Ｏ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は ３個の基で置換されている）、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、Ｍe3Ｓi−又はtert−ブ トキシメチルであり、 Ｒ9はＣ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9は、 式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることができる ）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ −又はプロピレン基である。 構造IIIａは好ましくはＬ体であるか、 或いは 上記化合物において、置換基Ｒ並びにフラグメントＡ及びＢは以下の意味を有 している： ｂ） Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、 Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−（式中、Ｒ18はＨ及びＣ1-4−アルキルである）、又 はＣＦ3−ＣＯ−及びＣ2Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル(Ｒ19は好ましくはＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3 Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっておりそしてＨ、Ｃ1-6− アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキ ル、Ｒ19−ＮＨ−ＣＯ −Ｃ1-4−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基 である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4− アルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−ア ルキル又はフェニルである）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）であ り、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、Ｈ Ｏ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基で あり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレ ン基が−Ｏ−で置換されていることができる)、又はアダマンチル、ノルボルニ ル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、 ２−インダニル、ジベンゾスベリル(これは１つ又は両芳香族環がモノ置換され ていることができる)、ジフェニルメチル(これは１つ又は両環がモノ置換されて いることができる)、ジシクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｃ1-4 −アルキル−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ22Ｏ−Ｃ(Ｒ23Ｒ24)−（式中、Ｒ22はＨ又はＣ1-4− アルキルであり、そしてＲ23及びＲ24はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−ア ルキル又はフェニルである）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルであ りそしてＲ26はＨ又はＣ1-6−アルキルである）であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基（その 際、これらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4−アルキル基を 有することができるか又は−ＣＨ2基が−Ｏ−で置換されていることができる） であり、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルである。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 ｂ）で示された特に好ましい化合物Ｉｆは、置換基Ｒ、フラグメントＡ及びＢ 並びにＸが以下の意味を有するものである： ｂ） Ｒ2はＨであり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： ｍは０又は１であり、 ｎは２又は３であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なって おり、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一 緒になって−(ＣＨ2)4-5−基である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基 が−Ｏ−で置換されていることができる）、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3 又はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる )、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イソプロピル、tert−ブチル 、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシメチル、アダマンチル、ノ ルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラリニル又は(ＣＨ3 )3Ｓi−であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキルであり 、 Ｒ6はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル 及び／又はＣＨ3Ｏ基で置換されていることができ、そして１個のメチレン基が −Ｏ−で置換されていることができる)、又はフェニル(これはＦ、Ｃl、ＣＨ3又 はＣＨ3Ｏ基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることができる)、 ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、イ ソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、tert−ブトキシメチル、フェノキシ メチル、アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２ −テトラリニル又は(ＣＨ3)3Ｓi−であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）。 構造IIａからIIｃは好ましくはＤ体である。 Ｂは であり、この式において、 Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又はプロピレン基である 。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｇ： この式において、置換基Ｒ及びＹの官能基は以下の 意味を有している： ａ） Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ −(式中、Ｒ18はＨ又はＣ1-4−アルキルである)、又はＣＦ3−ＣＯ−若しくはＣ2 Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ｒ3はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル(Ｒ19はＨ−、Ｃ1-4−アルキル、ベンジル である)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21 は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール− Ｃ1-2−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基で ある）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-2−アルキルであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1-12−アルキルであり、そして Ｙは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である。 Ｙを含有するアミノ酸は好ましくはＬ体である。 ａ）で示された特に好ましい化合物はＩｇ、置換基Ｒ及びＹの官能基が以下の 意味を有するものである： ａ） Ｒ2はＨであり、 Ｒ3はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル（Ｒ19はＨ−、 Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20Ｒ2 1 Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキ ル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基であ る）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1-4−アルキルであり、そして Ｙは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である。 Ｙを含有するアミノ酸は好ましくはＬ体であるか、或いは 上記化合物Ｉｇにおいて、置換基Ｒ及びＹは以下の意味を有している： ｂ） Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ −(式中、Ｒ18はＨ又はＣ1-4−アルキルである)、又はＣＦ3−ＣＯ−若しくはＣ2 Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-2−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 4 −アルキル(Ｒ19はＨ−、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−又はＲ20Ｒ21Ｎ −ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキ ル、アリール、アリール−Ｃ1-2−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒に なって−(ＣＨ2)4-5−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-2−アルキルであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1-12−アルキルであり、そして Ｙはエチレン基(その際、これから得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4 −アルコキシ基を有している)、又は−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ ＣＨ−又はプロピレン基（この基の１個のＣＨ2基は−Ｏ−又は−Ｓ−で置換さ れている）である。 Ｙを含有するアミノ酸は好ましくはＬ体である。 ｂ）で示された特に好ましい化合物はＩｇ、置換基Ｒ及びＹの官能基が以下の 意味を有するものである： Ｒ2はＨであり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル（Ｒ19 はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6 −アルキル、アリール又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって− (ＣＨ2)4-5−基である）であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-2−アルキルであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1-4−アルキルであり、そして Ｙは−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である。 Ｙを含有するアミノ酸は好ましくはＬ体である。 Ｉｈ： この式において、置換基Ｒ及びＢは以下の意味を有している： Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ− ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ− (式中、Ｒ18はＨ又はＣ1-4−アルキルである)、又はＣＦ3−ＣＯ−若しくはＣ2 Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-2−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 4 −アルキル(Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3− アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−又はＲ20Ｒ21Ｎ− ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−アルキル、 アリール、アリール−Ｃ1-2−アルキルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になっ て−(ＣＨ2)4-5−基である）であり、 Ｒ4はＣ1-12−アルキル又はアリール−Ｃ1-2−アルキルであり、 Ｒ5はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1-12−アルキルである。 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ5-6−シクロアルキルであり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有することができる）、 −ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又はプロピレン基（ここで、１ 個の−ＣＨ2−基は−Ｏ−又は−Ｓ−で置換されていることができる）である。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉａは、置換基Ｒ及びＢが以下の意味を有するものである ： Ｒ2はＨであり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル(Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3−アルキル、又はＲ20 Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっており、そしてＨ、Ｃ1-6−ア ルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(ＣＨ2)4-5−基 である）であり、 Ｒ4はＨであり、 Ｒ5はＣＨ3であり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1-4−アルキルである。 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ −又はプロピレン基である。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 Ｉｉ： この式において、置換基Ｒ、フラグメントＢ及びｍは以下の意味を有している ： ｍは０、１であり、 Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ18Ｏ −ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ −(式中、Ｒ18はＨ又はＣ1-4−アルキルである)、又はＣＦ3−ＣＯ−若しくはＣ2 Ｆ5−ＣＯ−であり、 Ｒ5はＨ又はＣ1-4−アルキルであり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル(Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである)、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル−ＣＯ−、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル、及び天 然又は非天然胆汁酸のアシル基（Ｒ20、Ｒ21は同一又は異なっており、そしてＨ 、Ｃ1-6−アルキル又はベンジルであるか或いはＲ20とＲ21は一緒になって−(Ｃ Ｈ2)4-5−基である）であり、 Ｒ8はＣ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有しておりそして／又は１個若しくはそれより多いメ チレン基が−Ｏ−で置換されている）又は フェニル(これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ又はＣl基の 同一又は異なる２又は３個の基で置換されている)、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、１−インダニル、２−インダニル、(ＣＨ3)3Ｓi−、ジフェニルメチル 、ジシクロヘキシルメチル又はジベンゾスベリル（これは１つ又は両芳香族環が モノ置換されていることができる）であり、 Ｂは であり、これらの式において、 ｑは１又は２であり、 ｒは３又は４であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル又はＣ1-4− アルコキシ基を有すること ができる）、 −ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又はプロピレン基（ここで、１ 個の−ＣＨ2基は−Ｏ−又は−Ｓ−で置換されていることができる）であり、 Ｒ11はＨ又はＣ3-6−シクロアルキルであり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ5-6−シクロアルキルである。 構造IIIａからIIIｆは好ましくはＬ体である。 特に好ましい化合物Ｉｉは、置換基Ｒ及びフラグメントＢが以下の意味を有す るものである： Ｒ2はＨであり、 Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル（Ｒ19は Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）であり、 Ｒ8はＣ5-8−シクロアルキル(ここで、脂肪族環は４個までのＣＨ3及び／又は ＣＨ3Ｏ基で置換されており、そして／又は１個のメチレン基が−Ｏ−で置換さ れている)、又は フェニル(これはＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ3Ｏ、Ｆ又はＣl基の同一又は異なる２又は ３個の基で置換されている)、 アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テトラリニル、２−テトラ リニル、ジフェニルメチル、ジシクロヘキシルメチル、Ｍe3Ｓi又はtert−ブト キシメチルであり、 Ｂは であり、この式において、 Ｙはメチレン基、エチレン基、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ −又はプロピレン基である。 構造IIIａは好ましくはＬ体である。 上記で使用した用語「アルキル」は直鎖及び分枝炭素骨格を言う。アリールは モノ又はジ環式体であることができる炭素環式及び複素環式芳香族系を意味する 。 本発明の好ましい構造は次のものである： 略語表： ＡＩＢＮ： アゾビスイソブチロニトリル Ａｃ： アセチル Ａｌａ： アラニン ａｍ： アミジノ ４−ａｍｂ： ４−アミジノベンジル Ａｓｐ： アスパラギン酸 Ａｚｅ： アゼチジンカルボン酸 Ｂｎ： ベンジル Ｂｏｃ： tert−ブチロキシカルボニル Ｂｕ： ブチル Ｃｂｚ： ベンジロキシカルボニル Ｃｈａ： シクロヘキシルアラニン Ｃｈｅａ： シクロヘプチルアラニン Ｃｈｇ： シクロヘキシルグリシン Ｃｏｇ： シクロオクチルグリシン Ｃｐａ： シクロペンチルアラニン Ｃｐｇ： シクロペンチルグリシン (シクロ)Ｌeu: １−アミノシクロペンタン−１− カルボン酸 ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー ＤＣＣ： ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｃｈ： ジシクロヘキシルアラニン Ｄｃｈａ： ジシクロヘキシルアミン ＤＣＭ： ジクロロメタン ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン Ｄｐａ： ジフェニルアラニン Ｅｔ： エチル Ｅｑ： 当量 Ｇｌｙ： グリシン ｈａｍ： ヒドロキシアミジノ ＨＯＳｕｃｃ： ヒドロキシスクシンイミド ＨＰＬＣ： 高性能液体クロマトグラフィー Ｈｙａｃ： ヒドロキシアセチル Ｈｙｐ： ヒドロキシプロリン Ｈｙｐｒ： ２−ヒドロキシプロピオニル ２−Ｉｎｄ： ２−ジヒドロインドールカルボン 酸 ｉＰｒ： イソプロピル Ｌｅｕ： ロイシン Ｍｅ： メチル ＭＰＬＣ： 中位圧力液体クロマトグラフィー ＭＴＢＥ： メチル tert−ブチルエーテル ｎａｐｍｅ： ナフチルメチル ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｏｘｐ： オキサプロリン（1,3−オキサゾ リジン−4−カルボン酸） Ｐｈ： フェニル Ｐｈｅ： フェニルアラニン ２Ｐｈｉ： ２−パーヒドロインドールカルボ ン酸 Ｐｉｃ： ピペコリン酸 ｐｉｃｏ： ピコリル ｐｉｍ： ピペリジニルメチル ＰＰＡ： 無水プロパンホスホン酸 Ｐｒｏ： プロリン ｐｙ： ピリジン ５−ｐｙｍ： ５−ピリミジルメチル ２−ｐｙｍ： ２−ピリミジルメチル Ｐｙｒ： ３,４−デヒドロプロリン ＲＴ： 室温 ｔ： 第三級 ｔＢｕ： 第三級ブチル ｔｅｒｔ： 第三級 ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミ ド ＴＥＡ： トリエチルアミン ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＴＦＦＡ： 無水トリフルオロ酢酸 Ｔｈｉａ： チアプロリン（１,３−チアゾリ ジン−４−カルボン酸） Ｔｈｐａ： ４−テトラヒドロピラニルアラニ ン Ｔｈｐｇ： ４−テトラヒドロピラニルグリシ ン １Ｔｉｃ： １−テトラヒドロイソキノリンカ ルボン酸 ３Ｔｉｃ： ３−テトラヒドロイソキノリンカ ルボン酸 Ｚ： ベンジロキシカルボニル 本発明は更に、次の式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は上記した意 味を有しており、そしてＥは である） の化合物に関するものであり、そして上記式において式ＶI、Ｘ、ＸI及びＸIIの アミジノ官能基はモノ保護又はジ保護形態であることができる。 保護された形態に特に適する保護基はＣbz及びＢoc基である。 化合物Ｉを製造するために新規な中間体が使用されそしてこれらの中間体はセ リンプロテアーゼインヒビターを合成するのに有益な形成ブロックである。 式ＸIＶ： （式中、Ｄは上記した意味を有している）の構造フラグメントは新規でありそし てセリンプロテアーゼインヒビター、そして特にトロンビンインヒビターの構成 成分として有益である。 式Ｉの化合物はそのものとしてか又は生理学的に寛容される酸との塩の形態で 存在することができる。このような酸の例は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、 リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、 ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香 酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシンである。 これら新規化合物は、深静脈血栓症、肺塞栓症、心 筋又は脳梗塞及び不安定狭心症のようなトロンビン依存性血栓塞栓症の治療法及 び予防法にそして散在性血管内凝固（ＤＩＣ）の治療法にも使用することができ る。これら化合物は更に、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナー ゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ及び再潅流時間を短縮しそして再閉塞時間を延長する 他のプラスミノーゲンアクチベーターのような血栓溶解剤との組合せ療法にも適 している。 他の使用領域は、経皮経内腔冠状血管形成後のトロンビン依存性初期再閉塞及 び後期再発狭窄症の予防、平滑筋細胞のトロンビン誘導性増殖の予防、ＣＮＳに おける活性トロンビンの蓄積（例えば、アルツハイマー病）の予防、腫瘍の制御 並びに腫瘍細胞の癒着及び転移につながるメカニズムの予防である。 これら化合物の特別の利点は、これらが経口投与後でも有効なことである。 本発明による化合物は慣用の方法で経口的又は非経口的（皮下、静脈内、筋肉 内、腹腔内、直腸的）に投与することができる。鼻咽頭空間から蒸気又はスプレ ーで投与することもできる。 投与量は患者の年齢、状態及び体重並びに投与様式に依存する。概して、１人 当たりの活性成分の１日投与量は経口投与で約10〜2000mgそして非経口投与で約 1〜200mgである。この投与量は２から４回の単回投与量でか又はデポー形態とし て１日１回投与することが できる。 これらの新規化合物は慣用の固形又は液状製薬形態で、例えば非被覆又は（フ ィルム）被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、坐剤、溶液、軟膏、クリーム又はス プレーとして使用することができる。これらは慣用の方法で製造される。活性成 分はこの目的のためには、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流れ調節 剤、可塑剤、湿潤化剤、分散剤、乳化剤、溶媒、放出遅延化剤、抗酸化剤及び／ 又は推進剤ガスのような慣用の製薬助剤と混合することができる(Ｈ．Ｓucker等 ：Ｐharmazeutische Ｔechnologie，Ｔhieme-Ｖerlag、シュツットガルト、1978 年参照)。この方法で得られる投与形態は通常0.1から99重量％までの活性成分を 含有している。 実験の部： 式Ｉの化合物は、スキーム１及び２で示されるように、Ｎ末端を保護したα- アミノ酸又はα-ヒドロキシカルボン酸Ａ-ＯＨ、α-アミノ酸Ｂ-ＯＨ及び形成ブ ロックＨ2Ｎ-Ｃ(Ｒ1Ｒ2)-Ｅから出発して製造することができる。この目的のた めには、保護基とカップリング化学の古典的な方法が使用される。 形成ブロックＡ-ＯＨ、Ｂ-ＯＨ及びＨ2Ｎ-Ｃ(Ｒ1Ｒ2）-Ｅのカップリング後に 基Ｒ3及びＲ4又はＲ7を択一的に導入して、Ａから保護基を開裂した後にＡ-Ｂ- Ｎ -Ｃ（Ｒ1Ｒ2）-Ｅを得ることができるか或いは基Ｒ3及びＲ4又はＲ7は最初から Ａ-ＯＨの構成成分である。 スキーム１ スキーム２ 上記スキームにおいて、Ｗは慣用のＮ末端保護基の１つ（好ましくはＢoc又はＣ bz）であり、そしてＷ’はメチル、エチル、tert-ブチル又はベンジルである。 保護基の導入及び除去に必要なカップリング反応及び慣用の反応はペプチド化 学の標準的な条件下で実施される（Ｍ．Ｂodanszky、Ａ．Ｂodanszky「ペプチド 合成のプラクチス」、第２版、Ｓpringer Ｖerlag、ハイデルベルグ、1994年参 照）。 Ｂoc保護基は、ジオキサン／ＨＣl又はＴＦＡ／ＤＣＭを使用して除去され、 そしてＣbz保護基は水素化分解又はＨＦを用いて除去される。エステル官能基の 加水分解はアルコール性溶媒中又はジオキサン／水中でＬiＯＨを用いて行われ る。ｔ-ブチルエステルはＴＦＡを用いて開裂される。 Ｎ末端アルキル基（Ｒ3及びＲ4参照）は還元的アルキル化又は直接的Ｎ-アル キル化によって導入される。 アルカノイル基（Ｒ7参照）は標準的なカップリング反応又はエステル化反応 によって導入される。 アミジノ官能基はニトリル官能基から幾つかの方法によって調製することがで きる。 １つの方法は古典的なピンナー（Ｐinner）合成（Ｒ．Ｂoder、Ｄ.Ｇ．Ｎeils on、Ｃhem．Ｒev．61（1961年）179）又は中間体としてイミノチオエステル塩を 経由する修正ピンナー合成（Ｈ．Ｖieweg等 Ｐharmazie 39(1984年)、226）であ る。シアノ基にヒドロキシルアミンを付加して得られるＮ-ヒドロキシアミジン を、アルコール性溶媒中ラネーニッケル又はＰｄ／Ｃで触媒的に水素添加しても 同様にアミジンが生じる（Ｂ．Ｊ．Ｂroughton等 Ｊ.Ｍed.Ｃhem．18(1975年)、 1117）ので、この触媒的水素添加は医薬活性の化合物の合成に特に有益である。 これらの反応は、通常次の移動相を使用してＴＬＣで確認した： Ａ． ＤＣＭ／ＭeＯＨ 95：5 Ｂ． ＤＣＭ／ＭeＯＨ 9：1 Ｃ． ＤＣＭ／ＭeＯＨ 8：2 Ｄ． ＤＣＭ／ＭeＯＨ／50％ ＨＯＡｃ 40：10：5 Ｅ． ＤＣＭ／ＭeＯＨ／50％ ＨＯＡｃ 35：15：5 カラムクロマトグラフィーによる分離に言及する場合、これらの分離は上記し た移動相を使用するシリカゲルでの分離である。 逆相ＨＰＬＣ分離はアセトニトリル／水及びＨＯＡc緩衝液を用いて実施した 。 出発化合物は以下の方法で製造することができる： アミノ酸の一般的且つ特異的な合成については文献中に非常に多様な可能性を 入手することができる。これらの要約は、なかんずく、フーベン-バイル(Ｈoube n-Ｗeyl)、Ｅ16ｄ巻／パート１、406頁以下で提供されている。 頻繁に使用されるプリカーサーはＮ-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエ ステル、ジエチルアセトアミドマロネート及びエチルイソシアノアセテートであ った。 種々のグリシン及びアラニン誘導体は、例えば、エチルイソシアノアセテート 及び適当なケトン又はアル 、Ｊ．Ｆlossdorf、Ｍ.-Ｒ．Ｋula、Ｃhem．Ｂer．108（1975年）3079参照）。 Ｂoc-シクロオクチルグリシン、Ｂoc-2-ノルボルニルグリシン、Ｂoc-アダマ ンチルアラニン、Ｂoc-γメチルシクロヘキシルアラニン及びＢoc-(4-Ｍe)シク ロヘキシルグリシンは、エチルイソシアノアセテートとそれぞれのカルボニル化 合物、シクロオクタノン 、２-ノルボルナノン、１-ホルミルアダマンタン、１-ホルミル-１-メチルシク ロヘキサン及び４-メチルシクロヘキサノンから出発し、次の一般的な方法によ って、対応するエチル２-ホルミルアミノアクリレート Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．（1977年）1174）： エチル２-ホルミルアミノアクリレートの一般的な合成方法 ＴＨＦ５０ml中エチルイソシアノアセテート１００mmolの溶液を、ＴＨＦ 150 ml中のカリウムtert-ブトキシド100mmolに0〜−10℃で滴下して加える。15分後 、ＴＨＦ 50ml中の適当なカルボニル化合物100mmolを同じ温度で添加し、反応混 合物を徐々にＲＴに上げ、そして溶媒をロータリーエバポレーターで留去する。 残渣を水50ml、酢酸100ml及びＤＣＭ 100mlと混合し、そして生成物をＤＣＭで 抽出する。ＤＣＭ相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレー ターで留去する。得られた生成物は殆ど純粋であり、そして、必要な場合、シリ カゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：エチル／石油エーテル混合物）で更 に精製することができる。 エチル２-ホルミルアミノアクリレートから出発してアミノ酸ヒドロクロリドを 得る一般的な方法 エチル２-ホルミルアミノアクリレート100mmolを、氷酢酸200ml中のＰｄ/Ｃ（ 10％）/水素を用いて変換が完了するまで水素添加する。次に、触媒をろ過し、 酢酸をロータリーエバポレーターでできるだけ留去し、そして残渣を50％濃塩酸 200ml中で５時間還流する。塩酸をロータリーエバポレーターで留去し、そして 生成物を減圧下50℃で乾燥し、そしてエーテルで数回洗浄する。ヒドロクロリド は僅かに着色した結晶として得られる。 シクロオクタノン18.9ｇ（150mmol）から出発して25.0ｇのシクロオクチルグ リシンヒドロクロリドが得られた。２-ノルボルナノン16.5ｇ（150mmol）から出 発して26.6ｇの２-ノルボルニルグリシンヒドロクロリドが得られた。１-ホルミ ルアダマンタン19.7ｇ（120mmol）から出発して26.0ｇのアダマンチルアラニン ヒドロクロリドが得られた。１-ホルミル-1-メチルシクロヘキサン12.6ｇ（100m mol）から出発して16.6ｇのγ-メチルシクロヘキシルアラニンヒドロクロリドが 得られた。４-メチルシクロヘキサノン16.8ｇ（150mmol）から出発して25.9ｇの ４-メチルシクロヘキシルグリシンヒドロクロリドが得られた。 アミノ酸のヒドロクロリドは、各々の場合にジ-tert-ブチルジカーボネートを 水／ジオキサン中で使用する慣用の方法によってＢoc-保護形態に変換し、そし て引き続き酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶す るか又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エー テル混合物）で精製した。 Ｎ-tert-ブチロキシカルボニル-(Ｄ)-α-メチル-シクロヘキシルアラニン Ｂoc-(Ｄ)-α-メチル-Ｐhe-ＯＨ 3.4ｇ（12.2mmol）を、ＭeＯＨ 100ml中で10 barの水素下５％Ｒh／Ａl2Ｏ3250mgの存在下50℃で24時間水素添加した。ろ過し そして溶媒を除去して、Ｂoc-(Ｄ)-α-メチル-Ｃha-ＯＨ 2.8ｇが得られた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 12(非常に幅広いシグナル、ＣＯＯＨ); 1.7〜0.8(25Ｈ); 1.35(ｓ，Ｂoc)，1.30(ｓ，Ｍe) Ｂoc-トリメチルシリルアラニンの製造 この製造はＮ-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステルとトリメチルシ リルメチルヨージドから、ビー．バイトマン(Ｂ．Ｗeidmann)、Ｃhimica 46（19 92年）312によって記載されたような光学活性形態とラセミ形態の両方で行った 。 Ｎ-tert-ブチロキシ-(Ｄ,Ｌ)-トリメチルシリルアラニン ＴＨＦ 35ml中のＮ-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル5.67ｇ（21 .1mol）を標準的な条件 下でＬＤＡのＴＨＦ溶液で脱プロトン化した。これに、ＴＨＦ 10ml中のトリメ チルシリルメチルヨージド5.0ｇ（23.4mmol）を−70℃で滴下して加え、そして 反応混合物を徐々にＲＴに上げた。仕上げ作業によってＮ-(ジフェニルメチレン )トリメチルシリルアラニンエチルエステル7.2ｇが得られ、そしてこれをそれ以 上精製しないで0.5Ｎ ＨＣlで開裂した。得られたヒドロクロリドをＮaＨＣＯ3 溶液でトリメチルシリルアラニンエチルエステル3.4ｇに変換し、そして慣用の 条件下でジ-tert-ブチルジカーボネートを用いてＢoc-保護化合物にほぼ定量的 に変換した。このエチルエステルをメタノール中の希水酸化ナトリウム溶液で加 水分解し、得られた塩を希塩酸でプロトン化し、そしてこの生成物を酢酸エチル ／エーテル（１：１）で抽出した。