JPH11503455A

JPH11503455A - トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JPH11503455A
Application number: JP8531066A
Authority: JP
Inventors: バツカ，ジヨージフ・ピイー; ルーマ，ウイリアム・シー; ブラデイ，ステイーブン・エフ; タツカー，トーマス・ジヨージフ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 1999-03-26
Also published as: WO1996032110A1; ATE214928T1; DE69620161T2; US5629324A; ES2172657T3; AU5534896A; EP0820287A1; EP0820287A4; DE69620161D1; AU698705B2; EP0820287B1; CA2217682A1

Abstract

(57)【要約】この発明の化合物は、構造（Ｉ）、例えば（II）を有する。これらの化合物は、トロンビン及び関連血栓を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称トロンビン阻害剤発明の背景トロンビンは、前駆物質プロトロンビンの形態で血漿中に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、溶液血漿タンパク質フィブリノーゲンを不溶性のフィブリンに変換することにより血液凝固機構において中心的な役割を果たしている。Ｅｄｗａｒｄｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９２）第１１４巻，１８５４−６３ページは、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵エラスターゼの可逆的阻害剤であるペプチジルα−ケトベンゾオキサゾールを記載している。ヨーロッパ特許出願公開第３６３２８４号は、基質ペプチドの切断可能なアミド基の窒素原子が水素又は置換カルボニル部分で置換されているペプチダーゼ基質類縁体を記載している。オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号も、フルオロメチレンケトン又はα−ケトカルボキシル誘導体のような活性化求電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害剤を記載している。従来技術の刊行物に記載されているトロンビン阻害剤は、アルギニン及びリシン側鎖を含んでいる。これらの構造体は、他のトリプシン様酵素よりもトロンビンに対する選択性が低く、低血圧や肝臓毒性といった有害作用を示すものもある。ヨーロッパ特許出願公開第６０１４５９号は、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−プロリンアミドのようなスルホンアミド複素環式トロンビン阻害剤を記載している。ＷＯ９４／２９３３６号は、トロンビン阻害剤として有用な化合物を記載している。発明の要旨本発明の化合物は、構造：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、Ｒ⁴（ＣＨ₂）_n、（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、（Ｒ⁴）（Ｒ⁴Ｏ）ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、又はＲ⁴Ｏ（ＣＨ₂）_n であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成してもよく；ここで、ｎは１、２、３又は４であり；Ｒ³は、水素、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、又はＣ_11-16三環式アルキルであり；Ｘは、（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは１若しくは２である）、ＮＲ¹ＣＨ₂、又はＳＣＨ₂ である〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。これらの化合物は、トリプシンや他のトリプシン様酵素の阻害よりもトロンビン阻害に対する選択性を示すと共に、経口投与時のバイオアベイラビリティー（生物利用性）を有する。トリプシン様酵素（例えば、トリプシン、トロンビン、ｘａ因子、カリクレイン、プラスミン、ウロキナーゼ及びプラスミノーゲンアクチベーター）は、アルキニル及びリシルペプチド結合における加水分解を触媒するセリン依存性酵素である。本発明は、哺乳動物において、血小板の損失、血小板凝集物の形成、フィブリンの形成、血栓の形成及び塞栓子の形成を阻止する組成物を包含し、該組成物は、医薬上許容し得る担体中の本発明の化合物を含む。これらの組成物は、場合によって、抗凝血剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤を含む。該組成物を、血液、血液製剤又は哺乳動物器官に加えて所望の阻害を行うことができる。本発明はさらに、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深部静脈血栓、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内堆積及び再疎通した血管の再閉塞又は再発狭窄の予防又は治療用組成物をも包含し、該組成物は、医薬上許容し得る担体中の本発明の化合物を含む。これらの組成物は、場合によって、抗凝血剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤を含む。また、本発明は、哺乳動物において、共有結合又は非共有結合により本発明の化合物を表面に付着させて該表面の血栓形成を減少させる方法をも包含する。発明の詳細な説明本発明の化合物は、構造：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、Ｒ⁴（ＣＨ₂）_n、（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、（Ｒ⁴）（Ｒ⁴Ｏ）ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、又はＲ⁴Ｏ（ＣＨ₂）_n であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成してもよく；ここで、ｎは１、２、３又は４であり；Ｒ³は、水素、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、又はＣ_11-16三環式アルキルであり；Ｘは、（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは１若しくは２である）、ＮＲ¹ＣＨ₂、又はＳＣＨ₂ である〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の化合物の１つのクラスにおいて、該化合物は、構造：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、Ｒ⁴（ＣＨ₂）_n、（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、（Ｒ⁴）（Ｒ⁴Ｏ）ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、又はＲ⁴Ｏ（ＣＨ₂）_n であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成してもよく；ここで、ｎは１、２、３又は４であり；Ｒ³は、水素、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、１−ジベンゾシクロヘプテン、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、又はＣ_11-16三環式アルキルである〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の化合物の該クラスの１つのサブクラスにおいて、該化合物は、構造：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、又は（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成し（ここで、ｎは１、２、３又は４である）；Ｒ³は、水素、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、１−ジベンゾシクロヘプテン、６員単環式複素環（ここで、該環は、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子と１〜３個のＮヘテロ原子とからなる）、又はＣ_3-7シクロアルキルである〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。このクラスの化合物群には：及び並びにその医薬上許容し得る塩が含まれる。この群の特定の具体例には：及び並びにその医薬上許容し得る塩が含まれる。本発明の別の化合物は：及びその医薬上許容し得る塩である。該化合物の１つの具体例は：及びその医薬上許容し得る塩である。本明細書に出でくる略号には以下のものが含まれる。略号名称保護基ＢＯＣ（Ｂｏｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＣＢＺ（Ｃｂｚ）ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ）ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）ｔ−ブチル−ジメチルシリル活性化基ＨＢＴ(ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ) １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物名称カップリング試薬ＢＯＰ試薬ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス −（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＢＯＰ−Ｃ１ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸塩化物ＥＤＣ１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプルピル）カルボジイミドヒドロクロリドその他（ＢＯＣ）₂Ｏ（ＢＯＣ₂Ｏ）二炭酸ジ−ｔ−ブチルｎ−Ｂｕ₄Ｎ＋Ｆ− フッ化テトラブチルアンモニウムｎＢｕＬｉ（ｎ−Ｂｕｌｉ）ｎ−ブチルリチウムＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＥジメトキシエタンＬＤＡリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦテトラヒドロフランアミノ酸ＩｌｅイソロイシンＰｈｅフェニルアラニンＰｒｏプロリンＡｌａアラニンＶａｌバリン本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つ、ラセミ体、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生成し得、全ての異性体形態は本発明に包含される。可変部がいずれかの構成成分又は式Ｉに２度以上出現する場合、各出現におけるその定義は他のいずれの出現における定義からも独立している。また、置換基及び／又は可変部の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。本明細書に用いられている「アルキル」とは、特に断りのない限り、特定数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）を共に包含するものとする。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合している指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明細書に用いられている「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「対イオン」は、負に帯電した小さい単一種、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、トリフルオロアセテート、パーコレート、ニトレート、ベンゾエート、マレエート、タートレート、ヘミタートレート、ベンゼンスルホネートなどを表すのに用いられる。本明細書に用いられている複素環又は複素環式という用語は、特に断りのない限り、飽和又は不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る、安定な５〜７員単環式複素環又は安定な７〜１０員二環式複素環系を表し、且つ上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子位置で結合して安定な構造を形成し得る。そのような複素環成分の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２− オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノはモルホリニルと同一である。（水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物の形態の）式Ｉの化合物の医薬上許容し得る塩には、例えば、無機若しくは有機酸又は塩基から形成される、慣用の無毒性塩又は第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペタチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基の塩には、アンモニウム塩、アルキル金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）並びにアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などが挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキルスルフェート；及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などのような物質で４級化し得る。