JP2002521386A - ウロキナーゼおよび血管形成のインヒビター - Google Patents

ウロキナーゼおよび血管形成のインヒビター

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JP2002521386A
JP2002521386A JP2000561201A JP2000561201A JP2002521386A JP 2002521386 A JP2002521386 A JP 2002521386A JP 2000561201 A JP2000561201 A JP 2000561201A JP 2000561201 A JP2000561201 A JP 2000561201A JP 2002521386 A JP2002521386 A JP 2002521386A
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テレンス ケイ． ブランク，
スーザン ワイ． タムラ，
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コーバス インターナショナル， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ウロキナーゼの活性インヒビターを有し、そして血管形成を減少または阻害する新規の化合物が提供される。これらの化合物は、Ｐ１でアルギニンまたはアルギニン模倣アルデヒドあるいはアルギニンケトアミド基を有する。これらの化合物は、インビトロで、プラスミノーゲンアクチベータレベルをモニタリングするために有用であり、そしてインビボで、ウロキナーゼの阻害または減少した活性によって改善される状態の処置ために、ならびに血管形成が病理学的状態に関連する病理学的状態を処置するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、同一出願人に譲渡されそして係属中の米国出願第０９／１２１，９
２１号（１９９８年７月２４日出願）（この開示は、本明細書中で参考として援
用される）の一部継続である。
【０００２】 （発明の分野） ウロキナーゼは、腫瘍細胞の転移、新生血管形成、および他の活性に関係する
酵素である。本発明の１つの目的は、ウロキナーゼの活性を阻害しそれによって
その有害な効果を弱めるために使用され得るウロキナーゼインヒビターとして活
性である新規の化合物を提供することである。本発明の別の目的は、血管形成、
特に病理学的状態に関連する血管形成を阻害する新規の化合物を提供することで
ある。
【０００３】 （発明の背景および導入） 尿型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ；ウロキナーゼ）は、トリプシン／
キモトリプシンファミリー内のセリンプロテアーゼである。その病理学的状態に
おいて、ｕＰＡは、以下の３つの形態で見られる：一本鎖プロｕＰＡ、２本鎖ｕ
ＰＡ、および低分子量ｕＰＡ（Ｎ末端ドメインを欠く）。酵素原、プロｕＰＡは
、Ｋ１５８−Ｉ１５９でペプチド結合を切断することによって、ｕ−ＰＡへ変換
される。得られた２本鎖ｕＰＡは、ジスルフィド結合によって連結されており、
約５０ｋＤのＭｒ、およびＣ末端セリンプロテイナーゼドメインを有する。
【０００４】 ｕＰＡの活性は、そのレセプター、ｕＰＡＲへの結合の際、細胞表面に集中さ
れる。ｕＰＡＲは、一本鎖グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−
固定化膜レセプターである。ｕＰＡＲのＮ末端９２アミノ酸は、ｕＰＡおよびプ
ロｕＰＡへの結合において主要な役割を果たす。ｕＰＡについてのレセプターは
、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単球、および好中球、ならびに血管内皮細胞、線維芽細胞
、平滑筋細胞、ケラチノサイト、胎盤栄養膜、肝細胞、および広範な種々の腫瘍
細胞上に配置されている。
【０００５】 ｕＰＡへのプロｕＰＡの変換（これは、主に、細胞表面上のｕＰＡＲで生じる
）後、ｕＰＡは、プロスミノーゲンをプラスミンへ活性化する。活性化は、ヒト
プラスミノーゲンについては残基ＰＧＲ−ＶＶでの、またはウシプラスミノーゲ
ンについては残基ＳＧＲ−ＩＶでの切断の際に生じる。プラスミノーゲンはまた
、細胞表面上に存在するので、この活性化カスケードは、原形質膜上においてｕ
−ＰＡおよびプラスミンの活性を集中させる。プラスミンは、さらなるｕＰＡお
よび他の酵素の活性、フィブリンの消化、および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）
の成分の消化を含む多くの役割を有する。腫瘍を取り囲むＥＣＭの消化により、
転移細胞に対する物理的バリアとしてのＥＣＭを除去し、転移細胞は、次いで、
自由に、一次腫瘍を離れて第２部位へ侵入する。癌転移におけるｕＰＡ／ｕＰＡ
Ｒ系の役割の総説は、「Ｔｈｅ Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ Ｐｌａｓｍｉ
ｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔ
ａｓｔａｓｉｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃ．７２：１−２２（１９９７）において提供される。
【０００６】 高濃度のｕＰＡと高速度の転移との間の相互関係および劣る予後が、特定の腫
瘍、特に乳癌において記載される［Ｑｕａｘら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１
５：１９１−１９９（１９９１）；Ｄｕｆｆｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０
：６８２７−６８２９（１９９０）］。例えば、以下の腫瘍は、高レベルのｕＰ
Ａおよび／またはｕＰＡ活性ならびに高速度の転移を示した：肺［Ｏｋａら、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：３５２２−３５２５（１９９１）］、膀胱［Ｈａｓ
ｕｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５０：８７１−８７３（１９９２）］、胃
［Ｎｅｋａｒｄａら、Ｌａｎｃｅｔ ３４３：１１７（１９９４）］、子宮癌［
Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．５４：６５３９−６５４８（１
９９４）］、卵巣［Ｋｕｈｎら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．５５：４０１−
４０９（１９９４）］、腎臓［Ｈｏｆｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ ７８：４８７−
４９２（１９９６）］、脳［Ｂｉｎｄａｈｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌ．
２２：１０１−１１０（１９９４）］、および軟組織肉腫［Ｃｈｏｏｎｇら、Ｉ
ｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｒｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．）６９：２６８−２７２（１
９９６）］。ｕＰＡの過剰産生は、インビボでの前立腺癌細胞によって増加され
た骨格転移（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）を生じると報告されて
いる［Ａｃｈｂａｒｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：２３７２−２３７７
（１９９４）］。
【０００７】 ｕＰＡ活性の阻害または低下、あるいはｕＰＡとそのレセプター（ｕＰＡＲ）
との相互作用の破壊／阻害は、細胞外マトリックスの維持に対する正の効果、お
よび転移に対する阻害効果を有することを示した［ＯｓｓｏｗｓｋｉおよびＲｅ
ｉｃｈ、Ｃｅｌｌ ３５：６１１−６１９（１９８３）；Ｏｓｓｏｗｓｋｉ、Ｃ
ｅｌｌ ５２：３２１−３２８（１９８８）；Ｏｓｓｏｗｓｋｉ、Ｊ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．１０７：２４３７−２４４５（１９８８）；Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃ
ｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ １３：２９６−３０２（１９９５）；
Ａｃｈｂａｒｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：２３７２−２３７７（１９
９４）；Ｃｒｏｗｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
９０：５０２１−５０２５（１９９３）；Ｋｏｏｋら、ＥＭＢＯ Ｊ．１３：３
９８３−３９９１（１９９４）］。このような実験的研究の結果は、ｕＰＡ−触
媒化プラスミノーゲン活性が、腫瘍発達、局所腫瘍侵入および／または遠隔転移
形成の速度制限であること示唆する。［Ａｎｄｒｅａｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃ．７２：１−２２（１９９７）］。
【０００８】 細胞移動および侵入に対するｕＰＡ系の効果は、細胞外マトリックスのプラス
ミン媒介分解の光分解効果、ならびにより細胞外マトリックスの成分とのｕＰＡ
レセプターの直接的相互作用の両方に起因すると考えられる。細胞外マトリック
スの分解は、転移細胞がこのマトリックスへ侵入することを可能にし、ところが
、ｕＰＡレセプターとこのマトリックス自体との間の相互作用は、その移動にお
いて、細胞を補助する。細胞表面上のまたは転移細胞のリーディングエッジ（ｌ
ｅａｄｉｎｇ ｅｄｇｅ）上のｕＰＡ／プラスミン系の局在化は、転移において
ｕＰＡの推定される役割に一貫している［Ｐｌｅｓｎｅｒら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌ
ｌｓ １５：３９８−４０８（１９９７）］。
【０００９】 ビトロネクチン（細胞外マトリックスの成分）とのｕＰＡの相互作用は、細胞
接着を媒介し、そしてｕＰＡＲがｕＰＡによって結合される場合、増強され得る
。細胞表面接着分子（インテグリン）はまた、この接着機能に関与するようであ
る（特に、β−１およびβ−２インテグリン）［Ｐａｙｓａｎｔら、Ｂｒ．Ｊ．
Ｈａｅｍａｔｏｌ．１００：４５−５１（１９９８）；Ｓｉｍｏｎら、Ｂｌｏｏ
ｄ ８８：３１８５−３１９４（１９９６）］。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８インテグ
リンは、ｕＰＡ−ｕＰＡＲ結合体と会合し得、これらのレセプターを有する細胞
（例えば、好中球、白血球）の接着を促進し得る。
【００１０】 ｕＰＡ／ｕＰＡＲ系はまた、新しい脈管構造の確立、すなわち新生血管形成に
関与する。
【００１１】 新しい脈管構造の確立は、一次および転移性腫瘍増殖を持続するために必要と
される。病理学的な新生血管形成はまた、網膜疾患、ルベオーシス虹彩炎、増殖
性硝子体網膜症炎症性疾患、糖尿病網膜症、慢性ブドウ膜炎、フックス虹彩異色
性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜または眼の神経の新生血管形成、脈管疾
患、翼状片、緑内障手術ブレブ不全（ｇｌａｕｃｏｍａ ｓｕｒｇｅｒｙ ｂｌ
ｅｂ ｆａｉｌｕｒｅ）、角質増殖症、ケロイドおよびポリープ形成（ＥＰ ４
５１、１３０を参照のこと）の特徴である。所望でない脈管形成はまた、以下の
状態において生じ得、または以下の活性の結果であり得る：黄斑分解、未熟児網
膜症、角膜移植拒絶、水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症
、コンタクトレンズオバーウエア（ｏｖｅｒ ｗｅａｒ）、萎縮性角結膜炎、上
輪部角膜炎、翼状乾性角結膜炎、シェーグレン病（ｓｏｇｒｅｎｓ ｄｉｓｅａ
ｓｅ）、しゅさ性挫瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅
毒、．らい病以外のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ感染、脂質変性、化学的熱傷、細
菌性または真菌性潰瘍、単純疱疹または帯状疱疹感染、原生動物感染、カポージ
肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角質溶解、外傷、慢性関節リウマ
チ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、ヴェーゲナーサルコイドーシス、スキーン腺炎
、スティーヴンズ−ジョンソン疾患、放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコ
イド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈または動脈閉塞、頚動脈閉塞
性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性絨毛組織炎、ライム病、イールズ病、ベチェット
病（Ｂｅｃｈｅｔｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、近視、視神経乳頭の先天的な構造上の
欠損（ｏｐｔｉｃ ｐｉｔ）、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過
粘稠度症候群、トキソプラスマ症、レーザー後合併症（ｌａｓｅｒ ｃｏｍｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎ）、線維性筋性組織の異常増殖、血管腫、オースラー−ウェーバ
−ランデュ、固形腫瘍、血液媒介腫瘍（ｂｌｏｏｄ ｂｏｒｎｅ ｔｕｍｏｒ）