Ｂoc-トリメチルシリルアラニン4.0ｇが得ら れた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 〜12(非常に幅広いシグナル、ＣＯＯＨ ); 7.00(ｄ，１Ｈ，ＮＨ)，1.35(ｓ，９Ｈ，３ＣＨ3)，0.95(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2) Ｂoc-Ｎ-シクロプロピルグリシンは、Ｎ-シクロプロピルグリシンエチルエス テル、エチルブロモアセテート及びシクロプロピルアミンから製造し（Ｊ.Ｗ． Ｓkiles等、Ｊ.Ｍed．Ｃhem．35（1992年）641と同様 にして）そしてその後標準的な条件下でＢoc-保護形態に変換し、次いでＭeＯＨ ／２Ｎ ＮaＯＨで加水分解し、そして最後に１Ｎ ＨＣlで酸性化した。 Ｂoc-スベリルグリシンは文献の方法（Ｏ.Ｐ．Ｇoel等 Ｔetrahedron Ｌett．34 （1993年）953）に類似した方法で合成した。 アダマンチルグリシンもワイ.エヌ.ベロコン（Ｙ．Ｎ．Ｂelokon）等のＺhu． Ｏrg．Ｋhi、21（1985年）1327の方法で製造することができる。 Ｂoc-(3-Ｐh)-Ｐro-ＯＨは、ジェイ.ワイ.エル.チャング（Ｊ.Ｙ.Ｌ．Ｃhung ）等（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem．55（1990年）270）の方法に類似した方法で合成した。 Ｂoc-1-テトラリニルグリシンの製造 Ｂoc-1-テトラリニルグリシンは、1,2-ジヒドロナフタレンから出発し、そし てこれを先ずＨＢrで１-テトラリルブロミドに変換して製造した(Ｊ．Ｍed．Ｃh em．37（1994年）1586と同様にして)。次に、このブロミドをジエチルアセトア ミドマロネートと反応させ、そして加水分解開裂後に得られたα-アミノ酸を標 準的な条件下でＢoc-保護形態に変換した。もう１つの考えられる製造はイー.ラ イマン（Ｅ．Ｒeimann）及びディ.ボス（Ｄ．Ｖoss）（Ａrch．Ｐharm 310（197 7年）102）によって記載されている。 Ｂoc-シクロロイシンの製造 Ｂoc-シクロロイシンはイー.シー.ヨルゲンセン（Ｅ.Ｃ．Ｊorgensen）（Ｊ． Ｍed．Ｃhem．14（1971年）904）の方法で製造した。 Ｂoc-1-(Ｄ,Ｌ)-Ｔic-ＯＨの製造 Ｂoc-1-(Ｄ,Ｌ)Ｔic-ＯＨはアール.ティ.シューマン（Ｒ．Ｔ．Ｓhuman）等（ Ｊ．Ｍed．Ｃhem．36（1993年）314）の方法で製造した。 Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｄch-ＯＨの製造 Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-ＯＨ（１mmol）をＭeＯＨ 12ml中で触媒量の５％Ｒh／Ａl2 Ｏ3を一緒に用いて５barで水素添加した。ろ過しそして減圧下で溶媒を除去し て生成物を定量的な収量で得た。 ４-イソプロピルシクロヘキシルグリシン及び３,３-ジメチルシクロヘキシルグ リシンの製造 これらのアミノ酸は、エイチ.-ジェイ.プレトリウ Ｊ．Ｆlossdorf）及びエム.クラ（Ｍ．Ｋula）（Ｃhem．Ｂer．108（1975年）30 79）の方法によって、ケトン４-イソプロピルシクロヘキサノン及び３,３-ジメ チルシクロヘキサノンをエチルイソシアノアセテートと反応させて製造した。 Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-(ＭeＯ)3)Ｐhe-ＯＨはＮ-(ジフェニルメチレン)グリシ ンエチルエステルをトリメトキシベンジルクロリドでアルキル化し、続いてＢoc 保護基を導入しそしてエステルを加水分解して製造した。 Ｂoc-Ｄ,Ｌ-Ｃhea-ＯＨの製造 シクロヘプチルメタノールとメタンスルホニルクロリドから製造したシクロヘ プチルメチルメタンスルホネート4.0ｇ（19.39mmol）を、Ｎ-(ジフェニルメチレ ン)グリシンエチルエステル4.9ｇ(18.47mmol)、乾燥微細粉末の炭酸カリウム8.9 ｇ（64.65mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド１ｇ（３mmol）と一緒 に乾燥アセトニトリル50ml中不活性ガス雰囲気下で10時間還流した。次に、炭酸 カリウムをろ過し、ろ液を蒸発乾固し、そして粗製生成物は直ちに、エタノール 40ml中２Ｎ塩酸20mlを用いてＲＴで1.5時間撹拌して加水分解した。この反応溶 液を希釈し、そしてその後酸性領域で酢酸エチルでベンゾフェノンを抽出し、そ して続いてアルカリ性領域（ｐＨ＝９）でＤＣＭでＨ-Ｄ,Ｌ-Ｃhea-ＯＥtを抽出 し、そしてこの溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそしてロータリーエバポレータ ーで留去した。収量: 3.7ｇ、理論量のほぼ95％。 Ｂoc-Ｄ,Ｌ-Ｃhea-ＯＨへの変換は、Ｂoc-Ｄ,Ｌ-Ｃ hea-ＯＣ2Ｈ5そしてその後のエステル加水分解を経由する慣用の方法で行った。 ４-テトラヒドロピラニルグリシンの製造 （ａ）5-(4-テトラヒドロピラニル)ヒダントイン 4-ホルミルテトラヒドロピラン90ｇ（0.774mol）を重亜硫酸ナトリウム84.6ｇ （0.813mol）の水（250ml）溶液に滴下して加えた。次に、この混合物をエタノ ール500mlで希釈し、そして20℃で、炭酸アンモニウム300ｇ及びシアン化カリウ ム100ｇを加えた。この反応混合物を50℃で５時間そしてＲＴで一夜撹拌した。 仕上げ作業ではエタノールを減圧下で除去した。生成物は、濃塩酸で水性相を 酸性化した後、無色結晶の形態で沈殿した。ヒダントイン141ｇが得られた。 （ｂ）4-テトラヒドロピラニルグリシン 上記で製造したヒダントイン10ｇ（54.3mmol）を、165℃のオートクレーブ中 自然発生圧下で水130ml中の水酸化バリウム25.7ｇ（81.5mmol）と共に５時間加 熱した。得られた懸濁液をドライアイスで50℃で中和した。20℃に冷却した後、 混合物を濃硫酸で酸性化し、そして硫酸バリウムの沈殿をろ過した。水溶液をア ンモニアで中和し、そして放置して結晶化させた。4-テトラヒドロピラニルグリ シン5.3ｇが得られた。 （ｃ）Ｂoc-4-テトラヒドロピラニルグリシン 4-テトラヒドロピラニルグリシン3.20ｇ（20.1mmol）は、慣用の方法でジ-ter t-ブチルジカーボネート4.39ｇ（20.1mmol）を用いてＢoc-保護化した。仕上げ 作業によってＢoc-4-テトラヒドロピラニルグリシン4.8ｇが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6,δ（ppm））〜12.5(幅広いシグナル，1Ｈ，ＣＯＯＨ )，7.05(ｄ，1Ｈ，ＮＨ)，3.9〜3.7(3Ｈ，ＣＨ及び２つの各ＣＨ2から1Ｈ)，3.3 〜3.1(2Ｈ，２つの各ＣＨ2から1Ｈ)，1.85(ｍ，1Ｈ，ＣＨ)，1.5〜1.2(13Ｈ，2 ＣＨ2及びＢoc) Ｎ-tert-ブチロキシカルボニル-(Ｄ,Ｌ)-4-テトラヒドロピラニルアラニン 4-ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン（ＤＥ 9242 33 430参照）をＰＢr3と 反応させて製造した4-ブロモメチルテトラヒドロピランと、ＤＭＦ中ＮaＨで予 め脱プロトン化したジエチルアセトアミドマロネートをジエチルアセトアミド（ 4-テトラヒドロピラニルメチル）マロネートに変換し、そしてその後このエステ ルとアセチル基を６Ｎ ＨＣl及び氷酢酸で100℃で加水分解し同時に脱カルボニ ル化して、4-テトラヒドロピラニルアラニンヒドロクロリドを得た。 アミノ基を文献から知られている方法でＢoc基で保護した。粗製生成物を酢酸 エチル中にとり、0.5Ｎ ＮaＯＨで抽出し、水性相を１Ｎ ＨＣlで酸性化し、そ して生成物をＤＣＭで抽出した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を完全に除去し た。純粋なＮ-tert-ブチロキシカルボニル-(Ｄ,Ｌ)-4-テトラヒドロピラニルア ラニンが得られた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 〜12.5(幅広いシグナル，1Ｈ，ＣＯＯ Ｈ)，7.10(ｄ，1Ｈ，ＮＨ)，3.95(ｍ，1Ｈ)，3.80(ｍ，2Ｈ，２つの各ＣＨ2基か ら1Ｈ)，3.20(ｍ，2Ｈ，２つの各ＣＨ2基から1Ｈ)，1.75〜1.0(16Ｈ，3×ＣＨ2 ，ＣＨ及びＢoc)。 ヒドロキシ酢酸誘導体はエス.バジャスズ（Ｓ．Ｂajusz）（ＷＯ 93/18060） の方法に類似した方法によるか又は対応するメチルアセテート誘導体から出発し てデービス試薬（Ｆ.Ａ.Ｄavis、Ｌ.Ｃ．Ｖishwakarma、Ｊ.Ｍ．Ｂillmers、Ｊ. Ｏrg.Ｃhem．49（1984年）3241）を使用するα-ヒドロキシル化によって製造し た。 Ｈ2Ｎ-Ｃ(Ｒ1Ｒ2）-Ｄ’形成ブロックは次の方法で製造した： １．6-シアノ-3-ピコリルアミンの製造： （ａ）6-シアノ-3-ピコリルアジド ＤＣＭ 20mlに溶解したＴＦＡＡ 14.5ｇ（0.07mol）を、6-シアノ-3-ピコリル アルコール8.8g（0.07mol）及びＴＥＡ 6.9ｇのＤＣＭ（200ml）溶液に室温で滴 下して加え、そしてその後この混合物を２時間撹拌した。ＤＣＭを留去した後の 残渣をトルエンとＤＭＳＯ（50ml）の混合物に溶解し、ＮaＮ311.2ｇ（0.17mol ）及びＴＢＡＢ 0.7ｇを加え、そしてこの混合物をＲＴで一夜撹拌した。 反応混合物を水300ml中に注ぎ、そしてエーテルで数回抽出した。Ｎa2ＳＯ4で 乾燥しそして減圧下で溶媒を除去した後、黄色を帯びた結晶6.8ｇが残っており そしてこれをそれ以上精製しないで次の反応で使用した。 （ｂ）6-シアノ-3-ピコリルアミン （ａ）で得られた化合物をＴＨＦ 45ml及び水1.2mlに溶解し、そして撹拌し乍 ら、トリフェニルホスフィン11.2ｇを分割して加えた。反応混合物をＲＴで一夜 放置した。 溶媒を留去した後、残渣をエーテル100ml中にとり、沈殿したトリフェニルホ スフィンオキシドを吸引ろ過し、そしてろ液はエーテル性塩酸でｐＨ２に調整し た。沈殿したヒドロクロリドを吸引ろ過し、エーテル で洗浄し、そしてトルエン及び熱イソプロパノールで連続的に消化した。ヒドロ クロリド4.7ｇが単離され、融点は253〜256℃（分解）であった。 ２．5-アミノメチル-2-シアノピリミジンの製造 （ａ）2-メチルチオ-5-ヒドロキシカルボニルピリミジン 2-メチルチオ-5-エトキシカルボニルピリミジン１Ｅqをジオキサンに溶解し、 そして２Ｎ ＬiＯＨ ２Ｅqを添加した後一夜撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除 去し、そして残渣をＥtＯＨに溶解した。化学量論的量のエーテル性ＨＣlを添加 した後、溶液を再度蒸発乾固した。未だ存在していた水をトルエンと共に１回共 沸乾燥させて除去した。 （ｂ）2-メチルチオ-5-ヒドロキシメチルピリミジン ２．(ａ)で得られた酸をエイ.アイ.マイヤーズ（Ａ.Ｉ.Ｍeyers）等（Ｏrg.Ｓ ynth．Ｃoll．ＶII巻、530）の方法でアルコールに還元した。収率：40％。 ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）＝156 （ｃ）2-メチルチオ-5-アミノメチルピリミジン 得られたアルコールは、上記したようにしてアミンに変換しそしてヒドロクロ リドとして単離した。 収率: 30％。ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）＝155 （ｄ）Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-メチルチオピリミジン 5-アミノメチル-2-メチルチオピリミジンヒドロクロリドを、標準的な条件（ Ｍ．Ｂodanszky、Ａ．Ｂodanszkyの「ペプチド合成のプラクチス」、第２版、Ｓpr inger Ｖerlag、ハイデルベルグ、1994年参照）下Ｂoc基で保護した。収率: 73 ％。 ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）＝255 （ｅ）Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-メチルスルホニルピリミジン Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-メチルチオピリミジン１Ｅｑを70〜80℃で酢酸中 に入れた。次に、Ｈ2Ｏ2(50％の濃度)2.5Ｅqを徐々に滴下して加えた。プリカー サーの変換が完了した後、反応混合物を３分の１の量にまで濃縮しそして水中に 注いだ。沈殿した固形物をろ過しそしてデシケーター中五酸化リンで乾燥した。 収率: 37％。ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）＝283 （ｆ）Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-シアノピリミジン Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-メチルスルホニルピリミジン１ＥqをＤＭＦに溶解 し、そして還流装置中に入れた。ＫＣＮ ２Ｅq及び触媒量の18-クラウン-6を 添加した後、反応混合物を60℃で４時間撹拌した。次に、懸濁液を濃縮しそして 水200ml中に注いだ。沈殿した固形物を吸引ろ過しそして酢酸エチルに溶解した 。溶液を水及び飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥しそしてロータリーエバポレータ ーで留去した。Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-シアノピリミジンはそれ以上精製し ないで次の反応で粗製生成物として使用した。収率: 46％。 （ｇ）5-アミノメチル-2-シアノピリミジンヒドロクロリド Ｎ-Ｂoc-5-アミノメチル-2-シアノピリミジン１ＥqをＲＴでジオキサン中に入 れ、そしてジオキサン／ＨＣl（５Ｍ）を添加した後ＲＴで３時間撹拌した。プ リカーサーの変換が完了した（ＴＬＣで確認: 移動相Ａ）後、反応混合物を濃縮 しそしてエーテル中に注いだ。沈殿した固形物を吸引ろ過し、ＭeＯＨに再度溶 解し、そしてエーテル中に注いだ。生成物を吸引ろ過し、そして高度の真空下で 乾燥して理論的収量の89％の5-アミノメチル-2-シアノピリミジンヒドロクロリ ドを得た。ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）＝134 ３．4-アミノメチル-3-メトキシベンゾニトリルの製造 （ａ）3-ニトロ-4-メチルベンゾニトリル 発煙硝酸１Ｌにｐ-トルオニトリル399ｇ（2.56mol）を−10℃で90分かけて添 加した。添加１時間後、この混合物を氷／Ｈ2Ｏ 2.5Ｌに注ぐと固形物が沈殿し そしてこれを吸引フィルター漏斗で取り出し、そして水で中性のｐＨになるまで 洗浄した。生成物の収量は363ｇ（88％）であった。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3; δ(p pm)): 8.3(ｄ，1Ｈ); 7.8(dd，1Ｈ); 7.5(dd，1Ｈ); 2.7(ｓ，3Ｈ) （ｂ）3-アミノ-4-メチルベンゾニトリル： 3-ニトロ-4-メチルベンゾニトリル120ｇをＥtＯＨ1.2Ｌに懸濁し、そしてＰd ／Ｃ（10％）７ｇの存在下ＲＴで水素50Ｌを用いて水素添加した。セライトで触 媒を除去した後溶媒を除去して純粋な生成物95ｇ（97％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ( ＤＭＳＯ-ｄ6; δ(ppm)): 7.1(dd，1Ｈ); 6.90(ｄ，1Ｈ); 6.85(dd，1Ｈ); 5.35 (ｓ，2Ｈ，ＮＨ2); 2.15(ｓ，3Ｈ) （ｃ）3-ヒドロキシ-4-メチルベンゾニトリル： ＮaＮＯ249.2ｇ（0.72mol）の水（217ml）溶液を、６Ｎ ＨＣl 1.8Ｌ中の3-ア ミノ-4-メチルベンゾニトリル85ｇ（0.72mol）に０〜５℃で30分かけて滴下して 加えた。次に、この混合物を０〜５℃で更に30分間そしてその後沸点で１時間撹 拌した。溶液を冷却し た後、生成物を酢酸エチルで抽出することができそして、これからフェノレート を氷冷５Ｎ ＮaＯＨで抽出した。次に、水性相を６Ｎ ＨＣlでｐＨ３に酸性化し 、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。フェノール41ｇ（43％）が得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6; δ(ppm)): 10.3(ｓ，ＯＨ); 7.25(dd，1Ｈ); 7.15( ｄ，1Ｈ); 7.1(dd，1Ｈ); 2.20(ｓ，3Ｈ) （ｄ）3-メトキシ-4-メチルベンゾニトリル： ＤＭＦ 30mlに溶解した3-ヒドロキシ-4-メチルベンゾニトリル15ｇ（0.11mol ）を、ＮaＨ 0.11mol及びＤＭＦ 30mlの懸濁液に滴下して加え、そしてこの混合 物を、更にＨ2の発生が観察されなくなるまで撹拌した。次に、ヨウ化メチル10. 6ml（0.17mol）を滴下して加え、そしてこの混合物をＲＴで１時間撹拌した。こ の溶液を氷水中に注ぎ、そして生成物をエーテル／酢酸エチル（7：1）で抽出し た。溶媒を除去した後、生成物は徐々に結晶化し始めた。生成物14.8ｇ（89％） が得られた。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3; δ(ppm)): 7.2(ｍ，2Ｈ); 7.02(ｓ，1Ｈ); 3.85(ｓ，3Ｈ); 2.25(ｓ，3Ｈ) （ｅ）4-ブロモメチル-3-メトキシベンゾニトリル： 3-メトキシ-4-メチルベンゾニトリル14.7ｇ（0.1mol）を1,2-ジクロロエタン2 10mlに溶解し、触媒量の ＡＩＢＮの存在下82℃で、ＮＢＳ 19.1g（0.11mol）を分割して用いて１時間か けて臭素化し、そして添加が完了した後混合物を82℃で更に30分間撹拌した。ｎ -ヘプタンを添加した後、沈殿したスクシンイミドを除去し、そして溶媒を除去 した。生成物は、少量のプリカーサーのほかに、対応する痕跡量のベンザルブロ ミドも含有していた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6; δ(ppm)): 7.60(dd，1Ｈ); 7.50(ｄ，1Ｈ); 7.40(dd ，1Ｈ); 4.68(ｓ，2Ｈ); 3.96（ｓ，3Ｈ） （ｆ）４-フタールイミドメチル-3-メトキシベンゾニトリル： ＤＭＦ 125mlに溶解した4-ブロモメチル-3-メトキシベンゾニトリル24.4ｇ（1 08mol）及びフタールイミドカリウム20.0ｇをＲＴで24時間、そしてその後50℃ で１時間撹拌した。この混合物を水中に注ぐと、生成物が固形物として沈殿した 。生成物21.5ｇ（68％）が得られた。1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6; δ(ppm)): 7.9 (ｍ，4Ｈ); 7.5(ｄ，1Ｈ); 7.35〜7.25(ｍ，2Ｈ); 7.78(ｓ，2Ｈ); 3.92（ｓ，3 Ｈ） （ｇ）4-アミノメチル-3-メトキシベンゾニトリル： ＴＨＦ 290mlに溶解した4-フタールイミドメチル-3-メトキシベンゾニトリル2 1.2ｇ（73mmol）にヒドラ ジンヒドレート10.6mlを加え、そしてこの混合物をＲＴで20時間撹拌した。次に 、２Ｎ ＨＣl 180mlを滴下して加え、そして1.5時間後に溶媒を完全に除去した 。残渣をＭＴＢＥ中にとり、１Ｎ ＨＣlで抽出し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ ９〜10 に調整し、そしてＤＣＭで抽出した。生成物8.0ｇ（68％）が得られた。1Ｈ-Ｎ ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6; δ(ppm)): 7.55(dd，1Ｈ); 7.40(dd，1Ｈ); 7.37(ｄ，1Ｈ) ; 3.85(ｓ，3Ｈ); 3.70(ｓ，2Ｈ); 2.5〜1.6(ＮＨ2)。 ４．4-アミノメチル-3-エトキシベンゾニトリルの製造： （ａ）3-エトキシ-4-メチルベンゾニトリル 4-メチル-3-ヒドロキシベンゾニトリル10ｇ（75mmol）をＤＭＦ 100ml中１Ｅq のＮaＨで脱プロトン化し、そしてその後ヨードエタン112mmolを用いて酸素をエ チル化した。生成物8.8ｇが得られた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 7.4〜7.25(3Ｈ)，4.10(ｑ，2Ｈ)，2.22 (ｓ，3Ｈ)，1.35(ｔ，3Ｈ) （ｂ）4-ブロモメチル-3-エトキシベンゾニトリル 製造はＮＢＳを用いて例３．(e)と同じようにして行った。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 7.59(1Ｈ)，7.50(1Ｈ)，7.40(1Ｈ)，4.65 (ｓ，2Ｈ)，4.20(ｑ，2Ｈ)，1.35(ｔ，3Ｈ) （ｃ）4-アミノメチル-3-エトキシベンゾニトリルヒドロクロリド 合成は例３．(f)と同じようにして対応するフタールイミドの段階を経由して 行い、そして例３．(g)と同じようにしてヒドラジンで開裂しそしてＨＣlで処理 してヒドロクロリド生成物を得た。（ａ）のプリカーサー10ｇから出発して生成 物5.1ｇが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.5(幅広いシグナル、ＮＨ3 +)，7.65〜7. 45(3H)，4.18(ｑ，2Ｈ)，4.05(ｓ，2Ｈ)， 1.38(ｔ，3Ｈ) ５．4-アミノメチル-3-ベンジロキシベンゾニトリルの製造： （ａ）3-ベンジロキシ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル 4-ホルミル-3-ヒドロキシベンゾニトリル（Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．（1982年 ）1836）33.1ｇは、臭化ベンジル及びＫ2ＣＯ3をそれぞれ１Ｅq用いてＯをベン ジル化し、そして仕上げ作業後、ＭeＯＨ／ＴＨＦ（２ ：３）100ml中でＮａＢＨ4を用いて−10℃から０℃で還元してアルコールを得た 。22.4ｇが得られた。この生成物はＤＣＭ／石油エーテルから結晶化することが できた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl3，δ(ppm)): 7.48(1Ｈ)，7.40〜7.3(5Ｈ)，7.20(1Ｈ)，7.0 8(1Ｈ)，5.05(ｓ，2Ｈ)，4.75(ｓ，2Ｈ)，2.85(1Ｈ，ＯＨ) （ｂ）3-ベンジロキシ-4-ブロモメチルベンゾニトリル： ＣＢr47.9g（24mmol）及びＰＰh36.3g（24mmol）を有するＴＨＦ 40mlに、（ ａ）のアルコール4.3ｇ（18mmol）を30分かけて分割して添加して置換に付した 。この反応混合物をＲＴで20時間撹拌した。生成物はカラムクロマトグラフィー （移動相: ｔ-ブチルメチルエーテル／石油エーテル ２：１）で精製した。4.6 ｇが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 7.70〜7.25(8Ｈ)，5.30(ｓ，2Ｈ)，4.70( ｓ，2Ｈ) （ｃ）4-アミノメチル-3-ベンジロキシベンゾニトリル 合成は例３.(ｆ)と同じようにして対応するフタールイミドの段階を経由して 行った。例３.(ｇ)と同じようにしてヒドラジン開裂を実施した。遊離アミンは 、最初に製造されたヒドロクロリドからｐＨ９〜10で生成され、そして水溶液か らエーテルで抽出した。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 7.65〜7.25(8Ｈ)，5.20(ｓ，2Ｈ)，3.80( ｓ，2Ｈ)，約3.0(幅広いシグナル，ＮＨ2) ６．4-アミノメチル-3-ヨードベンゾニトリルの製造： （ａ）3-ヨード-4-メチルベンゾニトリル 3-アミノ-4-メチルベンゾニトリルヒドロクロリド（例３．(ｂ)）25.3ｇ（0.1 5mol）をザントマイヤー反応で生成物22.1ｇに変換した。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.30(1Ｈ)，7.78(1Ｈ)，7.50(1Ｈ)，2.45 (3Ｈ) （ｂ）4-ブロモメチル-3-ヨードベンゾニトリル 製造はＮＢＳを用いて例３.(ｅ)と同じようにして行った。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.38(1Ｈ)，7.89(1Ｈ)，7.77(1Ｈ)，4.78 (2Ｈ) （ｃ）4-アミノメチル-3-ヨードベンゾニトリルヒドロクロリド ＭeＯＨ／ＴＨＦ（１：１）200ml中の4-ブロモメ チル-3-ヨードベンゾニトリル12.1ｇ（37.6mmol）を濃アンモニア溶液／ＭeＯＨ （ＮＨ3で飽和）（１：１）200mlに徐々に滴下して加え、同時にＮＨ3を反応混 合物中に通過させた。温度は50℃に維持した。４時間後、溶媒を除去し、そして 生成物をＤＣＭ中にとり、乾燥しそしてエーテル性ＨＣlで沈殿させた。４-アミ ノメチル-3-ヨードベンゾニトリルヒドロクロリド8.6ｇを得た。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ（ppm）): 8.8(幅広いシグナル，ＮＨ3 +)，8.43(1 Ｈ)，7.98(1Ｈ)，7.70(1Ｈ)，4.13(2Ｈ) ７．4-アミノメチル-2-メトキシベンゾニトリルの製造： （ａ）2-メトキシ-4-メチルベンゾニトリル 4-メチルサリチルアルデヒド（Ｊ.Ｃ.Ｓ．Ｐerkin Ｉ（1980年）1862）10.7ｇ （78.6mmol）を、ＤＭＦ 40ml中でＫ2ＣＯ313ｇの存在下ＭｅＩ 5.8mlでメチル 化した。この反応混合物を氷水中に注ぎ、そして生成物（11.5ｇ）はエーテルで 抽出した。このアルデヒドをシンセシス（Ｓynthesis）（1978年）11の方法に類 似した方法でニトリルに変換した。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 7.60(ｄ，1Ｈ)，7.05(ｓ，1Ｈ)，6.90(ｄ ，1Ｈ)，3.90(ｓ，3 Ｈ)，2.40(ｓ，3Ｈ) （ｂ）4-ブロモメチル-2-メトキシベンゾニトリル 4-メチル-2-メトキシベンゾニトリル4.6ｇ（31.3mmol）を触媒量のアゾビスイ ソブチロニトリルの存在下1,2-ジクロロエタン60ml中でＮ-ブロモスクシンイミ ド34.7mmolを用いて還流下で臭素化した。生成物2.5ｇが得られた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm))：7.75(ｄ，1Ｈ)，7.35(ｓ，幅広い，１Ｈ) ，7.15(ｄ，幅広い，１Ｈ)，4.73(ｓ，2Ｈ)，3.95(ｓ，3Ｈ) （ｃ）4-アミノメチル-2-メトキシベンゾニトリル （ｂ）のブロミド2.5ｇをＭeＯＨ 10ml中に入れ、そして濃アンモニア／ＭeＯ Ｈ（１：１）38mlを滴下して添加中にＮＨ3を通過させた。２時間後、溶媒を除 去し、生成物をＤＣＭ中にとって水で洗浄し、そして有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥 した。生成物はエーテル性ＨＣlでヒドロクロリドとして沈殿させた。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ（ppm） ): 8.6(幅広いシグナル，ＮＨ3 +)，7.79( 1Ｈ)，7.55(1Ｈ)，7.20(1Ｈ)，4.10(ｓ，2Ｈ)，3.93(ｓ，3Ｈ) ８．4-アミノメチル-2-ベンジロキシベンゾニトリルの製造： （ａ）2-ベンジロキシ-4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル ＤＣＭ中ＢＢr3１mol溶液41ml（41mmol）をＤＣＭ 100ml中の2-メトキシ-4-メ チルベンゾニトリル（例７（ａ））5.5ｇ（37.4mmol）に０℃で滴下して加え、 そしてこの混合物を０℃で１時間そしてＲＴで更に２日間撹拌した。混合物を10 ％濃度のアンモニア溶液中に注ぎ、そして2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾニトリ ルをＤＣＭで抽出した。ホルミル基はＬiebigs Ａnn．Ｃhem．（1982年）1836の 方法によってメチル基から生成させ、そして4-ホルミル-2-ヒドロキシベンゾニ トリルを、例５.(ａ)と同じようにして2-ベンジロキシ-4-ヒドロキシメチルベン ゾニトリル2.1ｇに変換した。 （ｂ）4-アミノメチル-2-ベンジロキシベンゾニトリル （ａ）のベンジルアルコール2.1ｇ（8.8mmol）を、ＣＢr4及びＰＰh3を用いて 例５.(ｂ)と同じようにして2-ベンジロキシ-4-ブロモメチルベンゾニトリル2.2 ｇに変換した。例３.(ｆ)及び３.(ｇ)と同じようにしてフタールイミドの段階を 経由してベンジルアミンを合成して、4-アミノメチル-2-ベンジロキシベンゾニ トリルを得た。 ９．4-アミノメチル-2-クロロベンゾニトリルの製造： 4-メチル-2-ニトロアニリン11.75ｇ（77.2mmol）は、慣用の方法でザントマイ ヤー反応に付してジアゾ化しそしてＮaＣＮ及びＣＵＳＯ4で置換して粗製の4-メ チル-2-ニトロベンゾニトリルを得た。1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.25(1Ｈ)，8.05(1Ｈ)，7.80(1Ｈ)，2.50 (3Ｈ) ニトロ基を、例３.(ｂ)と同じようにして水素添加し、そして得られた2-アミ ノ-4-メチルベンゾニトリルをもう１回ザントマイヤー反応に付して、2-クロロ- 4-メチルベンゾニトリルを得た。その後の反応で、4-ブロモメチル-2-クロロベ ンゾニトリル、２クロロ-4-フタールイミドメチルベンゾニトリルを得、そして 最終的に4-アミノメチル-2-クロロベンゾニトリルが例３.(ｅ)、３.(ｆ)及び３. (ｇ)と同じようにして生じた。 １０．6-カルバモイル-3-ピコリルアミンジヒドロクロリドの製造： 5-シアノピリジン-2-カルボキサミド（Ｃhem．Ｂer．117（1984年）1259）67 ｇ（0.46mol）を水性メタノール（１：１）１Ｌに懸濁し、そして濃ＨＣl 84.7m l （1.9当量）、10％濃度のＰd/Ｃ 21.4ｇを加え、そして室温で５時間振とうした 容器中で水素添加を実施した（Ｈ2取り込み: 23.2Ｌ; 理論量: 22.3Ｌ）。生成 物は水素添加中に溶解した（そして触媒は灰色から黒色に変化した)。ＴＬＣ（ ＣＨ2Ｃl2／MeＯＨ 9／1、ＮＨ3飽和）によって出発物質は痕跡量にすぎないこ とが明らかになった。 触媒を吸引ろ過しそして水で洗浄し、そしてろ液を減圧下で、最後にトルエン 及びエタノールを加えて、留去した。 湿った残渣を約400mlのＭeＯＨ中で短時間還流し、氷浴中で約30分間冷却して 撹拌した後、吸引ろ過しそしてメチルｔ-ブチルエーテルで洗浄した。 ジヒドロクロリド78ｇ（76.5％）を白色結晶として単離した；融点＞260℃。 実施例１ 3-フェニル-(Ｄ)-ラクチルプロリン ｐ-アミジノベンジルアミド アセテート： （ａ）3-フェニル-(Ｄ)-ラクチルプロリン ｐ-シアノベンジルアミド： Ｏ-テトラヒドロピラニル-3-フェニル-(Ｄ)-乳酸（ＷＯ 93/18060）5.5ｇ（20 .4mmol）をＤＭＦ 30mlに溶解し、そしてＮ-（p-シアノベンジル）プロリンア ミド5.4ｇ(20.4mmol)、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.3ｇ(20.4mmol)、Ｄ ＩＰＥＡ 3.0ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド4.33ｇ（20.6mmol）を連続 して添加した。この混合物をＲＴで48時間撹拌した。沈殿した尿素を吸引ろ過し 、そしてその後溶媒を減圧下で実質的に除去し、残渣に水50mlを加え、そして酢 酸エチルで抽出した。水及びＮaＨＣＯ3溶液で洗浄しそしてＮa2ＳＯ4で乾燥し た後、酢酸エチルを留去し、そして残っている油状残渣をメタノールに溶解しそ してｐ-トルエンスルホン酸でｐＨ２に調整した。この溶液をＲＴで６時間放置 した。次に、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル中にとり、そしてこの溶液 を水、５％濃度のクエン酸及びＮaＨＣＯ3溶液で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥し そして溶媒を留去した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液： 塩化メチレン／アセトン／メタノール、45／5／2）で精製した。白色結晶2.5ｇ を得、そしてこれは、エーテル／ヘキサン混合物から結晶化した後108〜110℃で 融解した。 （ｂ）3-フェニル-(Ｄ)-ラクチルプロリン ｐ-アミジノベンジルアミドアセテー ト： 上記化合物2.0ｇ及びトリエチルアミン３mlをピリジン30mlに溶解し、０℃で Ｈ2Ｓで飽和し、そしてＲＴで一夜放置した。ＴＬＣ確認（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ 、9／1）によってチオアミドへの変換が完了したことが示された。単離するため に、ピリジンを減圧下で実質的に留去し、そして残渣を酢酸エチル250ml中にと り、そして塩水、５％濃度のクエン酸及びＮaＨＣＯ3溶液で洗浄した。乾燥しそ して溶媒を留去すると無晶形のチオアミド2.3ｇが得られた。 このチオアミドをアセトン40mlに溶解し、そしてヨウ化メチル４mlを添加した 後、ＲＴで６時間放置した。溶媒を除去し、そしてその後無晶形残渣を乾燥エー テルと共に撹拌しそして続いて乾燥した。メチルＳ-メチルチオイミデートヒド ロヨージドをエタノール50mlに溶解し、10％濃度の酢酸アンモニウム溶液１５ml を加え、そしてこの混合物を60℃で３時間加熱した。単離するために、溶媒を除 去し、残渣をＣＨ2Ｃl2100mlに溶解し、不溶性の構成成分をろ過し、そしてその 後ＣＨ2Ｃl2を留去した。酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物で消化すると可 溶性の不純物が除去された。残っているヨージド／アセテートの塩混合物をアセ トン／水（３／２）に溶解し、そしてＩＲＡアセテートイオン交換体を使用して 純粋なアセテートに変換し、そして続いてカラムクロマトグラフィー（溶出液： 塩化メチレン／メタノール／50％濃度の酢酸40／10／1.5）で精製した。溶出液 を除去した後、純粋なフラクションを凍結乾燥した。白色粉末1.1ｇが残存した 。融点185〜187℃、ＦＡＢ-ＭＳ：394（Ｍ+）。 実施例２ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリル アミド： （ａ）（Ｄ）-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 6-シアノ-3-ピ コリルアミド： イソブチルクロロホルメート2.25ｇをＯ-テトラヒドロピラニル-(Ｄ)-2-シク ロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン（ＷＯ 93／18060）4.4ｇ（13mmol） 及びＮ-メチルモルホリン1.6ｇのＤＭＦ（25ml）溶液に−15℃で滴下して加えた 。10分後、2-シアノ-5-（アミノメチル）ピリジンヒドロクロリド（ＷＯ 95／35 309）2.2ｇ（13mmol）のＤＭＦ（20ml）及びＣＨ2Ｃl2（70ml）溶液並びにトリ エチルアミン3.5ｇを滴下して加え、そしてその後この反応混合物を１時間撹拌 し、この間に温度は−15℃から０℃に上昇した。 水150mlを加えた後、酢酸エチルで数回抽出し、そして酢酸エチル相を水、５ ％濃度のＮaＨＣＯ3及び５％濃度のクエン酸溶液で洗浄してＮa2ＳＯ4で乾燥し 、そして酢酸エチルを留去した。残っている油状残渣をメタノールに溶解し、ｐ -トルエンスルホン酸でｐＨ２に調整し、そしてＲＴで６時間放置した。 メタノールを留去した後の残渣を酢酸エチル中にとり、水、５％濃度のクエン 酸及びＮaＨＣＯ3溶液で洗 浄し、そしてＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残渣をカラム クロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／アセトン／メタノール45／5／2） で精製した。