本発明の化合物の形成に用いられるアミドカップリングは、典型的には、ジシクロヘキシルカルホジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドのような試薬を用いるカルボジイミド法により行う。他のアミド又はペプチド結合形成法には、酸塩化物、アジ化物、混合酸無水物又は活性化エステルを介した合成経路が含まれるがそれらには限定されない。典型的には、溶液相アミドカップリングを行うが、その代わりに古典的なＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法による固相合成を用いてもよい。１個以上の保護基の付加及び除去も一般的な方法である。以下の表に示されている化合物は本発明の化合物の例である：以下の合成経路を用いて、本発明の化合物を調製することができる。方法Ｉを用い、標準的なアミドカップリング手順に従って４−アミノメチル−ＢＯＣ−ピペリジンをＣＢＺ−Ｌ−プロリンとカップリングする。次いで、ＣＢＺ基を水素化して除去し、プロリンアミンを９−ヒドロキシ−フルオレン−カルボン酸のような酸とカップリングする。ピペリジンからＢＯＣ基を除去し、アミジノスルホン酸のようなグアニル化試薬を用いてアミンをグアニジンに変換する。（実施例１及び２に示されているような）一般構造Ｉの化合物を構築する第２の方法は、９−ヒドロキシ−フルオレン−カルボン酸又は３，３−ジフェニル− ブロピオン酸のような酸と、Ｌ−プロリン−メチルエステルとを反応させるものである。エステル基を加水分解し、次いで、該酸を４−アミノメチル−Ｂｏｃ−ピペリジンとカップリングする。ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸のような酸を用いてＢＯＣ基を除去し、得られたアミンをアミジン −スルホン酸と反応させて、所望の生成物を得る。実施例１Ｎ′−［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンアミドの調製ステップＡ：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｌ −プロリンメチルエステルＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３，３−ジフェニルプロピオン酸（２，００ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２．０４ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４４ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンメチルエステルヒドロタロリド（１．７６ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しながら加えた。トリエチルアミン（２．９６ｍｌ，２１．２４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物のｐＨを８．５に調整した。２４時間後、ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機物を合わせ、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過、濃縮乾固して、３．５０ｇの粗生成物を得、これを、９９ＣＨ₂Ｃｌ₂：１ＭｅＯＨ→９８ＣＨ₂ Ｃｌ₂：２ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）にかけ、２．４８ｇ（８３％）のＮ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルを得た。ステップＢ：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）− Ｌ−プロリンＮ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．１０ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム−水和物（１．５７ｇ，３７．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＥを除去し、１ＮＨＣｌを加えて残留水性層をｐＨ３に酸性化した。酸性層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で洗浄した。有機洗浄物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、濾過、濃縮して、１．９２ｇ（９４％）のＮ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ −プロリンを得た。ステップＣ：Ｎ′−［［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル−Ｌ−プロリンアミドＤＭＦ（８ｍｌ）中のＮ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリン（０．６００ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．４２２ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２９７ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルピペリジン（０．４７１ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しながら加えた。トリエチルアミン（０．３０７ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えて混合物のｐＨを８．５に調整した。２４時間後、ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で洗浄し、有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過、濃縮乾固して、０．９６０ｇの粗生成物を得、これを、９９ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：１ＭｅＯＨ→９８ＣＨ₂Ｃｌ₂：２ＭｅＯＨで溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）にかけ、０．７５０ｇ（７９％）のＮ′−［［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンアミドを得た。ステップＤ：Ｎ′−［４−ピペリジニルメチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンアミドヒドロクロリドＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中のＮ′−［［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） −４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ −プロリンアミド（０．