、ＡＩＤＳ、眼血管新生疾患（ｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓ
ｅａｓｅ）、変形性関節症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、横紋筋肉腫
の腫瘍、網膜芽の腫瘍、ユーイング肉腫の腫瘍、神経芽腫の腫瘍、骨肉腫の腫瘍
、白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、類天疱瘡［米国特許第５，７１２，
２９１号に記載される］。
【００１２】 ｕＰＡ／ｕＰＡＲ結合のアンタゴニスト（ＩｇＧのＦｃへ融合されたｕＰＡの
ＥＧＦ様ドメイン）は、ネズミＢ１６黒色腫の新生血管形成および増殖を阻害す
ると述べられた［Ｍｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：２４２８−２４３３
（１９９６）］。乳癌における微細血管密度、血管侵入およびｕＰＡレベル間に
述べられる相互関係は、本出願と一貫している［Ｈｉｌｄｅｎｂｒａｎｄら、Ｂ
ｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７２：８１８−８２３（１９９５）］。公知のｕＰ
Ａインヒビターアミロリドはまた、種々の新生血管形成病理を阻害すると述べら
れた［Ｇｌａｓｅｒら、欧州特許第４５１，１３０；Ａｖｅｒｙら、Ａｒｃｈ．
Ｏｐｈｔｈａｌｏｍｏｌ．１０８：１４７４−１４７６（１９９０）］。
【００１３】 ｕＰＡの２つの主な生理学的インヒビター、ＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２が存
在し、これらは、プロテイナーゼインヒビターのセルピンファミリーのメンバー
である。セルピンのそれらの同族プロテアーゼへの結合は、各タンパク質のアミ
ノ酸間の多数の相互作用に関連し、セパリン反応性ループ（ＰＡＩ−１について
Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ（配列番号１）、ＰＡＩ−２について
Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ（配列番号２））中のものを含む。外
因性ＰＡＩ−２の実験動物への導入が、肺転移の割合を阻害すると報告された［
ＥｖａｎｓおよびＬｉｎ、Ａｍｅｒ．Ｓｕｒｇ．６１：６９２−６９７（１９９
５）；Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９
２：２０５‐２０９（１９９５）］。ＰＡＩ−１が転移を阻害する能力は、まだ
一貫して示されていない。ＰＡＩ−１についての遺伝子、およびその組換え発現
のための手段が、Ｌｏｓｋｕｔｏｆｆらの米国特許第４，９５２，５１２号にお
いて開示される。組換えおよび天然ヒトＰＡＩ−２が、Ｓｔｅｐｈｅｎｓらの米
国特許第５，４２２，０９０号において開示される。
【００１４】 広範に研究されるｕＰＡインヒビターのほとんどは、４−置換ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボキサミジンクラスのインヒビター内であり得、Ｂ４２８（
４−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン）およびＢ６２３
は、そのメンバーである［Ｔｏｗｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：２５５
３−２５５９（１９９３）；Ｂｒｉｄｇｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１：４０３‐４１０（１９９３）；Ｂｒｉｄｇｅｓら、米国特許第５，３４
０，８３３号］。腫瘍細胞を播種した実験ラットにおけるＢ４２８の注入は、ｕ
ＰＡＲ遺伝子発現を阻害し、一次腫瘍容積を減少させ、そして転移を減少させる
と述べられた［Ｘｉｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３５８５−３５９３
（１９９７）］。腫瘍を有するマウスのＢ４２８またはＢ６２３での毎日の腹腔
内処置は、筋肉および脂肪への転移を遮断するが、腫瘍誘発血管形成を阻害しな
いか、または突発性肺転移の割合を軽減しなかった。実際、Ｂ６２３は、肺転移
の形成を増強した［Ａｌｏｎｓｏら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔ
ｒｅａｔ．４０：２０９−２２３（１９９６）］。同系モデルのラット前立腺癌
においてのＢ２４８の注入はまた、一次腫瘍容積および腫瘍重量を減少させ、そ
して転移を減少させた［Ｒａｂｂａｎｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６３：
８４０−８４５（１９９５）］。
【００１５】 ｕＰＡの他の公知のインヒビターには、ｐ−アミノベンズアミジン（これは、
ｕＰＡの競合的インヒビターである）およびアミロリドが挙げられる。両方の化
合物が、実験動物の腫瘍の大きさを減少することが示された［Ｊａｎｋａｎら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：５５９−５６３（１９９７）；Ｂｉｌｌｓｔｒｏ
ｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１：５４２−５４７（１９９５）］。最近
、エピガロ−カテキン−３没食子酸（ＥＧＣＧ）（緑茶に見出されるポリフェノ
ール）は、ｕＰＡに結合してその活性を阻害すると報告された［Ｊａｎｋｕｎら
、Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５６１（１９９７）］。これらの研究者たちは、ＥＧ
ＣＧは、アミロリドよりも弱いｕＰＡのインヒビターであると結論づけたが、Ｅ
ＧＣＧは、アミロリドよりもずっと多い用量で、毒性効果なしに消費され得ると
示唆した。ｕＰＡの競合的インヒビター、α−Ｎ−ベンジルスルホニル−ｐ−ア
ミノフェニルアラニンが、Ｐｙｅらによって米国特許第４，１６５，２５８号に
おいて開示される。
【００１６】 ｕＰＡ／ｕＰＡＲ系を阻害するための他のアプローチには、ｕＰＡのｕＰＡＲ
−結合ドメインおよびＰＡＩ−２からなる二機能混合分子の開発が挙げられ、こ
れは、インビトロでｕＰＡを阻害しｕＰＡＲに結合すると言われる［Ｂａｌｌａ
ｎｃｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０７：１７７−１８３（１９９２）
］。ｕＰＡＲのアンタゴニストがまた、研究されており［ＤｏｙｌｅおよびＲｏ
ｓｅｎｂｅｒｇ、米国特許第５，６５６，７２６号；Ｍｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．５６：２４２８−２４３３（１９９６）］、ｕＰＡに対して相補的なア
ンチセンスオリゴヌクレオチドも同様に研究された［Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔ．１３：２９６−３０２（１９９５）；Ｉｎｖｅｒｓ
ｅｎおよびＳｃｈｏｌａｒ、米国特許第５，５５２，３９０号］。ｕＰＡＲに向
かい、そしてｕＰＡＲへのｕＰＡの結合を阻害すると言われる抗体が、Ｄａｎｏ
らによって米国特許第５，５１９，１２０号において開示される。ウロキナーゼ
を阻害するといわれる低分子には、種々の他のセリンプロテアーゼと共に、Ａｂ
ｅらによって米国特許第５，５０８，３８５号および米国特許第５，１５３，１
７６号において開示されるもの、ならびにＴａｋａｎｏらによってＪ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２７１：１０２７−１０３３（１９
９４）において開示されるものが挙げられる。
【００１７】 ｕＰＡＲへのｕＰＡの結合を直接的に阻害する化合物が、開発された［Ｃｒｏ
ｗｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５０２１
−５０２５（１９９３）；Ｇｏｏｄｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：７１２９−７１３３（１９９４）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら
、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：５３７−５４４（１９９３）、およびＩ
ｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５７：７２７−７３３（１９９４）、およびＪ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：８３６１−８３６６（１９９５）；Ｌｕら、ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．３５６：５６−５９（１９９４）およびＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３８
０：２１−２４（１９９６）］。
【００１８】 さらに、プロ肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、細胞移動刺激タンパク質は、ｕＰＡ
の基質である［Ｎａｌｄｉｎｉｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．１１：４８２５−４８３３
（１９９２）］。６６ｋＤａ細胞外マトリックスタンパク質およびフィブロネク
チンのｕＰＡによる直接的切断がまた報告され、これは、細胞移動を容易にする
ことにおけるｕＰＡについてのより直接的な役割を示唆する［Ｑｕｉｇｌｅｙら
、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：２７７６−２７８０（１９８
７）］。従って、ｕＰＡの阻害は、同様に、これらの活性に影響を与え得る。
【００１９】 （発明の要旨） 本発明は、新規のペプチドアルデヒドおよびケトアミド化合物に関する。これ
らのペプチドアルデヒド化合物は、Ｐ１でアルギニンまたはアルギニン模倣物（
ｍｉｍｉｃ）を有する。これらのケトアミド化合物は、Ｐ１にアルギニンケトア
ミド基を有する。これらの化合物は、ウロキナーゼの強力なインヒビターとして
の活性を有し、それによって、ウロキナーゼの有害な効果を減少させるに有用で
ある。本発明の化合物は、血管形成、特に病理学的プロセスに関連する血管形成
を阻害する際に活性である。
【００２０】 従って、一つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物およびその
薬学的に受容可能な塩に関し：
【００２１】
【化１６】 ここで： （ａ）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、および直接
結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、１〜約４個の
炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリールまたは約７〜約１６
個の炭素原子のアラルキルであり、但し、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−である場合
、Ｒ’は水素ではなく； （ｂ）Ｒ1は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換されている１〜約１２個の炭素原子のアルキ
ル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の
炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルが、その環においてＹ1、Ｙ2 および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されている、ア
ルキル、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアル
キルが、その環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二
置換または三置換されている、シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、このシクロ
アルキルが、その環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘ
テロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２であ
る）からなる群から選択され、このヘテロシクロアルキルが、その環においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）で
あって、この環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ
原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）
からなる群から選択され、このヘテロシクロは、
【００２２】
【化１７】 を含み、ここで、
【００２３】
【化１８】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、このヘ
テロシクロが、その環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで必要に応じて置換される
２〜約６個の炭素原子のアルケニルであって、このシクロアルキルが、その環に
おいてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換
される、アルケニル、 （７）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／ま
たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （８）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、この環原子は炭
素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、お
よび硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／または
Ｙ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （９）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルが
、そのアリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、
二置換または三置換される、アラルキル、 （１０）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、その環原子
は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、そのヘテロ原子は、酸素、窒素
、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルが、そのアルキル鎖に
おいてヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そしてこの環におい
てＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換され
る、ヘテロアラルキル、 （１１）約８〜約１６個の炭素原子のアラルケニルであって、このアラルケ
ニルが、そのアリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一
置換、二置換または三置換される、アラルケニル、 （１２）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルケニルであって、この環原
子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒
素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルが、その環炭素に
おいてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換
される、ヘテロアラルケニル、
【００２４】
【化１９】 （１７）約９〜約１５個の炭素原子の縮合炭素環式アルキル、 （１８）１〜約１２個の炭素原子のジフルオロメチルまたはペルフルオロア
ルキル、 （１９）約６〜約１４個の炭素原子のペルフルオロアリール、 （２０）約７〜約１５個の炭素原子のペルフルオロアラルキル、ならびに （２１）Ｘが直接結合である場合、水素； ここで、各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して選択され、そして、 （ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ
、メチルグアニジノ、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−Ｃ（ＯＨ
）（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2
、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ1、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ1、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ 2 、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）3（Ｚ1）2、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）mＺ1、
−Ｚ1、−ＯＺ1−、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＺ1、−ＮＺ1Ｚ2、−Ｎ−モルホリ
ノ、−Ｓ（ＣＦ2）qＣＦ3、および−Ｓ（Ｏ）m（ＣＦ2）qＣＦ3からなる群から
選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑは、０〜５の整数であり、
そしてＺ1およびＺ2は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜
約１４個の炭素原子のアリール、約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール、約
７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４個の環原子のヘテロ
アラルキルからなる群から選択されるか、あるいは、 （ｉｉ）Ｙ1およびＹ2は、一緒に選択されて−Ｏ［Ｃ（Ｚ3）（Ｚ4）］r
Ｏ−であり、ここで、ｒは１〜４の整数であり、そしてＺ3およびＺ4は、独立し
て、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のア
リール、約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子
のアラルキル、および約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群か
ら選択され； （ｃ）Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＡ 2 、−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2および−ＣＨ2ＮＨ−Ｘ’−Ｒ6から
なる群から選択され、ここで、Ａ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 9 であり；Ｘ’は、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ”）−、−（Ｃ＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−、およ
び直接結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、水素、１〜約４個の炭素
原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、または約７〜約１６個
の炭素原子のアラルキルであり、但し、Ｘ’が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−である場合
は、Ｒ”は水素でなく； Ｒ6は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換されている１〜約１２個の炭素原子のアルキ
ル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の
炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルが、その環においてＹ1、Ｙ2 および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されている、ア
ルキル、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアル
キルが、その環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二
置換または三置換されている、シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、この環原子
は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素
、およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択
され、このヘテロシクロアルキルが、その環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ 3 で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、この環原子は炭素お
よびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および
Ｓ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、こ
のヘテロシクロは、
【００２５】
【化２０】 を含み、ここで、
【００２６】
【化２１】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、このヘ
テロシクロが、その環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで必要に応じて置換される
２〜約６個の炭素原子のアルケニルであって、このシクロアルキルが、その環に
おいてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換
される、アルケニル、 （７）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／ま
たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （８）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、この環原子は炭
素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、お
よび硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／または
Ｙ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （９）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルが
、そのアリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、
二置換または三置換される、アラルキル、 （１０）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、この環原子
は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素
、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルが、このアルキル鎖に
おいてヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そしてこの環におい
てＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換され
る、ヘテロアラルキル、 （１１）約８〜約１６個の炭素原子のアラルケニルであって、このアラルケ
ニルが、そのアリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一
置換、二置換または三置換される、アラルケニル、 （１２）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルケニルであって、この環原
子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒
素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルが、その環炭素に
おいてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換
される、ヘテロアラルケニル、ならびに （１３）水素；そして Ｒ9は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換されている１〜約１２個の炭素原子のアルキ
ル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の
炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルが、その環においてＹ1、Ｙ2 および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されている、ア
ルキル、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアル
キルが、その環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二
置換または三置換されている、シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、この環原子
は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素
、およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択
され、このヘテロシクロアルキルが、その環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ 3 で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、この環原子は炭素お
よびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および
Ｓ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、こ
のヘテロシクロは、
【００２７】
【化２２】 を含み、ここで、
【００２８】
【化２３】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、このヘ
