JP2002541254A - トロンビンインヒビターのプロドラッグ - Google Patents

トロンビンインヒビターのプロドラッグ

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JP2002541254A
JP2002541254A JP2000610850A JP2000610850A JP2002541254A JP 2002541254 A JP2002541254 A JP 2002541254A JP 2000610850 A JP2000610850 A JP 2000610850A JP 2000610850 A JP2000610850 A JP 2000610850A JP 2002541254 A JP2002541254 A JP 2002541254A
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phenyl
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マック ヘルムート
ザイツ ヴェルナー
ホルンベルガー ヴィルフリート
バックフィッシュ ギゼラ
デルツァー ユルゲン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）のプロドラッグに関する。前記式の意味は、本文中に記載されている。開示されているのは、製薬学的に活性な複素環式アミドのプロドラッグである。トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合的インヒビターであるインビボ化合物は、アミジンから製造される。本発明は、前記プロドラッグの製造および薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、製薬学的に活性な複素環アミジン（これからトリプシン類似のセリ
ンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合的インヒビターであるインビボ化合物が
得られる）、その製造およびその薬剤としての使用に関する。本発明は、成分と
して前記活性化合物のプロドラッグを含有する製薬学的組成物、ならびにトロン
ビンインヒビター、抗凝固薬および抗炎症薬としての前記化合物の使用にも関す
る。
【０００２】 トロンビンはセリンプロテアーゼのグループに属し、血液凝固カスケード中の
末端の酵素として重要な役割がある。内因性のならびに外因性の凝固カスケード
は双方とも複数の強化工程を介してプロトロンビンからのトロンビンの形成に至
る。トロンビンにより触媒されるフィブリノゲンからフィブリンへの分解は、次
いで血液凝固および血小板の凝集を引き起こし、これは血小板因子３および凝固
因子XIIIの結合によりならびに全ての系の高活性メディエータの結合によりトロ
ンビン形成を強化する。
【０００３】 トロンビン形成およびトロンビン作用は、動脈の白色血栓ならびに静脈の赤色
血栓の形成の際の中心的な事象であり、従って薬剤の潜在的に有効な攻撃点であ
る。ヘパリンとは反対に、トロンビンインヒビターは補因子とは無関係に同時に
遊離トロンビンの作用ならびに血小板に結合したトロンビンの作用を完全に阻害
することができる。これは急性期において経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）お
よび溶解後に血栓塞栓性の症状を阻害することができ、かつ体外循環（心肺装置
、血液透析）における抗凝固薬として使用できる。これは一般に、例えば外科的
手術の後の血栓症予防のために使用することもできる。
【０００４】 合成アルギニン誘導体は、プロテアーゼであるトロンビンの活性セリン基と相
互作用することによりトロンビンの酵素活性に影響を及ぼすことは公知である。
Ｎ末端アミノ酸がＤ形の形で存在するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇベースのペプチド
は特に有利であることが判明した。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−イソプロピル
エステルは、競合的に作用するトロンビンインヒビターとして記載されている（
C. Mattson等, Folia Haematol, 109, 43〜51, 1983）。
【０００５】 ＷＯ９４／２９３３６、ＥＰ０６０１４５９、ＷＯ９５／２３６０９、ＥＰ０
６７２６５８、ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９８／０６７４０およびＷＯ９５／
３５３０９には、アグマチン基がアリールアミジン基に置き換えられた実施態様
が記載されている。
【０００６】 これらの化合物は、著しい抗血栓作用を有するにもかかわらず、経口または非
経口的投与の後の薬物動態特性を改善するのが有利である。
【０００７】 特に、以下の薬物動態特性が望ましい： Ｉ． 高い生物学的利用能を目的として胃腸管からの吸収を改善する。
【０００８】 ＩＩ． 一定の吸収により生物学的利用能の個人間および個人内の変動を最小化
する。
【０００９】 ＩＩＩ． 時間経過にわたり出来る限り一定であるような治療に関する活性レベ
ルを達成する。治療範囲に関して、卓越しすぎた変法は不所望な副作用を生じ得
るため、時間経過にわたり血漿濃度を出来るだけ一定にする。活性化合物の血漿
濃度が高すぎる場合には、出血が予期され、前記濃度が低すぎる場合には、血栓
形成増大のリスクが予期される。
【００１０】 ＩＶ． 活性化合物の作用の継続の延長： 活性化合物は、予め代謝により活性化合物に変化されなくてはならない物質（
プロドラッグ）と比較して、製剤学的に活性な物質（薬剤）を意味すると理解さ
れている。
【００１１】 Ｖ． トリプシンインヒビターの還元： プロドラッグは、消化酵素であるトリプシンに作用するため、このプロドラッ
グを用いる場合には殆ど副作用は予期されない。
【００１２】 薬剤と比較した場合のプロドラッグのもう１つの利点は、薬剤の局部的な高い
濃度が標的部位の外側では生じないということにある。さらに、より少ない選択
性の薬剤では副作用が最小になる。それというのも例えば、胃腸を通過後または
通過中にだけプロドラッグは実質的に代謝されて薬剤が形成されるため、胃腸管
中でセリンプロテアーゼがさらに阻害されることはないからである。
【００１３】 本発明の目的は、好適なプロドラッグを用いて、特に、ＷＯ９５／３５３０９
およびＷＯ９６／２５４２６記載されたトロンビンインヒビターの薬物動態特性
を改善することである。
【００１４】 本発明は、式Ｉ 式Ｉ
【００１５】
【化１０】
【００１６】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫは次の意味を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ２Ｒ３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ２Ｒ３ Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、Ｒ２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ２−であり、その際、Ｒ ２ とＲ３は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
キル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、またはベンジルで
あるか、またはＲ２とＲ３は一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成し、
その際 Ｒ１：Ｈ−、Ｃ１〜Ｃ１６−アルキル−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２]ｑ（ｑ
＝１〜４）、Ｃ１０−トリシクロアルキル−、Ｃ１０−トリシクロアルキル−Ｃ
Ｈ２−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜
Ｃ３−アルキル−であり、その際、フェニル環はシクロアルキル環に縮合してい
てもよく、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ ３ −アルキル−であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、場合により
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＨＯまたはＣ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ基から選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、ま
たは Ｒ１は、５位でＣ１〜Ｃ１６−アルキルまたはアリールにより置換されていても
よい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−であるか、また
は Ｒ１：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−Ｃ（Ｒ５） ２ −（その際、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ−、Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキルオキシ−、アリール−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル−であってもよく、２つの基Ｒ５は、相互に独立にＨ、ＣＨ３またはＣ２ Ｈ５であり、かつＲ２は上記の意味を有している）、Ｒ６ＯＯＣ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２〜Ｃ ６ −アルキル−であり、かつその際Ｒ６とＲ７は、相互に独立にＨまたはＣ１〜
Ｃ６−アルキルであるか、または Ｒ１がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−の場合には、Ｒ６とＲ７は
一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成する、または Ａ：Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２ ）４〜６−、５−テトラゾリル−（ＣＨ２）１〜６−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｏ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｓ−（ＣＨ２ ）２〜６−、Ｒ２Ｒ３ＮＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ２）２〜６ −であり、 Ｂは、
【００１７】
【化１１】
【００１８】 （式中、ｐは０、１、２であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、その際、Ｒ１０＝Ｃ１〜Ｃ１６−アルキ
ル−、フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）
−であり、その際、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、フェニル−、ベンジル
−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−ＣＨ２−であっても
よく、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−である）であり、 Ｄは、
【００１９】
【化１２】
【００２０】 であり、 Ｇ：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１２であり、その際、 Ｒ１２：場合により３個までのＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまたは
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてもよい−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−、−Ｃ ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
キル、−アリールまたは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、 Ｋ：Ｈであり、または ＧとＫは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する］ の化合物、それらの配位異性体、互変異性体および生理学的に認容性の酸との塩
に関し、その際に、 次のこと： （ｉ） Ｄ＝（ＩＩ）または（ＩＩＩ）かつＧ＝−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１２、 （Ｒ１２：場合により３個までのＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまた
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−
Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−アリールまたは−Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルフェニルである）であり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫが一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する場合には、ＡとＢは次の意味
を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ３）−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ２ａＲ３ａＮ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−、
Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、Ｒ２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ２−であり、そ
の際、Ｒ２とＲ３は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シ
クロアルキルまたはベンジルであるか、またはＲ２とＲ３は、一緒になってＣ４ 〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成し、Ｒ２ａは、Ｈであり、かつＲ３ａは、Ｃ５〜Ｃ ８ −アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはベンジルであり；その際、 Ｒ１：Ｃ５〜Ｃ１６−アルキル−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２]ｑ（ｑ＝１〜
４）、Ｃ１０−トリシクロアルキル−、Ｃ１０−トリシクロアルキル−ＣＨ２−
、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−
アルキル−であり、その際、フェニル環はシクロアルキル環に縮合していてもよ
く、ピラニル−、ピペリジニル−またはアリール−であり、その際、Ｈを除いて
記載された全ての基は、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、
ＮＯ２、ＨＯまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から選択される４個までの同一ま
たは異なる基を有していてよく、または Ｒ１は、５位でＣ１〜Ｃ１６−アルキルまたはアリールにより置換されていても
よい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−であるか、また
は Ｒ１：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−Ｃ（Ｒ５） ２ −（その際、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ−、Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキルオキシ−、アリール−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル−であってもよく、２つの基Ｒ５は、相互に独立にＨ、ＣＨ３またはＣ２ Ｈ５であり、かつＲ２は上記の意味を有している）、Ｒ６ＯＯＣ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル−、Ｒ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２ 〜Ｃ６−アルキル−であり、かつその際、Ｒ６とＲ７は、相互に独立にＨ、また
はＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または Ｒ１がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−の場合には、Ｒ６とＲ７は
一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成する、または Ａ：Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２ ）４〜６−、５−テトラゾリル−（ＣＨ２）１〜６−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｏ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｓ−（ＣＨ２ ）２〜６−、Ｒ２Ｒ３ＮＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ２）２〜６ −であり、 Ｂは、
【００２１】
【化１３】
【００２２】 （式中、ｐは０、１、２であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、その際、Ｒ１０＝Ｃ１〜Ｃ１６−アルキ
ル−、フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３ ）−であり、その際、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、フェニル−、ベンジ
ル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−ＣＨ２−であって
もよく、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−である）であり、 ｉａ） 有利なｉ）中の式Ｉの化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫが次の意味を有する
ものである： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ３）−、であり、その際、 Ｒ１：Ｃ５〜Ｃ１６−アルキル−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２]ｑ（ｑ＝１〜
４）、Ｃ１０−トリシクロアルキル−、Ｃ１０−トリシクロアルキル−ＣＨ２−
、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−
アルキル−であり、その際、フェニル環はシクロアルキル環に縮合していてもよ
く、ピラニル−、ピペリジニル−であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての
基は、場合によりＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択さ
れる４個までの同一または異なる基を有していてよく、または Ｒ１は、５位でＣ１〜Ｃ１６−アルキルまたはアリールにより置換されていても
よい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−であるか、また
は Ｒ１：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−（その際、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ−、Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ
アルキルオキシ−、またはアリール−であってもよく、２つの基Ｒ５は、相互に
独立にＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である）、Ｒ６ＯＯＣ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
、Ｒ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６−ア
ルキル−であり、かつその際、Ｒ６とＲ７は、相互に独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６ −アルキルであるか、または Ｒ１がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−の場合には、Ｒ６とＲ７は
一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成し、 Ｂは、
【００２３】
【化１４】
【００２４】 （式中、ｐは０、１であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、かつＲ１０＝Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−、
フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
−であり、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてもよ
いＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−である）であり、 Ｄ＝（ＩＩ）であり、かつ Ｇ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成し、 （ｉｉ） Ｄ＝（ＩＩ）または（ＩＩＩ）かつＧ＝−ＯＲ１２ （Ｒ１２：場合により３個までのＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまた
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、−アリールまたは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである）であるか、
Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫが一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する場合には、ＡとＢは次の意味
を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ３）−、Ｒ２ａＲ３ａＮ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−、その際、Ｒ２ａとＲ３ａは
、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたは
ベンジルであるかまたは、Ｒ２ａとＲ３ａは、一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキ
レン鎖を形成し、その際、 Ｒ１：Ｈ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、場合によりＣ１〜Ｃ４−ア
ルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＨＯまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から
選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、 Ｂ、ｐおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、ｉ）に記載された意味を有す
る。
【００２５】 ｉｉａ） 有利なｉｉ）中の式Ｉの化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫが次の意味を有する
ものである： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ３）−、Ｒ２ａＲ３ａＮ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−であり、その際、Ｒ２ａとＲ ３ａ は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
またはベンジルであるか、またはＲ２ａとＲ３ａは、一緒になってＣ４〜Ｃ６−
アルキレン鎖を形成し、その際、 Ｒ１：Ｈ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、場合によりＣＨ３、ＣＦ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４個までの同一または異なる
基を有していてよく、 Ｂは
【００２６】
【化１５】
【００２７】 （式中、 ｐは、０、１であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、かつＲ１０＝Ｃ１〜Ｃ１６−アルキル−
、フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、ベンジル−であり、かつ Ｒ９は、ｉ）に示した意味を有する）であり、 Ｄ＝（ＩＩ） Ｇ＝−ＯＲ１２であり、その際、 Ｒ１２：場合により３個までのＣＨ３−、ＣＦ３−、Ｆ−、Ｃｌ−または メトキシ基を有していてもよい、−Ｃ５〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８−シク
ロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−アリー
ルまたは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫは一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する。
【００２８】 特に有利な式Ｉのプロドラッグは、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫが次の意味を有す
るものである： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
（ＣＨ３）−であり、その際、 Ｒ１：Ｃ５〜Ｃ１０−アルキル−、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル−、Ｃ４〜Ｃ７ −シクロアルキル−ＣＨ２−であり、記載された全ての基は、場合によりＣＨ３ −およびメトキシ−から選択される４個までの同一または異なる基を有していて
よく、 Ｂは
【００２９】
【化１６】
【００３０】 （式中、 ｐは０、１であり、 Ｒ８は、Ｈ−であり、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるメチルまたはエチル基を有していてもよい
Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル−である）であり、 Ｄは、
【００３１】
【化１７】
【００３２】 であり、 Ｇ：−ＯＨであり、 Ｋ：Ｈである。
【００３３】 前記の化合物は、次の３つの物質のグループに属する： − 第１のグループは、ごく僅かな抗血栓症にしか有効ではない物質であるが、
しかし生物内で活性物質（ＧはＨである）に変換されるトロンビンインヒビター
のプロドラッグ（例えば、Ｇは−ＯＨ、−ＯＲ１２）を含む。これらの化合物は
、全て請求項の中に含まれている。前記プロドラッグの利点は、生体内でのその
改善された薬物動態的挙動および薬力薬理学的挙動である。Ｇが−ＯＨ、−ＯＲ １２ であり、かつ同時にＡがＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ ２ −、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）−などである化合物は、両方のプロドラッグ
グループを変換することにより、生体内でそれぞれの薬剤（Ｇは−Ｈであり、Ａ
はＨＯＯＣ−ＣＨ２−などである）に変換されるダブルプロドラッグである。 − 第２のグループは、すでにプロドラッグとしてトロンビン阻害作用を示すト
ロンビンインヒビターのプロドラッグを含む（例えば、Ｇが−Ｈであるのと組み
合わせて、ＡはＲ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１Ｏ
ＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）−などである）。生体内で形成される効果的な物質（薬剤
；ＡはＨＯＯＣ−ＣＨ２−、ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−など、Ｇは−Ｈである）は、トロンビン阻害作用も示す。これらは、請
求項１（ｉ）の化合物の一部であり、これらのプロドラッグの利点は、生体内で
のその改善された薬物動態挙動および薬力薬理学的挙動である。 − 第３のグループは、それ自体が抗血栓作用を示すトロンビンインヒビター（
例えば、Ｇが−Ｈであるのと組み合わせて、ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキル−ＳＯ２ −（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２）２〜６−、５−テトラゾリル−（
ＣＨ２）１〜６−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｒ３ Ｎ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｓ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｒ３ＮＳＯ２−（
ＣＨ２）２〜６−である）を含む。このような化合物は、請求項１（ｉ）に示さ
れている。 次の化合物、それらの配位異性体、互変異性体および生理学的に認容性の酸と
の塩は、さらに本発明の対象である：
【００３４】
【化１８】
【００３５】 次の物質は特に有利である：
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】 省略形リスト： Ａｄａａｌａ： アダマンチルアラニン Ａｄａｇｌｙ： アダマンチルグリシン ＡＩＢＮ： アゾビスイソブチロニトリル Ａｃ： アセチル Ａｌａ： アラニン ａｍ： アミジノ Ａｓｐ： アスパラギン酸 Ａｚｅ： アゼチジンカルボン酸 Ｂｎ： ベンジル Ｂｏｃ： ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｕ： ブチル Ｃｂｚ： ベンジルオキシカルボニル Ｃｈａ： クロヘキシルアラニン Ｃｈｅａ： シクロヘプチルアラニン Ｃｈｅｇ： シクロヘプチルグリシン Ｃｈｇ： シクロヘキシルグリシン Ｃｏｇ： シクロオクチルグリシン Ｃｐａ： シクロペンチルアラニン Ｃｐｇ： シクロペンチルグリシン ＤＣ： 薄層クロマトグラフィー ＤＣＣ： ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｃｈ： ジシクロヘキシルアラニン Ｄｃｈａ： シクロヘキシルアミン ＤＣＭ： ジクロロメタン Ｄｅｐ： ４，５−デヒドロピペコリン酸 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン Ｅｔ： エチル Ｅｑ： 当量 Ｇｌｙ： グリシン ｈａｍ： ヒドロキシアミジノ ＨＯＳｕｃｃ： ヒドロキシスクシンイミド ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー ｉＰｒ： イソプロピル Ｌｓｇ： 溶剤 Ｍｅ： メチル ｂｂ−Ｍｅ２Ｃｈａ： ２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−メチル酪酸ま たはｂｂ−ジメチルシクロヘキシルアラニン ４−ＭｅＣｈａ： （４−メチルシクロヘキシ−１−イル）アラニン ｇ−ＭｅＣｈａ： （１−メチルシクロヘキシ−１−イル）アラニン ３，３−Ｍｅ２Ｃｈａ： （３，３−ジメチルシクロヘキシ−１−イル）アラニ ン ４−ＭｅＣｈｇ： （４−メチルシクロヘキシ−１−イル）グリシン ３，３−Ｍｅ２Ｃｈｇ： （３，３−ジメチルシクロヘキシ−１−イル）グリシ ン ＭＰＬＣ： 中圧液体クロマトグラフィー ＭＴＢＥ： メチル−ｔ−ブチル−エーテル ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｎｏｇ： ノルボルニルグリシン Ｏｘａｚ： オキサゾール Ｐｈ： フェニル Ｐｈｅ： フェニルアラニン Ｐｉｃ： ピペコリン酸 ｐｉｃｏ： ピコリル ＰＰＡ： プロピルホスホン酸無水物 Ｐｒｏ： プロリン Ｐｙ： ピリジン Ｐｙｒ： ３，４−デヒドロプロリン ｐｙｒａｚ： ピラゾール ｐｙｒｒ： ピロール ＲＴ： 室温 ＲＰ−１８： 逆相Ｃ−１８ ｔ： 三重項 