７５０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で５分間、ＨＣｌガスを噴出させた。混合物（容器）にキャップをかぶせ、周囲温度で１時間攪拌した。溶液を濃縮乾固して、０．６５６ｇ（１００％）のＮ′− ［４−ピペリジニルメチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ− プロリンアミドヒドロクロリドを得、さらに生成することなく次のステップに用いた。ステップＥ：Ｎ′−［［１−（アミノイミノメチル）−４ −（ピペリジニル）メチル］−Ｎ−（３，３ −ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンアミドＮ′−［４−ピペリジニルメチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンアミドヒドロクロリド（０．６５０ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、周囲温度で攪拌しながら、トリエチルアミン（０．４３８ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）及びアミジンスルホン酸（０．１９５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間攪拌し、ＤＭＦを除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣにかけて精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、４４０ｍｇのＮ′−［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（３，３− ジフェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリンアミドを得た。実施例２Ｎ′−［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンアミドの調製ステップＡ：Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンメチルエステルジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１５ｍｌ）中のＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（０．２２５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．３６６ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２５１ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及び９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボン酸（０．３７１ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しながら加えた。Ｎ−メチルモルホリンを加えて混合物のｐＨを７．５〜８に調整した。５日後、ＤＭＡを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ₂ Ｏ（５０ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機物を合わせ、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、２×水、１×飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、２×ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濾過、濃縮乾固して、０．５３８ｇの粗生成物を得、これをそのまま次のステップに用いた。ステップＢ：Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンＮ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５３９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの５０％ＴＨＦ及びＨ₂ Ｏに溶解した。１．０ｍｌ（２ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を周囲温度で４．５時間攪拌した。反応混合物をＴＬＣ（１２：２：２：１０；ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ：ＩｓｏＯｃｔ：Ｈ₂Ｏ）判定を介して完結するまで続けた。次いで、ＫＨＳＯ₄溶液を加えて混合物のｐＨを２未満に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に分配した。水性層を除去し、ＥｔＯＡｃを２×ブライン、１×Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水、濾過、濃縮して、４００ｍｇ（９０％）のＮ−（９ −ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンを得た。ステップＣ：Ｎ′−［［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンアミドＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮ−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルピペリジン（０．３０８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．３９５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２６５ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及びＮ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリン（０．５５７ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しながら加えた。Ｎ−メチルモルホリンを加えて混合物のｐＨを７．５〜８に調整した。５日後、反応体に追加量のＮ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリン（１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間経過した後、ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機物を合わせ、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、２×Ｈ₂Ｏ、１×１０％ＮａＨＣＯ₃溶液、１×ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾過、濃縮乾固して、１．