白色の無晶形粉末3.0ｇ（理論値の62％）が単離された；ＦＡＢ-Ｍ Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）: 371。 （ｂ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 6-アミジノ-3-ピ コリルアミドアセテート： この化合物は(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 6-シア ノ-3-ピコリルアミドアセテート2.55ｇから実施例１と同じようにして製造した 。(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリ ルアミドアセテート0.99ｇが白色の無晶形粉末として得られた；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ+): 388 実施例３ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン ｐ-アミジノベンジルア ミドアセテート： （ａ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン ｐ-シアノベンジ ルアミド： (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-テトラヒドロピラニロキシ酢酸（ＷＯ 93／18060） 4.9ｇ（20.4mmol）をＤ ＭＦ 30mlに溶解し、そしてＮ-(ｐ-シアノベンジル）プロリンアミド5.4ｇ(20.4 mmol)、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.3ｇ(20.4mmol)、ＤＩＰＥＡ 3.0ｇ 及びジシクロヘキシルカルボジイミド4.33ｇ（20.6mmol）を連続して加えた。こ の混合物をＲＴで48時間撹拌した。沈殿した尿素を吸引ろ過し、そしてその後溶 媒を減圧下で実質的に除去し、残渣に水50mlを加え、そして酢酸エチルで抽出し た。水及びＮaＨＣＯ3溶液で洗浄しそしてＮa2ＳＯ4で乾燥した後、酢酸エチル を留去し、そして残っている油状残渣をメタノールに溶解しそしてｐ-トルエン スルホン酸でｐＨ２に調整した。この溶液をＲＴで６時間放置した。次に、メタ ノールを留去し、残渣を酢酸エチル中にとり、そしてこの溶液を水、５％濃度の クエン酸及びＮaＨＣＯ3溶液で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして溶媒を留去 した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／ア セトン／メタノール、45／5／2）で精製した。白色の無晶形粉末2.5ｇが得られ た；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 370。 （ｂ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン ｐ-アミジノベン ジルアミドアセテート： アミジンの形成は実施例１ｂと同じようにして行った。凍結乾燥してアセテー トの白色結晶を得た。融点216〜218℃；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 387。 実施例４ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 2-メトキシ４アミジノ ベンジルアミドアセテート： これは実施例３と同じようにして(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-テトラヒドロピラ ニロキシ酢酸をＮ-(4-シアノ-2-メトキシ-ベンジル）プロリンアミド（ＷＯ 95 ／35309）と反応させることによって白色の無晶形粉末として得られた；ＦＡＢ- ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 417。 実施例５ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルアゼチジン-2-カルボン酸 4-アミ ジノベンジルアミド： （ａ）メチル(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-テトラヒドロピラニロキシアセチル-ア ゼチジン-2-カルボキシレート： 塩化ピバロイル2.0ml（16.2mmol）を、トルエン25ml及びＤＭＦ５ml中の(Ｄ)- 2-シクロヘキシル-2-テトラヒドロピラニロキシ酢酸3.92ｇ（16.2mmol）及びト リエチルアミン2.26ml（16.2mmol）の溶液に氷中で冷却し乍ら滴下して加え、そ して30分間撹拌した後、メチル アゼチジン-2-カルボキシレートヒドロクロリド 2.5ｇ（16.2mmol）とトリエチルアミン2.26ml（16mmo l）のＤＭＦ 25ml中混合物を滴下して加えた。この混合物を一夜撹拌し、この間 に温度はＲＴに上昇し、そして水で希釈してトルエンで数回抽出した。合わせた トルエン相を５％濃度のＫＨＳＯ4、10％濃度のＮa2ＣＯ3及び塩化ナトリウム溶 液で洗浄した後、溶媒を留去し、そして残っている淡黄色の油状物をそれ以上精 製しないで加水分解した。 （ｂ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-テトラヒドロピラニロキシアセチルアゼチジン -2-カルボン酸： メチルエステル（段階ａ）をＴＨＦ 50mlに溶解し、ＬiＯＨ ５ｇの水（50ml ）溶液を加え、そしてこの混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＴＨＦを留去した後、 水性相をＫＨＳＯ4溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせ た酢酸エチル相を塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そしてその後蒸発乾固し た。白色結晶4.1ｇ（理論値の78％）が単離された； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 326。 （ｃ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルアゼチジン-2-カルボン酸 ｐ-シアノベンジルアミド： ｐ-シアノベンジルアミンヒドロクロリド2.1ｇ（12.5mmol）と段階（ｂ）で単 離されたカルボン酸4.1ｇ（12.5mmol）のＣＨ2ＣＨ270ml中懸濁液にジイソプ ロピルエチルアミン8.12ｇ、そしてその後無水プロパンホスホン酸（酢酸エチル 中５０％濃度の溶液）11ml（15mmol）を−５℃で滴下して加えた。この混合物を 、温度を20℃まで上昇させ乍ら、２時間撹拌した。有機相を水、５％濃度のＮa ＨＣＯ3及び５％濃度のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発 乾固した。 残っている油状残渣をメタノールに溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸でｐＨ２ に調整し、そしてＲＴで６時間放置した。次に、メタノールを留去し、そして残 渣を酢酸エチル中にとり、そして水、５％濃度のクエン酸及びＮaＨＣＯ3溶液で 洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして溶媒を留去した後に得られた残渣をカラム クロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／アセトン／メタノール45／5／2） で精製した。白色の無晶形粉末3.7ｇ（82％）が単離された； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 357。 （ｄ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルアゼチジン-2-カルボン酸 ｐ-アミジノベンジルアミドアセテート： アミジンの形成は実施例１ｂと同じようにして行った。凍結乾燥してアセテー トの白色無晶形粉末を得た；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 374。 実施例６ (Ｄ，Ｌ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)-2ヒドロキシアセチル-プロリ ン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： （ａ）メチル(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)グリコレート： 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルグリコール酸（Ｃhem．Ｂer．117（1984年 ）332〜325）4.12ｇ（20mmol）を乾燥メタノール30mlに溶解した。濃Ｈ2ＳＯ4４ 滴を加え、そしてこの混合物を３時間還流した。メタノールを減圧下ＲＴで留去 し、そして残渣をＣＨ2Ｃl2中にとり、そしてＮaＨＣＯ3溶液及び水で中性にな るまで洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして溶媒を留去した後、メチルエステル が無色の油状物として定量的収量で得られた。 （ｂ）Ｏ-テトラヒドロピラニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルグリコール 酸： 上記のメチルエステルをＣＨ2Ｃl220mlに溶解し、そして撹拌し乍ら、ジヒド ロピラン２ml（22mmol）及び酢酸エチル中10％の濃度の塩酸溶液0.3mlを滴下し て加えた。一夜放置した後、混合物を塩化メチレンで希釈しそしてＮaＨＣＯ3溶 液及び水で中性になるまで洗浄し、そして溶媒をＲＴで留去した。 上記の残渣をメタノール40mlに溶解し、１Ｎ ＬiＯＨ溶液20mlを添加し、この 混合物をＲＴで一夜放置し、そしてその後メタノールをＲＴで実質的に留去した 。僅かに濁った溶液をＣＨ2Ｃl2で抽出し、冷却し乍ら、１Ｍ ＫＨＳＯ4溶液で ｐＨ３に調整し、そしてＣＨ2Ｃl2で数回抽出した。合わせたＣＨ2Ｃl2抽出物を 水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そしてＲＴで留去した。油状残渣を次の段階 で直接反応させた。 （ｃ）Ｎ-(6-シアノ-3-ピコリル)プロリンアミド： 2-シアノ-5-アミノメチルピリジンヒドロクロリド（ＷＯ 95／35309）25.3g（ 0.15mmol）をＢoc-Ｐro-ＯＨ 32.5ｇ（0.15mol）のＣＨ2Ｃl2（500ml）溶液に加 えた。−５℃でジイソプロピルエチルアミン97ｇ（0.75mol）を添加することに よって清明な溶液が得られ、そしてその後酢酸エチル中50％の濃度の無水プロパ ンホスホン酸溶液150mlを滴下して加えた。この混合物を２時間撹拌し、そして この間に温度は20℃に上昇した。有機相を水、５％濃度のＮaＨＣＯ3及び５％濃 度のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。無色の 油状物40ｇ（81％）が残存していた。 36ｇ（0.11mol）をイソプロパノール400mlに溶解し、そしてＲＴでＨＣl（20 ｇ）のイソプロパノール（150ml）溶液を加えた。この溶液を50℃で５時間加熱 し 、この間に白色の沈殿が分離しそして冷却後にこれを吸引ろ過し、そして冷イソ プロパノールでそして最後にジイソプロピルエーテルで酸がなくなるまで洗浄し た。ヒドロクロリド19.8ｇが単離された、融点226〜228℃（分解）；ＴＬＣ: Ｃ Ｈ2Ｃl2／ＭeＯＨ／50％濃度の酢酸、85／15／2。 （ｄ）段階ｂ及びｃの化合物を実施例３ａと同じようにしてカップリングさせ、 そして１ｂの方法によってアミジンに変換した。アセテートが白色の無晶形粉末 として得られた； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 436。 実施例７ (Ｄ，Ｌ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)-2ヒドロキシアセチル-プロリ ン 4-アミジノベンジルアミド： 上記化合物は、実施例６と同じようにして、Ｏ-テトラヒドロピラニル-1,2,3, 4-テトラヒドロ-1-ナフチルプロリンアミドヒドロクロリド（ＷＯ 95／35309） をカップリングさせ、続いて保護基を除去し、そしてアミジンに変換して製造し た。このアセテートは凍結乾燥後白色の無晶形粉末の形態であった; ＦＡＢ-Ｍ Ｓ(Ｍ＋Ｈ+): 435。 実施例８ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-アセトキシアセチルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリル アミド： （ａ）(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-アセトキシアセチルプロリン 6-シアノ-3-ピコ リルアミド： (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチルプロリン 6-シアノ-3-ピコリル アミド（製造については実施例１ａ参照）3.7ｇ(10mmol)、トリエチルアミン1.5 g（15mmol）及びＤＭＡＰ 30mgをＣＨ2Ｃl230mlに溶解し、そして冷却し乍ら、 無水酢酸1.1ｇ（11mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで一夜放置し、そして その後水、５％濃度のクエン酸及び５％濃度のＮaＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎa2Ｓ Ｏ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。残っている残渣はそれ以上精製しないで次 の反応に使用した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 413。 （ｂ）アミジンの形成 アミジンの形成は実施例１ｂと同じようにして行った。凍結乾燥後、アセテー トが白色の無晶形粉末の形態で単離された； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 430。 実施例９ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-アセトキシアセチルプロリン 4-アミジノベンジルア ミド： この化合物は、実施例８と同じようにして、(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-アセト キシアセチルプロリン 6-シアノ-3-ピコリルアミドとＮ-(4-シアノベンジル)プ ロリンアミドヒドロクロリド（ＷＯ 95／35309）との反応及びそれに続くアミド 化（段階８ａ）によって白色の無晶形アセテートとして単離された； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 429。 実施例１０ (Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヘキサノイロキシアセチルプロリン 4-アミジノベン ジルアミド： この化合物は、実施例８と同じようにして、(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロ キシアセチルプロリン ｐ-シアノベンジルアミドと塩化ヘキサノイルとの反応、 その後のアミド化によって得られた。アセテート：白色の無晶形粉末; ＦＡＢ- ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 468。 実施例１１ Ｏ-ヒドロキシカルボニルメチル-(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセチル プロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： （ａ）メチル Ｏ-t-ブトキシカルボニルメチル-(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒド ロキシアセテート： メチル(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシアセテート（ＷＯ 93／18060）1. 7ｇを、鉱物油不含のＮａＨ 480mg（鉱物油中55％の分散液、10mmol）のＤＭＦ 20ml中撹拌懸濁液に加えた。 気体発生が終了した後、ｔ-ブチルブロモアセテート1.95ｇ（10mmol）のＤＭ Ｆ（２ml）溶液を滴下して加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。 反応生成物を水中に注ぎそしてエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル抽出 物を水で洗浄してＮa2ＳＯ4で乾燥し、そしてエーテルを留去した。残っている 油状残渣をカラムクロマトグラフィー（エーテル／ｎ-ヘキサン 1／1）で精製し た; 収率: 80％。 （ｂ）Ｏ-t-ブトキシカルボニルメチル-(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ酢 酸： 上記のエステルを実施例６ｂと同じようにして１Ｎ ＬiＯＨで加水分解した。 粗製の酸をこの後のカップリングで直接使用した。 （ｃ）Ｏ-t-ブトキシカルボニルメチル-(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシア セチル-プロリン 6-シアノ-3-ピコリルアミド： 上記の酸を実施例２ａと同じようしてＮ-(6-シアノ -3-ピコリル）プロリンアミドヒドロクロリドとカップリングさせた（段階６ｃ ）。白色の無晶形粉末; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 485。 （ｄ）Ｏ-ｔ-ブトキシカルボニルメチル-(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ アセチル-プロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテート： アミジンへの変換は１ｂと同じようにして行った。白色の無晶形粉末; ＦＡＢ -ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 502。 （ｅ）Ｏ-ヒドロキシカルボニルメチル-(Ｄ)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシア セチル-プロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 上記のｔ-ブチルエステルをトリフルオロ酢酸に溶解し、そしてＲＴで一夜放 置した。トリフルオロ酢酸を減圧下20℃で留去し、最後にトルエンを添加して留 去し、そして残渣をエーテルで処理して白色の結晶性粉末を得た。これを、メタ ノール／濃ＮＨ3溶出液（50／2）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで遊離 ベタインに変換し、そして溶出液を除去した後、凍結乾燥した。白色の無晶形粉 末; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 446。 実施例１２ 3-シクロヘキシル-(Ｄ)-ラクチルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： この化合物は、実施例３ａと同じようにしてＯ-テトラヒドロピラニル-3-シク ロヘキシル-(Ｄ)-乳酸（ＷＯ 93／18060）をＮ-(6-シアノ-3-ピコリル)プロリン アミド（実施例６ｃ）と反応させ、続いて１ｂと同じようにしてアミジンを形成 させて得た。白色の無晶形粉末; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 402。 実施例１３ 3-シクロヘキシル-(Ｄ)-ラクチルプロリン 4-アミジノベンジルアミドアセテー ト： （ａ）3-シクロヘキシル-(Ｄ)-ラクチルプロリン 4-シアノベンジルアミド： Ｏ-テトラヒドロピラニル-3-シクロヘキシル-(Ｄ)-乳酸（ＷＯ 93／18060）3. 3ｇ（13mmol）及びＮ-メチル-モルホリン1.6ｇのＤＭＦ（25ml）溶液に−15℃で イソブチルクロロホルメート2.25ｇを滴下して加えた。10分後、Ｎ-(4-シアノベ ンジル)プロリンアミドヒドロクロリド3.5ｇ（13mmol）のＤＭＦ（20ml）及びＣ Ｈ2Ｃl2（70ml）溶液並びにトリエチルアミン3.5ｇを滴下して加えた。次に、反 応混合物を１時間撹拌し、この間温度は−20℃から０℃に上昇し、そして続いて これを水100ml中に注いだ。１ａと同じようにして 更に仕上げ作業を実施した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって白色 の粉末2.7ｇが単離され、そしてこれはエーテル／ヘキサン混合物から結晶化さ せた後、122℃で融解した。 （ｂ）アミジンへの変換を１ｂと同じようにして行った。このアセテートは136 〜140℃で融解した; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 401。 実施例１４ 3-シクロヘキシル-(Ｄ)-ラクチルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルアミ ド： 実施例１と同じようにして、Ｏ-テトラヒドロピラニル-3-シクロヘキシル-(Ｄ )-ラクチルプロリンを4-アミノメチル-3-メトキシベンゾニトリル（ＷＯ 95／35 309）と反応させ、そしてそれに続いてアミジンに変換した。凍結乾燥後、アセ テートが白色の無晶形粉末として単離された; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 431。 実施例１５ 3,3-ジフェニル-(Ｄ,Ｌ)-ラクチルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１と同じようにして、Ｏ-テトラヒドロピラニル-3,3-ジフェニル-(Ｄ, Ｌ)-ラクチルプロリンを 2-シアノ-5-アミノメチルピリジンヒドロクロリド（ＷＯ 95／35309）と反応さ せ、そしてそれに続いてアミジンに変換した。アセテート: 白色の無晶形粉末、 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 472。 実施例１６ 3,3-ジフェニル-(Ｄ,Ｌ)-ラクチルプロリン 4-アミジノベンジルアミド アセテ ート： 実施例１と同じようにして、Ｏ-テトラヒドロピラニル-3,3-ジフェニル-(Ｄ， Ｌ)-ラクチルプロリンをｐ-シアノベンジルアミンと反応させ、そしてそれに続 いてアミジンに変換した。このアセテートのジアステレオマー混合物は99〜106 ℃で融解した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 471。 実施例１７ (Ｄ)-シクロヘキシルアラニルプロリン 6-アミジノ3-ピコリルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＯＨ Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-ＯＨ 30.7g（0.113mol）及びＨＰro-ＯＣＨ3ＨＣl 18.7g（0. 113mol）をＣＨ2Ｃl2300ml中に懸濁し、そしてジイソプロピルエチルアミン58.3 ｇ（0.45mol）を滴下して加えて溶解した。−15℃に冷却した後、無水プロパン ホスホン酸（酢酸エ チル中50％濃度の溶液）113ml（0.147mol）を滴下して加え、そしてこの混合物 をＲＴで１時間撹拌した。 水200mlを添加した後有機相を分離しそしてＫ2ＣＯ3水溶液、0.5Ｎ塩酸及び５ ％濃度のＮaＨＣＯ3溶液で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を留去し、 そして油状残渣（42ｇ）をエタノール400mlに溶解し、１Ｎ ＮaＯＨ 120mlと混 合し、そしてＲＴで２時間撹拌した。 アルコールを留去し、そしてその後水性相を水で希釈しそしてメチル tert-ブ チルエーテルで数回抽出した。水性相をＫＨＳＯ4溶液で酸性化し、そしてＣＨ2 Ｃl2で３回抽出した。乾燥し、そして塩化メチレンを留去した後、油状残渣をジ イソプロピルエーテル／ｎ-ヘキサン（１/３）から結晶化した。白色の結晶29ｇ が単離された。 （ｂ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＯＨ 27.6g（0.075mol）及び6-シアノ-3-ピコリルアミ ンヒドロクロリド12.7ｇ(0.075mol)をＣＨ2Ｃl2300ml中に懸濁し、そしてジイソ プロピルエチルアミン47ｇ（0.364mol）を添加した。次に、−10℃で無水プロパ ンホスホン酸（酢酸エチル中50％濃度の溶液）66mlを滴下して加え、この混合物 をＲＴで１時間撹拌し、水200mlを添加し、そしてＣＨ2Ｃl2相を分離した。有機 相を0.1Ｎ水酸化ナトリ ウム溶液及び水で洗浄し、そしてその後乾燥し、そして溶媒を留去した。残渣を 酢酸エチル100ml中にとると、急速に結晶化が始まり、そしてｎ-ヘキサン150ml を添加して完了させた。吸引ろ過しそして乾燥すると白色結晶32.4ｇ（理論値の 89％）が単離された。 （ｃ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-pico： ヒドロキシルアミンヒドロクロリド1.15ｇ（16.5mmol）をエタノール５ml中に 懸濁し、25％濃度のアンモニア溶液1.2ｇを添加し、そしてこの混合物を10分間 撹拌した。エタノール45mlを添加した後に沈殿した塩を吸引ろ過し、そしてこの 溶液に上記の化合物（段階ｃ）3.18ｇ（6.6mmol）を加えた。ヒドロキシアミジ ン化合物が短時間後に分離し、そして30分間撹拌した後に吸引ろ過し、そして少 量の冷水及びエタノールで洗浄した。残渣のエタノール湿潤物をエタノール40ml 及び氷酢酸８mlに溶解し、10％ Ｐｄ／Ｃ 250mgを添加し、そして約50℃で水素 添加を実施した。5時間後、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／50％濃度の酢酸、20 ／5／1）は検出可能な出発物質を示さなかった。 触媒は、セライト層を通して吸引ろ過して除去し、そしてその後溶媒を留去し 、そして留去終了頃にトルエンを添加した。アセトン50mlを添加した後、アミジ ンアセテートを結晶化させ、そしてろ取した。白色結晶、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+) : 501。 （ｄ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-pico： Ｂoc基は、標準的な条件下でｃ）の化合物から除去した。ジヒドロクロリド: 白色結晶、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+)：401。 実施例１８ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルアゼチジン-2-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリル アミド： 上記方法に類似した方法によって、Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシンをメチ ルアゼチジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドとカップリングさせ、ＬiＯＨ で加水分解して遊離のジペプチド酸とし、そして6-シアノ-3-ピコリルアミンヒ ドロクロリドと再度カップリングさせた。シアノ基にヒドロキシルアミンを付加 させ、ジオキサン／ＨＣl又はＣＦ3ＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｃl2中のラネーニッケル又 はＰd／Ｃを用いてＮ-ヒドロキシアミンに触媒的に水素添加して表題化合物に導 いた。ジヒドロクロリドが白色粉末として得られた；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 37 3。 実施例１９ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルピペリジン-2-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリル アミド： Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシンとメチル(Ｌ)- ピペリジン-2-カルボキシレートヒドロクロリドから出発して、上記方法によっ て必要な生成物が得られた。アセテート: 白色の無晶形粉末; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ+): 401。 実施例２０ Ｈ-(Ｄ)-(Ｏ-tert-ブチル)セリルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１７と同じようにして、Ｚ-Ｓer（tＢu）-ＯＨをＨ-Ｐro-ＯＣＨ3・ＨＣ lとカップリングさせてジペプチド Ｚ-Ｓer(tＢu)-Ｐro-ＯＣＨ3を得、エステル を加水分解し、6-シアノ-3-ピコリルアミンジヒドロクロリドとカップリングさ せてＺ-Ｓer(tＢu)-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoを得、そしてシアノ基を、ヒド ロキシアミジン段階を経て、アミジンに変換した。この水素添加によって同時に Ｚ保護基が除去された。 Ｈ-(Ｄ)-Ｓer(tＢu)-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-picoジヒドロクロリドを白色の無晶 形粉末として得た。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 391。 実施例２１ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルヒドロキシプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミ ド： （ａ）Ｆmoc-Ｈyp(tＢu)-ＯＨ 2.5ｇ、3-アミノメチ ル-6-シアノ-ピリジンジヒドロクロリド0.9ｇ及びＤＩＰＥＡ 4.7mlを０℃でＤ ＣＭ 20ml中に入れた。次に、ＰＰＡ（酢酸エチル中５０％の濃度）５mlを添加 しそして反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、温度を18時間かけてＲＴに 上昇させた。仕上げ作業では、反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、そして 有機相をＮaＨＳＯ4水溶液（20％の濃度）で５回、飽和ＮaＨＣＯ3溶液で５回、 そしてＮaＣl溶液で１回抽出した。有機相を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。 粗製生成物2.2ｇが残っており、そしてこれをそれ以上精製しないで次の反応に 使用した。 （ｂ）Ｆmoc-Ｈyp(tＢu)-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 2.2ｇをＤＭＦ 38.8ml及びジエ チルアミン4.2mlに溶解し、そしてＲＴで２時間放置した。次に、この溶液を減 圧下で濃縮した。粗製生成物Ｈ-Ｈyp(tＢu)-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico（1.3ｇ）は それ以上仕上げ作業をしないで次の反応に使用した。 （ｃ）Ｈ-Ｈyp(tＢu)-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 1.3ｇをＤＩＰＥＡ 3.9ml及びＢoc -(Ｄ)-Ｃhg-ＯＨ １ｇと一緒に０℃で塩化メチレン20ml中に入れた。次に、ＰＰ Ａ（酢酸エチル中５０％の濃度）４mlを添加しそして反応混合物を０℃で１時間 撹拌した。次に、温度を18時間かけてＲＴに上昇させた。仕上げ作業では、反 応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、そして有機相をＮaＨＳＯ4水溶液（20％ の濃度）で５回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で５回、そしてＮaＣl溶液で１回抽出し た。有機相を乾燥しそして減圧下で濃縮した。粗製生成物Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｈyp( tＢu)-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 2.4ｇが残っており、そしてこれをそれ以上精製し ないで次の反応に使用した。 （ｄ）上記の粗製生成物2.4ｇをピリジン14ml及びトリエチルアミン6.4mlに溶解 した。この溶液にＨ2Ｓを30分間通した。溶液をＲＴで18時間放置した。次に、 反応混合物を５％濃度のクエン酸１Ｌに加え、そして沈殿した生成物をろ取した 。次に、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。ろ取した生成物を塩化メチレン に溶解しそして有機抽出相と合わせた。次に、合わせた生成物相を20％濃度のＮ aＨＳＯ4水溶液で１回及び１Ｎ ＨＣlで１回抽出し、そして乾燥した。有機相を 減圧下で濃縮した。粗製チオアミドの残渣をアセトン14mlに溶解し、そしてヨー ドメタン2.4mlを添加した後ＲＴで18時間撹拌した。次に、反応混合物をロータ リーエバポレーターで濃縮した。残渣を無水のＭeＯＨ 5.5mlに溶解し、そして ＮＨ4ＯＡcのメタノール溶液5.5mlを添加した後ＲＴで18時間撹拌した。仕上げ 作業では、反応混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレン中にとり、そして有機相 を水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量 のＭeＯＨに溶解しそしてその後ジイソプロピルエーテル中で沈殿させた。沈殿 生成物をろ取した。 （ｅ）保護基を除去するために、生成物をジオキサン／ＨＣl中ＲＴで18時間撹 拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残っている生成物を水中にとって凍 結乾燥した。63mgが残っていた。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 460。 実施例２２ Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-シクロヘプチルアラニルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１７と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃhea-ＯＨ（製造については上 記参照）をＨ-Ｐro-ＯＣＨ3・ＨＣlとカップリングさせてジペプチドＢoc-(Ｄ， Ｌ)-Ｃha-Ｐro-ＯＣＨ3を得、このエステルを加水分解し、6-シアノ-3-ピコリル アミンジヒドロクロリドとのカップリングを行ってＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃhea-Ｐro-Ｎ Ｈ-3-(6-ＣＮ)-picoを得、そしてシアノ基を、ヒドロキシアミジン段階を経て、 アミジンに変換した。Ｂoc保護基はＨＣlで除去した。 Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-Ｃhea-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-picoジヒドロクロリドが白色粉末とし て得られた。