テロシクロが、この環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／ま
たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （７）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、この環原子は炭
素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、お
よび硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／または
Ｙ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （８）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルが
、そのアリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、
二置換または三置換される、アラルキル、 （９）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、この環原子は
炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、
および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルが、そのアルキル鎖にお
いてヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そしてその環において
Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される
、ヘテロアラルキル、ならびに （１０）水素（但し、Ａ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9である場合、Ｒ9は水素でな
い）； （ｄ）Ｒ3は、Ｈまたはメチルから選択されるか、あるいは、Ｒ3およびＲ4は 、（ｆ）において記載されるように一緒に選択され； （ｅ）Ｒ4は、Ｓ配置であり、そして、Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＨ2ＣＮ、１〜約３個の炭素原子の低級アルキル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ2および−ＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ3およびＲ4は、（ｆ）において記載されるように一緒に選択され； （ｆ）あるいは、Ｒ3およびＲ4は、Ｓ配置になるように一緒に選択されて、Ｐ
２で、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプ
ロリル、３−ヒドロキシプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群
から選択される基を提供し； （ｇ）Ｒ5は、以下からなる群から選択され、
【００２９】
【化２４】 ここで、Ｒ7は、以下から選択され、
【００３０】
【化２５】 ここで、ｄは、１〜３の整数であり、そしてＷは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり
；ならびに （ｈ）Ａ1は、−ＮＨＲ8であり、ここで、Ｒ8は、１〜約１２個の炭素原子の
アルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、または約６〜約１５個の炭素
原子のアラルキルであるか（全ては、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じ
て一置換、二置換または三置換されている）、あるいは水素である。
【００３１】 本発明の化合物は、以下の式ＩａおよびＩｂにおいて示されるようなＰ1’、
Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3およびＰ4と呼ばれる部分に分割され得：
【００３２】
【化２６】 ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＡ1は、式（Ｉ）と関連して定義さ
れる通りである。従って、Ｐ1またはＰ１として呼ばれる式（Ｉ）の化合物の部
分は、以下の部分：
【００３３】
【化２７】 である。
【００３４】 Ｐ2またはＰ２として呼ばれる式（Ｉ）の化合物の部分は、以下の部分：
【００３５】
【化２８】 である。
【００３６】 Ｐ3またはＰ３として呼ばれる式（Ｉ）の化合物の部分は、以下の部分：
【００３７】
【化２９】 である。
【００３８】 ペプチジルアルギニンアルデヒドは、水溶液中で平衡構造で存在することが報
告されている［Ｂａｊｕｓｚ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：１７２
９（１９９０）］。これらの構造は、以下で示すように、アルギニンアルデヒド
、Ａ、アルデヒド水和物、Ｂ、ならびに２つのアミノシクロール（ｃｙｃｌｏｌ
）形態、ＣおよびＤを含む。Ｒ基は、本発明において具現化される所定の化合物
の残部を示す。本発明のペプチドアルデヒドは、それらの定義に全ての平衡形態
を含む。
【００３９】
【化３０】 他の因子の中でも、本発明は、本発明の新規の化合物が、ウロキナーゼのイン
ヒビターとして活性であるという本発明者らの発見に基づく。本発明の化合物は
、新脈管形成を阻害する際に活性を示す。
【００４０】 別の局面において、本発明は、治療学的有効量の本発明の化合物および薬学的
に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００４１】 なお別の局面において、本発明は、ウロキナーゼの阻害のために本発明の化合
物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【００４２】 （定義） 本発明に従って、そして本明細書中で用いられるように、以下の用語は、他に
明確に示さない限り、以下の意味を有すると定義される： 用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族基を
意味する。
【００４３】 用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を意味し、これは直鎖、分枝鎖、および環
式（多環式を含む）基を包含する。
【００４４】 用語「アルコキシ」および「アルコキシル」は、式Ｒ−Ｏ−を有し、ここでＲ
がアルキル基である基を意味する。
【００４５】 用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲで、ここでＲがアルキルで
ある基を意味する。
【００４６】 用語「アラルケニル」は、アリール基で置換されたアルケニル基を意味する。
好ましくは、このアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する。
【００４７】 用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適切
なアラルキル基は、ベンジル、フェネチルなどを包含し、この全てが必要に応じ
て置換され得る。好ましいアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する。
【００４８】 用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香
族基を意味し、そして炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール
（ｂｉａｒｙｌ）基を包含し、この全てが必要に応じて置換され得る。
【００４９】 用語「アリールオキシ」は、式Ｒ−Ｏ−を有し、ここでＲがアリール基である
基を意味する。
【００５０】 用語「アラルコキシ」は、式Ｒ−Ｏ−を有し、ここでＲがアラルキル基である
基を意味する。
【００５１】 用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸の両方、およびそれらの
アナログを意味し、それらの構造が立体異性型をとる場合、Ｄ型およびＬ型立体
異性体である。天然アミノ酸は、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、
アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、
グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチ
ジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙ
ｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ
）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チ
ロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ）を包含する。非天然アミノ酸は、ア
ゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラ
ニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプ
ロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２
−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’−ジア
ミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エ
チルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキ
シプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、
Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン
、ノルロイシン、オルニチン、およびピペコリン酸を包含するが、これらに限定
されない。アミノ酸アナログは、可逆的または非可逆的に化学的にブロックされ
ているか、またはそれらのＮ−末端アミノ基またはそれらの側鎖基で修飾されて
いる天然アミノ酸および非天然アミノ酸を包含する。例えば、メチオニンスルホ
キシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システイン、Ｓ−（
カルボキシメチル）−システインスルホキシド、およびＳ−（カルボキシメチル
）−システインスルホンが挙げられる。
【００５２】 用語「アミノ酸アナログ」は、Ｃ末端カルボキシ基、Ｎ末端アミノ基、または
側鎖官能基のいずれかが、化学的に修飾されて別の官能基になっているアミノ酸
を意味する。例えば、アスパラギン酸−（β−メチルエステル）は、アスパラギ
ン酸のアミノ酸アナログであり；Ｎ−エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸ア
ナログであり；またはアラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸アナログで
ある。
【００５３】 用語「アミノ酸残基」は、以下の構造を有するラジカルを意味する：（１）−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＮＨ−、ここでＲは、代表的には−ＣＨ（Ｒ’）−であり、ここ
でＲ’は、Ｈ、または置換基を含む炭素である；または
【００５４】
【化３１】 ここで、ｐは１、２、または３であり、それぞれアゼチジンカルボン酸、プロリ
ン、またはピペコリン酸残基を表す。
【００５５】 「ビアリール」は、本明細書中で定義される炭素環式または複素環式アリール
によりフェニル環の結合の位置に対してオルト、メタ、またはパラ位で置換され
たフェニルを意味する。
【００５６】 「ブライン」は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を意味する。
【００５７】 「炭素環式アリール」は、芳香族環の環原子が炭素原子である芳香族基を意味
する。炭素環式アリール基は、単環炭素環式アリール基およびナフチル基を包含
し、これらの全ては必要に応じて置換され得る。適切な炭素環式アリール基は、
フェニルおよびナフチルを包含する。適切な置換炭素環式アリール基は、１個か
ら２個の置換基により置換されたインデンおよびフェニルを包含する。このよう
な置換基としては、有利には、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、
ニトロ、およびシアノが挙げられる。置換ナフチルは、本明細書の上記に式（Ｉ
）と関連して定義されたようなＹ1、Ｙ2および／またはＹ3により置換されたナ
フチル、より好ましくは１−または２−ナフチルを意味する。
【００５８】 「シクロアルケニル」は、環式アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケ
ニル基は、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【００５９】 「シクロアルキル」は、少なくとも１つの環を有する環式アルキル基を意味し
、そして多環式基（縮合環環式アルキル基を含む）を含む。適切なシクロアルキ
ル基は、例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシ
クロヘプチルを包含する。
【００６０】 「シクロヘキシルメチル」は、ＣＨ2に結合したシクロヘキシル基を意味する
。
【００６１】 「縮合炭素環式」は、芳香族環および非芳香族環の両方を有する多環式縮合炭
素環式環を意味する。適切な縮合炭素環式環には、フルオレニル、テトラリンな
どが挙げられる。
【００６２】 「縮合炭素環式アルキル」は、縮合炭素環式部分（好ましくは、芳香族環およ