０６８ｇの粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにかけると、純度４９％であった。ステップＤ：Ｎ′−［４−ピペリジニルメチル］−Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート１．０６８ｇの粗Ｎ′−［［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）− Ｌ−プロリンアミドを、４０ｍｌの５０％トリフルオロ酢酸／５０％塩化メチレンに溶解し、室温で２５分間混合した。ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去し、残留物として１．０７ｇの粗生成物を得、これをＨＰＬＣにかけると、純度４０％であった。これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ステップＥ：Ｎ′−［［１−（アミノイミノメチル）−４ −ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）− Ｌ−プロリンアミドＮ′−［４−ピペリジニルメチル］−Ｎ−（９−ヒドロキシフルオレン−９− カルボキシル）−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート（１．０７ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で攪拌しながら、トリエチルアミン（０．４４０ｍｌ，３．５４ｍｍｏｌ）及びアミジンスルホン酸（０．１９９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）で処理した。２日後、追加量のアミジンスルホン酸（０．１８４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０５ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。合計４日間攪拌した後、ＤＭＦを除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにかけて精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、１１４ｍｇのＮ′ −［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−Ｎ−（９− ヒドロキシフルオレン−９−カルボキシル）−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテートを得た。プロテイナーゼ阻害を測定するためのＩｎｖｉｔｒｏアッセイ０．０５ＭＴＲＩＳ緩衝液、ｐＨ７．４、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃でヒトα−トロンビンアッセイ及びウシトリプシンアッセイを行った。トリプシンアッセイは、１ｍＭＣａＣｌ₂も含んでいた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測定したアッセイでは、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ９６ウエルプレート読み取り装置を用いて、（４０５ｎｍで）ｐ−ニトロアニリンの時間依存性出現を測定した。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを用いて、ヒトα− トロンビン（Ｋｍ＝１２５μＭ）及びウシトリプシン（Ｋｍ＝１２５μＭ）をアッセイした。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1の消衰係数を用い３４２ｎｍで吸光度を測定して決定した。トロンビンの阻害度が高かった強力な阻害剤（Ｋｉ＜１０ｎＭ）を用いたいくつかの実験では、より高感度の活性アッセイを用いた。このアッセイでは、トロンビンが触媒する蛍光基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）の加水分解速度（Ｋｍ＝２７μＭ）は、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に関与する５００ｎｍでの蛍光の増大（４００ｎｍで励起）から測定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック溶液の濃度は、トロンビンによりストック溶液のアリコートが完全に加水分解されたときに生成した７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の測定値から決定した。活性アッセイは、基質のストック溶液を、酵素又は阻害剤で平衡にした酵素を含む溶液中に少なくとも１０倍から≦０．１Ｋ_mの最終濃度に稀釈して行った。酵素と阻害剤の平衡を得るのに要する時間は対照実験で決定した。阻害剤の不在（Ｖ_o）又は存在（Ｖ_i）下での生成物形成の初速度を測定した。拮抗阻害と仮定し、しかもＫ_m／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｉ］／ｅ（ここで、［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ、基質、阻害剤及び酵素の全濃度を表す）に比べて一単位（un ity）がごく小さいと仮定すると、酵素からの阻害剤の解離平衡定数（Ｋ_i）は、式１に示されている［Ｉ］に対するＶ_o／Ｖ_iの従属性から得ることができる。Ｖ_o／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１）このアッセイで示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深部静脈血栓、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内堆積及び再疎通した血管の再閉塞又は再発狭窄に苦しむ患者の種々の症状の治療に有用であることを示している。血栓性閉塞を測定するためのＩｎｖｉｖｏ実験本出願人は、以下のラット塩化第二鉄アッセイを用いて本明細書にクレームされている化合物のＩｎｖｉｖｏ実験を行った。本発明のトロンビン阻害剤のＩｎｖｉｖｏ活性の測定に用いたアッセイでは、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜３５０ｇ）をジアール−ウレタン溶液（０．１ｍｌ／１００ｍｌ体重腹腔内）を用いて麻酔し、尾の側部静脈に、１２インチ長のＰＥ５０管に接続した２３ゲージの針をカニューレ挿入した。該管を管アダプターを用いて３方弁に取り付けた。適切な場合には、尾静脈のカテーテルを介して生理食塩水（対照）又はテスト化合物を投与した。０．７５インチ長のＰＥ２０５管を用いて気管切開を行った。右頸動脈を露出させ、直径１．