ＦＡＢ-ＭＳ (Ｍ＋Ｈ+): 415。 実施例２３ (Ｄ)-(α-メチル)シクロヘキシルアラニルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミ ド： （ａ）Ｈ-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミド： ジイソプロピルエチルアミン100ml及び 6-カルバモイル-3-ピコリルアミンジ ヒドロクロリド（実施例１０のプリカーサーの製造参照）30ｇ（133.8mmol）を ＤＣＭ 300ml中のＢoc-Ｐro-ＯＨ 28.8ｇ（133.8mmol）に−５℃で加えた。次に 、ＤＣＭ 100ml中のＰＰＡ（50％濃度の酢酸エチル溶液）100mlを１時間かけて −５℃で滴下して加え、そしてこの混合物を０℃で更に２時間撹拌した。混合物 を0.5Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ＫＨＳＯ4溶液そしてその後水で洗浄し、そして 有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去してＢoc-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピ コリルアミド44.4ｇが得られた。 Ｂoc-保護化合物30ｇ（86mmol）をイソプロパノール370mlに溶解し、そしてＨ Ｃl（イソプロパノール性ＨＣl）430mlを50℃で添加して保護基を開裂した。Ｈ- Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミドヒドロクロリド28ｇが得られた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ(ppm): 10.35(ｍ ，1Ｈ); 9.65(ｔ，1Ｈ); 8.70〜8.55(2Ｈ); 8.38(1Ｈ); 8.20(1Ｈ); 8.10(1Ｈ); 7.88(1Ｈ); 4.50(ｄ，2Ｈ); 4.30(ｍ，1Ｈ); 3.30〜3.10(2Ｈ); 2.37(ｍ，1Ｈ) ; 2.00〜1.80（3Ｈ）。 （ｂ）(Ｄ)-(α-メチル)シクロヘキシルアラニルプロリン(6-アミジノ)-3-ピコ リルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-(α-メチル)-Ｃha-ＯＨ 2.20g（7.7mmol）及びＨ-Ｐro 6-カルバモ イル-3-ピコリルアミドヒドロクロリド2.19ｇ（7.7mmol）のＤＣＭ（60ml）溶液 にジイソプロピルエチルアミン5.00ｇそしてその後ＰＰＡ（酢酸エチル中５０％ 濃度の溶液）6.7ml（9.2mmol）を−５℃で滴下して加えた。この混合物を２時間 撹拌し、この間に温度は−５℃から20℃に上昇した。有機相を５％濃度のＮaＨ ＣＯ3、50％濃度のクエン酸溶液及び水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして蒸発 乾固した。Ｂoc-(Ｄ)-(α-メチル)-Ｃha-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミ ド2.98ｇが得られた。 ＤＣＭ 50ml及びジイソプロピルエチルアミン2.4ml中０℃でカルバモイル誘導 体2.9ｇ（5.6mmol）を無水トリフルオロ酢酸0.9mlと反応させて対応するニトリ ルを得た。２時間後、溶媒を除去すると固形物2.7ｇが残っていた。これをＤＣ Ｍ／ＭeＯＨ（１：１）50ml中で、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド375mg（5. 4mmol）及びジイソプロピルエチルアミン3.7mlと共に4 0℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られたヒドロキシアミジン誘導体をＤ ＣＭ中にとり、そして有機相を10％濃度の重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し 、そしてＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して固形物2.61ｇを得、そしてこれ をＭeＯＨ 50ml及び酢酸１モル当量中でラネーニッケル200mgを用いて理論的に 必要な量の水素が取り込まれるまで水素添加した。この間、温度は全体として20 ℃から40℃までに保持した。次に、触媒をろ去し、そして溶媒をロータリーエバ ポレーターで除去した。 この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相: ＤＣＭ／20％Ｍ eＯＨ／3.5％ＨＯＡｃ（50％濃度））で精製してＢoc-(Ｄ)-(α-メチル)Ｃha-Ｐ ro 6-アミジノ-3-ピコリルアミドヒドロアセテート（ＨＰＬＣ純度: 96.8％）1. 53ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 515。 Ｂoc保護基はイソプロパノール性ＨＣl（５当量のＨＣl）中50℃で除去した。 Ｈ-(Ｄ)-(α-メチル)-Ｃha-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリ ド1.41mgが得られた； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 415。 実施例２４ (Ｄ，Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル)グリシルプロリ ン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例２３と同じようにして、Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-ＯＨ 2.70ｇ（10.4mmol）及 びＨ-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミドヒドロクロリド2.96ｇ（10.4mmol ）からＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコリルアミドヒドロアセテー ト（ＨＰＬＣ純度：95％）1.60ｇを得た；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 489。Ｂoc保 護基の開裂によって、Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジ ヒドロクロリド1.33ｇが得られた; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 389。 実施例２５ (Ｄ,Ｌ)-2-ノルボルニルグリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１７と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-ＯＨ（製 造については上記参照）をＨ-Ｐro-ＯＣＨ3・ＨＣlとカップリングさせてジペプ チド Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-Ｐro-ＯＣＨ3を得、このエステルを 加水分解し、6-シアノ-3-ピコリルアミンジヒドロクロリドとのカップリングを 実施してＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-Ｐrｏ-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoを得 、そしてシアノ基を、ヒドロキシアミジン段階を経て、アミジンに変換した。Ｈ ＣlでＢoc保護基を除去してＨ-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-(6- am)-picoジヒドロクロ リドを白色の無晶形粉末として得た。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 399。 実施例２６ (Ｄ,Ｌ)-1-アダマンチルグリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１７と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-アダマンチル)Ｇly-ＯＨ（製 造については上記参照）をＨ-Ｐro-ＯＣＨ3・ＨＣlとカップリングさせてジペプ チド Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-アダマンチル)Ｇly-Ｐro-ＯＣＨ3を得、このエステルを 加水分解し、6-シアノ-3-ピコリルアミンジヒドロクロリドとのカップリングを 実施してＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-アダマンチル)Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoを得 、そしてシアノ基を、ヒドロキシアミジン段階を経て、アミジンに変換した。Ｈ ＣlでＢoc保護基を除去してＨ-(Ｄ,Ｌ)-(1-アダマンチル）Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-(6 -am)-picoジヒドロクロリドを白色の無晶形粉末として得た。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ+)：439。 実施例２７ Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-1-テトラリニルグリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１７と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル）Ｇly-ＯＨ（ 製造については上記参照） をＨ-Ｐro-ＯＣＨ3・ＨＣlとカップリングさせてジペプチド Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-テ トラリニル)Ｇly-Ｐro-ＯＣＨ3を得、このエステルを加水分解し、6-シアノ-3- ピコリルアミンジヒドロクロリドとのカップリングを実施してＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(1- テトラリニル)Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoを得、そしてシアノ基を、ヒド ロキシアミジン段階を経て、アミジンに変換した。ＨＣlでＢoc保護基を除去し てＨ-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-picoジヒドロクロリ ドを白色の固形物質として得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ+): 435。 実施例２８ (Ｄ，Ｌ)-(トリメチルシリル)アラニルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド ： 実施例２３と同じようにして、Ｂｏc-(Ｄ,Ｌ)-(トリエチルシリル)Ａla-ＯＨ 1.88ｇ（7.2mmol）及びＨ-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミドヒドロクロリ ド2.05ｇ（7.2mmol）からＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(トリメチルシリル)Ａla-Ｐro 6-アミジ ノ-3-ピコリルアミドヒドロアセテート1.45ｇが１：１のジアステレオマー混合 物として得られ、純度は96％（ＨＰＬＣ）であった; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 49 1。 Ｂｏc保護基を開裂して、Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-(トリメチルシリル)Ａla-Ｐro 6-アミジ ノ-3-ピコリルアミドジヒ ドロクロリド1.22ｇを得た；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 391。 実施例２９ (Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)フェニルアラニルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリ ルアミド： 実施例１７と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)Ｐhe-ＯＨ （製造については上記参照）及びＨ-Ｐro-Ｍe・ＨＣlを使用してジペプチド Ｂoc -(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)Ｐhe-Ｐro-ＯＣＨ3を製造し、このエステルを加 水分解し、6-シアノ-3-ピコリルアミンジヒドロクロリドとのカップリングを実 施してＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-(ＯＣＨ3)3)Ｐhe-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoを得 、そしてシアノ基を、ヒドロキシアミジン段階を経て、アミジンに変換した。Ｂ oc保護基はＨＣlで除去した。 Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)Ｐhe-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-picoジヒドロク ロリドが白色の無晶形粉末として得られた。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 485。 実施例３０ (Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル)プロリルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例２３と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(3-フ ェニル）Ｐro-ＯＨ（Ｊ．Ｏrg Ｃhem．55（1990年）270に記載されたトランス- アミノ酸を使用した）1.50g（5.1mmol）及びＨ-Ｐro-(6-カルバモイル)-3-ピコ リルアミドヒドロクロリド1.45ｇ（5.1mmol）からＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル)Ｐ ro-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコリルアミドヒドロアセテート1.01ｇが得られ、純度 は98％（ＨＰＬＣ）であった; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 521。 Ｂoc保護基を開裂してＨ-(Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル)Ｐro-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコ リルアミドジヒドロクロリド0.92ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 421。 実施例３１ (Ｄ,Ｌ)-(4-メチル)ピペコリルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例２３と同じようにして、トランス-(Ｄ,Ｌ)-(4-メチル)-Ｐic-ＯＨ（文 献: Ｂiochem．Ｂiophys．Res．Ｃommun．（1981年）440）1.50ｇ（6.2mmol）及 びＨ-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミドヒドロクロリド1.76ｇ（6.2mmol） からＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(4-メチル)Ｐic-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコリルアミドヒドロア セテート 1.08ｇが得られ、純度は95％（ＨＰＬＣ）であった； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 473。 Ｂoc保護基を開裂してＨ-(Ｄ,Ｌ)-(4-メチル)Ｐic-Ｐro 6-アミジノ-3-ピコリ ルアミドジヒドロクロリド0.90ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 373。 実施例３２ （Ｄ）-シクロヘキシルアラニル-3,4-デヒドロプロリン 6-アミジノ-3-ピコリル アミド： （ａ）Ｂoc-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pico： Ｂoc-Ｐyr-ＯＨ 5.0ｇ（23.4mmol）を6-カルバモイル-3-ピコリルアミンジヒ ドロクロリド5.25ｇ及びジイソプロピルエチルアミン32.1ml（187mmol）と一緒 にＣＨ2Ｃl250ml中に懸濁し、そして０〜５℃で撹拌し乍ら、無水プロパンホス ホン酸（酢酸エチル中50％濃度の溶液）23.5mlを滴下して加えた。次に、この混 合物をＲＴで一夜撹拌した。この溶液をＣＨ2Ｃl2で150mlに希釈し、20％濃度の 重硫酸ナトリウム溶液及び５％濃度のクエン酸溶液でジイソプロピルエチルアミ ンがＴＬＣで検出されなくなるまで連続して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。次に、水性相をＣＨ2Ｃl2で３回 逆抽出し、そして有機相を乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして 上記の生成物と一緒にしてそれ以上精製しないで次の反応に使用した。プロ パンホスホン酸も副次的成分として存在していた。 （ｂ）Ｈ-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoヒドロクロリド： 上記の粗製生成物をＣＨ2Ｃl2100mlに溶解し、そしてエーテル中５Ｍの塩酸10 mlを添加した後、ＲＴで２時間撹拌した（ＴＬＣで確認）。減圧下でトルエンを 用いて濃縮及び共沸を完了した後、粗製生成物をエタノール200mlから再結晶し た。これにより生成物5.03ｇが得られ、そして母液の濃縮後さらに0.3ｇが得ら れた（理論値の80.4％）。元素分折によってこの生成物はモノヒドロクロリドの 形態であることが示された。 （ｃ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pico： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-ＯＨ 5.06g（18.66mmol）をＨ-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-p icoヒドロクロリド5.28ｇ（18.66mmol）及びジイソプロピルエチルアミン9.55ml (56mmol)と一緒にＣＨ2Ｃl275ml中で撹拌し、そして０〜５℃で、無水プロパン ホスホン酸（酢酸エチル中50％濃度の溶液）18.6mlを滴下して加えた。次に、こ の混合物をＲＴで一夜撹拌し、そしてこの間に沈殿が折出した。沈殿を吸引ろ過 し、そして溶液を各回25mlの５％濃度のクエン酸で５回抽出し（ＴＬＣでジイ ソプロピルエチルアミンは有機相に残っていないことが示された）そしてその後 飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧 下で濃縮した。プロパンホスホン酸の副生成物を最少限にするために、残渣を酢 酸エチル中にとり、飽和ＮaＨＣＯ3溶液で数回抽出し、そしてその後硫酸ナトリ ウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物7.0ｇが固 形泡状物として得られた（理論値の75％）。 （ｄ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico： Ｂoc-(Ｄ)Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pico 7.0ｇ（14mmol）をジイソプ ロピルエチルアミン9.5ml（56mmol）と一緒にＣＨ2Ｃl2100mlに溶解して０〜５ ℃に冷却し、そして無水トリフルオロ酢酸3.5ml(25.2mmol)を滴下して加えた。 ＲＴで２時間撹拌した後、プリカーサーは完全に変換された。次にこの溶液を、 20％濃度の硫酸ナトリウム溶液で３回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回そして 飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータ リーエバポレーターで濃縮した。収量: 6.6ｇ（理論値の98％）。 （ｅ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)-pico： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoのニト リル官能基は、実施例９３（ｃ〜ｅ）と同じようにして、Ｈ2Ｓを用いてチオア ミドに、ヨウ化メチルを用いてイミノチオメチルエステルに、そして引き続き酢 酸アンモニウムを用いてアミジンに変換した。Ｂoc保護基は塩化メチレン中エー テル性塩酸で除去した。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+)：398。 実施例３３ （Ｄ）-シクロヘキシルグリコール-(Ｎ-シクロプロピル)グリシン 6-アミジノ-3 -ピコリルアミド： （ａ）Ｈ-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 6-カルバモイル-3-ピコリルアミド： 実施例２３（ａ）と同じようにして、Ｂoc-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly-ＯＨ 12 .5ｇ（58mmol）を6-カルバモイル-3-ピコリルアミンジヒドロクロリド13.0ｇ（5 8mmol）と反応させて、Ｈ-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 6-カルバモイル-3-ピコリ ルアミドヒドロクロリド11.3ｇを得た; （ＦＡＢ-ＭＳ）(Ｍ＋Ｈ+): 249。 （ｂ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例２３（ｂ）と同じようにして、Ｈ-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 6-カルバ モイル-3-ピコリルアミドヒドロクロリド2.5ｇ（8.8mmol）及びＢoc-(Ｄ)-Ｃhg -ＯＨ 2.3ｇ（8.8mmol）からＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 6-アミ ジノ-3-ピコリルアミドヒドロアセテート1.88ｇが得られた; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋ Ｈ+): 487。 Ｂoc保護基を除去して、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 6-アミジノ- 3-ピコリルアミドジヒドロクロリド1.73ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 387。 実施例３４ （Ｄ）-シクロヘキシルグリシルプロリン 4-アミジノ-1-ナフチルメチルアミド ジヒドロクロリド： 1-アジドメチル-4-シアノナフタレン： 1-ブロモメチル-4-シアノナフタレン（Ｍ.Ｊ.Ｓ．Ｄewar、Ｐ．Ｊ．Ｇrisdale 、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc． 84（1962年）3541）24.6ｇ（0.1mol）をジメチル ホルムアミド100mlに溶解し、アジ化ナトリウム98ｇ（0.15mol）を添加し、そし てこの混合物をＲＴで一夜撹拌した。 水100ml及び酢酸エチル／メチル t-ブチルエーテル混合物（１／１）100mlを 添加した後、有機相を分離し、水で２回洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥し、そし て溶媒を減圧下で留去した。得られた淡黄色を帯びた粗製生成物はそれ以上精製 しないで次の反応に使用し た。 １-アミノメチル-4-シアノナフタレンヒドロクロリド： ＴＨＦ 30mlに溶解した上記アジドを、トリフェニルホスフィン26.2ｇ（１mol ）のＴＨＦ（70ml）溶液に10℃で徐々に滴下して加えた（窒素発生）。添加完了 後に、水2.75ml（0.15mol）を滴下して加え、そして反応混合物をＲＴで一夜撹 拌した。溶媒を除去した後の残渣を希塩酸中にとり、不溶性成分を吸引ろ過し、 そしてろ液をトルエンで数回洗浄してトリフェニルホスフィンオキシドを完全に 除去した。酸の相は、１Ｎ ＮaＯＨでｐＨ９に調整し、そしてその後酢酸エチル で数回抽出し、合わせた酢酸エチル相をＭｇＳＯ4で乾燥しそして初期容量の約 ２分の１に減少させた後、エーテル性塩酸溶液で酸性化した。吸引ろ過しそして 乾燥するとヒドロクロリド19.5ｇ（理論値の87％）が単離された。白色の結晶、 融点＞240℃。 Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 4-アミジノ-1-ナフチルメチルアミ ドアセテート： Ｂoc-(Ｄ)シクロヘキシルグリシンとプロリンメチルエステルとの反応及びそ れに続く加水分解によって製造したＢoc(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン を 1-アミノメチル-4-シアノナフタレンヒドロクロリ ドと一般的な方法２でカップリングさせ、そしてその後、一般的な方法１でシア ノ基をアミジン官能基に変換した。アセテートは白色結晶の形態で単離された。 融点144〜147℃； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 526。 （Ｄ）-シクロヘキシルグリシルプロリン 4-アミジノ-1-ナフチルメチルアミド ジヒドロクロリド イソプロパノール性塩酸を使用して上記化合物からＢoc基を除去して、ジヒド ロクロリドを白色結晶の形態で得た。融点 228〜232℃; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): ４３６。 実施例３５ (Ｄ,Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル)グリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベ ンジルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-Ｐro（2-ＭeＯ-4-ＣＮ）ベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-ＯＨ 2.9ｇ（11.2mmol）を実施例２６（ｂ）と同じよう にしてＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド3.3ｇ（11.2mmol ）と反応させた。生成物4.8ｇを得た。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6; δ(ppm)): 8.40及び7.95(1Ｈ，ＮＨ（２つのジア ステレオマー又は２つの 回転体）)，7.5〜6.9(ｍ，４Ｈ)，4.45〜3.95(ｍ，３Ｈ)，3.90〜3.70(ｍ，６Ｈ )，3.65〜3.05(ｍ，４Ｈ)，2.2〜1.1(ｍ，18Ｈ) （ｂ）(Ｄ,Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル)グリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミ ジノベンジルアミド： 上記のニトリル2.0g（4.0mmol）を実施例２６（ｂ）と同じようにしてヒドロ キシルアミンヒドロクロリド（10mmol）及びＤＩＰＥＡ（24mmol）と反応させて 対応するヒドロキシアミジン2.0ｇを得た。ＭeＯＨ及び酢酸１当量中のラネーニ ッケル／Ｈ2によるヒドロキシアミジンの水素添加及びその後のシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（移動相: ＤＣＭ／15％ＭeＯＨ／５％ＨＯＡｃ（50％濃 度））での精製によってＢoc保護生成物1.3ｇ（60％）が２つのジアステレオマ ー形態（１：１の比で）で得られ、そしてＨＰＬＣ純度は99％であった。 Ｂoc保護基はＤＣＭ／塩化水素中で除去した。生成物1.1ｇが得られ、ＨＰＬ Ｃ純度は99％であった； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 418。 実施例３６ (Ｄ,Ｌ)-β,β-ジフェニルアラニルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルア ミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-ＯＨ 6.0g（17.6mmol）及びＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベン ジルアミドヒドロクロリド5.2ｇ（17.6mmol）を実施例２３（ｂ）と同じように して変換し、そしてそれに続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相: ＤＣＭ／4.5％ＭeＯＨ)で精製して生成物５.６ｇを得た。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6; δ（ppm）): 8.45及び7.95(1Ｈ，ＮＨ（２つのジ アステレオマー又は回転体）)，7.5〜6.9(ｍ，14H)，5.35〜4.95(ｍ，１Ｈ)，4. 5〜4.１（ｍ，３Ｈ），4.0〜3.0(ｍ，３Ｈ)，3.90及び3.85(ｓ，3Ｈ（２つのジ アステレオマー）)，2.1〜1.1（ｍ，13Ｈ）。 （ｂ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro-ＮＨ-(2-ＭeＯ)-4-amb： 上記のニトリルを実施例２６（ｂ）と同じようにしてヒドロキシルアミンヒド ロクロリドと反応させてヒドロキシアミジンを得た。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6): 5.90〜5.78 ppm（２ｓ，1Ｈ，ＯＨ（２つのジア ステレオマー））。 （ｃ）Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro-ＮＨ-(2-ＭeＯ)-4-amb： 実施例２６（ｂ）と同じようにして水素化分解でＯＨ基を開裂しそしてそれに 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相: ＤＣＭ／10％〜20％ＭeＯ Ｈ／３％ＨＯＡｃ（50％濃度）)で精製して、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro-ＮＨ-(2- ＭeＯ)-4-ambジヒドロアセテートを１：１のジアステレオマー混合物としてほぼ 100％の純度（ＨＰＬＣ）で得た。Ｂoc保護基は塩化水素ガスを用いてＤＣＭ中 で除去し、そして生成物はジヒドロクロリドとして前の段階と同じ純度及び同じ ジアステレオマー比率で得られた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6; δ(ppm)): 9.70〜9.25(4Ｈ，アミジン)，8.9〜8. 4(4Ｈ，ＮＨ及びＮＨ3 +)，7.7〜7.0(13Ｈ)，5.2〜4.9(ｍ，1Ｈ)，4.5〜3.7(8Ｈ) ，3.25(ｍ，1Ｈ)，2.95(ｍ，1Ｈ)，2.2〜1.2（4Ｈ）。 実施例３７ (Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)グリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルア ミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-ＯＨ 3.0ｇ（11.1mmol）及びＨ-Ｐro 2- ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド3.3ｇ（11.1mmol）を実施例２３（ ｂ）と同じようにして縮合させてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-Ｐro 2- ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド5.0ｇを得、そしてこれを更に、その後の水 素添加によるヒドロキシアミジン段階を経て、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル) Ｇly Ｐro 2-ＭeＯ-4-amベンジルアミド3.1ｇに変換した。Ｂoc保護基はＤＣＭ ／塩化水素ガス中で除去し、そして溶媒除去後に対応するアミジンジヒドロクロ リドが得られた; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 428。 実施例３８ (Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)グリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルア ミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル）Ｇly-ＯＨ 3.0ｇ（9.8mmol）及びＨ-Ｐro 2- ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド2.9ｇ（9.8mmol）を実施例２３（ ｂ）と同じようにして縮合させてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)Ｇly-Ｐro 2- ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド4.2ｇを得、そしてこれを更に、その後の水素添加 によるヒドロキシアミジン段階を経て、対応するアミジンヒドロアセテート2.6 ｇに変換した。 Ｂoc保護基をＤＣＭ中で塩化水素ガスを用いて開裂させた後に、アミジンジヒ ドロクロリドが得られた；ＦＡＢ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）: 464。 実施例３９ (Ｄ,Ｌ)-シクロオクチルグリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルアミ ド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-ＯＨ 4.8g（16mmol）及びＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ- ベンジルアミドヒドロクロリド5.0ｇ（16.9mmol）を実施例２３（ｂ）と同じよ うにして縮合させてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド4. 7ｇを得た 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.35及び7.95(ｔ，1Ｈ，ＮＨ（２つの ジアステレオマー）)，7.50〜7.25（３Ｈ），7.10及び6.85（ｄ，1Ｈ，ＮＨ（２ つのジアステレオマー）），4.45〜3.95（４Ｈ），3.85（ｓ，３Ｈ，ＯＭe），3 .90〜3.50（４Ｈ），2.20〜1.15（28Ｈ）。 （ｂ）上記のニトリル2.0ｇを更に、実施例２３（ｂ）と同じようにして、そ の後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ -(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-Ｐro 2-Ｍe-4 am-ベンジルアミドジヒドロクロリド1.7ｇに変換 した。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 9.60及び9.30(4Ｈ，アミジン（２つの ジアステレオマー）)，8.80（ＮＨ），8.60及び8.30（ＮＨ3 +（２つのジアステ レオマー）)，7.60〜7.25(3Ｈ)，4.50〜4.10(4Ｈ)，4.00〜3.40(4Ｈ)，3.90(ｓ ，3Ｈ)，2.20〜1.20（19Ｈ）。 実施例４０ (Ｄ)-(α-メチル)シクロヘキシルアラニルプロリン2-メトキシ-4-アミジノベン ジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-(α-メチル)-Ｃha-ＯＨ 2.7g（9.5mmol）及びＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4- ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド2.8ｇ（9.5mmol）を実施例２３（ｂ）と同 じようにして縮合させてＢoc-(Ｄ)-(α-メチル)-Ｃha-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベ ンジルアミド2.5ｇを得た。このうちの１ｇを更に、その後の水素添加によるヒ ドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-(Ｄ)-(α-メチル)-Ｃha -Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0.6ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 444。 実施例４１ (Ｄ,Ｌ)-ジベンゾスベリルグリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルア ミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(ジベンゾスベリル)-Ｇlｙ-ＯＨ 4.4g（12.0mmol）及びＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド3.5ｇ（12.0mmol）を実施例２ ３（ｂ）と同じようにして縮合させてＢoc(Ｄ,Ｌ)-(ジベンゾスベリル)-Ｇly-Ｐ ro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド6.4ｇを得た。このうちの２ｇを更に、その 後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-( Ｄ,Ｌ)-(ジベンゾスベ リル)-Ｇly Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0.9ｇに変換し た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 526。 実施例４２ (Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)フェニルアラニルプロリン 2-メトキシ-4-アミジ ノベンジルアミド： Ｂoc-(3,4,5-トリメトキシ)-Ｐhe-ＯＨ 2.10ｇ（5.9mmol）及びＨ-Ｐro 2-Ｍe Ｏ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド1.75ｇ(5.9mmol)を実施例２３(ｂ)と 同じようにして縮合させてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)-Ｐhe-Ｐro 2-Ｍ eＯ-4-ＣＮベンジルアミド3.0ｇを得た。このうちの1.2ｇを更に、その後の水素 添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-( 3,4,5トリメトキシ)-Ｐhe-Ｐro 2-ＭeＯ-4am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0 .4ｇに変換した；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+):485。 実施例４３ (Ｄ,Ｌ)-(トリメチルシリル)アラニルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジル アミド： Ｂoc-(トリメチルシリル)-Ａla-ＯＨ 2.00ｇ（7.65mmol）及びＨ-Ｐro 2-Ｍe Ｏ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド2.26ｇ（7.65mmol）を実施例２３（ｂ ）と同じようにして縮合させてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(トリメ チルシリル）-Ａla-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド3.22ｇを得た。 このうちの1.60ｇを更に、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及 びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-(Ｄ)-(トリメチルシリル)-Ａla-Ｐro 2-ＭeＯ-4 -am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0.65ｇに変換した; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+) : 420。 実施例４４ (Ｄ)-(tert-ブチル)-セリルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｚ-(Ｄ)-(ｔＢｕ)-Ｓer-ＯＨ 5.0g（16.9mmol）及びＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ- ベンジルアミドヒドロクロリド5.0ｇ（16.9mmol）を実施例２３（ｂ）と同じよ うにして縮合させてＺ-(Ｄ)-(ｔＢｕ)-Ｓer-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミ ド8.8ｇを得た。このうちの4.1ｇを更に、その後の水素添加によるヒドロキシア ミジン段階を経て、Ｚ-(Ｄ)-(ｔＢｕ)-Ｓer-Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミド ヒドロアセテート3.0ｇに変換した。水素化分解によるＺ保護基の開裂は、メタ ノール80ml及び酢酸１当量中でＰd／Ｃ（10％）185mgの存在下ＲＴで実施した。 不純な生成物2.3ｇがジヒドロアセテートとして得られ、そしてこれをＭＰＬＣ で精製した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 419。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ(ppm)): 9.3〜8.7(7Ｈ，アミジン及びＮＨ3 +) ，8.1(1Ｈ，ＮＨ)，7.5〜7.3(3Ｈ)，4.1〜4.0(dd，1Ｈ)，3.95(ｓ，3Ｈ)，3.9〜 3.2(7Ｈ)，2.2〜1.5(4Ｈ)，1.05（ｓ，9Ｈ）。 実施例４５ (Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル)プロリルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルアミド ： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル)-Ｐro-ＯＨ（実施例３０も参照）1.3ｇ（4.5mmol ）及びＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド1.3ｇ（4.5mmol ）を実施例２３（ｂ）と同じようにして縮合させてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル)- Ｐro-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド1.7ｇを得、そしてこれを更に、その 後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-( Ｄ,Ｌ)-(3-フェニル）-Ｐro-Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリ ド0.7ｇに変換した；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 450。 実施例４６ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルピペリジン-2-カルボン酸 2-メトキシ-4-アミジノ ベンジルアミド： この化合物は実施例４８又は２３（ｂ）と同じようにして製造した。これを行 うために、Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-ＯＨをＨ-Ｐic-ＯＭｅヒドロクロリドと縮合させそ し て引き続いてこのエステルをアルカリ加水分解して製造したＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐi c-ＯＨ 1.5ｇ（4.1mmol）を 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミンヒドロクロリド0.8 ｇ（4.1mmol）と縮合させてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg Ｐic 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミ ド1.9ｇを得た。この物質を更に、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン 段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐic 2-ＭeＯ-4-am-ベンジル アミドジヒドロクロリド1.0ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 430。 実施例４７ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシル（Ｎ-シクロプロピル）グリシン 2-メトキシ-4-ア ミジノベンジルアミド： 実施例４７の化合物は実施例４８及び２３（ｂ）と同じようにして製造した。 これを行うために、Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-ＯＨをＨ-(Ｎ-シクロプロピル)-Ｇly-ＯＭe ヒドロクロリドと縮合させそして引き続いてこのエステルをアルカリ加水分解し て製造したＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-(Ｎ-シクロプロピル)-Ｇly-ＯＨ 1.5ｇ（4.2mmol） を 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミンヒドロクロリド0.83ｇ（4.2mmol）と縮合さ せてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-(Ｎ-シクロプロピル)-Ｇly 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミ ド1.5ｇを得た。この物質を更に、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン 段階及びＢoc保護基の開裂を 経てＨ-(Ｄ)-Ｃhg-(Ｎ-シクロプロピル)Ｇly 2-ＭeＯ-４-am-ベンジルアミドジ ヒドロクロリド0.85ｇに変換した；ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 416。 実施例４８ (Ｄ)-シクロヘキシルアラニルピペリジン-2-カルボン酸 2-メトキシ-4-アミジノ ベンジルアミド： ａ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic-ＯＨ： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-ＯＨ 7.55ｇ(27.8mmol)、Ｈ-Ｐic-ＯＭeヒドロクロリド5.0ｇ （27.8mmol）及びＤＩＰ ＥＡ 20.5mlを−５℃で混合した。これに、ＰＰＡ（酢 酸エチル中50％濃度の溶液）23ml（31mmol）及びＤＣＭ 23mlの溶液を−５℃で3 0分間かけて滴下して加えた。この混合物を０℃で更に２時間撹拌し、そしてそ の後0.5Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで１Ｎ塩酸、そして最後に飽和塩水で洗 浄し、そして有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥しそして溶媒を除去した。Ｂoc-(Ｄ)-Ｃh a-Ｐic-ＯＭe 9.7ｇが得られ、そしてこれをメタノール50ml中で３Ｎ水酸化ナト リウム溶液21mlを用いてＲＴで２時間加水分解した。溶媒を除去し、ＤＣＭを添 加し、希塩酸を加えて酸性化し、そしてＤＣＭ相をＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒 を除去してＢoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic-ＯＨ 8.5ｇを得た。 ｂ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic-ＯＨ 8.5g（22.2mmol）をＨＯＳucc 2.56ｇ及びＤＣＣ 4.58ｇと共にＴＨＦ 50ml中０℃で30分間撹拌した。次に５℃で、2-ＭeＯ-4-Ｃ Ｎ-ベンジルアミンヒドロクロリド4.4ｇ（22.2mmol）、ＴＨＦ 25mlそして最後 にＴＥＡ 3.1mlを加え、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌しそしてＲＴに一 夜加温した。固形物をろ過し、ろ液から溶媒を除去し、そして生成物を酢酸エチ ル中にとりそして0.5Ｎ水酸化ナトリウム溶液、0.5Ｎ塩酸及び飽和塩水で連続し て洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥した後溶媒を完全に除去した。Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐ ic 2-MeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド11.5ｇを得た。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.50及び7.95(一緒になって1Ｈ，ＮＨ 、２つの回転体)，7.5〜7.0(4Ｈ)，4.55〜4.20(3Ｈ)，3.85(ｓ，3Ｈ)，約3.8(1 Ｈ)，約3.4〜3.1(2Ｈ)，2.3〜0.8（28Ｈ）。 ｃ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic 2-ＭeＯ-4-アミジノベンジルアミド： 実施例４６（ｂ）のニトリル3.0ｇ（5.7mmol）を、実施例２３（ｂ）と同じよ うにして、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開 裂を経て、Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic 2-ＭeＯ-4-am-ベンジ ルアミドジヒドロクロリド1.9ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 444。 実施例４９ （Ｄ）-シクロヘキシルグリシルプロリン 2-エトキシ4-アミジノベンジルアミド ： 製造は実施例２３（ｂ）及び４８と同じようにして行った。Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg- Ｐro-ＯＨ 4.1ｇ（11.5mmol）を４８（ｂ）と同じようにして 2-EtＯ-4-ＣＮ-ベ ンジルアミンヒドロクロリド2.4ｇ（11.5mmol）と縮合させてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐ ro 2-ＥtＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド4.7ｇを得た。この物質を更 に、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経 て、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro2-ＥtＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド3.7ｇに 変換した。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 9.48及び9.25(4Ｈ，アミジン)，8.83( ｔ，1Ｈ，ＮＨ)，8.60(3Ｈ，ＮＨ3 +)，7.45〜7.30(3Ｈ)，4.40〜4.15(6Ｈ，2xＣ Ｈ2，2xＣＨ)，3.98〜3.82(２Ｈ，ＣＨ2)，2.20〜1.00(18Ｈ，ＣＨ3，7xＣＨ2， ＣＨ)。 実施例５０ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 2-ヨード-4-アミジノベンジルアミド： 製造は実施例２３（ｂ）及び４８と同じようにして行った。Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg- Ｐro-ＯＨ 10.4ｇ（29.2mmol）を４８（ｂ）と同じようにして 2-Ｉ-4-ＣＮ-ベ ンジルアミンヒドロクロリド8.6ｇ（29.2mmol）と縮合させてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐ ro 2-Ｉ-4-ＣＮ-ベンジルアミド14.2ｇを得た。この化合物3.0ｇを更に、その後 の水素添加によるヒドロキシアミジン段階を経て、Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-Ｉ-4 -am-ベンジルアミドヒドロアセテート0.9ｇに変換した。Ｂoc保護基を除去して Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-Ｉ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0.3ｇを得た; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 512。 実施例５１ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 2-ヒドロキシ-4-アミジノベンジルアミ ド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨ 1.94g（5.46mmol）を実施例４８（ｂ）と同じよう にして 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド1.50ｇ（5.46mmol）と縮 合させてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドをほぼ定量的に 得た。この化合物1.30ｇを、実施例２３（ｂ）と同じようにして、ラネーニッケ ル／水素によるヒドロキシアミジン段階を経て水素添加し、Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐr o 2-ＢnＯ-4-am-ベンジルアミドヒドロアセテートとＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Pro 2- ＯＨ-4-am-ベンジルアミドヒドロアセテートを得た。ベンジル開裂を完全にする ために、実施例４４と同じようにして、Ｐd／Ｃ／水素を用いて水素添加を繰り 返した。Ｂoc保護基の開裂によって、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＯＨ-4-am-ベンジル アミドジヒドロクロリド（ＨＰＬＣ純度98.2％）0.61ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 402。 実施例５２ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 3-メトキシ-4-アミジノベンジルアミド ： ａ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 3-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨ 2.7g（7.6mmol）及び3-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルア ミンヒドロクロリド1.5ｇ（7.6mmol）から、実施例４８（ｂ）と同じようにして （ａ）の生成物3.0ｇが得られた。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm))：8.05(1Ｈ，ＮＨ)，7.60(ｄ，1Ｈ)，7.1 0(1Ｈ)，7.05(1Ｈ，ＮＨ)，6.95(1Ｈ)，4.50〜4.20(3Ｈ)，3.95(ｓ，3Ｈ)，約3. 9〜約3.3(3Ｈ)，2.1〜1.0(24Ｈ)。 ｂ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 3-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミド： （ａ）のニトリル3.0ｇを、実施例２３（ｂ）と同じようにして、その後の水 素添加によるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-(Ｄ)-Ｃ hg-Ｐro 3-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド（ＨＰＬＣ純度＞99％ ）1.3ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 416。 実施例５３ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 3-ヒドロキシ-4-アミジノベンジルアミ ド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨ 1.94g（5.46mmol）を実施例４８（ｂ）と同じよう にして 3-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミンヒドロクロリド1.50ｇ（5.46mmol）と縮 合させてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 3-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド2.12ｇを得た。 この化合物1.0ｇを実施例２３（ｂ）と同じようにしてヒドロキシアミジン段階 を経て水素添加したが、その際実施例５１とは対照的にＰd／Ｃ／水素で直ちに 水素添加した。Ｂoc保護基の開裂によって、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro ２-ＯＨ-4-am- ベンジルアミドジヒドロクロリド0.42ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 402。 実施例５４ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 3-クロロ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨ 2.38g（9.33mmol）を実施例２３（ｂ）と同じよう にして 3-Ｃ1-4-ＣＮ-ベンジルアミンヒドロクロリド2.80ｇ（9.33mmol）と縮合 させてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 3-Ｃ1-4-ＣＮ-ベンジルアミド4.35ｇを得た。この 化合物1.60ｇを更に、実施例２３（ｂ）と同じようにして、その後の水素添加に よるヒドロキシアミジン段階及びＢoc保護基の開裂を経て、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 3-Ｃ1-4 am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0.91ｇに変換した; ＦＡＢ-ＭＳ( Ｍ＋Ｈ+): 420。 実施例５５ (Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 2-ヒドロキシカルボニルメトキシ-4-ア ミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド（実施例５１参照）2.0 0ｇ（3.48mmol）を実施例４４と同じようにしてＰd／Ｃ／水素を用いて水素添加 した。Ｂoc-(Ｄ)Ｃhg-Ｐro 2-ＯＨ-4-ＣＮ-ベンジルアミド1.35ｇが得られ、そ してこれをＤＭＦ 30ml中等モル量のＫ2ＣＯ3及び tert−ブチルブロモアセテー ト0.41ml（2.80mmol）と共にＲＴで３日間撹拌した。水100ml及び酢酸エチル／ エーテル（１：１）100mlを添加して、生成物を有機相に抽出し、そしてＮa2Ｓ Ｏ4で乾燥した後溶媒を除去した。このようにして得られた粗製生成物を、実施 例２３（ｂ）と同じように して、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階及びジオキサン／塩酸中 でのＢoc保護基とtert-ブチルエステルの同時開裂を経て、ＭＰＬＣ後に、Ｈ-( Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-(ＨＯＯＣ-ＣＨ2Ｏ)-4-amベンジルアミドジヒドロクロリド280 mgに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 460。 実施例５６ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルプロリン 2-メ トキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc(Ｄ)-Ｃha-ＯＨをＨ-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリ ドと縮合させてＢoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドを得、そ して引き続いて塩化水素ガスを０℃で通してＤＣＭ／ＭeＯＨ（20：1）中でＢoc 保護基を開裂することによって得られたＨ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro 2-ＭeＯ-４-ＣＮ-ベ ンジルアミド3.2ｇ（7.8mmol）をtert-チルブロモアセテート1.5ｇとＤＣＭ 100 ml及びＤＩＰＥＡ 4.7ml中ＲＴで３日間反応させ、ＤＣＭ相を0.5Ｎ塩酸で洗浄 した後に、tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド ヒドロクロリド3.2ｇを得た。この化合物を、実施例２３（ｂ）と同じようにし て、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階を経て、粗製のtＢuＯＯＣ -ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro 2- ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロアセテートに変換した。シリカゲルカラム クロマトグラフィー（移動相: ＤＣＭ／10〜20％ ＭeＯＨ／3.5％ ＨＯＡc(50％ 濃度)）で精製して純度＞99％（ＨＰＬＣ）の1.2ｇを得た。tert-ブチルエステ ルをＤＣＭ中で塩化水素ガスを用いて０〜５℃で開裂してＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)- Ｃha-Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド1.1ｇが単離された; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 488。 実施例５７ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニル-3,4-デヒドロ プロリン 2-メトキシ-4アミジノベンジルアミド： 実施例２６（ａ）と同じようにして、Ｂoc-Ｐyr-ＯＨを 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベン ジルアミドヒドロクロリドと縮合させてＢoc-Ｐyr 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルア ミドを得、そしてその後Ｂoc保護基を除去した。引き続いてＢoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｏ Ｈとのカップリングを実施例２６（ｂ）と同じようにして実施した。実施例８０ （ｂ）のようにしてＢoc保護基を除去しそしてtert-ブチルブロモアセテートと 反応させてtＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド を得た。 シアノ基は実施例１０８と同じようにして、チオア ミド段階を経て、対応するアミジンヒドロヨージドに変換した。このヒドロヨー ジドをイオン交換体でヒドロアセテートに変換し、そしてその後このtert-ブチ ルエステルを、ＤＣＭ中で塩化水素ガスを用いて０℃でＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃ ha-Ｐyr 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリドに変換した; ＦＡＢ-Ｍ Ｓ(Ｍ＋Ｈ+): 486。 実施例５８ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルエチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 2-メ トキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド（実施例５６参照）3.0ｇ （7.5mmol）をエタノール70ml中でベンジルアクリレート1.2ｇ（7.5mmol）と共 に60℃で６時間そしてＲＴで更に２日間撹拌した。溶媒を除去しそして得られた 生成物 ＢnＯＯＣ-ＣＨ2-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミ ドをシリカゲルカラム（移動相: ＤＣＭ／5％ ＭeＯＨ）で精製して、2.3ｇを単 離した。この物質は、実施例２３（ｂ）と同じようにして、その後の水素添加（ ラネーニッケル／水素）によるヒドロキシアミジン段階を経て、ＢnＯＯＣ-ＣＨ2 -ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロアセテート610m gに変換した。実施例４４のような更なる水素添加 工程（Ｐd-Ｃ／水素）によってＨＯＯＣ-ＣＨ2-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＭeＯ- 4-am-ベンジルアミドヒドロアセテート（ＨＰＬＣ純度: 95.9％）580mgを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 488。 実施例５９ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-シクロオクチルグリシルプロリ ン 2-メトキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮベンジルアミド（実施例３９参照）2 .6ｇ（4.9mmol）のＢoc保護基を除去した後に、これを実施例５６と同じように して tert-ブチルブロモアセテートと反応させてtＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｃ og Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド1.4ｇを得た。この物質を実施例２３（ ｂ）と同じようにして、その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階を経て 、tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドヒドロア セテート1.0ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 558。 実施例６０ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)シクロオクチルグリシルプロリン 2- メトキシ-4-アミジノベンジルアミド： 実施例５９の化合物700mg（1.13mmol）を、ＤＣＭ中で塩化水素ガスを用いて ０℃で２時間かけてtert-ブチルエステルを開裂して、ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)- Ｃog-Ｐro 2ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド600mgに変換した; Ｆ ＡＢ-ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）: 502。 実施例６１ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-ジフェニルアラニルプロリン 2-メ トキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｈ-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド（これ は対応するＢoc保護化合物（実施例３６）から保護基を開裂して得られた）1.6g （3.1mmol）を実施例５６と同じようにしてtert-ブチルブロモアセテート3.1mmo lと反応させて tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジル アミドヒドロクロリド0.6ｇを得た; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 597。 このニトリル0.6ｇを、既知の方法で、先ずＨ2Ｓでチオアミドに変換しそして その後ヨウ化メチル及び引き続いて酢酸アンモニウムを用いてアミジンヒドロヨ ージドに変換した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相: Ｄ ＣＭ／20％ ＭeＯＨ／5％ＨＯＡｃ（50％濃度））で精製し、そしてイオン交換 体（ＩＲＡ 420）を使用してヨージドをアセテートで置換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 614。 tert-ブチルエステルを実施例５６と同じようにして開裂してＨＯＯＣ-ＣＨ2- (Ｄ,Ｌ)-Ｄpa-Ｐro 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド（ＨＰＬＣ 純度: 91％）0.25ｇを得た; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 558; 副生成物 ＦＡＢ-Ｍ Ｓ(Ｍ＋Ｈ+): 572及び600。 