ｔＢｕ： ｔ−ブチル ｔｅｒｔ： 第３級 ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド ＴＥＡ： トリエチルアミン ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ： トリフルオロ酢酸無水物 ｔｈｉａｚ： チアゾール ｔｈｉｏｐｈ： チオフェン ＴＯＴＵ： Ｏ−（シアン−エトキシカルボニルメチレン）− アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウ ロニウムテトラフルオロボレート Ｚ： ベンジルオキシカルボニル ｎＰｅｎｔ： ｎ−ペンチル ｎｅｏＰｅｎｔ： ｎｅｏ−ペンチル（２，２−ジメチル−１−プロ ピル） ｎＨｅｘ： ｎ−ヘキシル ｃＨｅｘ： シクロヘキシル ｃ−Ｐｅｎｔ： シクロペンチル ｃＨＮ４Ｃ−： テトラゾリル-（３−テトラゾリル−または５− テトラゾリル） ｃ（ＣＨ２）５Ｎ−： Ｎ−ピペリジニル ｎＯｃｔ： ｎ−オクチル Ｏ−ｐ−Ｍｅ−Ｂｎ： ｐ−メチルベンジルオキシ− Ｎ-Ｍｅ-４-Ｐｉｐ-ＯＨ： Ｎ−メチル−４−ピペリジニルアルコール MeO-tetraethoxy: テトラエチレングリコリルモノメチルエーテル ＣＨ３−（ＣＨ２）１５Ｏ： ヘキサデシルオキシ ＣＨ３−（ＣＨ２）１０Ｏ： ウンデシルオキシ ４−Ｐｉｐ−Ｏ： ４−ピペリジニルオキシ １−Ｐｉｐ−Ｏ： １−ピペリジニルオキシ ｔＢｕ-ｃＨｅｘｙｌ-Ｏ： ４−ｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ Ａｄａ−ＣＨ２−Ｏ： １−アダマンチルメチルオキシ 4−ｔBu-cHexyl−ＣＨ２−Ｏ：４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチルオキシ ｃＨｅｐｔ-Ｏ： シクロヘプチルオキシ 3,3,5,5-tetraMe-cHex-O: 3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサニルオキシ ４-Ｐｙｒａｎｙｌ-Ｏ： ４−ピラニルオキシ ｎＰｒＯ： ｎ−プロピルオキシ ｎＢｕ-Ｏ： ｎ−ブチルオキシ ｉＢｕ-Ｏ： ｔ−ブチルオキシ 2,4-diMe-3-Pentyl-O: １−イソプロピル−２−メチルプロピルオキシ 1-Me-cPentyl-O: １−メチル−シクロペンチルオキシ a,a-di-cHex-ＣＨ２−Ｏ： ジシクロヘキシルメトキシ ｔＢｕ-Ｎ： ｔ−ブチルアミノ ｎＨｅｘ-Ｎ： ｎ−ヘキシルアミノ H２N-3-[6-am-(-COO-)]-pico:３−[５−（アミノメチル）−２−ピリジニル] −1,2,4−オキサジアゾール−５−オン H２N-3-[6-am-(-OH-)]-pico: ５−（アミノメチル）−N'−ヒドロキシ−２− ピリジン−カルボキシイミダミド 本願明細書ならびに特許請求の範囲において、個々の置換基について次の定義
が通用する： 置換基自体または他の置換基の一部としての用語「シクロアルキル」は、記載
された炭素原子の数を含有する飽和または環式炭化水素基を包含し、その際、２
個までのＣＨ２基は、酸素、硫黄または窒素原子により置換されていてもよい。
。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは３〜８個のＣ原子を有する飽和脂環式環、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチレン、シクロヘプチルまたはシクロオクチ
ル、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンに関する。純粋な炭素環式が有利であ
る。
【００４１】 置換基自体または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、それぞれ記
載された長さの直鎖または分枝鎖のアルキル鎖の基を意味し、前記基は、飽和ま
たは不飽和であってよく、その際、５個のＣＨ２基は、酸素、硫黄または窒素原
子により置換されていてもよい。この場合、ヘテロ原子は、相互に少なくとも２
個の炭素原子により離されている。従って、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばメ
チル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−
メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブテ−２−エニル、２−ブチル、 Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキル、ペンチル、１−ペンチル
、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、
４−メチル−１−ペンチルまたは３，３−ジメチル−ブチルを意味する。Ｃ１〜
Ｃ８−アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとして記載された基の他にさらに、例
えばＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヘプチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチルま
たはオクチルである。飽和アルキル鎖は、ヘテロ原子を有さないのが有利である
。
【００４２】 置換基自体または置換基の一部としての用語「アルコキシ」は、それぞれ記載
された長さの直鎖または分枝鎖のアルキル鎖の基を意味し、これは飽和または不
飽和であってもよく、かつ１個の酸素原子を介してそれぞれ親化合物と結合して
いてもよい。Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロ
ポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、２−メチル−１−プロ
ポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシを意味する。
【００４３】 置換基自体または他の置換基の一部としての用語「アリール」は、単環式−、
二環式−または三環式−芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、テトラ
リニル、インデニル、フルオレニル、インダニル、アントラセニル、フェナント
レニルを含む。
【００４４】 式Ｉの化合物は、それ自体としてまたは生理学的に認容性の酸との塩の形で存
在していてもよい。このようなタイプの酸は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、
リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ヒ
ドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安息香酸
、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリシンである。
【００４５】 式Ｉの新規の化合物は、次の適用において使用できる： − 病理メカニズムがトロンビンのタンパク質分解作用に直接的または間接的
に起因する疾患 − 病理メカニズムがレセプターおよびシグナルトランスダクションのトロン
ビン依存性活性に起因する疾患 − 体細胞中の遺伝子発現の刺激［例えばＰＡＩ−１、ＰＤＧＦ（血小板由来
成長因子）、Ｐ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、組織因子による刺激］または阻害
（例えば平滑筋細胞中でのＮＯ−合成）を伴う疾患 − トロンビンの分裂促進作用に起因する疾患 − 上皮細胞（例えば血管内皮細胞）のトロンビン依存性の収縮性変化および
浸透性変化に起因する疾患 − トロンビン依存性の血栓塞栓症、例えば深在性の静脈血栓症、肺血栓症、
心筋または脳梗塞、心房性細動、バイパス閉鎖 − 播種性血管内凝固症（ＤＩＣ） − 再閉塞および血栓崩壊剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼ、Ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノゲン活
性剤併用時における再潅流時間の短縮ならびにこれら全ての物質の組み換えられ
た形または突然変異した形 − ＰＴＣＡ後の初期の再閉塞および後期の再狭窄の発生 − 平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖 − ＣＮＳ中の活性トロンビンの蓄積（例えばアルツハイマー病の場合） − 腫瘍成長ならびに腫瘍細胞の付着および転移に対する。
【００４６】 特にこの新規の化合物は、例えばトロンビン依存性の血栓塞栓症、例えば、深
在性の静脈血栓症、肺血栓症、心筋梗塞、脳梗塞および不安定なアンギナの治療
および予防のために、さらに播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）の治療のために使用
される。さらに、再潅流時間の短縮および再閉塞時間の延長のための血栓崩壊剤
、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、Ａ
ＰＳＡＣおよび他のプラスミノゲン活性剤との組合せ療法のために適している。
【００４７】 さらに有利な適用分野は、経皮経腔環状血管形成術の後のトロンビン依存性の
初期再閉塞および後期再狭窄の阻止、平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖の阻止
、ＣＮＳ中の活性トロンビンの蓄積の阻止（例えば、アルツハイマー病の場合の
）、腫瘍制御および腫瘍細胞の付着および転移を引き起こすメカニズムの阻止で
ある。
【００４８】 新規の化合物は、さらに、病理メカニズムが直接的または間接的にキニノゲナ
ーゼ、特にカリクレインのタンパク質分解作用に起因する疾患、例えば炎症疾患
、例えば喘息、膵臓炎、鼻炎、関節炎、じんま疹および他の内部炎症性疾患にお
いて使用することができる。
【００４９】 本発明による化合物は通常の方法で経口で投与することができる。この適用は
鼻咽頭を通して蒸発または噴霧を用いて行うことができる。
【００５０】 この服用量は、患者の年齢、状態および体重ならびに適用の方法に依存する。
一般に、１人あたりの１日の活性化合物の服用量は経口投与の場合約１０〜２０
００ｍｇである。この服用量は２〜４回の服用量に分けてまたは１日に１回で、
スローリリース形として投与することができる。
【００５１】 この新規の化合物は通常の製薬学的な適用形の形で、固体または液体で適用す
ることができ、例えば錠剤、フィルムコーティング剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
、コーティング剤、溶液、またはスプレーとして適用することができる。これら
は通常のように製造される。活性化合物はこの場合、通常の製剤学的助剤、例え
ば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分
散在、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または噴射ガスを用いて加工
することができる（H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie [Pharmac
eutical Technology], Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。こうして得ら
れた適用形は活性化合物を通常０．１〜９９質量％の量で含有する。
【００５２】 実験部分 薬理実験 胃腸管（GIT）から経口投与した薬剤の吸収速度は、薬剤の生物学的利用能に
関して重要なファクターである。
【００５３】 数多くのインビトロのモデルが腸管吸収の研究に利用できる。従って、ヒト結
腸腺癌細胞系THE-29、Caco-2 およびＴ８４は、種々の腸管輸送プロセスを検査
するために通常使用される（Madara et al,. Am. J. Physiol. 1988, 254: G416
-G423; K. L. Audus et al, Pharm. Res. 1990, 7, 435-451）。IEC-18細胞系は
、腸管膜を通過する親水性モデルの浸透性を検査するための好適なモデルである
ことが判明している（Ma et al., J. Lab. Clin. Med. 1992; Duizer et al., J
. Contr. Rel. 1997）。
【００５４】 輸送試験（Materials, Methods: R. T. Borchardt, P. L. Smith, G. Wilson,
Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, 第１巻、Plenum Pres
s New York and London, 1996, 第２章参照）のために細胞をトランスウェルポ
リカルボネート膜上で１７〜２４日培養した。実験室は、膜が基底側部コンパー
トメントから尖端コンパートメントを分離するように配置した。尖端側から細胞
層を通り基底側部側までの試験物質の輸送は、ｐＨ勾配の関数として測定するこ
とができ、例えば、尖端（ｐＨ６．０）であり基底側部（ｐＨ８．０）である。
【００５５】 細胞を試験物質と一緒にインキュベートした後に、サンプルを規定した時間後
に尖端および基底側部から除いた（例えば、２４時間）。それぞれ２つのコンパ
ートメントにおいて、使用した試験物質および可能性のある代謝産物の含量をＨ
ＰＬＣ（継続時間の比較）およびＨＰＬＣ−ＭＳ（代謝産物の解明）分析により
測定した。輸送速度を算出した。
【００５６】 これらの試験を作る値を用いて、試験物質を以下のカテゴリーに分けることが
できる： ＋＋＋：非常に良好な輸送 ＋＋ ：良好な輸送 ＋ ：中程度の輸送 ０ ：粗悪な輸送 次の表には、記載されたカテゴリーへの区分を選択された例に関して行った。
【００５７】
【化１９】
【００５８】 ラット中での薬物動態および凝固パラメーター 意識のあるＳＤラットの投与する直前に、試験物質を生理食塩水中に溶解した
。投与量は、尾の静脈への静脈濃縮塊注射では１ｍｌ／ｋｇであり、かつ胃管に
より行った経口投与では１０ｍｌ／ｋｇであった。特記されない限り、採血は、
２１．５ｍｇ・ｋｇ−１の経口投与、または試験物質もしくは相応する賦形剤（
対照）１．０ｍｇ・ｋｇ−１を静脈注射した１時間後に行った。採血の５分前に
、動物を生理食塩水中２５％濃度のウレタン溶液（服用量１ｇ・ｋｇ−１i.p.）
を腹腔内投与することにより麻酔した。頸動脈を解剖し、カテーテルを挿入し、
血液サンプル（２ｍｌ）をクエン酸塩管中に取った（シトレート１．５部＋血液
８．５部）。採血の直後に、全血液中のエカリン凝固時間（ECT）を測定した。
血漿を遠心分離により調製した後に、血漿トロンビン時間および活性化された部
分的なトロンボプラスチン時間（APTT）を凝固計により測定した。
【００５９】 凝固パラメーター： エカリン凝固時間（ECT）：クエン酸塩添加血１００μｌを凝固計（ＣＬ８、b
all type, Bender & Hobein, Munich, FRG）中３７℃で２分間インキュベートし
た。事前に暖めた（３７℃）エカリン剤（Pentapharm）１００μｌを添加した後
に、フィブリン凝固物が形成されるまでの時間を測定した。
【００６０】 活性化トロンボプラスチン時間（APTT）：クエン酸塩血漿５０μｌとＰＴＴ剤
（Pathrombin, Behring）５０μｌを混合し、かつ３７℃で２分間、凝固計（Ｃ
Ｌ８、ball type, Bender & Hobein, Munich, FRG）中でインキュベートした。
事前に暖めた（３７℃）塩化カルシウム５０μｌを添加した後に、フィブリン凝
固物が形成されるまでの時間を測定した。
【００６１】 トロンビン時間（ＴＴ）：クエン酸塩処理した血漿１００μｌを凝固計（ＣＬ
８、ball type, Bender & Hobein, Munich, FRG）中３７℃で２分間インキュベ
ートした。事前に暖めた（３７℃）トロンビン剤（Boehringer Mannheim）１０
０μｌを添加した後に、フィブリン凝固物が形成されるまでの時間を測定した。
【００６２】 犬における薬物動態および凝固パラメーター 試験物質を意識のある雑種犬に投与する直前に、試験物質を生理食塩水中に溶
解した。投与量は、静脈濃縮塊注射では０．１ｍｌ／ｋｇであり、かつ胃管によ
り行った経口投与では１ｍｌ／ｋｇであった。１．０ｍｇ／ｋｇの静脈投与の前
と５、１０、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００
および３６０分後（必要な場合は、４２０、４８０分および２４時間後）ならび
に４．６４ｍｇ／ｋｇの経口投与の前と１０、２０、３０、６０、１２０、１８
０、２４０、３００、３６０、４８０分および２４時間後に、静脈血のサンプル
（２ｍｌ）をクエン酸塩管にとった。サンプルを取った直後に、全血液中のエカ