び非芳香族環の両方を含む多環式縮合炭素環式環）で置換されたアルキル基を意
味する。適切な縮合炭素環式アルキル基には、フルオレニルメチルなどが挙げら
れる。
【００６３】 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００６４】 「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールで置換されたアルケニル基を意味
する。これは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈ
ｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８、Ｒ．Ｃ． Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， ＯＨに記載のそ
れらの複素環系を包含する。特にＣ節、有機化合物の命名規則、Ｂ節，基本的な
複素環系を参照のこと。好ましくは、アルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を
有する。
【００６５】 「ヘテロアラルキル」は、ピコリルのようなヘテロアリールで置換されたアル
キル基を意味する。これは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８、Ｒ．Ｃ． Ｗｅａｓｔ編；Ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｏ
Ｈに記載のそれらの複素環系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名規則、Ｂ
節，基本的な複素環系を参照のこと。好ましくは、アルキル基は、１〜約６個の
炭素原子を有する。
【００６６】 「ヘテロアリール」は、１から１４炭素原子を有する芳香族基を意味し、そし
て残りの原子がヘテロ原子であり、そして、これは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８、Ｒ．
Ｃ． Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．， Ｃ
ｌｅｖｅｌａｎｄ， ＯＨに記載のそれらの複素環系を包含する。特にＣ節，有
機化合物の命名規則、Ｂ節，基本的な複素環系を参照のこと。適切なヘテロ原子
は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）iを包含し、ここでｉは０、１、または２であ
る。適切な複素環式アリールは、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピ
リミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどを包含する。
【００６７】 「ヘテロシクロ」は、炭素、窒素、酸素、および／または硫黄原子で構成され
る還元複素環系を意味する。これは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８、Ｒ．Ｃ． Ｗｅａｓ
ｔ編；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．， Ｃｌｅｖｅｌａｎ
ｄ， ＯＨに記載のそれらの複素環系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名
規則、Ｂ節，基本的な複素環系を参照のこと。
【００６８】 「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味
する。これは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈ
ｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８、Ｒ．Ｃ． Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， ＯＨに記載のそ
れらの複素環系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名規則、Ｂ節，基本的な
複素環系を参照のこと。好ましくは、このアルキル基は、約１〜約６個の炭素原
意を有する。
【００６９】 有機ラジカルまたは基と関連して本明細書中で言及される用語「低級」は、１
個および５個以下、好ましくは４個以下、そして有利には１個または２個の炭素
原子を有する有機ラジカルまたは基を定義する。このようなラジカルまたは基は
、直鎖または分枝鎖であり得る。
【００７０】 「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素がフッ素で置換されているアルキル
基を意味する。
【００７１】 「ペルフルオロアリール」は、全ての水素がフッ素で置換されているアリール
基を意味する。
【００７２】 「ペルフルオロアリールアルキル」は、アリール部分の全ての水素がフッ素で
置換されているアラルキル基を意味する。
【００７３】 「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物および有機酸または無機酸との
組合せから誘導される本発明の化合物の塩を包含する。実際には、塩型の使用は
、塩基型の使用に相当する。本発明の化合物は、遊離塩基型および塩型の両型で
有用である。これらは両型とも、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００７４】 用語「Ａｒｇ−ａｌ」は、以下の式を有するＬ−アルギニナールの残基を意味
する：
【００７５】
【化３２】 用語「Ａｒｇ−ｏｌ」は、以下の式を有するＬ−アルギニノールの残基を意味
する：
【００７６】
【化３３】 「（Ｓ）−Ｎg−ニトロアルギニノール塩酸塩」は、以下の式を有する化合物
を意味する：
【００７７】
【化３４】 用語「Ｎ− −ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロ−Ｌ−アルギニン」は
、以下の式を有する化合物を意味する：
【００７８】
【化３５】 用語「Ｌ−Ｎg−ニトロアルギナールエチルシクロ」は、以下の式を有する化
合物を意味する：
【００７９】
【化３６】 米国特許第５，５１４，７７７号もまた参照のこと。
【００８０】 「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
【００８１】 「Ｂｏｃ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００８２】 「ＢｚｌＳＯ2」は、ベンジルスルホニルを意味する。
【００８３】 「Ｃｂｚ」または「ＣＢｚ」は、ベンジルオキシカルボニルを意味する。
【００８４】 「ＤＣＡ」は、ジクロロ酢酸を意味する。
【００８５】 「ＤＣＣ」は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
【００８６】 「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
【００８７】 「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００８８】 「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【００８９】 「ＤＭＡＰ」は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味する。
【００９０】 「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を意味する。
【００９１】 「Ｅｔ3Ｎ」は、トリエチルアミンを意味する。
【００９２】 「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する。
【００９３】 「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【００９４】 「ＨＣｌ」は、塩酸を意味する。
【００９５】 「ＨＯＡｃ」は、酢酸を意味する。
【００９６】 「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【００９７】 「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を意味する。
【００９８】 「ｉＢｕＯＣＯＣｌ」は、イソブチルクロロホルメートを意味する。
【００９９】 「ＬｉＡｌＨ4」は、水素化リチウムアルミニウムを意味する。
【０１００】 「ＬｉＡｌＨ2（ＯＥｔ）2」は、リチウムアルミニウムヒドリドジエトキシド
を意味する。
【０１０１】 「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【０１０２】 「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンを意味する。
【０１０３】 「ＰｈＢ（ＯＨ）2」は、フェニルボロン酸を意味する。
【０１０４】 「ＰｙＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ
−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１０５】 「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０１０６】 「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０１０７】 「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１０８】 （発明の詳細な説明） （１．好ましい化合物） 本発明の化合物は、以下の式を有し：
【０１０９】
【化３７】 ここで： （ａ）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、および直接
結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、１〜約４個の
炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリールまたは約７〜約１６
個の炭素原子のアラルキルであり、但し、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−である場合
、Ｒ’は水素ではなく； （ｂ）Ｒ1は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換される１〜約１２個の炭素原子のアルキル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の炭
素原子のアルキルであって、この環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要
に応じて一置換、二置換または三置換される、アルキル、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、この環においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、この環原子は
炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、
およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択さ
れ、このヘテロシクロアルキルが、この環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3
で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）であ
って、この環原子は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原
子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）か
らなる群から選択され、このヘテロシクロは、
【０１１０】
【化３８】 を含み、ここで、
【０１１１】
【化３９】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、このヘ
テロシクロが、この環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで必要に応じて置換される２
〜約６個の炭素原子のアルケニルであって、この環においてＹ1、Ｙ2および／ま
たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アルケニル、 （７）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／また
はＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （８）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、この環原子は炭素
およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およ
び硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ 3 で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （９）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、このアリール環にお
いてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換さ
れる、アラルキル、 （１０）約５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、この環原子は炭
素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、お