３ｍｍのＤｏｐｐｌｅｒ血流プローブを血管上に置いた。加熱ランプを用いて体温を３７℃に維持した。ラット（８〜１０匹／グループ）を無作為に選んで、０．０２８ｍｌ／分の速度で尾静脈を介して生理食塩水又はテスト化合物を静脈内に連続注入した。注入処理を開始してから６０分後に、３５％ＦｅＣｌ₃で飽和したＷｈａｔｍａｎ１号濾紙の３ｍｍ平方片を、血流プローブから遠位の露出頸動脈上に置いた。血栓性閉塞が起こらなかった場合には、ＦｅＣｌ₃の投与（合計注入時間は１５０分）後さらに９０分間注入処理を継続し、血管の血栓性閉塞が起こった場合には、閉塞後３０分してから注入処理を停止した。閉塞に至る時間をＦｅＣｌ₃の投与から血管の血栓性閉塞までの時間と定義した。実験終了時（閉塞を起こさなかった動物ではＦｅＣｌ₃の投与から９０分後、又は血栓性閉塞を起こしてから３０分後）に、心臓穿刺して、３ｍｌの血液試料を０．３ｍｌの３．８％クエン酸ナトリウム中に抜き取った。該実験の結果は、本発明の化合物が血栓性閉塞を阻止することを示している。トロンビン阻害剤の治療上の使用多様な血栓性症状、特に、冠状動脈及び大脳血管の疾患の治療及び予防には、抗凝血療法が指示されている。この分野で経験を積んだ者なら、抗凝血療法を必要とする状況には容易に気づく。本明細書に用いられている用語「患者」とは、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスを含む霊長類のような哺乳動物を意味するものとする。トロンビンの阻害は、血栓性症状を有する個体の抗凝血療法に有用であるのみならず、保存全血の凝集阻止及びテスト用又は保存用の他の生物学的試料の凝集阻止のような血液の凝集を阻止する必要があるいずれの場合にも有用である。従って、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含むか含む疑いがあり且つ例えば、哺乳動物の血液が、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼ及び体外循環系からなる群から選択される物質と接触するときに血液の凝集を阻止することが望ましいいずれの媒体にも添加又は接触させることができる。本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性薬剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及びエマルションのような経口形態で投与することができる。また、該阻害剤は、静脈内〔濃縮塊（bolus）又は注入液〕、腹腔内、皮下又は筋肉内形態で投与可能であり、いずれも医薬業界の当業者には周知の形態を用いる。有効且つ無毒性量の所望化合物を抗凝血剤として用いることができる。フィブリンの眼内堆積を治療する場合、該化合物は、眼内に又は局所的に投与してもよいし、経口又は非経口投与してもよい。トロンビン阻害剤は、有効成分の持続性放出を可能にするように配合し得るデポー注射剤又はインプラント製剤の形態で投与し得る。有効成分は、ペレット又は小型シリンダー中に圧縮し、デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に移植することができる。インプラントは、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム又はＤｏｗ−ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで製造された他のポリマーのような不活性物質を用い得る。トロンビン阻害剤は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態でも投与し得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成することができる。トロンビン阻害剤は、化合物分子が結合する個別担体としてモノクローナル抗体を用いて送出してもよい。また、トロンビン阻害剤は、標的とし得る薬剤担体として可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。さらに、トロンビン阻害剤は、薬剤の徐放に有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせてもよい。トロンビン阻害剤を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、体重、性別及び医学的症状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎・肝機能；並びに用いられる特定の化合物又はその塩のような多様な要素に応じて選択される。通常の技術を有する医師又は獣医であれば、症状の進行の阻止、治療又は治癒に必要な薬剤の有効量は、容易に決定・処方し得る。示されている作用を得るために使用する場合、トロンビン阻害剤の経口用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．１〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは１．０〜１００ｍｇの範囲、最も好ましくは１〜２０ｍｇの範囲であろう。静脈内投与の場合に最も好ましい用量は、定速注入の間、体重１ｋｇにつき毎分約０．０１〜約１０ｍｇの範囲であろう。トロンビン阻害剤は、１日に、２回、３回又は４回の分割用量で投与するのが有利である。さらに、該阻害剤は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いた経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮スキンパッチ形態を用いて経皮経路により投与し得る。経皮送達系形態で投与するためには、投与物の投与は、投薬計画全体を通して間欠的であるよりは連続的であるのは勿論である。例えば、１００〜５００ｍｇ、典型的には２００〜２５０ｍｇの量の活性化合物を含む経口錠剤を製造し得る。典型的には、トロンビン阻害剤化合物を必要とする患者には、該患者の体重及び代謝速度に応じて、１日当たり約１００〜１，０００ｍｇの活性化合物を投与する。１日当たり１，０００ｍｇを必要とする患者には、２５０ｍｇの活性化合物を含む錠剤２個ずつを朝と夕方に投与し得る。１日当たり５００ｍｇを必要とする患者には、２５０ｍｇの活性化合物を含む錠剤１個ずつを朝と夕方に投与し得る。トロンビン阻害剤は、典型的には、有効成分として、意図する投与形態、即ち、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択され且つ医薬慣行に合致した適当な医薬稀釈剤又は担体（本明細書では、集合的に「担体」物質と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効薬剤成分は、医薬上許容し得る無毒性の経口不活性担体、例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせ得る。