リン凝固時間（ECT）を測定した。血漿のサンプルを遠心分離により調製した後
に、血漿トロンビン時間および活性化された部分的なトロンボプラスチン時間（
APTT）を凝固計により測定した。さらに抗−ＦＩＩａ活性（ATU/ｍｌ）と物質濃
度を、血漿中でのその抗−ＦＩＩａ活性によりクロモゲニック（Ｓ−２２３８）
トロンビンアッセイを用いて測定し、ｒ−ヒルジンと試験物質との検量線を使用
した。
【００６３】 試験物質の血漿濃度は、薬物動態パラメーターの計算のベースである： 最大血漿濃度の時間（Ｔ max）、最大血漿濃度；血漿半減期、ｔ０．５；曲線
下面積（AUC）；試験物質の吸収部分（Ｆ）。
【００６４】 凝固パラメーター： エカリン凝固時間（ECT）：クエン酸塩処理した１００μｌを凝固計中（ＣＬ
８、ball type, Bender & Hobein, Munich, FRG）３７℃で２分間インキュベー
トした。事前に暖めた（３７℃）エカリン剤（Pentapharm）１００μｌを添加し
た後に、フィブリン凝固物が形成されるまでの時間を測定した。
【００６５】 活性化トロンボプラスチン時間（APTT）：クエン酸塩処理した血漿５０μｌと
ＰＴＴ剤（Pathrombin, Behring）０μｌを混合し、かつ３７℃で２分間、凝固
計（ＣＬ８、ball type, Bender & Hobein, Munich, FRG）中でインキュベート
した。事前に暖めた（３７℃）塩化カルシウム５０μｌを添加した後に、フィブ
リン凝固物が形成されるまでの時間を測定した。
【００６６】 トロンビン時間（ＴＴ）：クエン酸塩処理した血漿１００μｌを凝固計（ＣＬ
８、ball type, Bender & Hobein, Munich, FRG）中３７℃で２分間インキュベ
ートした。事前に暖めた（３７℃）トロンビン剤（Boehringer Mannheim）１０
０μｌを添加した後に、フィブリン凝固物が形成されるまでの時間を測定した。
【００６７】 プロドラッグは場合により粗悪なトロンビンインヒビターであるため、形成さ
れた活性化合物（薬剤）の調製物を凝固パラメーターの測定を用いて直接に測定
した。従って、薬力学は、プロドラッグの吸収、その代謝および排出ならびに活
性化合物への変換およびその代謝および排出を含む。
【００６８】 式Ｉの化合物は、図式Ｉ〜ＩＩＩにより製造できる。
【００６９】 構成単位Ａ、Ｂ、Ｄは有利に別々に構築され、適当な保護された形で使用され
る（図式Ｉ〜ＩＩＩ参照、それぞれの場合に使用された合成法と適合性の直交す
る保護基（ＰまたはＰ＊）を使用した）。
【００７０】
【化２０】
【００７１】 図表１は、保護基をＰ−Ｄ−Ｌ（ＬはＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮである）
から脱離し、アミンＨ−Ｄ−ＬとＮ末端保護アミノ酸Ｐ−Ｅ−ＯＨとのカップリ
ングによりＰ−Ｅ−Ｄ−Ｌにし、Ｎ末端保護基の脱離によりＨ−Ｅ−Ｄ−Ｌにし
、Ｎ末端−保護アミノ酸Ｐ−Ｂ−ＯＨとのカプリングによりＰ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌ
にし、保護基Ｐの脱離によりＨ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌにし、引き続き場合により保護
された（Ｐ）−Ａ−Ｕ−構成単位（Ｕ＝脱離基）を用いたカップリングまたはア
ルキル化または（Ｐ）−Ａ′−Ｕ−構成単位（Ｕ＝アルデヒド、ケトン）を用い
た還元アルキル化または適当な（Ｐ）−Ａ″−Ｃ＝Ｃ−誘導体を用いたMichael
付加により（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌにすることによる分子Ｉの線状の合成を
記載している。Ｌがアミド官能基である場合には、これを無水トリフルオロ酢酸
を用いて脱水素することにより保護された段階で相応するニトリル官能基に変換
することができる。相応するカルボキサミド、ニトリル、チオカルボキサミドお
よびヒドロキシアミジンから出発する構造タイプＩの化合物のアミジン合成は、
多くの特許明細書に記載されている（例えば、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９６
／１７８６０、ＷＯ９６／２４６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９８／０９
９５０参照）。引き続きなお存在する保護基を脱離する。
【００７２】
【化２１】
【００７３】 図式２は、Ｈ−Ｂ−Ｐの相応する適当な場合により保護された（Ｐ＊）−Ａ構
成単位［（Ｐ＊）−Ａ−Ｕ（Ｕ＝保護基）または（Ｐ＊）−Ａ'−Ｕ（Ｕ＝アル
デヒド、ケトン）、または（Ｐ＊）−Ａ''−Ｃ＝Ｃ−誘導体］へのカップリング
、アルキル化、還元アミノ化またはMichael付加により（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｐに
する。Ｃ−末端保護基の脱離の後に（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−ＯＨにし、Ｈ−Ｅ−Ｐと
のカップリングにより（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｐにし、再びＣ−末端保護基の脱
離により（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｅ−ＯＨし、かつＨ−Ｄ−Ｌ＊（Ｌ＊はＣＯＮＨ２ 、ＣＳＮＨ２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、水素原子または
保護基である）とのカップリングにより（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌ＊にし、
この中間体を反応させて図表１と同様の最終生成物にすることによる分子Ｉの線
状の合成を記載している。ヒドロキシ−、アルコキシ−またはアリールオキシア
ミジン（Ｇ＝ＯＨ、ＯＲ）の合成は、相応するニトリルまたはイミノチオエステ
ルとヒドロキシルアミンヒドロクロリドまたはＯ−置換されたヒドロキシルアミ
ン誘導体との反応により行う。引き続き、（ｐ＊＊）をエステル交換によるかま
たは遊離酸から出発して組み込む。オキサジアゾロン（ＧとＫは一緒になってＣ
ＯＯ−基を形成する）、特に３置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−
オンを合成するために、相応するアミドオキシムを塩基（例えば、ＮａＯＨ、ピ
リジン、第３アミン）を添加し、カルボン酸誘導体、例えば、ホスゲン、ジホス
ゲンおよびトリホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸エステル
（R. E. Bolton et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4471; K. Rehse, F. Br
ehme, Arch. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 375）と反応させる。
【００７４】
【化２２】
【００７５】 表３は輻輳合成による化合物Ｉの製造のための非常に有効な方法を記載する。
好適に保護された構成単位（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−ＯＨおよびＨ−Ｅ−Ｄ−Ｌ＊は相
互にカプリングされ、生じた中間体（Ｐ＊）−Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｄ−Ｌ＊を反応させ
て図式１および図式２と同様に最終生成物にする。
【００７６】 Ｎ−末端保護基として使用されるのは、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃであり
；Ｃ−末端保護基はメチル、ｔ−ブチルおよびベンジルエステルである。アミジ
ン保護基は、有利にはＢｏｃおよびＣｂｚである。中間体がオレフィン性二重結
合を含有する場合には、水素化分解により除去される保護基は好適ではない。
【００７７】 必要なカップリング反応ならびに通常の保護基の導入反応および脱離反応はペ
プチド化学の標準条件によって実施される（M. Bodanszky, A. Bodanszky "The
Practice of Peptide Synthesis", 第２版, Springer Verlag Heidelberg, 1994
参照）。
【００７８】 Ｂｏｃ−保護基はジオキサン／ＨＣｌ、ジエチルエーテル／ＨＣｌ、ジクロロ
メタン／ＨＣｌまたはＴＦＡ／ＤＣＭを用いて、Ｃｂｚ−保護基は水素化分解も
しくはＨＦを用いて、Ｆｍｏｃ保護基はピペリジンを用いて脱離される。エステ
ル官能基は、アルコール性溶剤またはジオキサン／水中でＬｉＯＨを用いて加水
分解される。ｔ−ブチルエステルはＴＦＡまたはジオキサン／ＨＣｌを用いて脱
離される。
【００７９】 この反応はＴＬＣを用いて検査され、その際通常の次の展開剤を使用した：
【００８０】
【化２３】
【００８１】 カラムクロマトグラフィーによる分離が言及されている場合は、この分離は上
記の展開剤を使用したシリカゲル上で実施した。
【００８２】 逆相ＨＰＬＣ分離はアセトニトリル／水およびＨＯＡｃ緩衝液を用いて実施し
た。
【００８３】 出発化合物は次の方法により製造した： アルキル化のために製造した構成成分Ａは、例えば、ｔ−ブチルα−ブロモア
セテート、アダマンチルα−ブロモアセテート、ｔ−ブチルβ−ブロモプロピオ
ネート、ｔ−ブチルα−ブロモブチレート、２，３−ジメチル−２−ブチル−α
−ブロモアセテート、ＴＨＰ−保護ブロモエタノール、Ｎ−ｔ−ブチル−α−ブ
ロモアセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチル−α−ブロモアセトアミドである。記
載されたｔ−ブチルエステルが市販されていない場合には、G. Uray, W. Lindne
r, Tetrahedron 1988, 44, 4357〜4362と同様に製造することができる。ブロモ
酢酸エステルが市販されていない場合には、ブロモアセチルブロミドと好適なア
ルコールとを塩基としてのピリジンを添加して反応させることにより製造される
。
【００８４】 Ｂ構成単位： アミノ酸の一般的および特別な合成について文献中に多様な方法が提供されて
いる。特に Volume E16d/Part 1 - Houben-Weyl, 406ページ以下参照には、これ
についての概要が提供されている。
【００８５】 頻繁に使用される出発物質は、エチルベンゾフェノンイミノアセテート、ジエ
チルアセトアミドマロネートおよびエチルイソニトリロアセテートである。
【００８６】 多様なグリシン−誘導体およびアラニン−誘導体の製造は、例えばエチルイソ
ニトリロアセテートおよび好適なケトンもしくはアルデヒドから出発して行った
（H. J. Praetorius, J. Flossdorf, M. R. Kula Chem. Ber. 1975, 108, 3079
参照）。
【００８７】 シクロオクチルグリシン、４−イソプロピルシクロヘキシ−１−イル−アラニ
ン、４−メチルシクロヘキシ−１−イルアラニンおよび４−メチルシクロヘキシ
−１−イルグリシンの合成は、相応するエチル２−ホルミルアミノアクリレート
（U. Schoellkopf and R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174）を介して、
エチルイソシアンアセテートから出発し、それぞれのカルボニル化合物、シクロ
オクタノン、２−ノルボルナノン、１−ホルミルアダマンタン、１−ホルミル−
１−メチルシクロヘキサン、１−ホルミル−４−イソプロピルシクロヘキサン、
１−ホルミル−４−メチルシクロヘキサンおよび４−メチルシクロヘキサノンを
用いて次の一般的方法によって実施した。
【００８８】 エチル２−ホルミルアミノアクリレートの合成のための一般的作業法： ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチルイソシアノアセテート溶液１００ｍｌを、０〜−１
０℃でＴＨＦ１５０ｍｌ中のカリウムｔ−ブトキシド１００ｍｍｏｌに滴加した
。１５分後に、ＴＨＦ５０ｍｌ中の好適なカルボニル化合物１００ｍｍｏｌを添
加し、この反応混合物をゆっくりと室温に上昇させ、溶剤を回転蒸発器で除去し
た。残留物を水５０ｍｌ、酢酸１００ｍｌおよびＤＣＭ１００ｍｌと混合し、生
成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を回転蒸発器
で除去した。必要な場合に、殆ど純粋な形で得られる生成物をカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル（展開剤：エーテル／石油エーテルの混合物）上でさ
らに精製した。
【００８９】 エチル２−ホルミルアミノアクリレートから出発するアミノ酸ヒドロクロリド
の一般的な方法： エチル２−ホルミルアミノアクリレート１００ｍｍｏｌをＰｄ／Ｃ（１０％）
／水素を用いて氷酢酸２００ｍｌ中で完全に反応するまで水素化した。次に触媒
を濾別し、酢酸を可能な限り回転蒸発器で除去し、残留物を半濃塩酸２００ｍｌ
中で５時間加熱還流させた。塩酸を回転蒸発器で除去し、生成物を真空中５０℃
で乾燥し、数回エーテルで洗浄した。ヒドロクロリドがわずかに着色された結晶
として生じた。
【００９０】 シクロオクタノン１８．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から出発し、シクロオクチル
グリシン−ヒドロクロリド２５．０ｇが得られた。２−ノルボルナノン１６．５
ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から出発し、２−ノルボルニルグリシンヒドロクロリド２
６．６ｇが得られた。１−ホルミルアダマンタン１９．７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）
から出発し、アダマンチルアラニンヒドロクロリド２６．０ｇが得られた。１−
ホルミル−１−メチル−シクロヘキサン１２．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）から出発
し、γ−メチルシクロヘキシルアラニンヒドロクロリド１６．６ｇが得られた。
４−メチルシクロヘキサノン１６．８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から出発し、４−メ
チルシクロヘキシルグリシンヒドロクロリド２５．９ｇが得られた。トランス−
１−ホルミル−４−メチルシクロヘキサン１５ｇから出発し、トランス−４−メ
チルシクロヘキシ−１−イル−アラニンヒドロクロリド１８ｇが得られた。３，
３−ジメチル−１−ホルミルシクロヘキサン９ｇから出発し、３，３−ジメチル
−シクロヘキシ−１−イル−アラニンヒドロクロリド１０ｇが得られた。
【００９１】 この合成のために必要なアルデヒド、１−ホルミル−３，３−ジメチル−シク
ロヘキサンはＭｏｓｋａｌ ａｎｄ Ｌｅｎｓｅｎ (Rec. Trav. Chim. Pays-B
as 1987, 106, 137-141)により製造した。
【００９２】 ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液を１０分間にわたり−６０℃で無水
ジエチルエーテル２８０ｍｌ中のジエチルイソシアノメチルホスホネート（１７
ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた懸濁液を−６０℃で１
５分間後撹拌し、かつ１０分間にわたり無水ジエチルエーテル１００ｍｌ中の３
，３−ジメチルシクロヘキサノン（１３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）溶液で処理し、温
度を−４５℃に保持した。この反応混合物を０℃にし、この温度で９０分間撹拌
し、かつ３８％水性塩酸１５０〜２００ｍｌを注意深く添加した。完全に加水分
解させるために、混合物を室温で１５時間強力に撹拌した。有機相を分離し、こ
れを水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液それぞれ２
００ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、回転蒸発器で濃縮し
、溶剤を除去した。得られた残留物はさらに精製せずにアミノ酸の合成のための
出発材料として使用した。
【００９３】 シクロヘプチルグリシン、シクロペンチルグリシン、４−イソプロピルシクロ
ヘキシルグリシンおよび３，３−ジメチルシクロヘキシルグリシンの製造 アミノ酸をシクロヘプタノン、シクロペンタノン、４−イソプロピルシクロヘ
キサノンまたは３，３−ジメチルシクロヘキサノンとエチルイソニトリロアセテ
ートとをH. J. Praetorius (H. J. Praetorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem.