よび硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルが、このアルキル鎖におい
てヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そしてこの環においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
ヘテロアラルキル、 （１１）約８〜約１６個の炭素原子のアラルケニルであって、このアリール環
においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置
換される、アラルケニル、 （１２）約５〜１４個の環原子のヘテロアラルケニルであって、この環原子は
炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、
および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルが、この環炭素におい
てＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換され
る、ヘテロアラルケニル、
【０１１２】
【化４０】 （１７）約９〜約１５個の炭素原子の縮合炭素環式アルキル、 （１８）１〜約１２個の炭素原子のジフルオロメチルまたはペルフルオロアル
キル、 （１９）約６〜約１４個の炭素原子のペルフルオロアリール、 （２０）約７〜約１５個の炭素原子のペルフルオロアラルキル、ならびに （２１）Ｘが直接結合である場合、水素； ここで、各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して選択され、そして、 （ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メ
チルグアニジノ、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（
ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−
ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ1、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ1、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＺ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、
−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）3（Ｚ1）2、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）mＺ1、−Ｚ 1 、−ＯＺ1、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＺ1、−ＮＺ1Ｚ2、−Ｎ−モルホリノ、−
Ｓ（ＣＦ2）qＣＦ3、および−Ｓ（Ｏ）m（ＣＦ2）qＣＦ3からなる群から選択さ
れ、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑは、０〜５の整数であり、そして
Ｚ1およびＺ2は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１４
個の炭素原子のアリール、約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール、約７〜約
１５個の炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４個の環原子のヘテロアラル
キルからなる群から選択されるか、あるいは、 （ｉｉ）Ｙ1およびＹ2は、一緒に選択されて−Ｏ［Ｃ（Ｚ3）（Ｚ4）］rＯ−
であり、ここで、ｒは１〜４の整数であり、そしてＺ3およびＺ4は、独立して、
水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリー
ル、約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のア
ラルキル、および約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から選
択され； （ｃ）Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＡ 2 、−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2および−ＣＨ2ＮＨ−Ｘ’−Ｒ6から
なる群から選択され、ここで、Ａ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 9 であり；Ｘ’は、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ”）−、−（Ｃ＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−、およ
び直接結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、水素、１〜約４個の炭素
原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、または約７〜約１６個
の炭素原子のアラルキルであり、但し、このＸ’が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−である
場合は、Ｒ”は水素でなく；Ｒ6は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換される１〜約１２個の炭素原子のアルキル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の炭
素原子のアルキルであって、この環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要
に応じて一置換、二置換または三置換される、アルキル、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、この環においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、この環原子は
炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、
およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択さ
れ、このヘテロシクロアルキルが、この環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3
で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、この環原子は炭素およ
びヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ
（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、この
ヘテロシクロは、
【０１１３】
【化４１】 を含み、ここで、
【０１１４】
【化４２】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、このヘ
テロシクロが、この環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで必要に応じて置換される２
〜約６個の炭素原子のアルケニルであって、この環においてＹ1、Ｙ2および／ま
たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アルケニル、 （７）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／また
はＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （８）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、この環原子は炭素
およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およ
び硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ 3 で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （９）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、このアリール環にお
いてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換さ
れる、アラルキル、 （１０）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、この環原子は
炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、
および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルが、このアルキル鎖にお
いてヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そしてこの環において
Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される
、ヘテロアラルキル、 （１１）約８〜約１６個の炭素原子のアラルケニルであって、このアリール環
においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置
換される、アラルケニル、 （１２）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルケニルであって、この環原子
は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素
、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルが、この環炭素にお
いてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換さ
れる、ヘテロアラルケニル、ならびに （１３）水素；そして Ｒ9は、以下からなる群から選択され； （１）必要に応じてＹ1で置換される１〜約１２個の炭素原子のアルキル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の炭
素原子のアルキルであって、この環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要
に応じて一置換、二置換または三置換される、アルキル、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、この環においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、この環原子は
炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、
およびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択さ
れ、このヘテロシクロアルキルが、この環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3
で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、この環原子は炭素およ
びヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ
（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、この
ヘテロシクロは、
【０１１５】
【化４３】 を含み、ここで、
【０１１６】
【化４４】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、このヘ
テロシクロが、この環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／また
はＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （７）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、この環原子は炭素
およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およ
び硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ 3 で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （８）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、このアリール環にお
いてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換さ
れる、アラルキル、 （９）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、この環原子は炭
素およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、お
よび硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルが、このアルキル鎖におい
てヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そしてこの環においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