実施例６２ ベンジロキシカルボニル-(Ｄ)-(tert-ブチル)セリルプロリン 2-メトキシ-4-ア ミジノベンジルアミド： この製造は実施例４４に記載されている。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm)): 8.60及び8.05(ｍ，1Ｈ，ＮＨ（２つの 回転体）)，7.65及び7.50(ｄ，1Ｈ，ＮＨ(２つの回転体)，7.40〜7.15(8Ｈ)，4. 95〜4.70(2ｄ，2Ｈ)，4.45〜4.10(4Ｈ)，3.90(ｓ，3Ｈ)，3.75〜3.65(2Ｈ)，3.5 5〜3.35(4Ｈ)，1.10（ｓ，9Ｈ）。 実施例６３ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルピペリジン-2- カルボン酸 2-メトキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐic 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド（実施例４８）4.0ｇ（ 7.6mmol）のＢoc保護基を除去した後に、これを実施例５６と同じようにしてter t-ブチルブロモアセテートと反応させて粗製のtＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐ ic 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド4.0ｇを得た。この物質は更 に、実施例２３（ｂ）と同じようにして、その後の水素添加によるヒドロキシア ミジン段階及びtert-ブチルエステルの開裂を経て、粗製のＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ) -Ｃha-Ｐic 2-ＭeＯ-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド1.8ｇに変換した。 この物質の１部をＭＰＬＣで精製した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 502。 実施例６４ Ｎ-ベンジル-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 2-メトキシ-4-アミジノベ ンジルアミド： Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド2.7ｇ（6.8mmol）をエタ ノール40ml中60℃でベンジルブロミド6.8mmolと４時間反応させ、そして引き続 いて精製してＰh-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＭeＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロ ブロミド0.6ｇを得た。この物質は更に、実施例２３（ｂ）と同じようにして、 その後の水素添加によるヒドロキシアミジン段階を経て、Ｐh-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg- Ｐro 2-ＭeＯ-4-am4ベンジ ルアミドヒドロアセテート（ＨＰＬＣ純度；95.6％）0.20ｇに変換した；ＦＡＢ -ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 506。 実施例６５ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)シクロヘキシルグリシルプロリン 2-ヒ ドロキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド1.8ｇ（3.1mmol）をＤ ＣＭ 35ml及びトリフルオロ酢酸35ml中ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去しそ して生成物を再度ＤＣＭ中にとり、そしてＮaＨＣＯ3溶液で弱アルカリ性にした 。ＤＣＭ相を乾燥し、そしてその後溶媒を除去した。Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-Ｂn Ｏ-4-ＣＮ-ベンジルアミドを定量的な収量で得た。この物質を実施例５６と同じ ようにしてtert-ブチルブロモアセテート3.1mmolと反応させ、そして引き続いて シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／5％ ＭeＯＨ）で精製 した。ｔ-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド1.3 5ｇを単離した。引き続いて、実施例２３（ｂ）と同じようにしてヒドロキシル アミン及びラネーニッケル／Ｈ2と反応させて、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（移動相: ＤＣＭ／15％ ＭeＯＨ／3.5％ ＨＯＡc(50％濃度)）で精製し た後に、ｔ-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Pro 2-ＢnＯ-4-アミジノベンジルアミ ド ジヒドロアセテート0.9ｇを得た。Ｏ-ベンジル基は、ＲＴでＰd／10％ Ｃ／Ｈ2 によるＭeＯＨ中での水素化分解によって除去し、そしてその後実施例５６と同 じようにしてtert-ブチルエステルをカルボン酸に変換した。シリカゲルカラム クロマトグラフィー（移動相: ＤＣＭ／20％ ＭeＯＨ／5％ ＨＯＡc）で精製し て、94％の純度（ＨＰＬＣ）のＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-ＯＨ-4-アミ ジノベンジルアミドジヒドロクロリド0.24ｇを得た; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 46 0。 実施例６６ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルプロリン 2-ヒ ドロキシ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-ＯＨ及びＨ-Ｐro 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロ リドを実施例２３（ｂ）と同じようにして縮合させて得られたＢoc-(Ｄ)-Ｃha- Ｐro 2-ＢnＯ-4-ＣＮ-ベンジルアミド2.4ｇ（4.1mmol）を実施例６５に記載した 数段階の方法で、ＨＯＯＣ-ＣＨ2(Ｄ)-Ｃha-Ｐro 2-ＯＨ-4-am-ベンジルアミド ジヒドロクロリド0.6ｇに変換した; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 474。 実施例６７ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)シクロヘキシルグリシルプロリン 2-ク ロロ-4-アミジノベンジルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨと 2-Ｃ1-4-ＣＮ-ベンジルアミンヒドロクロリドと の縮合及びその後のＢoc保護基の開裂によって得られたＨ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-Ｃ 1-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド3.3ｇ（7.51mmol）を実施例５６と同じ ようにしてtert-ブチルブロモアセテートと反応させて、tＢuＯＯＣ-ＣＨ2(Ｄ)- Ｃhg-Ｐro 2-Ｃ1-4-ＣＮ-ベンジルアミドヒドロクロリド2.1ｇを得た； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 517。 このうちの2.1ｇを更に、実施例２３（ｂ）と同じようにして、その後の水素 添加によるヒドロキシアミジン段階を経て、対応するアミジンヒドロアセテート （ＨＰＬＣ純度：９９％）1.0ｇに、そしてtert-ブチルエステルの開裂後に、Ｈ ＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro 2-Ｃ1-4-am-ベンジルアミドジヒドロクロリド0.6 ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 478。 実施例６８ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル）アラニ ルプロリン 6-アミジノ-3- ピコリルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6-ＣＮ-3-ピコリルアミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-ＯＨ 4.70g（17.2mmol）をＤＣＭ 60ml及びＤＩＰＥＡ 1 1.8ml中でＨ-Ｐro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミド4.90ｇ（17.2mmol）及びＰ ＰＡ（酢酸エチル中５０％濃度の溶液）14mlと共に−５℃で５分間、そして０℃ で更に２時間撹拌した。ＤＣＭ相はＮaＨＳＯ4溶液、次いでＫ2ＣＯ3溶液及び飽 和ＮaＣl溶液で洗浄し、そしてＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を完全に除去してＢo c-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6カルバモイル-3-ピコリルアミド6.33ｇを得、そしてそ の後これをＤＣＭ 50ml及びＤＩＰＥＡ 5.4ml中０℃でＴＥＡＡと２時間かけて 反応させて、必要な生成物5.5ｇを得た。 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，δ(ppm))：8.65(1Ｈ，芳香族Ｈ)，8.50及び8.20( １Ｈ，ＮＨ，２つのジアステレオマー)，8.05〜7.80(2Ｈ，芳香族Ｈ)，7.12及び 7.02(1Ｈ，ＮＨ，２つのジアステレオマー)，4.5〜4.2(4Ｈ，ＣＨ2及び2ＣＨ)， 3.9〜3.1(6Ｈ，3ＣＨ2)，2.2〜1.0(20Ｈ，5ＣＨ2，ＣＨ及びＢoc) （ｂ）tＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6-ＣＮ-3-ピコリルアミド： 上記（ａ）の化合物5.5g（11.3mmol）はＨＣl 57mmolを含有するイソプロパノ ール60ml中50℃で1.5時間かけてＨ-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6-ＣＮ-3-ピコリルアミ ドヒドロクロリドに定量的に変換した。このヒドロクロリドをＤＣＭ 80ml中に とり、ＤＩＰＥＡ 8.6mlを添加し、そしてtert-ブチルブロモ-アセテート1.63m l（11.3mmol）を添加した後、反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。次いで、こ の溶液を５％濃度のクエン酸、ＮaＨＣＯ3溶液及び飽和ＮaＣl溶液で連続して洗 浄し、そしてＮa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去してtＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)- Ｔhpa-Ｐro 6-ＣＮ-３-ピコリルアミド4.2ｇを得た。 （ｃ）ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6-am-3-ピコリルアミド： 上記（ｂ）の化合物4.2g(8.4mmol)を、ＤＣＭ／ＭeＯＨ（１：１）75ml中でヒ ドロキシルアミンヒドロクロリド584mg（8.4mmol）及びＤＩＰＥＡ 8.6mlと共に 40℃で５時間、そしてＲＴで更に12時間撹拌した。ｐＨが５〜６に達するまで希 酢酸を添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。溶媒を乾燥しそして除去して 対応するヒドロキシアミジン4.1ｇを得た。これに、Ｐd／Ｃ（10％）250mgの存 在下メタノール100ml及び酢酸１当量中ＲＴで必要な水素量が取り込まれるまで 水素を添加した。触媒をろ過しそして溶媒を除去し て粗製のtＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6-am-3-ピコリルアミドヒドロ アセテート4.2ｇを得、そしてこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移 動相: ＤＣＭ／20％ＭeＯＨ／3.5％ ＨＯＡc(50％濃度)）で精製した。この精製 した物質1.6ｇのtert-ブチルエステルをＨＣlガスを用いてＤＣＭ中０℃で開裂 して、純度＞99％（ＨＰＬＣ）のＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐro 6-am-3- ピコリルアミドジヒドロクロリド1.4ｇを得た; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 461。 実施例６９ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル）グリシ ルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-ＯＨ及びＨ-Pro 6-カルバモイル-3-ピコリルアミドから 実施例６８と同じようにして製造したＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-Ｐro 6-ＣＮ-3-ピコ リルアミド8.2ｇ（17.4mmol）を、実施例６８に記載した方法で純度93％（ＨＰ ＬＣ）のＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-Ｐro 6-am-3-ピコリルアミドジヒドロ クロリド0.4ｇに変換した; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): ４４７。 実施例７０ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(4-メチルシクロヘキシル)グリシル プロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(4-Ｍe)Ｃhg-ＯＨ（製造につい てはプリカーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoとカ ップリングさせてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(4-Ｍe)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pico を得、この第一級アミドを脱水素化してニトリルとし、引き続いてＢoc保護基を 除去しそして遊離アミノ基を第三級ブチルブロモアセテートでアルキル化した。 tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(4-Ｍe)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3(6-ＣＮ)-picoのニトリル 官能基を、ヒドロキシアミジンを経てアミジンに変換し、そして続いてｔ-ブチ ルエステルをＨＣlで開裂した。精製後に最終生成物を結晶性の白色粉末として 得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 459。 実施例７１ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(4-イソプロピルシクロヘキシル)グ リシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(4-iＰr)Ｃhg-ＯＨ（製造につい てはプリカーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoと カップリングさせてＢoc(Ｄ,Ｌ)-(4-iＰr)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pic oを得、この第一級アミドを脱水素化してニトリルとし、引き続いてＢoc保護基 を除去しそして遊離アミノ基を第三級ブチルブロモアセテートでアルキル化した 。tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(4-iＰr)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoのニト リル官能基を、ヒドロキシアミジンを経てアミジンに変換し、そして続いてｔ- ブチルエステルをＨＣlで開裂した。精製後に最終生成物を結晶性の白色粉末と して得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 487。 実施例７２ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル）グ リシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(4-tＢu)Ｃhg-ＯＨ（製造につい てはプリカーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-（6-ＣＯＮＨ2）-picoと カップリングさせてＢoc(Ｄ,Ｌ)-(4-tＢu)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pic oを得、この第一級アミドを脱水素化してニトリルとし、引き続いてＢoc保護基 を除去しそして遊離アミノ基を第三級ブチルブロモアセテートでアルキル化した 。tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(4-tＢu)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoのニト リル官能基を、ヒドロキシアミジンを経てアミジンに変換し、そして続いてｔ- ブチルエステルをＨＣlで開裂した。精製後に最終生成物を結晶性の白色粉末と して得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 501。 実施例７３ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(3,3-ジメチルシクロヘキシル）グ リシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,3-Ｍe2)Ｃhg-ＯＨ（製造につ いてはプリカーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoと カップリングさせてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,3Ｍe2)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-p icoを得、この第一級アミドを脱水素化してニトリルとし、引き続いてＢoc保護 基を除去しそして遊離アミノ基を第三級ブチルブロモアセテートでアルキル化し た。tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(3,3-Ｍe2)Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoの ニトリル官能基を、ヒドロキシアミジンを経てアミジンに変換し、そして続いて ｔ-ブチルエステルをＨＣlで開裂した。精製後に最終生成物を結晶性の白色粉末 として得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 473。 実施例７４ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-(tert-ブチル)セリルプロリン 6-アミ ジノ-3-ピコリルアミドアセテート： 実施例６８と同じようにして、Ｚ-(Ｄ)Ser(tＢu)-ＯＨを先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3- (6-ＣＯＮＨ2)picoとカップリングさせてＺ-(Ｄ)Ｓer(tＢu)-Ｐro-ＮＨ-3-(6-Ｃ ＯＮＨ2)-picoを得、加水分解でＺ保護基を除去し、遊離アミノ基を最初ベンジ ルブロモアセテートでアルキル化しそして引き続いてＺ-Ｃlと反応させて、Ｂｕ ＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｚ)-(Ｄ)-Ｓer(tＢu)-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoを得た。 このアミドを脱水素化してニトリル官能基にした後、この官能基を水素化分解に よってヒドロキシアミジンを経てアミジンに変換し、同時にベンジル及びＺ基を 除去した。精製後に最終生成物を白色の結晶性粉末として得た; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ ＋Ｈ+): 449。 実施例７５ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)−シクロペンチルグリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃpg-ＯＨ（製造についてはプリ カーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2）-picoとカップリン グさせてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃpg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoを得、この第一級 アミドを脱水素化してニトリルとし、引き続いてＢoc保護基を除去しそして遊離 アミノ基を第三級ブチルブロモアセテートでアルキル化した。tＢuＯＯＣ-ＣＨ2 -(Ｄ,Ｌ)-Ｃpg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)6picoのニトリル官能基を、ヒドロキシア ミジンを経てアミジンに変換し、そして続いてｔ-ブチルエステルをＨＣlで開裂 した。精製後に最終生成物を結晶性の白色粉末として得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 431。 実施例７６ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)グリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)Ｇly-ＯＨ（製 造についてはプリカーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-p icoとカップリングさせてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-(6- ＣＯＮＨ2)-picoを得、この第一級アミドを脱水素化してニトリルとし、引き続 いてＢoc保護基を除去しそして遊離アミノ基を第三級ブチルブロモアセテートで アルキル化した。tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(1-テトラリニル)Ｇly-Ｐro-ＮＨ- 3-(6-ＣＮ)-picoのニトリル官能基を、ヒドロキシア ミジンを経てアミジンに変換し、そして続いてｔ-ブチルエステルをＨＣlで開裂 した。精製後に最終生成物を結晶性の白色粉末として得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+)：493。 実施例７７ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)グリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドジヒドロクロリド： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-ＯＨ（製 造についてはプリカーサーの合成参照）を先ずＨ-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2）- picoとカップリングさせてＢoc-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル）Ｇly-Ｐro-ＮＨ-3-( 6-ＣＯＮＨ2)-picoを得、この第一級アミドを脱水素化してニトリルとし、引き 続いてＢoc保護基を除去しそして遊離アミノ基を第三級ブチルブロモアセテート でアルキル化した。tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(2-ノルボルニル)Ｇly-Ｐro-Ｎ Ｈ-３-(6-ＣＮ)-picoのニトリル官能基を、ヒドロキシアミジンを経てアミジン に変換し、そして続いてｔ-ブチルエステルをＨＣlで開裂した。精製後に最終生 成物を結晶性の白色粉末として得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 457。 実施例７８ Ｎ-(t-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)又は(Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル)グ リシルピペコリン酸 -6アミジノ-3-ピコリルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-ＯＨとメチル(Ｌ)-ピペコレートヒドロクロリドとの カップリング （ｂ）１Ｎ 水酸化リチウムによる加水分解 （ｃ）ジペプチド酸と 6-カルバモイル-3-ピコリルアミンジヒドロクロリドとの カップリング （ｄ）無水トリフルオロ酢酸でカルバモイル基を脱水素化してニトリルを取得 （ｅ）イソプロパノール性塩酸によるＢoc保護基の除去 （ｆ）t-ブチルブロモアセテートによるＴhpg窒素のアルキル化 （ｇ）シアノ基に対するヒドロキシルアミンの付加 （ｈ）メタノール中Ｐd／ＣによるＮ ヒドロキシアミジンの触媒的水素添加 （ｉ）分離用厚層クロマトグラフィー（移動相: ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／50％濃度 の酢酸（24／6／1.5））によるジアステレオマーの分離。 異性体Ｉのアセテート： 白色結晶、融点168〜170℃（分解）、 Ｒf 0.21; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 517 異性体IIのアセテート： 白色結晶、融点97〜98℃（分解）、 Ｒf 0.16; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 517。 実施例７９及び８０ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)又は(Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル)グ リシルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例７８の段階（ｉ）で分離したジアステレオマーをトリフルオロ酢酸で加 水分解してカルボン酸のトリフルオロアセテートを得、そしてこれをシリカゲル クロマトグラフィー（溶出液: メタノール／25％濃度のＮＨ3水、25／1）で遊離 ベタインに変換した。 異性体Ｉ： 融点 157〜160℃（分解）、Ｒf 0.28（移動相: ＭeＯＨ／50％濃度 のＮＨ3水（50／2.5））; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 461。 異性体II： 融点132〜135℃（分解）、Ｒf 0.24； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 461。 実施例８１ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(4-テトラヒドロピラニル)グリシル -1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-ＯＨとＨ-Ｏxp 6-カルバモイル-3-ピコリルアミド（実施 例９８も参照）から実施例６８と同じようにして製造したＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg- Ｏxp 6-ＣＮ-3-ピコリルアミド 6.1ｇ（12.9mmol）を、実施例６８に記載した方 法で、純度95.6％のＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpg-Ｏxp 6-ＣＮ-3-ピコリルア ミドジヒドロクロリド0.2ｇに変換した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 449。 実施例８２ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシル-1,3-チアゾリ ジン-4-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： （ａ）Ｂoc-Ｔhia-ＯＨ 10.0ｇと 3-アミノメチル-6-カルバモイルピリジン・2 ＨＣl 10.6ｇを実施例２３と同じようにして反応させてＢoc-Ｔhia-ＮＨ-3-(6カ ルバモイル)-pico 12.9ｇを得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 366。 （ｂ）Ｂoc-Ｔhia-ＮＨ-3(6-カルバモイル)-pico 12.5ｇを、ＴＦＡ／ＤＣＭで 脱保護した。仕上げ作業後、Ｈ-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-カルバモイル)-pico・2ＴＦＡ 14.9ｇが残っていた。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 267。 （ｃ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg 6.9ｇとＨ-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-カルバモイル）-pico・2Ｔ ＦＡ 14.5ｇを、ＰＰＡと共に実施例２３と同じようにして反応させてＢoc-(Ｄ) Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-カルバモイル)-pico 11.7ｇを得た。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 505。 （ｄ）Ｂoc-Ｄ-Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-カルバモイル)-pico 11.5ｇを、実施例２ ３と同じようにしてＴＦＡＡでニトリルＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-ＣＮ) -pico 8.6ｇに変換した。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 487。 （ｅ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico8.5ｇをＴＦＡ／ＤＣＭと反 応させてＨ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico・2ＴＦＡ 9.9ｇを得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 388。 （ｆ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico・2ＴＦＡ 9.5ｇをｔ-ブチ ルブロモアセテート3.6ｇ と実施例６８と同じようにして反応させて、ｔ-ＢuＯＯＣＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｔhi a-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 5.6ｇを得た。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 501。 （ｇ）ｔ-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 5.4ｇを(Ｂ oc)2Ｏで対応するＢoc保護誘導体ｔ-ＢuＯＯＣＣＨ2-Ｄ-(Ｂoc)Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ -3-(6-ＣＮ)-pico 5.1ｇに変換した。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 602。 （ｈ）ｔ-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-(Ｂoc)Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(６-ＣＮ)-pico 5.0 ｇを実施例１ｂと同じようにしてアミジンに変換した。仕上げ作業後、ｔ-ＢuＯ ＯＣＣＨ2-Ｄ-(Ｂoc)Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-am)pico 3.5ｇが単離された。ＦＡ Ｂ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 680。 （ｉ）ｔ-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-(Ｂoc)Ｃhg-Ｔhia-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 3.3 ｇを実施例６８と同じようにして脱保護して、遊離化合物ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)- Ｃhg-Ｔhiａ-ＮＨ-3-(6-am)-picoを得た。収量: 1.6ｇ; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 462 。 実施例８３ Ｎ-(t -ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6- ヒドロキシアミジノ-3-ピコ リルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-カルバモイル-3-ピコリル アミド： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨ 89ｇ（0.251mol）と 6カルバモイル-3-ピコリルア ミン56.2ｇ（0.251mol）をＣＨ2Ｃl2500mlに溶解するか又は懸濁した。ジイソプ ロピルエチルアミン162.3ｇ（1.25mol）をＲＴで添加すると、それらは実質的に 溶解した。−15℃に冷却した後、無水プロパンホスホン酸溶液（酢酸エチル中50 ％の濃度）251ml（0.326mol）を滴下して加え、そしてこの間に温度は約−５℃ に上昇した。この混合物を−５℃で２時間撹拌した。塩化メチレン相を水、５％ 濃度のＮaＨＣＯ3及び0.5Ｎ ＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして 蒸発乾固した。白色結晶106.5ｇ（87％）が単離された; 融点133〜135℃。 （ｂ）Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-シアノ-3-ピコリルアミド ： ＣＨ2Ｃl2350ml中の上記化合物48.8ｇ（0.1mol）及びトリエチルアミン36.3ｇ （0.36mol）の溶液に無水トリフルオロ酢酸31.5ｇ（0.15mol）を−５℃で滴下し て加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。