Ber. 1985, 108, 3079)の方法により反応させて製造した。
【００９４】 Ｈ−Ｄ,Ｌ−Ｃｈｅａ−ＯＨの製造 シクロヘプチルメタノールとメタンスルホニルクロリドとから製造したシクロ
ヘプチルメチルメタンスルホネート４．０ｇ（１９．３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ア
セトニトリル５０ｍｌ中のベンゾフェノンイミングリシンエチルエステル４．９
ｇ（１８．４７ｍｍｏｌ）、乾燥微粉末炭酸カリウム８．９ｇ（６４．６５ｍｍ
ｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド１ｇ（３ｍｍｏｌ）と一緒に１
０時間不活性ガス雰囲気下で加熱還流させた。次に、炭酸カリウムを濾別し、濾
液を蒸発乾固し、この粗生成物をエタノール４０ｍｌ中の２Ｎ塩酸２０ｍｌで１
．５時間撹拌しながら室温で直接加水分解した。この反応溶液を希釈した後、酸
性領域中でエチルアセテートでベンゾフェノンを抽出し、引き続きアルカリ領域
で（ｐＨ＝９）でＤＣＭを用いてＨ−Ｄ，Ｌ−Ｃｈｅａ−ＯＥｔを抽出し、この
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発させた。収量は３．７ｇ≒理論値の
９５％。
【００９５】 記載したアミノ酸は、それぞれ一般的に公知の方法により、水／ジオキサン中
のジ−ｔ−ブチルジカルボネートを使用してＢｏｃ保護された形に変換し、次に
、エチルアセテート／ヘキサン混合物から再結晶するかまたはクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル（展開剤：エチルアセテート／石油エーテル混合物）上で精
製した。
【００９６】 Ｂｏｃ保護されたアミノ酸は、図式ＩによりＢ構成単位として使用した。
【００９７】 前記のアミノ酸をＢ−構成単位として部分的に相応するベンジルエステルに変
換し、かつ適切に保護されたＡ構成単位と連結させた。遊離ＮＨ−官能基をなお
有する化合物の場合、これを引き続きＢｏｃ−基で保護し、ベンジルエステル基
を水素化により脱離し、構成単位Ａ−Ｂ−ＯＨを晶出、塩析もしくはカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。この方法はｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）
（Ｄ）Ｃｈａ−ＯＨについて例示的に後に記載されている。
【００９８】 Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステルの合成 トルエン２２００ｍｌ中のＤ−シクロヘキシルアラニンヒドロクロリド１００
ｇ（４８１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０４ｇ（９６２ｍｍｏｌ）および
ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート１０９．７ｇ（５７７ｍｍｏｌ）の懸濁
液を水分離器でゆっくりと加熱還流した。８０〜９０℃の温度範囲で、塩化水素
発生および懸濁液の透明溶液への溶解が観察された。水がもはや分離しなくなっ
たとき（約４時間）、トルエン５００ｍｌを留去し、この反応混合物を一晩冷却
し、生じた残留物を濾別し、それぞれヘキサン１０００ｍｌで２回洗浄した。得
られた残留物（１９５ｇ）をジクロロメタン２０００ｍｌ中に懸濁させ、水１０
００ｍｌで処理し、撹拌しながら５０％のカセイソーダ液を連続的に添加してｐ
Ｈ９〜９．５に調整した。有機相を分離し、それぞれ水５００ｍｌで２回洗浄し
、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、目的生成物
１１５ｇ（９４％）がペール油として得られた。
【００９９】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキシルアラニンベ
ンジルエステル Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇ（４４０ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル２０００ｍｌ中に溶解し、室温で炭酸カリウム６０７．５ｇ（４
．４０ｍｏｌ）およびｔ−ブチルブロモアセテート９４．３ｇ（４８４ｍｍｏｌ
）で処理し、この温度で３日間撹拌した。カルボネートを濾別し、アセトニトリ
ルで洗浄し、母液を濃縮（３０℃、２０ミリバール）し、残留物をメチル−ｔ−
ブチルエーテル１０００ｍｌ中に取り、有機相を５％クエン酸および飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別
し、濃縮し、得られた油状物（１６８ｇ）を次の反応で直接使用した。
【０１００】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得られた油状物（１６８ｇ、４４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１４００ｍｌ中に溶解し、炭酸カリウム粉末６１８ｇ（４．４７ｍｏｌ）および
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート１０７．３ｇ（４９２ｍｍｏｌ）で処理し、この
混合物を室温で６日間撹拌した。炭酸カリウムを吸引濾過し、アセトニトリル約
１０００ｍｌで洗浄し、濾液を濃縮した。所望の生成物２３０ｇが得られた。
【０１０１】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニンベンジルエステル１１５ｇを純粋なエタノール１０００ｍｌ中に溶
解し、常圧で、５〜３０℃で活性炭上１０％のＰｄ９ｇの存在で水素を用いて２
時間水素化した。濾過し、かつ溶剤を回転蒸発器で除去した後、黄色の油状物１
００ｇ（２６０ｍｍｏｌ）が得られ、これをアセトン１６００ｍｌ中に取り、加
熱還流させた。加熱浴を除き、かつアセトン中のシクロヘキシルアミン２７ｇ（
２７３ｍｍｏｌ）溶液を滴下漏斗を介して迅速に添加した。この反応混合物を室
温に冷却する際に、所望の塩が晶出した。この固体を濾別し、アセトン２００ｍ
ｌで洗浄し、最終的な精製のためにもう１回アセトンから再結晶させた。残留物
を真空乾燥器中、３０℃で乾燥させた後、所望の塩７０．２ｇが白色粉末として
得られた。
【０１０２】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキ
シルグリシンシクロヘキシルアンモニウム塩を同様の方法で、出発物質としての
シクロヘキシルグリシンから製造した。
【０１０３】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−Ｄ−シクロヘキシ
ルアラニンシクロヘキシルアンモニウム塩 ａ） ｔ−ブチル３−ブロモプロピオネート ブロモプロピオン酸１６．６４ｇ（１０９ｍｍｏｌ）、濃縮した２−メチルプ
ロペン１５０ｍｌおよび濃硫酸２ｍｌを−３０℃で窒素向流中でオートクレーブ
に適したガラス容器中へ添加し、この容器を密封し、混合物を７２時間室温で撹
拌した。後処理のために、この反応容器を再び−３０℃に冷却し、この反応溶液
を注意深く氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌ中に注ぎ込んだ。撹
拌しながら、過剰の２−メチルプロペンを蒸発させ、残留物をそれぞれジクロロ
メタン５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥
剤を濾別し、濾液を水流真空中で濃縮した。油状の残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（展開剤：ｎ−ヘキサン、後でｎ−ヘキサン／ジエチルエ
ーテル９：１）。目的化合物１８．８６ｇが得られた。
【０１０４】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−Ｄ−シクロヘキシルアラ
ニンベンジルエステル Ｄ−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル４９．４ｇ（１８９ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル２５０ｍｌ中に溶解し、室温でｔ−ブチルブロモプロピオネー
ト３１．６ｇ（１５１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５日間還流させた。生
じた沈殿物を濾別し、アセトニトリルで繰り返し洗浄し、濾液を水流真空中で濃
縮し、残留物をジクロロメタン３５０ｍｌ中に取り、有機相を５％クエン酸およ
び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮した。油状の残留物をカラムクロマトグラフィーに
より精製した（展開剤：ジクロロメタン、後でジクロロメタン／メタノール９５
：５）。わずかに不純物を有する油状物が得られ、これを次の反応に直接使用し
た。
【０１０５】 ｃ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−Ｄ−シクロ
ヘキシルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得られた油状物（３０ｇ、最大７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１５０ｍｌ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２８ｍｌ（１６０ｍｍｏｌ
）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート１９．２ｇ（８８ｍｍｏｌ）で処理し、
３日間室温で撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で水流真空中で濃縮し、残
留物をｎ−ヘキサン中に取り、それぞれ５％クエン酸溶液３ｍｌで５回洗浄し、
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、か
つ残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離した（展開剤：ヘキサン／エチ
ルアセテート９５：５）。所望の生成物３２．６６ｇ（６４ｍｍｏｌ）が得られ
た。
【０１０６】 ｄ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−Ｄ−シクロ
ヘキシルアラニンシクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニンベンジルエステル３２．６６ｇ（６４ｍｍｏｌ）を純粋なエタノー
ル３２５ｍｌ中に溶解し、２５〜３０℃、常圧で炭素上の１０％Ｐｄ３ｇの存在
で１４時間水素を用いて水素化した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）で濾過し、エタ
ノールで洗浄し、溶剤を回転蒸発器で除去させた後、黄色の油状物２６．７ｇが
得られ、これをアセトン中に取り、加熱還流させた。加熱浴を取り除き、アセト
ン中のシクロヘキシルアミン７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗を介して迅
速に添加した。反応混合物を室温に冷却した際に、所望の塩が晶出した。固体を
濾別し、アセトン２５ｍｌで洗浄し、最終的な精製のためにアセトンからもう１
回再結晶させた。残留物を真空乾燥器中、３０℃で乾燥した後、所望の塩２６．
６ｇ（５４ｍｍｏｌ）が白色粉末として得られた。
【０１０７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン： ａ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ（５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（
５０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍｌ）で処理した。
次に混合物を１２時間加熱還流させた。溶剤を回転蒸発器中で除去し、Ｈ−Ｐｙ
ｒ−ＯＭｅ−ヒドロクロリドが生成物として得られた。収量３．８４ｇ（１００
％）。
【０１０８】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（
８ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解し、−１０
℃でエチルジイソプロピルアミン（１５．５ｍｌ、８９．２４ｍｍｏｌ）で処理
した。この温度で５分間貯蔵した後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＨ−Ｐｙ
ｒ−ＯＭｅヒドロクロリド（３．４ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した
。次に、エチルアセテート中のプロパンホスホン酸無水物溶液（５０％、２０ｍ
ｌ、２６．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、かつこの混合物を−１０〜０℃で２時間撹
拌した。このバッチをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（
２×８０ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２×１５ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム
溶液（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ溶剤
を回転蒸発器で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）。収量：６．２ｇ
（６０％）。
【０１０９】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ
−ＯＭｅ（５．５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解
し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、２２．２ｍｌ、２２．２４ｍｍｏｌ）で処理
し、室温で２時間撹拌した。このジオキサンを回転蒸発器中で除去し、水相をエ
チルアセテートで洗浄し、硫酸水素カリウム溶液（２０％）でｐＨ１〜２に酸性
化した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥した、収量：５ｇ（９４％）、無色の発泡体。水で飽和されたｎ−ヘキサンか
ら再結晶により無色の結晶が得られた。（ｍ．ｐ．＝１５８〜１６０℃）。
【０１１０】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン： この化合物は同様の方法でＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメ
チレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシンおよび３，４−デヒドロプロリンメ
チルエステルから製造した。
【０１１１】 Ｄ構成単位として使用される（Ｌ）３，４−デヒドロプロリンは、市販されて
いる；（Ｄ，Ｌ）−４，５−デヒドロピペコリン酸は、A. Burgstahler, C. E.
Aiman J. Org. Chem. 25 (1960), 489またはC. Herdeis, W. Engel Arch. Pharm
326 (1993), 297により製造することができ、次に(Ｂｏｃ)２Ｏを用いてＢｏｃ
−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｅｐ−ＯＨに変換される。
【０１１２】 ３−（６−シアノ）ピコリルアミンの合成は、ＷＯ９６／２５４２６およびＷ
Ｏ９６／２４６０９に記載されている。
【０１１３】 ３−（６−シアノ）ピコリルアミン この成分の製造は、ＷＯ９６／２５４２６およびＷＯ９６／２４６０９に記載
されているように実施した。
【０１１４】 例１： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミ
ド エタノール５０ｍｌ中のヒドロキシアミンヒドロクロリド１．２２ｇ（１７．
６mmol）の懸濁液を濃アンモニア１．３ｇで処理し、かつ３０分間撹拌し、析出
した沈殿物（塩化アンモニウム）を吸引濾過した。次に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロ
リル−（６−シアノ−３−ピコリル）アミド４．３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）（ＷＯ
９６／２５４２６、例９３工程ａ）をヒドロキシルアミンアルコール溶液に添
加し、かつ室温で１時間放置した。ＴＬＣ（展開剤：ジクロロメタン／エタノー
ル＝９：１またはジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア＝４５：５：０．
３）により、出発材料はもはや検出されなかった。溶剤を真空中で留去した後に
、残留物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解し、この溶液を水および炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮の後、非晶質の
残留物４．１ｇ（８７％）が残った。
【０１１５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２９ 例２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミドヒ
ドロクロリド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミ
ド（例１参照）３．５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ中に溶解
し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２５ｍｌで処理し、室温で１晩放置した。
真空中で溶剤を留去した後に（終了近くにトルエンを添加）、非晶質の残留物を
ジエチルエーテルで繰り返し消化した。乾燥した後に、白色の非晶質粉末３．１
ｇ（理論値の９０％）が残った。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７３ 例３： Ｎ−（エトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミド Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミド
ヒドロクロリド（例２参照）２．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール５０
ｍｌ中に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３ｍｌで処理し、４時間還流
し室温で２晩放置した。真空中、油浴温度３５℃で溶剤を留去した後に、残留物
をジエチルエーテルで繰り返し消化し、エチルアセテート中に取り、かつ飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
、残留物をクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／エタノール＝９：１
、終了近くに４：１）により精製した。溶剤を留去した後に、白色の非晶質粉末
１．８５ｇ（理論値の７０％）が残った。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１ 例４： Ｎ−（メトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例３と同様にエーテルで消化した残留物をはじめにメタノール
に溶解し、これをカラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール＝９：１）により精製する前に、イオン交換体を用いて酢酸塩に変換して製
造した。
【０１１６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８７ 例５： Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）
アミド この化合物は例３と同様に、出発材料Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）
−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロ
キシアミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）をイソプロパ
ノールに溶解し、かつ塩化水素を導入して製造した。後処理および精製は、例４
と同様に行った。
【０１１７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１５ 例６： Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミ
ド この化合物は例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）
−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミ
ジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とベンジルアルコール
から製造した。
【０１１８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６３ 例７： Ｎ−（エチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
３，４−デヒドロプロリル−[（６−アミジノ）−３−ピコリルアミド]ヒドロク
ロリド ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉ
ｃｏ（４．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ；製造：ＷＯ ９６／２５４２６、例９３）を
エタノール６０ｍｌ中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（４．５Ｎ、１５ｍｌ）で
処理し、６０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸（
水中５０％）：３５／１５／７）によれば変換はまだ不完全であったため、さら
にエーテル中の４．５Ｎ塩化水素２５ｍｌおよびエタノール５０ｍｌを添加し、
混合物を再び６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空中、回転蒸発器中で濃
縮した後、粘着性の塩酸を除去するために、これをエタノールおよびエーテルで
複数回共蒸留してした。次に生成物を少量のアセトン／塩化メチレン中で撹拌に
より洗浄し、かつ残留物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。目的化合物５．４
ｇは、白色で吸湿性の固体物質として得られた。
【０１１９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８５ 例８： Ｎ−（メトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−[（６−アミジノ）−３−ピコリルアミド]ヒドロクロ
リド この化合物は、例７と同様に、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−
ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏをメタノールでエステル化して製造した。
【０１２０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７１ 例９： Ｎ−（ｎ−プロピルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−[（６−アミジノ）−３−ピコリルアミド]ヒ
ドロクロリド この化合物は、例７と同様に、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−
ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏをｎ−プロパノールでエステル化して製造し
た。
【０１２１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９９ 例１０： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシ−アミジノ−３−ピコリル）アミド ａ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミノチオカルボニル−
３−ピコリル）アミド ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−
（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ（ＷＯ ９６／２５４２６、例９３、工程ｂ）をピリジ