ヘテロアラルキル、ならびに （１０）水素（但し、Ａ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9である場合、Ｒ9は水素でない
）； （ｄ）Ｒ3は、Ｈまたはメチルから選択されるか、あるいは、Ｒ3およびＲ4は
、（ｆ）において記載されるように一緒に選択され； （ｅ）Ｒ4は、Ｓ配置であり、そして、Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＨ2ＣＮ、１〜約３個の炭素原子の低級アルキル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ2および−ＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ3およびＲ4は、（ｆ）において記載されるように一緒に選択され； （ｆ）あるいは、Ｒ3およびＲ4は、Ｓ配置になるように一緒に選択されて、Ｐ
２で、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプ
ロリル、３−ヒドロキシプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群
から選択される基を提供し； （ｇ）Ｒ5は、以下からなる群から選択され、
【０１１７】
【化４５】 ここで、Ｒ7は、以下から選択され、
【０１１８】
【化４６】 ここで、ｄは、１〜３の整数であり、そしてＷは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり
；ならびに （ｈ）Ａ1は、−ＮＨＲ8であり、ここで、Ｒ8は、１〜約１２個の炭素原子の
アルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、または約６〜約１５個の炭素
原子のアラルキルであり、全ては、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて
一置換、二置換または三置換される：ならびにその薬学的に受容可能な塩。
【０１１９】 好ましいＸ基には、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、＝ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−、および直接結合が挙げられる。−Ｓ（Ｏ）2−および−ＯＣ（＝Ｏ）−が、
特に好ましい。
【０１２０】 好ましいＲ1基には、以下が挙げられる：アルキル、特に、イソブチル、２−
エチルヘキシル、メチル、ブチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、およ
びシクロヘキシルプロピル；シクロアルキル、特に、（−）メンチル、（＋）メ
ンチル、およびシクロヘキシル；アリール、特に、ナフチルおよびフェニル；ア
ラルキル、特に、ベンジル、３−フェニルプロピル、および２−フェニルエチル
；ならびに、縮合炭素環式アルキル、特に、フルオレニルメチル。特に好ましい
Ｒ1基には、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、イソブチル、および３
−フェニルプロピルが挙げられる。
【０１２１】 Ｒ1−Ｘ−の好ましい組み合わせには、フェニル−Ｓ（Ｏ）2−、ベンジル−Ｓ
（Ｏ）2−、２−フェニルエチル−Ｓ（Ｏ）2−、３−フェニルプロピル−Ｓ（Ｏ
）2−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、およびイソブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−が挙げ
られる。
【０１２２】 好ましいＲ2基には、Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＮＨ−Ｘ’−Ｒ6および
−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨが挙げられ、ここで、Ｒ6は、水素、アルキル（特に、メチル
）またはアラルキルである。α炭素での好ましいキラリティーは、Ｒである。キ
ラルである場合、β炭素での好ましいキラリティーは、Ｒである。好ましいＲ2
基は、以下としてＰ3位を定義する基である：グリシン、ｄ−セリル（−ＣＨ（
Ｒ6）ＯＨ、ここでＲ6はＨである）、（Ｒ，Ｒ）ｄ−アロトレオニル（−ＣＨ（
Ｒ6）ＯＨ、ここでＲ6はメチルである）、ｄ−２−アミノブチリル、Ｎ−β−メ
チルオキシカルボニル−ｄ−２，３−ジアミノプロピオニル（−ＣＨ2ＮＨ−Ｘ
’−Ｒ6、ここでＲ6はＣＨ3であり、Ｘ’は（−Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である）、Ｎ−β
−（２−フェニルエチルカルボニル）−ｄ−２，３−ジアミノプロピオニル（−
ＣＨ2ＮＨ−Ｘ−Ｒ6、ここでＲ6は２−フェニルエチルであり、Ｘ’は−（Ｃ＝
Ｏ）−である）、ならびにＮ−β−ベンジルオキシカルボニル−ｄ−２，３−ジ
アミノピオニル（−ＣＨ2ＮＨ−Ｘ’−Ｒ6、ここでＲ6はベンジルであり、Ｘ’
は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である）。特に好ましいＲ2基は、ｄ−セリル（Ｒ6はＨであ
る）または（Ｒ，Ｒ）ｄ−アロトレオニル（Ｒ6はメチルである）としてＰ3を規
定する基である。
【０１２３】 代替の好ましいＲ2基には、−（ＣＨ2）2ＯＡ2および−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2、よ
り好ましくは−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2が挙げられ；好ましくは、Ｒ6はＨである。よ
り好ましいＲ2は、Ｐ3がアシルまたはｄ−セリルの炭酸エステルとして定義され
るように、選択される。Ｒ2が−（ＣＨ2）2ＯＡ2または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2であ
る化合物は、プロドラックとして作用し得る。
【０１２４】 好ましいＲ3基は、Ｒ3およびＲ4が一緒に選択されない場合、水素である。好
ましいＲ4基は、Ｒ3およびＲ4が一緒に選択されない場合、メチルまたはプロパ
ルギルである。Ｒ3およびＲ4が一緒に選択される場合、プロリル、４−ｃｉｓ−
ヒドロキシプロリル、３，４−デヒドロプロリル、およびアゼチジン−２−カル
ボニル−が、Ｐ２での基を定義するために、好ましい選択である。
【０１２５】 好ましいＲ5基は、−ＣＨ（（ＣＨ2）3ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2）ＣＨＯであり
、Ｐ1でアルギニンアルデヒドを提供する。
【０１２６】 特許請求される化合物の中でも、化合物のその位置でｄ−セリンまたはｄ−ア
ロトレオニンを定義するＲ2要素およびＲ5でアルギニンアルデヒドを有する化合
物が、好ましい。ｉ）Ｒ3で水素およびＲ4でメチル（Ｐ２がアラニン）を有する
か、あるいはｉｉ）Ｐ２がプロリル、アゼチジン−２−カルボニル、または３，
４−デヒドロプロリルであるように一緒に選択されたＲ3およびＲ4を有するかの
いずれかでの化合物がまた、特に好ましい。
【０１２７】 本発明の好ましい化合物には、以下が挙げられる：
【０１２８】
【化４７】 （２．好ましい化合物の調製） 図１〜１２は、本発明の特定の好ましい化合物を調製するための合成スキーム
を示す。
【０１２９】 図１は、Ｐ１にアルギニンアルデヒドを有する本発明の化合物の固相合成に有
用である、Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル
−アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノ−メチル化ポリスチレン（ｐｏｌ
ｙｓｙｒｅｎｅ）樹脂）シクロールの合成を示す。この合成は、実施例１〜７に
よって詳細に記載される。
【０１３０】 図２は、図７に示される樹脂を使用する、本発明の化合物の固相合成を示す。
この合成はさらに、実施例８に記載される。
【０１３１】 図３は、Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロール中間体を使用する
、本発明の化合物の溶液相合成を示す。また、実施例１７〜２１および２２〜２
６も参照のこと。
【０１３２】 図４は、Ｐ１にアルギニンケトアミド基を有する本発明の化合物の合成スキー
ムを示す。このような化合物の合成は、さらに実施例２７〜３４に記載される。
【０１３３】 実施例３５〜４０は、Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロール中間
体を使用する、本発明の好ましい化合物の溶液相合成を示す。
【０１３４】 図５は、溶液相合成およびＬ−Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロール
中間体を使用する、図２に記載の化合物を調製するための代替の合成経路を示す
。また、実施例５４〜５９も参照のこと。
【０１３５】 図６は、本発明の化合物を調製するために使用され得るアルギニナール−ヒド
ラゾニルカルボニルアミノメチル化樹脂の合成スキームを示し、そして実施例４
１〜４５はさらにその合成を記載する。
【０１３６】 図７は、実施例４５の樹脂を使用する、本発明の化合物の固相調製のための合
成スキームを示す。実施例４６〜５３はさらに、このような固相合成を記載する
。
【０１３７】 図８は、Ｐ１に３−ピペリジニル−（Ｎ−グアニジノ）−アラニナール基を有
する本発明の化合物を合成する際に使用される中間体を調製するための合成スキ
ームを示す。実施例６０〜６４は、その調製をさらに詳細に記載する。
【０１３８】 図９は、Ｐ１に３−アミジノフェニルアラニナール基を有する本発明の化合物
の合成に使用される中間体を調製するための反応スキームを示す。Ｐ１に４−ア
ミジノフェニルアラニナール基を有する式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中
間体は、図９および実施例６５〜７２に示される反応スキームに従い、適切なα
−ブロモ−パラ−トルニトリル（ｔｏｌｕｎｉｔｉｌｅ）出発物質を使用して調
製され得る。
【０１３９】 図１０は、Ｐ１に４−ピペリジニル−（Ｎ−グアニジノ）−アラニナール基を
有する本発明の化合物の合成に使用される中間体を調製するための反応スキーム
を示す。この中間体は、実施例６０〜６４に記載される手順と同様の手順を使用
し、そして適切な出発物質を使用して調製される。
【０１４０】 図１１は、Ｐ１に３−ピペリジニル−（Ｎ−グアニジノ）−アラニナール基を
有する本発明の化合物を、例えば図８の８−６の中間体を使用して調製するため
の反応スキームを示す。
【０１４１】 図１２は、Ｐ１に３−アミジノフェニルアラニナール基を有する本発明の化合
物を、例えば図９の９−１０の中間体を使用して調製するための反応スキームを
示す。
【０１４２】 図１３は、Ｐ３にエステル化されたヒドロキシルを有する本発明の化合物を調
製するための反応スキームを示す。
【０１４３】 化学的カップリングの好ましい手段（例えば、アミド結合機能）は、当該分野
で公知の通常のカップリング試薬を用いることによるペプチド結合の形成を包含
する。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５−
７３頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）およ
びその中に引用されている文献を参照のこと。化学カップリングは、１段階カッ
プリングかまたは２段階カップリングのいずれによるものでもよい。１段階カッ
プリングにおいては、２つのカップリングパートナーは直接カップリングされる
。１段階カップリングのための好ましいカップリング試薬には、ＨＯＢｔを用い
るＤＣＣ、ＨＯＢｔを用いるＥＤＣ、ＨＯＡｔを用いるＥＤＣ、ＨＢＴＵまたは
ＴＢＴＵが挙げられる。２段階カップリングにおいて、一方のカップリングパー
トナーのＣ末端カルボキシ基の活性エステルまたは無水物が、他方のカップリン
グパートナーとのカップリング前に、形成される。
【０１４４】 水素化感受性置換基を有する特定の化合物の調製について、炭素担持パラジウ
ムと共に水素ガスを使用することを避けることが好ましい。ハロゲン、シアノ、
ニトロ、または−Ｓ−Ｚ1で置換されたアルケニルまたはアリール部分などの水
素化官感受性基を含有する本発明の化合物を調製するための別の好ましい方法は
、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素、Ｂ（ＯＣＯＣＦ3）3を使用して、アルギ
ニン基のＮg−ニトロを切断させる方法である。試薬を、ジクロロメタン中、０
℃でＢＢｒ3とＣＦ3ＣＯＯＨとの反応により調製する。試薬はまた、市販入手可
能である。一般的には、Ｎg−ニトロ化合物を、トリフルオロ酢酸中、０℃でト
リス（トリフルオロ酢酸）ホウ素で処理する。例えば、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｍ．およ
びＦｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、４６頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ（１９７４）；Ｐｌｅｓｓ，Ｊ．およびＢａｕｅｒ，Ｗ． Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔ． Ｅｄ．，１２，１４７（１９７３）を参照のこ
と。
【０１４５】 さらに、選択的にニトロ基を開裂する好ましい別の試薬は、三塩化チタンであ
る。この試薬は、市販入手可能である。Ｎgニトロ化合物を、酢酸アンモニウム
緩衝液を含有するメタノール水溶液中、三塩化チタンで処理し、次いで反応混合
物を空気またはジメチルスルホキシドに曝す。例えば、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，