この溶液を水、５％濃度のＮaＨ ＣＯ3及び10％濃度のＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥しそして塩化 メチレンを留去した。淡黄色を帯びた結晶38.5ｇ（82％）が単離された。酢酸エ チル/n-ヘキサンから再結晶した試料は150〜151℃で融解した。 （ｃ）（Ｄ）-シクロヘキシルプロリン 6-シアノ-3-ピコリルアミド： Ｂoc保護基の除去はイソプロパノール性塩酸を用いて行った。 （ｄ）Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリ ン 6-シアノ-3-ピコリルアミド： 上記のＢoc開裂で得られたイソプロパノール含有ヒドロクロリド75ｇ（0.185m ol）をアセトニトリル350mlに懸濁し、そしてＲＴで撹拌し乍らジイソプロピル エチルアミン90.8ｇ（0.73mol）を添加すると清明な溶液が得られた。これに続 いて、20〜25℃でｔ-ブチルブロモアセテート36ｇ（0.184mol）を30分間かけて 滴下して加え、そしてこの混合物をＲＴで２日間撹拌した。この後に、ＴＬＣで 出発化合物が少量しか残っていないこと及びジアルキル化生成物が痕跡量にすぎ ないことが明らかになった（ＴＬＣ: ＣＨ2Ｃl2/アセトン／ＭeＯＨ、45／5／2 ）。 単離するために、アセトニトリル及び過剰のＤＩＰＥＡを減圧下40℃で実質的 に留去し、残渣をＭＴＢ 2 80ml及びＣＨ2Ｃl2 30ｍｌ中にとり、そしてこの溶液を水100mlで抽出し、そし てその後各回50mlの水で２回洗浄した。 最初の塩基の残留分を除去するために、有機相をスルファミン酸0.9ｇ（最初 の塩基のほぼ0.05当量）の水（10ml）溶液で抽出した。水及び５％濃度のＮaＨ ＣＯ3溶液30mlで２回洗浄し、続いてＮa2ＳＯ4で乾燥し、そしてその後40℃で溶 媒を留去した。 この粘性の油状残渣をＭＴＢ 100ml及び(i-Ｐｒ)2Ｏ 200mlの混合物に溶解し 、水２mlを添加し、そしてこの混合物を穏やかに加熱し乍ら清明溶液が得られる まで撹拌した。密集した結晶の塊を１時間かけて溶液から析出させ、そして吸引 ろ過し、そして少量の冷ＭＴＢ／(i-Ｐｒ)2Ｏ混合物で洗浄した。 白色結晶70.9ｇ（理論値の79.3％）が単離された；融点 89〜91℃。 ＴＬＣ: ＣＨ2Ｃl2／アセトン／ＭeＯＨ、45／5／2又はＭＴＢ／ＥtＯＨ、45/5 。 （ｅ）Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニルメチル）-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロ リン 6-ヒドロキシアミジノ-3-ピコリルアミド： ヒドロキシルアミンヒドロクロリド50ｇ（0.72mol）をＣＨ2Ｃl2800mlに懸濁 し、そして撹拌し乍ら、ジイソプロピルエチルアミン92.8ｇ（0.85mol）を添 加し、そしてこの混合物をＲＴで30分間撹拌した。これにニトリル化合物180ｇ （0.37mol）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。反応溶液を水150mlで３ 回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そして塩化メチレンを留去した。 この粘性の油状残渣を酢酸エチル600mlと混合しそして加熱すると、ヒドロキ シアミジンが白色結晶の塊として析出した。30分後、これらを吸引ろ過し、そし て冷酢酸エチルで洗浄しそして最後にｎ-ヘキサンで洗浄した。白色結晶175ｇ（ 理論値の91％）が得られた；融点154〜156℃。 無晶形の黄色を帯びた残渣10ｇが母液に残っており、そしてこれは実質的にヒ ドロキシアミジンからなっていた。 実施例８４ Ｎ-(ベンジロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6- ヒドロキシアミジノ-3-ピコリルアミド： この化合物は実施例８３と同じようにして、段階（ｄ）のアルキル化でベンジ ルブロモアセテートを使用して取得した。白色結晶、融点124〜125℃; ＦＡＢ- ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 551。 実施例８５ Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-メト キシカルボニルアミジノ-3-ピコリルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-メトキシカルボニルアミ ジノ-3-ピコリルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドア セテート5.47g（10mmol）のＣＨ2Ｃl240ml中懸濁液に、０℃で激しく撹拌し乍ら 、ＮaＯＨ 0.5ｇ（12.5mmol）の水（４ml）溶液を加えた。５分間撹拌した後、 清明な界面系が形成され、そしてこれにメチルクロロホルメート0.9ｇ(9.5mmol) のＣＨ2Ｃl2（５ml）溶液及びＮaＯＨ 0.6ｇの水（７ml）溶液を同時に滴下して 加えた。 10分後に、この混合物を水、５％濃度のクエン酸及び７％濃度のＮaＨＣＯ3溶 液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃl2／ア セトン／メタノール、45／5／3）で純粋であった泡様残渣4.8ｇを単離した。 （ｂ）(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-メトキシカルボニルアミジノ-3 -ピコリルアミド： 上記化合物（8.8mmol）をトリフルオロ酢酸35mlに溶解し、そして５分後に減 圧下で濃縮した。残渣をエーテルで処理すると、白色粉末が形成され、そしてこ れをＣＨ2Ｃl2100mlに溶解し、そして１Ｎ ＮaＯＨ 30mlと共に振とうした。有 機相を分離し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残渣のエーテル処理を繰 り返して白色の結晶性粉末3.5ｇを得た（ＴＬＣ: ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／50％濃 度の酢酸、40／10／2.5）。 （ｃ）Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)シクロヘキシルグリシルプロリン 6 -メトキシカルボニルアミジノ-3-ピコリルアミド： 上記化合物（7.4mmol）をＣＨ2Ｃl215mlに溶解し、そしてジイソプロピルエチ ルアミン2.9ｇ（22.2mmol）及びメチルブロモアセテート1.2ｇ（7.4mmol）を加 えた。一夜放置した後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル90ml中にとり、そして この溶液を水、５％濃度のクエン酸及び５％濃度のＮaＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾 燥し、そして留去した。 残渣をエーテル50mlと混合し、少量の酢酸エチル及び水0.1mlを添加して溶液 を作り、そしてこれを一夜放置した。析出した結晶を吸引ろ過し、そして酢酸エ チルから再結晶した。白色の結晶22.4ｇ（63％）が単離された; 融点95〜97℃； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 517。 実施例８６ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-(ｔ-ブチル)グリシルピペコリン酸 6- アミジノ-3-ピコリルアミド： 表題化合物は、Ｂoc-ブチルグリシン及びメチルピペコレートヒドロクロリド から出発して実施例７８と同じようにして得た。アセテート：白色結晶、融点 1 70〜171℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 489。 実施例８７ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-(ｔ-ブチル)グリシルピペコリン酸 6- アミジノ-3-ピコリルアミド： 上記のｔ-ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で開裂し、そしてシリカゲルク ロマトグラフィー（溶出液: メタノール／濃ＮＨ3、25／1）でベタインに変換し た。白色結晶、融点145〜147℃（分解）; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+) ：433。 実施例８８ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-(ネオペンチル)グリシルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 表題化合物はＢocネオペンチルグリシン及びメチルピコレートヒドロクロリド から出発して実施例７８ と同じようにして得た。アセテート: 白色結晶、融点 154〜155℃; ＦＡＢ- Ｍ Ｓ(Ｍ＋Ｈ+): 503。 実施例８９ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-(ネオペンチル)グリシルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： この化合物は上記ｔ-ブチルエステルから実施例８７と同じようにして得た; 白色結晶、融点 176〜177℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 477。 実施例９０ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルエチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-ア ミジノ-3-ピコリルアミド： ｔ-ブチルアクリレート2.6ｇ（20mmol）をＤ-シクロヘキシルグリシルプロリ ン 6-シアノ-3-ピコリルアミド（実施例８３、段階ｃ）7.38ｇ（20mmol）のエタ ノール（45ml）溶液に添加し、そしてこの混合物を45〜60℃で40時間加熱した。 次いで、溶媒を留去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液: ＣＨ2 Ｃl2／アセトン／ＣＨ2Ｃl2、45／5／3）で精製した。淡黄色を帯びた泡状物7. 5ｇ（75％）を単離した； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 498。 これを実施例８３及び１０２と同じようにしてアミジンに変換し、そして続い てtert-ブチル基をトリフルオロ酢酸で除去し、そしてベタインをアンモニアで 遊離させた。無晶形粉末； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 459。 実施例９１ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)フェニルアラ ニルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテート： 実施例６８と同じようにして、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)Ｐhe-Ｐro -ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico（実施例２９）から出発して、先ずＢoc保護基を除去し 、遊離アミンをtert-ブチルブロモアセテートでアルキル化し、シアノ基をヒド ロキシアミジンを経てアミジンに変換し、tert-ブチルエステルを開裂しそして 粗製生成物をＲＰカラムのＭＰＬＣで精製し、そしてこの溶液を凍結乾燥した。 ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(3,4,5-トリメトキシ)Ｐhe-Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-pico アセテートを無晶形粉末として得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 543。 実施例９２ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルプロリン 6-ア ミジノ-(2-メチル)ピコ リルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe）-picoの製造： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＯＨ 6.6g（18.O5mmol）を2-メチル-3-ピコリルアミン4 .0ｇ（20.5mmol、製造についてはＡrch．Ｐharm．308（1975年）969〜976参照） 及びＤＩＰＥＡ 14ml（81.8mmol）と一緒にＤＣＭ200ml中に入れ、そして５℃に 冷却した後、50％濃度の無水プロパンホスホン酸の酢酸エチル溶液18.8ml（23.9 2mmol）を滴下して加えた。室温に温めた後、反応を１時間継続させ、そしてそ の後混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中にとり、そして酢酸エチル 相を水で約10回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレ ーターで濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルと共に撹拌してＢoc-(Ｄ)-Ｃ hg-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-picoを白色固形物として得た。 （ｂ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)picoの製造： Ｂoc-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-pico 8.0ｇ（17.0mmol）をＤＣＭ 35ml 及びエーテル性塩酸（＞３Ｍ）35ml中室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そ してメタノール／ＤＣＭと共に数回共沸し、そして 残渣をエーテルと共に撹拌して抽出した。Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-p ico・2ＨＣl 7.5ｇ（100％）を白色固形物として得た。 （ｃ）ｔＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-ＰroＮＨ-3-(2-Ｍe)-picoの製造： Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-pico・２ＨＣl 9.7ｇ（21.79mmol）をＤ ＩＰＥＡ 11.26g（14.9ml）（81.16mmol）及びtert-ブチルブロモアセテート4.8 9ｇ（3.69ml）（25.0mmol）と一緒にＤＣＭ（モレキュラシーブで乾燥）150ml中 室温で16時間撹拌した。ＴＬＣでプリカーサーが未だ存在していることが示され たので、tert-ブチルブロモアセテート0.4ml及びＤＩＰＥＡ 1.5mlを更に追加し 、そしてこの混合物をＲＴで更に３時間撹拌した。次に、反応混合物を先ず水力 ポンプ真空下で、そしてその後１mbarで最高40℃で濃縮した。残渣をエーテルと 共に撹拌して抽出し、ろ過しそしてエーテルで洗浄した。結晶を水中にとり、そ してｐＨ 7.5で酢酸エチルを用いて数回抽出し、そしてこれらの酢酸エチル抽出 物を上記のエーテルろ液と合わせ、乾燥しそして減圧下で濃縮した。残渣をエー テル中にとりそしてその後エーテル性塩酸を加えてｐＨ３にし、沈殿を吸引ろ過 し、エーテルで完全に洗浄しそしてその後エーテルと共に撹拌して２回抽出した 。ｔＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe) -pico・ＨＣl 9.3ｇ（82％）を白色固形物として得た。 （ｄ）ｔ-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-picoの製造 ： tＢｕＯＯＣ-ＣＨ2(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-pico・ＨＣl 9.8ｇ（18. 66mmol）を(Ｂoc)2Ｏ 18.66ｇ（18.66mmol）と一緒にＤＣＭ 160ml中に入れ、そ してＤＩＰＥＡ 5.3ｇ（7.03ml）（41.05mmol）を５分間かけて添加し、そして その後この混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＤＣＭを更に添加した後、ＤＩＰＥＡ がＤＣＭ中にもはや存在しなくなる（ＴＬＣ点検）まで0.5Ｍ ＨＣl溶液で洗浄 を実施し、そしてこの溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した 。 ＤＣＭ及び０〜５％のメタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーによって、tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-pico 5. 9ｇ（54％）を白色固形物として得た。 （ｅ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-1-Ｏxo)-picoの 製造： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe)-pico 5.9ｇ（10.12 mmol）を70％の純度のｍ-クロロ過安息香酸9.99ｇ（40.5mmol）と一緒にＤＣＭ 200ml中ＲＴで２時間撹拌した。次いで、アンモニアガスを通して飽和し、この 混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿を吸引ろ過しそしてＤＣＭで洗浄し、そして ろ液に再度アンモニアを飽和させた。次いで、ＤＣＭ相を水で３回洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。6.1ｇ（100％）が得られた。 （ｆ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-1-ＭeＯ)-pico+ −ＣＨ3ＯＳＯ3 -の製造： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-1-Ｏxo)-pico 6.1 ｇ（10.12mmol）をＤＣＭ 25mlに溶解し、そしてＤＣＭ中５％の濃度の硫酸ジメ チル溶液28mlを添加した。この混合物を40℃で５時間撹拌し、そしてＲＴで一夜 放置し、そしてその後ＤＣＭで希釈して100mlとし、水で３回急速に洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られたtＢuＯＯＣ-ＣＨ2 -(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-1-ＭeＯ)-pico+-ＣＨ3ＯＳＯ3 -は粗製 生成物として次の反応に使用した。 （ｇ）tＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-ＣＮ)-pico の製造： 上記反応で得られた粗製のtＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-( 2-Ｍe-1-ＭeＯ)-pico+-ＣＨ3ＯＳＯ3 -をシアン化ナトリウム1.1ｇ（21.3mmol ）のＤＭＦ（50ml）溶液に、冷却して温度を23〜25℃に保持し乍ら、20分間かけ て滴下して加えた。更に20分後、ＤＭＦを減圧（１mbar）下で留去し、残渣をエ ーテル中にとり、そしてエーテル相を水、ＫＨＳＯ4溶液（ｐＨ２）、水及び飽 和塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：０〜２％のＭeＯＨを有する ＤＣＭ）で精製して固形物4.1ｇを得、そしてこれをエーテルと共に撹拌して抽 出した。 収量: tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-ＣＮ)-pico 4 .1ｇ（66％） （ｈ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-ham)-picoの 製造： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-ＣＮ)-pico 4.0ｇ （6.6mmol）をヒドロキシルアミンヒドロクロリド1.15ｇ（16.52mmol）及びＤＩ ＰＥＡ 5.12ｇ（6.78ml）（39.6mmol）と一緒にＤＣＭ（モレキュラーシーブで 乾燥）75ml中で２時間還流し、そしてその後ＲＴで一夜撹拌した。ＤＣＭを更に 添加した後、混合物を希塩酸（ｐＨ４）で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製のtＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂ oc)(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-ham)-pico 4. ３ｇは粗製生成物として次の反応に使用した。 （ｉ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-am)-picoの 製造： 粗製 tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-ham)-pico 4.3ｇを酢酸15mlとエタノール80mlの混合物中でＰd／Ｃ（10％）／水素で50℃で ５時間水素添加した。次いで、触媒をろ過してエタノールで洗浄し、ろ液を減圧 （１mbar）下で濃縮し、そして残渣をトルエン／ＤＣＭと共に数回共沸し、エー テル100ml中にとり、そして各回４mlの水で３回洗浄した。合わせた水性相を減 圧（１mbar）下35〜40℃で濃縮し、そして残渣をエタノールと共に共沸した。殆 ど純粋なtＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3(2-Ｍe-6-am)-pico・ ＣＨ3ＣＯＯＨが白色固形物として得られた（２段階で94％）。 （ｊ）ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2Ｍe-6-am)-picoの製造： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-3-(2-Ｍe-6-am)pico・ＣＨ3 ＣＯＯＨ 2.24ｇ(3.25mmol)をエーテル性塩酸15mlと一緒にＤＣＭ 30ml中室温で 数時間撹拌し、そしてこの間に固形物が徐々に沈殿した。固形物を吸引ろ過し、 熱ＤＣＭと共に撹拌して数回抽出し、そして引き続いてシリカゲルクロマトグ ラフィー（移動相95／５の比率のメタノール／25％アンモニア水溶液）にかけた 。ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐro-ＮＨ-３-(2-Ｍe-6-am)-pico 1.35ｇ（94％） が白色固形物として得られた。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 473。 実施例９３ （ａ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picｏ： Ｈ-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 4.3ｇ（11.27mmol）（実施例３２ 参照）及びジイソプロピルエチルアミン5.3ml（33.81mmol）を塩化メチレン50ml 中に入れ、そしてＲＴで撹拌し乍ら第三級ブチルブロモアセテート2.16ｇ（11.0 4mmol）を滴下して加え、そしてこの混合物をＲＴで一夜撹拌した。この溶液を 塩化メチレンで希釈し、５％濃度のクエン酸で２回そして飽和ＮaＨＣＯ3溶液で ２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物 をエーテル中にとり、０℃に冷却しそしてエーテル性塩酸でｐＨ１に調整し、そ して沈殿した生成物を急速に吸引ろ過し、エーテルで数回洗浄しそして乾燥した 。殆ど純粋な結晶生成物5.85ｇを得た（理論値のほぼ９７％）。 （ｂ）tＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-Ｎ Ｈ-3-(6-ＣＮ)-pico： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico-ＨＣl 5.8ｇ （11mmol）を(Ｂoc)2Ｏ 2.4ｇ（11mmol）及びジイソプロピルエチルアミン4.7ml と一緒に塩化メチレン60ml中室温で一夜撹拌し、そしてその後塩化メチレン約10 0mlで希釈し、５％濃度のクエン酸溶液で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液: 0から5％のメタノールを有する塩化メチレン）で精製した。純粋な生 成物の収量は4.1ｇであった（理論値のほぼ６３％）。 （ｃ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＳＮＨ2)-pico： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-pico 4.1ｇ（6.8 8mmol）をピリジン25ml及びトリエチルアミン12mlに溶解しそして硫化水素ガス を飽和し、そしてＲＴで一夜撹拌した。この溶液に窒素を吹き込み、そしてその 後これを実質的に濃縮し、そして残渣を酢酸エチル75mlに溶解し、５％濃度のク エン酸、20％濃度のＮaＨＳＯ4及び飽和ＮaＨＣＯ3（２回）で連続して洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮すると、純粋な生成物4.25ｇが黄色粉末 として得られた。これを高度の真空下で一夜乾燥した。収率: 理論値の98％。 （ｄ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-Ｃ(ＮＨ)ＳＣＨ3)- pico-ＨＩ： tＢｕＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＳＮＨ2)-pico 4.25 ｇ（6.75mmol）をアセトン75mlに溶解し、ヨウ化メチル4.65mlを添加し、そして この混合物を密閉フラスコ中ＲＴで一夜撹拌した。この反応溶液を完全に濃縮し 、最少限の量の酢酸エチルに溶解し、そして撹拌し乍らｎ-ヘキサン200mlに滴下 して加え、そして固形物を吸引ろ過して乾燥した。黄色粉末5.2ｇが得られた。 収率: 理論値の約100％。 （ｅ）tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)-pico・ＣＨ3Ｃ ＯＯＨ： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-Ｃ（ＮＨ）ＳＣＨ3)-pi co・ＨＩ 5.2ｇ（6.74mmol）をメタノール11mlに溶解し、メタノール中10％の濃 度の酢酸アンモニウム溶液10.3mlを加え、そしてこの混合物をＲＴで一夜撹拌し た。この反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中にとり、混合物を吸引ろ過して 固形物を除去し、そして溶液を実質的に濃縮しそしてジイソプロピルエーテルに 滴下して加えた。沈殿した固形物を吸引ろ過し、そして乾燥した。殆ど純粋な粗 製生成物をＲＰカラムのＭＰＬＣで完全に精製した。必要な化合物2.58ｇが淡黄 色固形物として得られた。収 率: 理論値の57％。 （ｆ）ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)-picｏ・ＨＣl： tＢuＯＯＣ-ＣＨ2(Ｂoc)-(Ｄ)-Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)pico・ＣＨ3ＣＯＯＨ 2.43ｇ（3.61mmol）をエーテル性塩酸15mlに添加しそしてＲＴで５時間撹拌し た。減圧下で濃縮した後の殆ど純粋な粗製生成物をＲＰカラムのＭＰＬＣで精製 した。最終生成物1.77ｇは白色の凍結乾燥物として得られた。収率: 理論値の95 ％、 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 457。 実施例９４ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-4-テトラヒドロピラニルアラニル-3 ,4-デヒドロプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテート： Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhpa-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoは、Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｔhp a-ＯＨ（製造については上記参照）及びＨ-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2）-pico ＨＣl（実施例６８参照）から出発して実施例６８ｃ〜ｋと同じようにして製造 し、この第一級アミド官能基を脱水素化してニトリルとし、末端Ｂoc保護基を除 去し、遊離アミンをtert-ブチルブロモアセテートでアルキル化し、第二級アミ ンをＢocで保護し、ニトリル 官能基をチオアミドに変換し、そしてチオアミドをメチル化してイミノチオメチ ルエステルを得、そしてこのエステルを酢酸アンモニウムと反応させてアミジン を得た。塩化メチレン中のエーテル性塩酸を使用して保護基を除去しそして粗製 生成物をＲＰカラムのＭＰＬＣで精製した後、ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-ＴhpaＰ yr-ＮＨ-3-(6-am)-picoのジアステレオマー混合物がアセテートとして得られた 。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 459。 実施例９５ Ｎ-(イソプロポキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシル-3,4-デヒ ドロプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテート： 実施例９３ａ〜ｊと同じようにして、Ｂoc-Ｐyr-ＯＨをＨ2Ｎ-3-(6-ＣＯＮＨ2 )-pico ＨＣl（製造については上記参照）とカップリングさせてＢoc-Ｐyr-ＮＨ -3-(6-ＣＯＮＨ2)-picoを得、Ｂoc保護基を除去し、遊離アミノ基をＢoc-(Ｄ)- Ｃhg-ＯＨとカップリングさせてＢoc-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-ＣＯＮＨ2)-pi coを得、第一級アミド官能基を脱水素化してニトリルとし、末端Ｂoc保護基を除 去し、遊離アミンをtert-ブチルブロモアセテートでアルキル化し、第二級アミ ンをＢocで保護し、ニトリル官能基をチオアミドに変換しそしてチオアミドをメ チル化してイミノチオメ チルエステルを得、そしてこれを酢酸アンモニウムでアミジン tＢuＯＯＣ-ＣＨ2 -(Ｄ)(Ｂoc)Ｃhg-Ｐyr-ＮＨ-3-（6 am）-pico ＨＩに変換した。イソプロパノ ール性塩酸で保護基を除去すると２つの生成物が得られ、そしてこれらをＲＰカ ラムのＭＰＬＣで分離した。これらは、ＨＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐyr-ＮＨ-3 -(6-am)-pico-ＣＨ3ＣＯＯＨ ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 443 及びエステル化されている iＰrＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)- pico-ＣＨ3ＣＯＯＨ ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 485 であった。 実施例９６ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-γ-メチルシクロヘキシルアラニル- 3,4-デヒドロプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテート： 製造は実施例９３と同じようにして行った。ジアステレオマー混合物ＨＯＯＣ -ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-(γ-Ｍe)Ｃha-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)-picoはＲＰカラムのＭＰＬ Ｃで２つのジアステレオマーに分離することができた。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 471。 実施例９７ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)シクロヘ プチルアラニル-3,4-デヒドロプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテー ト： 製造は実施例１０８と同じようにして行った。ジアステレオマー混合物ＨＯＯ Ｃ-ＣＨ2-(Ｄ,Ｌ)-Ｃhea-Ｐyr-ＮＨ-3-(6-am)-picoはＲＰカラムのＭＰＬＣで２ つのジアステレオマーに分離することができた。ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 471。 実施例９８ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシル-(Ｌ)-1,3-オ キサゾリジン-4-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： Ｂoc-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシン、Ｂoc-(Ｌ)-1,3-オキサゾリジン-4-カル ボン酸（Tetrahedron 50（1994年）13943）及び 6-カルバモイル-3-ピコリルア ミンジヒドロクロリドから出発して、表題化合物を実施例７８と同じようにして 取得した。アセテート: 白色結晶、融点 187〜190℃、ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+)：5 03。 実施例９９ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)シクロヘキシルグリシル(Ｌ)-1,3-オキ サゾリジン-4-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： t-ブチルエステル（実施例９８）をトリフルオロ 酢酸で開裂しそしてアンモニアでベタインに変換した。白色結晶、融点 210〜21 3℃（分解）; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 446。 実施例１００ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニル-(Ｌ)-1,3-オ キサゾリジン-4-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： アセテート：白色結晶、融点 161〜163℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 517。 実施例１０１ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニル-(Ｌ)-1,3-オ キサゾリジン-4-カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 白色結晶、融点172〜174℃; ＦＡＢＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 461。 