ン／トリエチルアミン中の硫化水素と反応させて、ＷＯ ９６／２５４２６、例
９３、工程ｃによる相応するチオアミドｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−
（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳＮＨ２）−ｐｉｃｏを得た。
【０１２２】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−Ｓ−メチルイミノチオカ
ルボニル−３−ピコリル）−アミドヒドロクロリド ａ）から得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈ
ａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳＮＨ２）−ｐｉｃｏをＷＯ ９６／２５４２
６、例９３、工程ｄと同様にヨウ化メチルと反応させて、ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ ２ −（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ ３ ））−ｐｉｃｏ×ＨＩを得た。
【０１２３】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−
ピコリル）アミド ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）
をメタノール３０ｍｌ中に溶解し、イオン交換体を用いて相応する酢酸塩に変換
した（Fluka: 高分子担体上のアセテート、アセテート３．０ｍｍｏｌ／ｇ）。
ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（
６−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩ（４．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ；ｂ
参照）をこのメタノール溶液に添加し、かつ反応混合物を室温で１晩撹拌した。
真空中で濃縮した後、残留物をエチルアセテート２００ｍｌ中に取り、それぞれ
水３０ｍｌで３回、２０％硫酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで２回、かつ飽和塩
化ナトリウム溶液３０ｍｌで１回洗浄し、次にクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で精製し、所望の生成物０．９ｇが単離された。
【０１２４】 ｄ） Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）アミ
ド ｃ）により得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃ
ｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ３））−ｐｉｃｏ（０．
９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１０ｍｌ中に溶解し、０℃まで冷却し
、かつジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌで処理した。この混合物を湿気の
排除下に室温で６時間撹拌し、次に水に溶解し、アセテート交換体を用いて塩交
換しかつ水相を凍結乾燥した。目的化合物０．３８ｇが白色粉末として得られた
。
【０１２５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８７ 例１１： Ｎ−（メトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−（６−メトキシ−アミジノ−３−ピコリル）アミド メタノール中のＮ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコ
リル）アミド（例１０ｄ参照）１．５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン
中の４Ｎ塩化水素溶液で処理し、室温で２日間撹拌した。これを濃縮し、過剰の
酸を除去するために残留物をジエチルエーテルで２回共蒸留し、かつ粗生成物を
カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１ 例１２： Ｎ−（イソプロピルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、例１１と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミド（例１０ｄ参照）をイソプロパノールでエステル
化して製造した。
【０１２７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２９ 例１３： Ｎ−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とｎ−オクタノール
から製造した。
【０１２８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８５ 例１４： Ｎ−（ｃ−ヘキシルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、例３と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とｃ−ヘキサノール
から製造した。
【０１２９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５ 例１５： Ｎ−（ネオペンチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）
アミド この化合物は、例３と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とネオペンチルアル
コールから製造した。
【０１３０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４３ 例１６： Ｎ−（メトキシエトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミド−ヒドロクロリド（例２参照）とエチレングリコ
ールモノメチルエーテルから製造した。
【０１３１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３１ 例１７： Ｎ−（ｏ−メチルジエトキシオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピ
コリル）アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とジエチレングリコ
ールモノメチルエーテルから製造した。
【０１３２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７５ 例１８： Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピ
コリル）アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とシクロヘキシルメ
タノールから製造し、エーテルで消化した残留物を濾別し、かつ逆相ＨＰＬＣに
より精製した。
【０１３３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６９ 例１９： Ｎ−（シクロオクチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル
）アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とシクロオクタノー
ルから製造した。展開剤ジクロロメタン／メタノール＝９：１を使用したカラム
クロマトグラフィーによる精製は不成功であったため、２番目の精製（展開剤エ
チルアセテート）はＭＰＬＣ（シリカゲル）により行った。目的化合物は、白色
粉末として得られた。
【０１３４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８３ 例２０： Ｎ−（トランス−４−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とトランス−４−メ
チルシクロヘキサノールから製造した。展開剤ジクロロメタン／メタノール＝９
：１および９５：５を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製は不成功で
あったため、３番目の精製（展開剤エチルアセテート）はＭＰＬＣ（シリカゲル
）により行った。目的化合物は、白色粉末として得られた。
【０１３５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６９ 例２１： Ｎ−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）
アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とｎ−ヘキサノール
から製造し、カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲルにより行った
（ＭＰＬＣ；展開剤エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝７：３）。
【０１３６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５７ 例２２： Ｎ−（ｃ−ペンチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）
アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）とｃ−ペンタノール
から製造し、カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲルにより行った
（ＭＰＬＣ；展開剤エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１：１）。
【０１３７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１ 例２３： Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−
３−ピコリル）アミド この化合物は、例４と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド（例２参照）と４−メトキシシク
ロヘキサノールから製造し、カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲ
ル上で行った（ＭＰＬＣ；展開剤エチルアセテート／メタノール＝９９：１、メ
タノールの割合は、１分あたり０．１％増大させた）。目的化合物は、シス／ト
ランス混合物として得られた（ＨＰＬＣによる２つの異性体の割合は２９：７１
であった）。
【０１３８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８５ 例２４： Ｎ−（１，１，２−トリメチルプロピルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−
シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジ
ノ−３−ピコリル）アミド ａ） １，１，２−トリメチルプロリルブロモアセテート −５℃で、ピリジン３．５ｍｌ（１．１当量）およびブロモアセチルブロミド
７．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン２０ｍｌ中の２，３−ジメチ
ル−２−ブタノール４．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。著しく発熱に
より進行するブロミドの添加の際に、淡色の沈殿物が形成された。この過程の際
に、温度は２０℃まで上昇した。この混合物を室温で１時間撹拌し、エチルアセ
テートで希釈し、かつそれぞれ飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで３回抽出した。
エチルアセテート相を硫酸マグネシウムで乾燥させかつ濃縮し、得られた残留物
をさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０１３９】 ｂ） Ｎ−（１，１，２−トリメチルプロピルオキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−シアノ−３
−ピコリル）アミド ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液３０ｍｌを−５℃で、ジオキサン３０ｍｌ中
のＢｏｃ-（Ｄ）-Ｃｈａ-Ｐｙｒ-ＮＨ-３-（６-ＣＮ）-ｐｉｃｏ（ＷＯ ９６／
２５４２６、例３２、工程ｄ）１４．１ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
た。この混合物を室温で３時間撹拌し、かつ濃縮した。残留物を全部で３回ジク
ロロメタン中に取り、過剰の塩化水素を除去するために再び濃縮した。残留物を
エチルアセテート５０ｍｌ中に取り、ジエチルエーテル２００ｍｌで処理した後
に、生成物が析出した。これを濾別し、かつジエチルエーテルで洗浄した。乾燥
した後に、化合物Ｈ−（Ｄ）-Ｃｈａ-Ｐｙｒ-ＮＨ-３-（６-ＣＮ）-ｐｉｃｏ
１２．０ｇ（９８％）が塩酸塩として得られた。
【０１４０】 Ｈ−（Ｄ）-Ｃｈａ-Ｐｙｒ-ＮＨ-３-（６-ＣＮ）-ｐｉｃｏ×ＨＣｌ ２．３
ｇ（５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、かつー５℃でこの溶
液を室温で炭酸カリウム７．６ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）で処理し、１，１，２−
トリメチルプロピルブロモアセテート１．２２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を滴加した
。これを室温にし、３日間撹拌した。反応混合物を真空中、回転蒸発器中で濃縮
し、エチルアセテート中に取り、かつこの溶液を少量の水で３回、飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シ
リカゲル）を用いてカラムクロマトグラフィー（展開剤ジクロロメタン／メタノ
ール＝９：１）により精製した。目的化合物１．８２ｇ（６４％）は、白色粉末
として得られた。
【０１４１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２４ ｃ） Ｎ−（１，１，２−トリメチルプロピルオキシカルボニルエチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシ
アミジノ−３−ピコリル）アミド ジイソプロピルエチルアミン０．１７ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）とヒドロキシル
アミンヒドロクロリド７３ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン
１０ｍｌ中のｂ）で得られた化合物４６０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添
加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、それぞれ
５％クエン酸溶液５ｍｌで２回抽出した。有機相を乾燥し濃縮した。残留物を逆
相ＨＰＬＣを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物は、
白色粉末として得られた。
【０１４２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５７ 例２５： Ｎ−（２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシカルボニルメチレン）
−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロ
キシアミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例２４と同様に、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ-Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（
６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＨＣｌと２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オール
から出発して製造し、ヒドロキシルアミンの添加をアセトニトリル中で行い、カ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（ＭＰＬＣ；展開剤エチ
ルアセテート／メタノール＝９９：１、メタノールの割合は、１分あたり０．１
％増大させた）。目的化合物は、白色粉末として得られた。
【０１４３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７３ 例２６： Ｎ−（１−イソプロリル−２−メチルプロピルオキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシ
アミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例２４と同様に、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ-Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（
６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＨＣｌと２，４−ジメチル−３−ペンタノールから出発
して製造し、ヒドロキシルアミンの添加をアセトニトリル中で行い、カラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（ＭＰＬＣ；展開剤エチルアセテ
ート／メタノール＝９９：１、メタノールの割合は、１分あたり０．１％増大さ
せた）。目的化合物は、白色粉末として得られた。
【０１４４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７１ 例２７： Ｎ−（２−インダニルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル
）アミド この化合物は、例２５と同様に、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ-Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（
６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＨＣｌと２−インダノールから出発して製造した。
【０１４５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８９ 例２８： Ｎ−（１−イソブチル−３−メチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−
３−ピコリル）アミド この化合物は、例２５と同様に、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ-Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（
６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＨＣｌと２，６−ジメチルヘプタン−４−オールから出
発して製造した。
【０１４６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９９ 例２９： Ｎ−［４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチルオキシカルボニルメチレン
］−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒド
ロキシアミジノ−３−ピコリル）アミド ａ） ４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１−ブタノール γ−ブチロールアセトン７．１ｇ（８２ｍｍｏｌ）とピロリジン１１．７ｇ（
１６４．５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３時間撹拌した。ピロリジンを真空中
、回転蒸発器中で最大限に留去し、残留物をトルエンに複数回溶解させ、極微量
の塩基を除去するために再び濃縮した。得られた残留物をさらに精製せずに次の
反応で使用した。
【０１４７】 ｂ） ４−オキソ−４−（１−ピロリジニル）ブチルブロモアセテート ａ）で得られた生成物を例２４ａ）と同様に、ブロモアセチルブロミドと反応
させ、４−ジメチルアミノピリジンをピリジンの代わりに塩基として使用した。
【０１４８】 目的化合物は、例２４と同様に、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈａ-Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（
６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＨＣｌと、ｂ）で製造された４−オキソ−４−（１−ピ
ロリジニル）ブチルブロモアセテートから出発して得られた。
【０１４９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１２ 例３０： Ｎ−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルオキシカルボニルメチ
レン］−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−
ヒドロキシアミジノ−３−ピコリル）アミド ａ） Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセトアミド １，４−ジオキサン−２，５−ジオン１．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）とシクロヘキ
シルアミン４．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で３時間撹拌した。
シクロヘキシルアミンを真空中、回転蒸発器中で最大限に留去し、残留物をトル
エンに複数回溶解させ、極微量の塩基を除去するために再び濃縮した。得られた
生成物をジエチルエーテルに溶解させ、かつ石油エーテルに滴加し、沈殿物が析
出した。沈殿物を濾別し、かつさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０１５０】 ｂ） ２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルブロモアセテート ａ）で得られた生成物を例２４ａ）と同様にブロモアセチルブロミドと反応さ
せ、４−ジメチルアミノピリジンをピリジンの代わりに塩基として使用した。
【０１５１】 例２４と同様に、目的化合物はＨ−（Ｄ）−Ｃｈａ-Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６
−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＨＣｌと、ｂ）で製造された２−（シクロヘキシルアミノ
）−２−オキソエチルブロモアセテートから出発して得られた。
【０１５２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１２ 例３１： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−｛５−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル−５−オン）］−ピリジル｝メチルアミドヒドロクロリド ａ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−ヒドロキシアミジノ−３
−ピコリル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−シアノ−３−ピコリル）アミ
ド（ＷＯ ９６／２５４２６、例９３、工程ｂ）１１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、
ヒドロキシアミンヒドロクロリド２．７８ｇ（４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン４．６５ｇ（３６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌ中に溶解
し、５５〜６０℃で５時間加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をエチ
ルアセテート１００ｍｌ中に取り、かつこの混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で