液体形態で経口投与する場合、経口薬剤成分は、医薬上許容し得る無毒性の経口不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望又は必要な場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に混和することもできる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、コーン甘味剤、天然及び合成ガム類（例えば、アカシア、トラガカント又はアルキン酸ナトリウム）、カルホキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるがそれらには限定されない。トロンビン阻害剤は、種々の血管病理学の治療において相乗効果を得るように、プラスミノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼのような適当な抗凝血剤又は血栓溶解剤と同時投与することもできる。例えば、トロンビン阻害剤は、組織のプラスミノーゲンアクチベーターが仲介する血栓溶解性再灌流の効力を増強する。血栓形成後、先ずトロンビン阻害剤を投与し、その後で組織のプラスミノーゲンアクチベーター又は他のプラスミノーゲンアクチベーターを投与してもよい。トロンビン阻害剤は、ヘパリン、アスピリン又はワルファリンと組み合わせてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ルーマ，ウイリアム・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ブラデイ，ステイーブン・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者タツカー，トーマス・ジヨージフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、Ｒ⁴（ＣＨ₂）_n、（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、（Ｒ⁴）（Ｒ⁴Ｏ）ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、又はＲ⁴Ｏ（ＣＨ₂）_n であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成してもよく；ここで、ｎは１、２、３又は４であり；Ｒ³は、水素、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ−若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、又はＣ_11-16三環式アルキルであり；Ｘは、（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは１若しくは２である）、ＮＲ¹ＣＨ₂、又はＳＣＨ₂ である〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩。２．構造：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ビフェニル、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、Ｃ_11-16三環式アルキル、Ｒ⁴（ＣＨ₂）_n、（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、（Ｒ⁴）（Ｒ⁴Ｏ）ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）、又はＲ⁴Ｏ（ＣＨ₂）_n であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成してもよく；ここで、ｎは１、２、３又は４であり；Ｒ³は、Ｈ、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、ナフチル、ヒフェニル、１−ジベンゾシクロヘプテン、５〜７員の単環式若しくは二環式複素環又は二環式複素環系（ここで、該環はいずれも、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる）、Ｃ_1-4アルキル、分枝鎖Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-12二環式アルキル、又はＣ_11-16三環式アルキルである〕を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。３．式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に、水素、置換されていないか、又はＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ若しくはジ置換されたフェニル、又は（Ｒ⁴）₂ＣＨ（ここで、Ｒ⁴は同一でも異なっていてもよい）であるか；あるいは、Ｒ²はＲ¹と一緒になって、４〜７員炭素環（ここで、０〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択されたヘテロ原子で置換されていてよい）を形成してもよく；ここで、ｎは１、２、３又は４であり；Ｒ³は、Ｈ、又はＨＯ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは０、１、２、３若しくは４である）であるか；あるいは、（ここで、Ｚは、Ｃ、Ｏ又は結合である）であり；Ｒ⁴は、置換されていないか、又はＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ_1-4アルキル、オキソ若しくはハロでモノ−若しくはジ置換されたフェニル、１−ジベンゾシクロヘプテン、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子と１〜３個のＮヘテロ原子とからなる６員単環式複素環、又はＣ_3-7シクロアルキルである〕を有する、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。４．以下の化合物：及びからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。５．以下の化合物：及びからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。６．である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。７．である、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。８．請求項１に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む、血液中のトロンビンを阻害する組成物。９．請求項１に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む、血液中の血小板凝集物の形成を阻止する組成物。１０．請求項１に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む、血液中の血栓の形成を阻止する組成物。１１．哺乳動物における血栓形成の阻止、血栓形成の予防、トロンビンの阻害、フィブリン形成の阻止、及び血小板凝集物形成の阻止のための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。