実施例１０２ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)シクロヘキシルグリシルプロリン 6-ア ミジノ-3-ピコリルアミド： Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6 -ヒドロキシアミジノ-3-ピコリルアミド（実施例８３）110ｇ（0.212mol）をエ タノール1.5Ｌ及び氷酢酸300mlに溶解し、10％Ｐd／炭素 1.5ｇを添加し、そし て約50℃（水浴）で６時間水素添加を実施した。触媒を吸引ろ過し、そしてその 後ろ液を減圧下、最高40℃の水浴温度で濃縮し、そして残渣に各回200mlのトル エンを４回添加を実施した後蒸留した。残っている褐色の油状物をアセトン400m lに溶解し、そして接種後、アミジンアセテートの厚い結晶塊が急速に析出しそ してこれを１時間後に吸引ろ過しそしてアセトンでそして最後にエーテルで洗浄 した。 アセテート93ｇ（理論値の78％）が白色結晶として単離された。融点 191〜19 4℃（分解）; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 501。 実施例１０３ Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-アミ ジノ-3-ピコリルアミド： Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)シクロヘキシルプロリン 6-アミジノ- 3-ピコリルアミド（ＷＯ 95／35309）をメタノール性塩酸中で12時間還流した。 溶媒を除去し、そしてその後残渣を水に溶解しそしてＩＲＡアセテートイオン交 換体を使用してアセテートに変換し、そして引き続いて凍結乾燥した。白色粉末 、融点 75〜76℃; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 459。 実施例１０４ Ｎ-(シクロヘキシルオキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプ ロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： この化合物は実施例８３と同じようにして、段階（ｄ）のアルキル化でシクロ ヘキシルブロモアセテートを使用して取得した。白色の無晶形粉末; ＦＡＢ-Ｍ Ｓ(Ｍ＋Ｈ+): 528。 実施例１０５ Ｎ,Ｎ-ビス(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロ リン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6 -シアノ-3-ピコリルアミド（化合物８３、段階ｄ）、1.2当量のｔ-ブチルブロモ アセテート及びジイソプロピルエチルアミンの溶液を60〜70℃で５時間加熱した 。仕上げ作業及びそれに続くアミジンへの変換は化合物８３と同じようにして実 施した。 アセテート: 白色結晶、融点 208〜211℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 615。 実施例１０６ Ｎ,Ｎ-ビス(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シ クロヘキシルグリシルプロリン 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： 実施例１０５の化合物からｔ-ブチル基を除去して取得した。白色結晶、融点 211〜215℃（分解）; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 503。 実施例１０７ Ｎ-(カルバモイルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-アミジノ-3 -ピコリルアミド： Ｎ-(メトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリン 6-ア ミジノ-3-ピコリルアミド（化合物１０３）をアンモニア飽和メタノール中に一 夜放置した。溶媒を除去しそして残渣をエタノール／トルエンと共に数回共沸し た。 アセテート: 白色結晶、融点 87〜89℃（分解）; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 444。 実施例１０８ Ｎ-(tert-ブチルアミノカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルプロリ ン 6-アミジノ-3-ピコリルアミドアセテート： 実施例６８と同じようにして、Ｈ-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ）-pico（ 実施例８３）をクロロ酢酸 tert-ブチルアミドでアルキル化してtＢuＮＨ-ＣＯ- ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＮＨ-3-(6-ＣＮ)-picoを得、そ してニトリル官能基をヒドロキシアミジン段階を経てアミジンに変換した。ＲＰ カラムのＭＰＬＣで精製しそして凍結乾燥してtＢuＮＨ-ＣＯ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg- Ｐro-ＮＨ-3-(6-am)-picoアセテートを白色の無晶形粉末として得た。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 500 実施例１０９〜１１６は上記した方法によって実施した。 実施例１０９ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルアゼチジン-2 -カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： アセテート: 白色結晶、融点 176〜178℃; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 487.6。 実施例１１０ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルアゼチジン-2- カルボン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： ベタイン: 白色結晶、融点 162〜164℃（分解）、 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 431。 実施例１１１ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(D)-シクロヘキシルグリシルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： アセテート: 白色結晶、融点 175〜178℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 515.5。 実施例１１２ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルグリシルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： ベタイン: 白色結晶、融点 128〜130℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+): 459。 実施例１１３ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルプロリン 6- アミジノ-3-ピコリルアミド： アセテート: 白色結晶、融点 83〜85℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ: 515(Ｍ＋Ｈ+)。 実施例１１４ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルプロリン 6-ア ミジノ-3-ピコリルアミド： ベタイン: 白色結晶、融点 158〜162℃（分解）； ＦＡＢ-ＭＳ: 459(Ｍ＋Ｈ+)。 実施例１１５ Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： アセテート: 白色結晶、融点 161〜164℃(分解)； ＦＡＢ-ＭＳ: 529.5(Ｍ＋Ｈ+)。 実施例１１６ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ)-シクロヘキシルアラニルピペコリン酸 6-アミジノ-3-ピコリルアミド： ベタイン: 白色結晶、融点 74〜76℃; ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ+)： 473。 実施例１１７ Ｎ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-(Ｄ,Ｌ)-シクロオクチルグリシルプロリン 2 -アミジノ-5-ピリミジルメチルアミド： （ａ）Ｂoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-ＯＨ 2.72ｇ及び粗製Ｈ-Ｐrｏ-5-(2-ＣＮ)-pym・2 ＴＦＡ（上記参照）を．．．40ml中０℃でＤＩＰＥＡ 9.8ml及びＰＰＡ（酢酸エ チル中50％の濃度）10.1mlと一緒に合わせた。この反応混合物を18時間かけて徐 々にＲＴにした。次いで、反応溶液を酢酸エチル200mlで希釈し、そして得られ た溶液を水、５％濃度のクエン酸及び飽和ＮaＨＣＯ3溶液（２回）で洗浄した。 有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後酢酸エチルを減圧下で除去した。 粗製生成物4.88ｇが残っており、そしてこれはそれ以上精製しないで次の段階で 使用した。 （ｂ）粗製のＢoc-(Ｄ,Ｌ)-Ｃog-Ｐro-ＮＨ-5-(2-ＣＮ)-pym 4.88ｇを、ＴＦ Ａ 7.6mlを有する塩化メチレン100ml中ＲＴで18時間撹拌した。次いで、この溶 液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣ Ｍ／ＭeＯＨ 95: 5＋１％ 濃アンモニア溶液）で精製した。Ｈ-(Ｄ)-Cog Pro-Ｎ Ｈ-5-(2-ＣＮ）-pym 3.3ｇが残っていた; ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）498。 （ｃ）Ｈ-(Ｄ)-Ｃog-Ｐro-ＮＨ-5-(2-ＣＮ)-pym 3.3ｇをＫＩ1.5ｇ及び炭酸カ リウム1.26ｇと一緒にアセトニトリル30ml中に入れた。次いで、t-ブチルブロモ アセテート1.24mlを分割して加えた。この反応混合物を18時間撹拌した後ろ過し 、フィルターケークをアセトニトリルで洗浄し、そして合わせたろ液を減圧下で 濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル中にとり、有 機溶液を水で３回そして飽和ＮaＣl溶液で１回抽出し、そしてこの溶液をＭｇＳ Ｏ4で乾燥した後、酢酸エチルを減圧下で除去した。粗製生成物4.2ｇが残ってい た。これをカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭeＯＨ 98：2＋１％濃アンモニ ア溶液）で精製した。生成物1.76ｇが残っていた。 ＦＡＢ-ＭＳ（Ｍ+）398。 （ｄ）t-ＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃog-Ｐro-ＮＨ-5-(2-ＣＮ)-pym 1.76ｇをエ タノール35mlに溶解した。塩化ヒドロキシルアンモニウム0.6ｇ及びＤＩＰＥＡ3 .2mlを添加した後、溶液を60℃に加熱しそしてこの温度で2.5時間撹拌した。次 いで、加熱浴を取り除き、そして反応混合物を更に18時間撹拌した。反応溶液を 濃縮した後、粗製生成物を塩化メチレン60mlに溶解しそしてこの溶液を酢酸５ml で３回そして飽和ＮaＣl溶液で１回抽出し、そしてＮa2ＳＯ4で乾燥し、そして 溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物2.0ｇが残っており、そしてこれはそれ以 上精製しないで次の段階で使用した。 （ｅ）粗製のＮ-ヒドロキシアミジン誘導体２ｇをエタノール35ml及び氷酢酸1 .75mlに溶解した。ラネーニッケル２ｇを添加しそして水素で還元（大気圧）す ると生成物ｔＢuＯＯＣ-ＣＨ2-(Ｄ)-Ｃhg-Ｐro-ＮＨ- 5-(2-am)-pymが得られた。これをカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／Ｍ eＯＨ／５０％濃度のＨＯＡc40：10：2）で不純物から精製した。フラクション を濃縮すると必要な生成物420mgが残っていた。ＦＡＢＭＳ(Ｍ+): 529。 （ｆ）ｔＢuＯＯＣ-ＣＨ2(Ｄ)-Ｃog-Ｐro-ＮＨ-5-(2-am)-pym 420mgをＤＣＭ ／ＴＦＡ（1:1）４ml中ＲＴで18時間撹拌した。次にこの溶液を濃縮した。残っ ている粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭeＯＨ／25％の濃 度のアンモニア水溶液100：3）で精製した。濃縮した溶出物を水に溶解しそして 活性炭素と一緒に撹拌した。活性炭素をろ去した後、ろ液を冷凍しそして凍結乾 燥した。生成物166mgが残っていた。 ＦＡＢ-ＭＳ(Ｍ+): 473。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 239/28 239/28 241/14 241/14 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＢ (31)優先権主張番号 １９５ ０７ ４５５．６ (32)優先日 1995年３月３日 (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67434 ノイシュ タット ゴールデナー ヴィンケル 14 (72)発明者 シュテファン コーゼル ドイツ連邦共和国 Ｄ−67063 ルートヴ ィッヒスハーフェン プリンツレーゲンテ ンシュトラーセ 43 (72)発明者 ヘルムート マック ドイツ連邦共和国 Ｄ−67067 ルートヴ ィッヒスハーフェン ノイシュタッター リング 80 (72)発明者 トーマス プファイファー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67459 ベール− イッゲルハイム フォルストシュトラーセ 43アー (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 Ｄ−68723 プランク シュタット ビスマルクシュトラーセ 22 ベー (72)発明者 トーマス ツィールケ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67459 ベール− イッゲルハイム アカツィエンシュトラー セ 12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： の化合物及びそれらの生理学的に寛容される酸との塩並びにそれらの立体異性体 であって、上記式において置換基は以下の意味を有している： Ｒ1はＨ、Ｃ1-4−アルキルであり； Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキル、 Ｒ18Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ18−ＣＯ−、Ｒ18−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−、Ｒ18Ｏ−ＣＯ−Ｃ Ｏ−、Ｒ18−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−（式中、Ｒ18はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニ ル−Ｃ1-4-アルキル又はフェニルである）又はＣＦ3−ＣＯ−、Ｃ2Ｆ5−ＣＯ− 又はＣ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であり、 Ａは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有 している： ｍは０又は１であり、 ｎは１、２、３又は４であり、 Ｒ3はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1- 6 −アルキル（Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3 −アルキル、Ｃ1-12−アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリール−Ｃ1-4 −アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ−、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-3 −アルキル−ＣＯ−、Ｃ1-7−アルキル−ＯＯＣ−、ベンジル−ＯＯＣ−、又は Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−（Ｒ20及びＲ21は同一又は異なっておりそしてＨ、Ｃ1-6− アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-4−アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキ ル及びＲ19−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルであり、そしてＲ20とＲ21は一緒に なって−（ＣＨ2）3-6−基であることもできる）、又はＲ19−Ｏ−であり、 Ｒ4はＨ、Ｃ1-12−アルキル、アリール−Ｃ1-4−アルキル又はＲ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル（Ｒ19はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ベンジルである）であり、 Ｒ5はＨ、Ｃ1-4−アルキル又はベンジルであり、 Ｒ6はＣ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキ ル及び／又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチ レン基が−Ｏ−、−Ｓ−又はＮ−Ｃ1-4−アルキルで置 換されていることができる）、 フェニル（これはＣ1-4−アルキル、ＣＦ3−、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｆ−又はＣl −基の同一又は異なる３個までの基で置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキルでありそしてＲ26はＨ又はＣ1-6 −アルキルである）、 アダマンチル、ノルボルニル−、１−デカリニル−、１−テトラリニル−、２− テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、ジベンゾスベリル（これは１ つ又は両芳香族環がモノ置換されていることができる）、ジフェニルメチル（こ れは１つ又は両環がモノ置換されていることができる）、ジシクロヘキシルメチ ル、フェニル−Ｃ（ＣＨ3）2−、フェニル−ＣＨ（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ19）−、 Ｃ1-4−アルキル−Ｃ≡Ｃ−、アリール−Ｃ≡Ｃ−、（ＣＨ3）3Ｓi−、Ｒ19−Ｓ −ＣＨ2−、 Ｒ22Ｏ−Ｃ（Ｒ23Ｒ24）−（式中、Ｒ22はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、ベ ンジル又はＣ1-4−アルキル−ＣＯ−であり、Ｒ23はＨ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ −Ｃ1-3−アルキル、フェニル又はベンジルでありそしてＲ24はＨ、Ｃ1-4−アル キル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、フェニル又はベンジルである）であり、 Ｒ7はＨ、Ｃ1-12−アルキル、Ｃ1-20−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ19ＯＯＣ−Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ19ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4 −アルキル、Ｒ20Ｒ21Ｎ−ＣＯ−、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ3Ｓ−Ｃ1-4 −アルキル−ＣＯ−、５−（１Ｈ）−テトラゾリル−ＣＨ2−若しくは（Ｒ19Ｏ ）2ＯＰ−ＣＨ2−又は天然若しくは非天然胆汁酸のアシル基であり、 Ｒ8はフェニル（これはＦ、Ｃl、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、 ＨＯ−又はＣＦ3−基の同一又は異なる１から３個の基で置換されていることが できる）、 Ｃ3-8−シクロアルキル（ここで、脂肪族環は４個までのＣ1-4−アルキル及び／ 又はＣＨ3Ｏ基を有することができ、そして１個又はそれより多いメチレン基が −Ｏ−、−Ｓ−又はＮ−Ｃ1-4−アルキルで置換されていることができる）、 Ｒ25Ｒ26ＣＨ−（式中、Ｒ25はＣ1-6−アルキル、Ｃ5-8−シクロアルキル又はフ ェニル（これは１から３個のＦ、Ｃl、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ −、ＨＯ−又はＣＦ3で置換されていることができる）であり、そしてＲ26はＨ であるか又はＲ25について述べた意味のうちの１つを有している）、 又はＲ22Ｏ−ＣＨ2−、アダマンチル、ノルボルニル、１−デカリニル、１−テ トラリニル、２−テトラリニル、１−インダニル、２−インダニル、Ｃ1-4−ア ルキル−Ｃ≡Ｃ、アリール−Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ3）3Ｓi又はジベンゾスベリル（こ れは１つ又は両芳香族環がモ ノ置換されていることができる）であり、 Ｒ9はＨ、Ｃ1-4−アルキル、アリール又はＣ5-6−シクロアルキルである（Ｒ9 は、式IIｃに従って、環の１及び２位を除く全ての位置の置換基であることがで きる）、 Ｂは であり、これらの式において置換基Ｒ10、Ｒ11及びＲ12並びにｐ、ｑ、ｒ及びＹ は以下の意味を有している： ｐは０又は１であり、 ｑは１又は２であり、 ｒは１、２、３、４又は５であり、 Ｙはメチレン基、 エチレン基（その際、これにより得られる環は４位にヒドロキシル、オキソ又は Ｃ1-4−アルコキシ基を有することができる）、 −ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又はプロピ レン基（その際、これらにより得られる環は３及び／又は４位の炭素にＣ1-4− アルキル基を有することができるか又はＣＨ2基が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｓ Ｏ−で置換されていることができる）であり、 Ｒ10はＨ、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルであり、 Ｒ11はＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、フェニル又はベンジル であり、 Ｒ12はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル、フェニル又はベンジル である； Ｄは であり、これらの式において置換基は以下の意味を有している： Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は同一又は異なっていることができ、そしてＨ、ＮＯ2、 Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30ＯＯＣ−、Ｒ30 −ＮＨ−、Ｒ30−ＣＯ−ＮＨ−（式中、Ｒ30はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シ クロアルキル、ベンジル又はフェニルである）であるか或いは Ｒ13とＲ14は一緒になって鎖−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｒ16はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキル、フェニ ル、Ｒ31ＯＯＣ−（Ｒ31はＨ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル又はベンジルである ）、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｏ−又はＲ31ＯＯＣ−ＣＨ2 −Ｏ−であり、 Ｒ17はＨ、Ｆ、Ｃl、Ｃ1-4−アルキル、フェニル−Ｃ1-2−アルキル、フェニ ル、Ｒ31ＯＯＣ−、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｏ−又はＲ31ＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−で あり、 Ｒ29はＨ又はＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルコキシ−Ｃ Ｏであり、 Ｘは＝ＣＨ−又は−Ｎ−である。 ２．疾病を制御するために使用される請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．セリンプロテアーゼを阻止しそして次の構成成分： （式中、Ｄは請求項１に記載された意味を有する） を含有するペプチド又はペプチド模擬物質。 ４．式： Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ｇ−Ｍ （式中、Ｇは基 のうちの１つでありそして Ｍは基−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−ＮＨ2又は （式中、アミジノ官能基はモノ又はジ保護形態であることができる） のうちの１つである） の化合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006008609A (ja) * 2004-06-28 2006-01-12 Ube Ind Ltd ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体
JP2006045107A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Ube Ind Ltd ４−テトラヒドロピラニルグリシンの製法
JP2007510651A (ja) * 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
JP2013543850A (ja) * 2010-11-08 2013-12-09 上海医薬工業研究院 新規な化合物、その製造方法および用途

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
BR9607582A (pt) * 1995-02-17 1998-07-07 Basf Ag Composto e peptídeo ou substância peptidomimética
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
EP1110968B1 (en) * 1996-06-25 2003-10-01 Eli Lilly & Company Intermediate for the preparation of Thrombininhibitors as anticoagulant agents
CA2258915A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
AU2424499A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors
AU750561B2 (en) 1998-04-24 2002-07-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
US6486193B2 (en) 1998-12-31 2002-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
IL143987A (en) 1999-01-13 2005-12-18 Astrazeneca Ab Amidinobenzylamine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use of such compositions in the preparation of a medicament for the inhibition of thrombin
JP2002541254A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト トロンビンインヒビターのプロドラッグ
MXPA01010114A (es) 1999-04-09 2002-07-30 Basf Ag Inhibidores de peso molecular bajo de las proteasas complemento.
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19921346A1 (de) 1999-05-10 2000-11-16 Basf Ag Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren
EP1054017B1 (de) * 1999-05-10 2004-10-13 Abbott GmbH & Co. KG Salze von Thrombininhibitoren
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE10029015A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
US6774110B2 (en) * 2001-03-19 2004-08-10 Lg Life Sciences Ltd. Orally available peptidic thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
WO2003076391A2 (de) * 2002-03-11 2003-09-18 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
DE10210590A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-02 Curacyte Ag Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
DE10301300B4 (de) * 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
CA2565211A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2113982A1 (de) * 1970-03-25 1971-10-14 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen
DE2059922A1 (de) * 1970-12-05 1972-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
GB8305985D0 (en) * 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
CA2021660A1 (en) * 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
NZ245039A (en) * 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
DE69321344D1 (de) * 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
US5760235A (en) * 1992-03-04 1998-06-02 Gyogyszerkutato Intezet Kft. Anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for preparation thereof
FR2695562B1 (fr) * 1992-09-11 1994-10-14 Synthelabo Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique.
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
US5346129A (en) * 1993-05-17 1994-09-13 Honeywell Inc. Indoor climate controller system adjusting both dry-bulb temperature and wet-bulb or dew point temperature in the enclosure
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5849510A (en) * 1994-04-26 1998-12-15 Selectide Corporation Factor Xa inhibitors
RU2152954C1 (ru) * 1994-04-26 2000-07-20 Селектид Корпорейшн Ингибиторы фактора ха
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
BR9607582A (pt) * 1995-02-17 1998-07-07 Basf Ag Composto e peptídeo ou substância peptidomimética
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510651A (ja) * 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合フェニルアラニン誘導体
JP2006008609A (ja) * 2004-06-28 2006-01-12 Ube Ind Ltd ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体
JP4561197B2 (ja) * 2004-06-28 2010-10-13 宇部興産株式会社 ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体
JP2006045107A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Ube Ind Ltd ４−テトラヒドロピラニルグリシンの製法
JP4572618B2 (ja) * 2004-08-04 2010-11-04 宇部興産株式会社 ４−テトラヒドロピラニルグリシンの製法
JP2013543850A (ja) * 2010-11-08 2013-12-09 上海医薬工業研究院 新規な化合物、その製造方法および用途

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Publication number Publication date
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