２回洗浄した。乾燥および溶剤を留去した後に、わずかに黄色がかった非晶質の
残留物１１．３ｇ（理論値の９０％）が残った。
【０１５３】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−｛５−［２−（１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル−５−オン）］ピリジル｝メチルアミド 上記のアミドキシム１０．２ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）をピリジン６０ｍｌ中に
溶解し、カルボニルジイミダゾール２．９ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）を添加した後
に、加熱還流下に３時間加熱した。ピリジンを真空中で留去し、残留物をメチル
ｔ−ブチルエーテル中に取り、この溶液を５％クエン酸溶液で、最後に飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥および溶剤を留去した後に、非晶質の残留物１
０ｇ（理論値の９４％）が残った。
【０１５４】 ｃ） Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリル−｛５−［２−（１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル−５−オン）］ピリジル｝メチルアミドヒドロクロリド ｂ）で得られた化合物１０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸８０ｍｌ中に溶解
し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液８０ｍｌで処理し、１晩室温で放置した。
【０１５５】 真空中で溶剤を留去した後に（終了近くにトルエンを添加）、非晶質の残留物
をカラムクロマトグラフィー（展開剤：エタノール／２５％アンモニア＝５０：
２．５）により精製した。この残留物を水とジオキサンとの混合物（割合３：７
）に溶解し、１当量の３２％塩酸で処理し、乾燥するまで濃縮した。この残留物
をアセトニトリルで消化し、次に吸引濾過した。白色粉末３．９ｇ（理論値の４
８％）が単離された。
【０１５６】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９９ 例３２： Ｎ−（メトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−｛５−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル−５−オン）］−ピリジル｝メチルアミドヒドロクロリド Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
３，４−デヒドロプロリル−｛５−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル−５−オン）］−ピリジル｝メチルアミドクロリド（例３１参照）１．９
ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌ中に溶解し、かつジオキサン中の
４Ｎ塩化水素１０ｍｌを添加しながら、還流下で８時間加熱した。
【０１５７】 残留物をアセトニトリルで消化し、次に吸引濾過した。白色粉末１．６５ｇ（
理論値の８５％）が単離された。
【０１５８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３ 例３３： Ｎ−（ネオペンチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例７と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３
−ピコリル）アミドヒドロクロリド（製造：ＷＯ ９６２５４２６、例９３）と
ネオペンチルアルコールから製造した。
【０１５９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２７ 例３４： Ｎ−（ｎ−ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例７と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３
−ピコリル）アミドヒドロクロリド（製造：ＷＯ ９６２５４２６、例９３）と
ｎ−ヘキサノールから製造した。
【０１６０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１ 例３５： Ｎ−（ｃ−ヘキシルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例７と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３
−ピコリル）アミドヒドロクロリド（製造：ＷＯ ９６２５４２６、例９３）と
ｃ−ヘキサノールから製造した。
【０１６１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３９ 例３６： Ｎ−（メトキシエトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３−ピコリル）アミド この化合物は、例７と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３
−ピコリル）アミドヒドロクロリド（製造：ＷＯ ９６２５４２６、例９３）と
エチレングリコールモノメチルエーテルから製造した。
【０１６２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１５ 例３７： Ｎ−（ｏ−メチルジエトキシオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、例７と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミジノ−３
−ピコリル）アミドヒドロクロリド（製造：ＷＯ ９６２５４２６、例９３）と
ジエチレングリコールモノメチルエーテルから製造した。
【０１６３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５９ 例３８： Ｎ−（メトキシエトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）アミ
ド この化合物は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミ
ジノ−３−ピコリル）アミド（例１０ｃ参照）から出発して製造した。
【０１６４】 ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−
（６−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ３））ｐｉｃｏ中の保護基の脱離およびカルボキシ
ル官能基のエステル交換／エステル化は、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液およ
び大過剰量のエチレングリコールモノメチルエーテルで処理することにより達成
した。得られた化合物の後処理および精製は、例１１と同様に行った。
【０１６５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４５ 例３９： Ｎ−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミド（例１０ｃ参照）から出発して製造した。
【０１６６】 ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−
（６−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ３））ｐｉｃｏ中の保護基の脱離およびカルボキシ
ル官能基のエステル交換／エステル化は、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液およ
び大過剰量のｎ−オクタノールで処理することにより達成した。得られた化合物
の後処理および精製は、例１１と同様に行った。
【０１６７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９９ 例４０： Ｎ−（ｃ−ヘキシルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラ
ニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシアミジノ−３−ピコリル）ア
ミド この化合物は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−メトキシア
ミジノ−３−ピコリル）アミド（例１０ｃ参照）から出発して製造した。
【０１６８】 ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−
（６−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯＣＨ３））ｐｉｃｏ中の保護基の脱離およびカルボキシ
ル官能基のエステル交換／エステル化は、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液およ
び大過剰量のシクロヘキサノールで処理することにより達成した。得られた化合
物の後処理および精製は、例１１と同様に行った。
【０１６９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６９ 例４１： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−（６−アリルオキシアミジノ−３−ピコリル）アミド
ａ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アミノチオカルボニル−
３−ピコリル）アミドｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−
Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ（ＷＯ ９６／２５４２６、例９３
、工程ｂ）をピリジン／トリエチルアミン中の硫化水素と反応させ、ＷＯ ９６
／２５４２６、例９３、工程ｃにより、相応するチオアミドｔ−ＢｕＯ２Ｃ−Ｃ
Ｈ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳＮＨ２）−
ｐｉｃｏを得た。
【０１７０】 ｂ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−Ｓ−メチルイミノチオカ
ルボニル−３−ピコリル）アミドヒドロクロリド ａ）から得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈ
ａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳＮＨ２）−ｐｉｃｏをヨウ化メチルと反応さ
せて、ＷＯ ９６／２５４２６、例９３、工程ｄと同様にｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ ２ −（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ ３ ）−ｐｉｃｏ×ＨＩを得た。
【０１７１】 ｃ） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−（６−アリルオキシアミジノ−
−３−ピコリル）アミド ｏ−アリルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．９３ｇ、７．０ｍｍｏｌ
）をメタノール２０ｍｌ中に溶解し、イオン交換体を用いて相応する酢酸塩に変
換した（Fluka: 高分子担体上のアセテート、アセテート３．０ｍｍｏｌ／ｇ）
。ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−
（６−Ｃ＝ＮＨ（ＳＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩ（４．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ；
ｂ参照）をこのメタノール溶液に添加し、かつ反応混合物を室温で１晩撹拌した
。真空中で濃縮した後、残留物をエチルアセテート中に取り、水３０ｍｌでそれ
ぞれ３回、２０％硫酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで２回、かつ飽和塩化ナトリ
ウム溶液３０ｍｌで１回洗浄し、次にシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、所望の生成物２．１ｇが単離された。
【０１７２】 ｄ） Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニ
ル−３，４−デヒドロプロピル−（６−アリルオキシアミジノ−３−ピコリル）
アミド ｃ）で得られたような生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−
Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨＯ-アリル）−ｐｉｃｏ（２
．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン５ｍｌ中に溶解し、０℃まで冷却し
、かつジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌで処理した。この混合物を湿気の
排除下に室温で６時間撹拌し、かつ濃縮し、次に残留物を水に溶解し、溶液をア
セテート交換体を用いて塩交換しかつ水相を凍結乾燥した。目的化合物０．６９
ｇが白色粉末として得られた。
【０１７３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３ 例４２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−（６−ベンジルオキシアミジノ−３−ピコリル）アミ
ド この化合物は、例４１と同様に、４１ｃ）で得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−
ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（Ｓ
ＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩを、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと３５℃で３
０分間反応させて（例４０に一致して、塩酸塩から酢酸塩に塩変換する）製造し
た。後処理は、例４１と同様に行った。ＭＰＬＣ（シリカゲル）による、展開剤
エチルアセテート／シクロヘキサン＝１：１を使用したカラムクロマトグラフィ
ーによる精製は不成功であったため、２番目の精製はＭＰＬＣ（展開剤エチルア
セテート／シクロヘキサン＝３：７）により行った。目的化合物１．５ｇは、白
色粉末として得られた。Ｂｏｃ保護基の脱離およびｔ−ブチルエステルの加水分
解は、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液を用いて行った。
【０１７４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６３ 例４３： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−［６−（ｍ−メトキシ−ベンジルオキシ）アミジノ−
３−ピコリル］アミド この化合物は、例４１と同様に、４１ｃ）で得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−
ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（Ｓ
ＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩを、ｏ−（ｍ−メトキシベンジル）ヒドロキシルア
ミンと３５℃で３０分間反応させて（例４０に一致して、塩酸塩から酢酸塩に塩
変換する）製造した。後処理は、例４１と同様に行った。ＭＰＬＣ（シリカゲル
）による、展開剤エチルアセテート／シクロヘキサン＝１：１を使用したカラム
クロマトグラフィーによる精製は不成功であったため、２番目の精製はＭＰＬＣ
（展開剤エチルアセテート／シクロヘキサン＝３：７）により行った。目的化合
物１．５ｇは、白色粉末として得られた。Ｂｏｃ保護基の脱離およびｔ−ブチル
エステルの加水分解は、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液を用いて行った。
【０１７５】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６３。
【０１７６】 例４４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−［６−（４−クロロフェニル）ヘキシルオキシ）アミ
ジノ−３−ピコリル］アミド この化合物は、例４１と同様に、４１ｃ）で得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−
ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（Ｓ
ＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩを、ｏ−［６−（４−クロロフェニル）ヘキシル］
ヒドロキシルアミンと２０℃で１０時間反応させて製造した。Ｂｏｃ保護基の脱
離およびｔ−ブチルエステルの加水分解は、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を
用いて行った。
【０１７７】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６６７ 例４５： Ｎ−（エトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−［６−（４−クロロフェニル）ヘキシルオキシ）アミジ
ノ−３−ピコリル］アミド この化合物は、例１１と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［６−（４−クロ
ロフェニル）ヘキシルオキシ）−アミジノ−３−ピコリル］アミド（例４４）を
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液中のエタノールでエステル化することにより製
造した。
【０１７８】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９５ 例４６： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−［６−（ｐ−メチル−ベンジルオキシ）アミジノ−３
−ピコリル］アミド この化合物は、例４３と同様に、４１ｃ）で得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−
ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（Ｓ
ＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩを、ｏ−（ｐ−メチルベンジル）ヒドロキシルアミ
ンと反応させて製造した。Ｂｏｃ保護基の脱離およびｔ−ブチルエステルの加水
分解は、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液を用いて行った。
【０１７９】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７７ 例４７： Ｎ−（エトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−［６−（ｐ−メチルベンジルオキシ）アミジノ−３−ピ
コリル］アミド この化合物は、例１１と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［６−（ｐ−メチ
ルベンジルオキシ）アミジノ−３−ピコリル］アミド（例４６）をジオキサン中
の４Ｎ塩化水素溶液中のエタノールでエステル化することにより製造した。
【０１８０】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６０５ 例４８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−［６−フェニルオキシアミジノ−３−ピコリル］アミ
ド この化合物は、例４３と同様に、４１ｃ）で得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−
ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（Ｓ
ＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩを２当量のジイソプロピルエチルアミンの存在でｏ
−フェニルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることにより製造した
。Ｂｏｃ保護基の脱離およびｔ−ブチルエステルの加水分解は、ジオキサン中の
４Ｎ塩化水素溶液を用いて行った。
【０１８１】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４９ 例４９： Ｎ−（エトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−［６−フェニルオキシアミジノ−３−ピコリル］アミド この化合物は、例１１と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［６−フェニルオ
キシアミジノ−３−ピコリル］アミド（例４８）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素
溶液中のエタノールでエステル化することにより製造した。
【０１８２】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７７ 例５０： Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３
，４−デヒドロプロリル−［６−イソペンチルオキシアミジノ−３−ピコリル］
アミド この化合物は、例４３と同様に、４１ｃ）で得られた生成物ｔ−ＢｕＯ２Ｃ−
ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ｃ＝ＮＨ（Ｓ
ＣＨ３））−ｐｉｃｏ×ＨＩを６当量のジイソプロピルエチルアミンの存在でｏ
−イソペンチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることにより製造
した。Ｂｏｃ保護基の脱離およびｔ−ブチルエステルの加水分解は、ジエチルエ
ーテル中の塩化水素溶液を用いて行った。
【０１８３】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４３ 例５１： Ｎ−（エトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，
４−デヒドロプロリル−［６−イソペンチルオキシアミジノ−３−ピコリル］ア
ミド この化合物は、例１１と同様に、Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチレン）−（
Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［６−イソペンチ
ルオキシアミジノ−３−ピコリル］アミド（例５０）をジオキサン中の４Ｎ塩化
水素溶液中のエタノールでエステル化することにより製造した。
【０１８４】 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 プランクシュタット ビスマルクシュトラーセ 22ベー (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ゴー ルデナー ヴィンケル 14 (72)発明者 ギゼラ バックフィッシュ ドイツ連邦共和国 ドッセンハイム ター ルシュトラーセ 43 (72)発明者 ユルゲン デルツァー ドイツ連邦共和国 シュパイアー フラン ツ−シュテュッツェル−シュトラーセ 78 Ｆターム(参考） 4C076 BB01 BB11 CC14 CC42 FF31 FF34 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA09 BA14 BA31 BA32 DC35 MA52 MA66 NA11 NA12 ZA542 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 DA56 EA24 FA41 FA58 FA59 FA60 HA02

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫは次の意味を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ３）−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ２Ｒ３Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−、Ｒ２Ｒ３ Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、Ｒ２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ２−であり、その際、Ｒ ２ とＲ３は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
    キル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、またはベンジルで
    あるか、またはＲ２とＲ３は一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成し、
    その際 Ｒ１：Ｈ−、Ｃ１〜Ｃ１６−アルキル−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２]ｑ（ｑ
    ＝１〜４）、Ｃ１０−トリシクロアルキル−、Ｃ１０−トリシクロアルキル−Ｃ
    Ｈ２−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜
    Ｃ３−アルキル−であり、その際、フェニル環はシクロアルキル環に縮合してい
    てもよく、ピラニル−、ピペリジニル−、アリール−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ ３ −アルキル−であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、場合により
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＨＯまたはＣ１〜Ｃ４−ア
    ルコキシ基から選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、ま
    たは Ｒ１は、５位でＣ１〜Ｃ１６−アルキルまたはアリールにより置換されていても
    よい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−であるか、また
    は Ｒ１：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−Ｃ（Ｒ５） ２ −（その際、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
    −Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルオキシ−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ−、
    Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルオキシ−、アリール−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル−であってもよく、２つの基Ｒ５は、相互に独立にＨ、ＣＨ３または
    Ｃ２Ｈ５であり、かつＲ２は上記の意味を有している）、Ｒ６ＯＯＣ−Ｃ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキル−であり、かつその際、Ｒ６とＲ７は、相互に独立にＨまた
    はＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または Ｒ１がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−の場合には、Ｒ６とＲ７は
    一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成する、または Ａ：Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２ ）４〜６−、５−テトラゾリル−（ＣＨ２）１〜６−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
    Ｏ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｓ−（ＣＨ２ ）２〜６−、Ｒ２Ｒ３ＮＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ２）２〜６ −であり、 Ｂは、 【化２】 （式中、ｐは０、１、２であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、その際、Ｒ１０＝Ｃ１〜Ｃ１６−アルキ
    ル−、フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキル、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）
    −であり、その際、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、フェニル−、ベンジル
    −、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−ＣＨ２−であり、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてもよ
    いＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−である） であり、 Ｄは、 【化３】 であり、 Ｇ：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１２であり、その際、 Ｒ１２：場合により３個までのＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまたは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてもよい−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
    ル、−アリールまたは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、 Ｋ：Ｈであり、または ＧとＫは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する］ の化合物、それらの配位異性体、互変異性体および生理学的に認容性の酸との塩
    において、 次のこと： （ｉ） Ｄ＝（ＩＩ）または（ＩＩＩ）かつＧ＝−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１２ （Ｒ１２：場合により３個までのＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまた
    はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてもよい、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−
    Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−アリールまたは−Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルフェニルである）であるか、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫが一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する場合には、ＡとＢは次の意味
    を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
    （ＣＨ３）−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ２ａＲ３ａＮ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−、
    Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、Ｒ２Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＣＨ２−であり、そ
    の際、Ｒ２とＲ３は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シ
    クロアルキルまたはベンジルであるか、またはＲ２とＲ３は一緒になってＣ４〜
    Ｃ６−アルキレン鎖を形成し、Ｒ２ａは、Ｈであり、かつＲ３ａは、Ｃ５〜Ｃ８ −アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルまたはベンジルであり；その際、 Ｒ１：Ｃ５〜Ｃ１６−アルキル−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２]ｑ（ｑ＝１〜
    ４）、Ｃ１０−トリシクロアルキル−、Ｃ１０−トリシクロアルキル−ＣＨ２−
    、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−
    アルキル−であり、その際、フェニル環はシクロアルキル環に縮合していてもよ
    く、ピラニル−、ピペリジニル−またはアリール−であり、その際、Ｈを除いて
    記載された全ての基は、場合によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、
    ＮＯ２、ＨＯまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から選択される４個までの同一ま
    たは異なる基を有していてよく、または Ｒ１は、５位でＣ１〜Ｃ１６−アルキルまたはアリールにより置換されていても
    よい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルであるか、または
    Ｒ１：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−Ｃ（Ｒ５） ２ −（その際、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
    −Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キルオキシ−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ−、
    Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルオキシ−、アリール−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル−であってもよく、２つの基Ｒ５は、相互に独立にＨ、ＣＨ３または
    Ｃ２Ｈ５であり、かつＲ２は上記の意味を有している）、Ｒ６ＯＯＣ−Ｃ１〜Ｃ ６ −アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２ 〜Ｃ６−アルキル−であり、かつその際、Ｒ６とＲ７は、相互に独立にＨ、また
    はＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、または Ｒ１がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−の場合には、Ｒ６とＲ７は
    一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成する、または Ａ：Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ３Ｓ−（ＣＨ２ ）４〜６−、５−テトラゾリル−（ＣＨ２）１〜６−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
    Ｏ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−（ＣＨ２）２〜６−、Ｒ２Ｓ−（ＣＨ２ ）２〜６−、Ｒ２Ｒ３ＮＳＯ２−（ＣＨ２）２〜６−、ＨＯ−（ＣＨ２）２〜６ −であり、 Ｂは、 【化４】 （式中、ｐは０、１、２であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、その際、Ｒ１０＝Ｃ１〜Ｃ１６−アルキ
    ル−、フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキル−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３ ）−であり、その際、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、フェニル−、ベンジ
    ル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−ＣＨ２−であって
    もよく、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてもよ
    いＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−である）であり、または （ｉｉ） Ｄ＝（ＩＩ）または（ＩＩＩ）かつＧ＝−ＯＲ１２ （Ｒ１２：場合により３個までのＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまた
    はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてもよい、−Ｃ５〜Ｃ８−アルキル、−
    Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
    ルキル、−アリールまたは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである）であり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫが一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する場合には、ＡとＢは次の意味
    を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
    （ＣＨ３）−、Ｒ２ａＲ３ａＮ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−であり、その際、Ｒ２ａとＲ ３ａ は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
    またはベンジルであるか、またはＲ２ａとＲ３ａは、一緒になってＣ４〜Ｃ６−
    アルキレン鎖を形成し、その際、 Ｒ１：Ｈ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
    であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、場合によりＣ１〜Ｃ４−ア
    ルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＨＯまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から
    選択される４個までの同一または異なる基を有していてよく、 Ｂ、ｐおよびＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、ｉ）に示した意味を有するこ
    とが適用されることを特徴とする化合物、それらの配位異性体、互変異性体およ
    び生理学的に認容性の酸との塩。
  2. 【請求項２】 Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫが次の意味を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
    （ＣＨ３）−であり、その際、 Ｒ１：Ｃ５〜Ｃ１６−アルキル−、Ｈ３Ｃ−[Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２]ｑ（ｑ＝１〜
    ４）、Ｃ１０−トリシクロアルキル−、Ｃ１０−トリシクロアルキル−ＣＨ２−
    、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−
    アルキル−、その際、フェニル環はシクロアルキル環に縮合していてもよく、ピ
    ラニル−、ピペリジニル−であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、
    場合によりＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４
    個までの同一または異なる基を有していてよく、または Ｒ１は、５位でＣ１〜Ｃ３−アルキルまたはアリールにより置換されていてもよ
    い（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−であるか、または
    Ｒ１：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−（その際、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ−、Ｃ３ 〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ
    アルキルオキシ−またはアリール−であってもよく、２つの基Ｒ５は、相互に独
    立にＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である）、Ｒ６ＯＯＣ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−
    、Ｒ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６−ア
    ルキル−であり、かつその際Ｒ６とＲ７は、相互に独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６−
    アルキルであるか、または Ｒ１がＲ６Ｒ７Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−の場合には、Ｒ６とＲ７は
    、一緒になってＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖を形成し、 Ｂは、 【化５】 （式中、 ｐは０、１であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、かつＲ１０＝Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−、
    フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    −であり、 Ｒ９は、４個までの同一または異なるＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてもよ
    いＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−である）であり、 Ｄ＝（ＩＩ）であり、かつ Ｇ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであり、 Ｋ：Ｈであるか、 またはＧとＫは一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する、請求項１のｉ）に記
    載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫが次の意味を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
    （ＣＨ３）−、Ｒ２ａＲ３ａＮ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ２−であり、その際、Ｒ２ａとＲ ３ａ は、相互に独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
    またはベンジルであるか、またはＲ２ａとＲ３ａは、一緒になってＣ４〜Ｃ６−
    アルキレン鎖を形成し、その際、 Ｒ１：Ｈ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
    であり、その際、Ｈを除いて記載された全ての基は、場合により、ＣＨ３、ＣＦ ３ 、Ｆ、Ｃｌ、ＨＯまたはメトキシ基から選択される４個までの同一または異な
    る基を有していてよく、 Ｂは、 【化６】 （式中、 ｐは０、１であり、 Ｒ８は、Ｈ−、Ｒ１０ＯＯＣ−であり、かつＲ１０＝Ｃ１〜Ｃ１６−アルキル−
    、フェニル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、ベンジル−であり、かつ Ｒ９は、ｉｉ）で示された意味を有する）であり、 Ｄ＝（ＩＩ）であり、 Ｇ＝−ＯＲ１２であり、その際、 Ｒ１２：場合により３個までのＣＨ３−、ＣＦ３−、Ｆ−、Ｃｌ−またはメトキ
    シ基から選択されていてもよい−Ｃ５〜Ｃ８−アルキル−、−Ｃ３〜Ｃ８−シク
    ロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−アリー
    ルまたは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、 Ｋ：Ｈであるか、または ＧとＫは、一緒になって−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を形成する、請求項１のｉｉ）に記載
    の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＫが次の意味を有する： Ａ：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ
    （ＣＨ３）−であり、その際、 Ｒ１：記載された全ての基が場合によりＣＨ３−およびメトキシ−から選択され
    る同一または異なる基を４個までの有していてよいＣ５〜Ｃ１０−アルキル−、
    Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル−ＣＨ２−であり、
    Ｂは、 【化７】 （式中、 ｐは０、１であり、 Ｒ８はＨ−であり、 Ｒ９は４個までの同一または異なるメチルまたはエチル基を有していてもよいＣ ４ 〜Ｃ７−シクロアルキル−である）であり、 Ｄ： 【化８】 であり、 Ｇ：−ＯＨであり、 Ｋ：Ｈである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 次の群： 【化９】 から選択される化合物、その配位異性体、その互変異性体および生理学的に認容
    性の酸との塩。
  6. 【請求項６】 通常の助剤および担持剤の他に、請求項１から５までのいず
    れか１項記載の化合物を含有する薬剤。
  7. 【請求項７】 トロンビン依存性血栓塞栓性の治療および予防のための薬剤
    を製造するための、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物
    の使用。
  8. 【請求項８】 − 病理メカニズムがトロンビンのタンパク質分解作用に直
    接的または間接的に起因する疾患、 − 病理メカニズムがレセプターおよびシグナルトランスダクションのトロンビ
    ン依存性活性に起因する疾患、 − 体細胞中の遺伝子発現の刺激または阻害を伴う疾患、 − トロンビンの分裂促進作用に起因する疾患、 − 上皮細胞のトロンビン依存性の収縮性変化および浸透性変化に起因する疾患
    、 − トロンビン依存性の血栓塞栓症、 − 播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、 − 再閉塞および血栓崩壊剤併用時における再潅流時間の短縮 − ＰＴＣＡ後の初期の再閉塞および後期の再狭窄の発生 − 平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖 − ＣＮＳ中の活性トロンビンの蓄積 − 腫瘍成長ならびに腫瘍細胞の付着および転移 を治療および予防するための薬剤を製造するための、請求項１から５までのいず
    れか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  9. 【請求項９】 経口または非経口的投与のための薬剤を製造するためのプロ
    ドラッグとしての、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物
    の使用。
  10. 【請求項１０】 それぞれ薬剤活性化合物と比較した場合に、胃腸管中で改
    善された吸収性を有するか、または投与範囲にわたる血漿濃度時間プロフィール
    の振幅を平坦化するか、または活性化合物の作用の継続時間が増大する薬剤を製
    造するための、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使
    用。
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