Ｒ．Ｍ．、Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｒ．およびＶｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８００（１９７８）を参照のこと。
【０１４６】 Ｌ−アルギニナール部分を有するこれらの化合物を合成するための別の好まし
い方法は、炭素担持パラジウムを使用する水素化に不適合な基であるＬ−アルギ
ニナール部分に対して、ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル保護基を使用する方法
である。例えば、α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ω，ω’−ジ−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアルギニンをアセトニトリルに溶解し、そしてヒドロキシベ
ンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドＨＣｌ塩で処理し、α−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ω，ω’−
ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタムを形成する。このラ
クタムをＴＨＦ中、−７０℃におけるＬｉＡｌＨ4での処理により還元し、α−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ω，ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−アルギニナールを得る。このアルデヒドを、エタノールとＨＣｌでの処理に
より、ジエチルアセタールとして保護する。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護
基を水素ガスと炭素担持パラジウムを使用する処理によって除去し、ω，ω’−
ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アルギニナールジエチルアセタール（Ｈ
Ｃｌ塩）を得る。この保護されたＬ−アルギニナール部分は、次いで、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル
）カルボジイミドＨＣｌ塩で処理することによって所望のカルボン酸とカップリ
ングされ得る。ジエチルアセタールおよびジ−Ｂｏｃ保護基は、０℃、アセトニ
トリル中でヘキサフルオロホスホラン酸で処理することによって除去される。反
応混合物を２．５Ｍの酢酸ナトリウム水溶液をｐＨが４に達するまで添加するこ
とによってクエンチする。混合物を２ミクロンのフィルターを使用して濾過する
。１０〜４０％のアセトニトリル水溶液中の０．１％ ＣＦ3ＣＯＯＨを用いる
分取ＨＰＬＣによって、所望の置換Ｌ−アルギニナール化合物のトリフルオロ酢
酸塩を得る。
【０１４７】 図１３は、本発明の化合物を合成するための反応スキームを示す（ここで、Ｒ 2 は−ＣＨ2ＯＡ2であり、そしてＡ2は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9である）。例えば１３−
１（実施例５７）の中間体をピリジンなどの塩基の存在下で酸クロリドＲ9ＣＯ
Ｃｌと反応させる。中間体１３−２を水素化（Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ（エタノー
ル：水：酢酸中））し、次いで、水性ＨＰＦ6およびアセトニトリルで処理して
、Ｒ2におけるエステルを加水分解することなく保護基を除去する。化合物（こ
こで、Ｒ2は−（ＣＨ2）2ＯＡ2または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2であり、ここでＡ2は
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9である）は、１３−１に対応する適切な中間体と、適切な酸ク
ロリド誘導体（Ｒ9ＣＯＣｌ）との、好ましくはピリジンなどの塩基の存在下で
の反応によって都合よく調製され得る。化合物（ここでＲ5はアルギニナール基
）を調製する際、生成物を、次に、水素化し、そして水性ＨＰＦ6およびアセト
ニトリルで処理し、そしてＲ2のエステルを加水分解することなく生成物である
アルギニナールを得る。
【０１４８】 化合物（ここで、Ｒ2は−（ＣＨ2）2ＯＡ2または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2であり、
ここでＡ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9である）は、適切なクロロホルメート誘導体を用
いて、対応する化合物（ここでＲ2は−（ＣＨ2）2ＯＨまたは−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨ
である）を処理することで都合よく調製され得る。化合物（ここでＰ1はアルギ
ニナールである）の調製において、アルギニン側鎖を脱保護する前にカルボネー
ト基でキャップすることが好ましい。従って、対応のＮg−ニトロアルギニナー
ル−エチルシクロール中間体をクロロホルメート誘導体で処理することが好まし
い。（例えば、実施例７６を参照のこと）。この生成物を次いで、水素化し、加
水分解条件下で処理し、生成物であるアルギニナールを得る。（例えば、実施例
７７〜７８を参照のこと）。
【０１４９】 （３．好ましい化合物の選択） 本発明の１つの局面に従って、本発明の好ましい化合物は、セリンプロテアー
ゼ、特にウロキナーゼの阻害に対する効力および選択性に関して選択される。こ
のような評価は、実施例Ａに示されるもののような手順に従い、慣習的にインビ
トロで実施される。実施例Ａに記載され、そして一般的に公知であるように、標
的セリンプロテアーゼとその基質を、プロテアーゼとその基質との反応が可能と
なるアッセイ条件下で合せる。このアッセイを、試験化合物の非存在下、および
試験化合物の存在下（濃度を増加させながら）で実施する。５０％のセリンプロ
テアーゼ活性が試験化合物によって阻害される試験化合物の濃度は、この化合物
に対するＩＣ50値（阻害濃度）またはＥＣ50（有効濃度）値である。一連の試験
化合物、すなわち試験化合物の群において、より低いＩＣ50またはＥＣ50値を有
するものは、より高いＩＣ50またはＥＣ50値を有する化合物よりも強力なセリン
プロテアーゼインヒビターであると考えられる。ＩＣ50の測定はしばしば、より
簡単なアッセイに使用され、一方、ＥＣ50はしばしば、より複雑なアッセイ（例
えば細胞を使用するアッセイ）に使用される。
【０１５０】 本発明のこの局面による好ましい化合物は、ウロキナーゼ阻害活性のインビト
ロアッセイで測定して１００ｎＭ以下のＩＣ50値を有する。特に好ましい化合物
は、３０ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０１５１】 これらの試験化合物はまた、セリンプロテアーゼに対する選択性についても評
価される。実施例に記載され、そして一般的に公知であるように、試験化合物は
セリンプロテアーゼおよび他の酵素のパネルに対する、試験化合物の効力につい
てアッセイされ、そしてＩＣ50値またはＥＣ50値は、各アッセイシステムにおけ
る各試験化合物について測定される。標的酵素（例えば、ウロキナーゼ）に対し
て低いＩＣ50値またはＥＣ50値、ならびに試験パネルにおける他の酵素（例えば
、組織プラスミノゲン活性化因子、トロンビン、第Ｘａ因子）に対してより高い
ＩＣ50値またはＥＣ50値を示す化合物は、標的酵素に対して選択的であると考え
られる。一般に、標的酵素アッセイにおいてそのＩＣ50値またはＥＣ50値が、酵
素の選択性パネルにおいて測定される二番目に低いＩＣ50値またはＥＣ50値より
も少なくとも１桁低い大きさである場合、化合物は選択的であると考えられる。
【０１５２】 本発明の好ましい化合物は、ウロキナーゼ活性の阻害に関するインビトロアッ
セイにおいて測定して１００ｎＭ以下のＩＣ50値を有する。特に好ましい化合物
は、インビトロウロキナーゼ阻害アッセイにおいて、インビトロｔＰＡ阻害アッ
セイにおいて測定されるＩＣ50値よりも少なくとも１桁低い大きさのＩＣ50値を
有する。１００よりも大きい、ＩＣ50ｔＰＡアッセイ：ＩＣ50ウロキナーゼアッ
セイの選択性比を有する化合物が特に好ましい。
【０１５３】 本発明の化合物はまた、そのインビボ活性についても評価される。試験化合物
の評価のために選択されるアッセイの種類は、この化合物の使用によって処置さ
れるか、または予防される病理学的な状態、ならびに試験化合物について評価さ
れる投与経路に依存する。
【０１５４】 例えば、ウロキナーゼの阻害により腫瘍増殖を減少させる本発明の化合物の活
性を評価するためには、ＰＡＩ−１を評価する、Ｊａｎｋｕｎら、［Ｃａｎｃ．
Ｒｅｓ．５７：５５９−５６３，１９９７］によって記載さる手順を使用し得る
。手短に言うと、ＡＴＣＣ細胞株ＤＵ１４５（これは高レベルのｕＰＡを発現す
る）、およびＬｎＣａＰ（これはｕＰＡを発現しない）をＳＣＩＤマウスに注射
する。腫瘍が確立した後、化合物のインビトロ特性から決定した投薬レジメンに
従ってこのマウスに試験化合物を与える。Ｊａｎｋｕｎらの化合物を水溶液とし
て投与した。腫瘍体積の測定を約５週間にわたって週に２回実施した。化合物が
投与された動物が、適切なコントロール化合物を受容する動物と比較したときに
減少した腫瘍の体積を示す場合、化合物は活性であると考えられる。さらに、Ｄ
Ｕ１４５細胞が注射された動物における化合物の効果と、ＬｎＣａＰ細胞が注射
された動物における効果との比較により、化合物の効果がウロキナーゼの阻害に
起因したのか、またはそうではなかったのかが示され得る。
【０１５５】 腫瘍体積の減少における、ｐ−アミノベンザミジン（ウロキナーゼ阻害化合物
とされている）の効果を評価するために設計された別のインビボ実験モデルは、
Ｂｉｌｌｓｔｒｏｍら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６１：５４２−５４７，１
９９５］によって記載される。
【０１５６】 転移の発生を減少させる、すなわち阻害するための本発明の化合物の能力を評
価するためには、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．５７：７２７
−７３３ｄ，１９９４］によって記載された手順が使用され得る。手短には、肺
の高転移増殖の可能性について選択されたマウスの異種移植片をＣ５７Ｂ１／６
マウスに静脈に（実験的な転移）または腹壁内に皮下的に（自発的な転移）注入
する。種々の濃度の試験される化合物は注射の前にＭａｔｒｉｇｅｌ中で腫瘍細
胞と混合され得る。毎日、試験化合物の腹腔内注射を、腫瘍接種後１〜６日、ま
たは７〜１３日目に実施する。これらの動物は、腫瘍の接種後約３または４週間
で屠殺され、肺の腫瘍コロニーがカウントされる。得たデータの評価により、試
験化合物の効力、最適な用量および投与の経路について決定され得る。
【０１５７】 本発明の化合物の腫瘍の体積および転移の減少に対する活性は、Ｒａｂｂａｎ
ｉら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６３：８４０−８４５．１９９５］により記
載される、これらのインヒビターを評価するためのモデルにおいて評価され得る
。ここで、Ｍａｔ ＬｙＬｕ腫瘍細胞を、ｕＰＡを過剰発現するＣｏｐｅｎｈａ
ｇｅｎラットの側腹部に注射した。これらの動物には、３週間までの間、様々な
用量の試験化合物を連続的に投与するための蠕動ミニポンプが移植された。実験
動物およびコントロール動物の腫瘍質量および体積を実験の間に評価したところ
、転移増殖であった。得たデータの評価によって、試験化合物の効力、最適用量
、および投与経路についての決定が可能となる。これらの著者の何人かは、関連
したプロトコールを記載した（Ｘｉｎｇら、［Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．５７：３５８
５−３５９３，１９９７］）。
【０１５８】 新生血管形成に対する、本発明の化合物の阻害活性を評価するために、ウサギ
角膜の新生血管形成モデルが使用され得る。Ａｖｅｒｙら［Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔ
ｈａｌｍｏｌ．１０８：１４７４−１４７５，１９９０］は、ニュージーランド
シロウサギを麻酔し、次いで角膜の中心に切開を形成し、そして放射状の角膜ポ
ケットを形成する工程を記載する。新生血管形成を誘発するために徐放性プロス
タグランジンペレットをこのポケットに配置した。試験化合物を５日間腹腔内に
投与し、この時点でこれらの動物を屠殺した。試験化合物の効果を、定期的に撮
った角膜縁の写真を概観することによって評価する。これらの写真は、新生血管
形成応答および、従って角膜縁の新生血管形成の領域を計算するために使用され
得る。適切なコントロールと比較して新生血管形成が減少した領域は、試験化合
物が新生血管形成の減少または阻害において有効であったことを示す。
【０１５９】 新脈管形成を防止する試験化合物の効果を評価するために使用される新脈管形
成モデルは、Ｍｉｎら［Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．５６：２４２８−２４３３，１９９
６］によって記載される。Ｃ５７ＢＬ６マウスは、試験化合物と共に、または試
験化合物を伴わずにｂＦＧＦ（新脈管形成誘発剤）を含有するＭａｔｒｉｇｅｌ
混合物の皮下注射を受ける。５日後、これらの動物を屠殺し、Ｍａｔｒｉｇｅｌ
プラグ（ここで、新生血管形成は視覚化され得る）を写真撮影する。Ｍａｔｒｉ
ｇｅｌおよび有効な用量の試験化合物を受容する実験動物は、コントロール動物
またはより少ない用量の化合物もしくは有効でない用量の化合物を受容する実験
動物よりも低い新生血管形成を示す。
【０１６０】 主な腫瘍の転移を制限する能力について化合物を試験するために設計されたイ
ンビボシステムは、Ｃｒｏｗｌｅｙら［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．９０：５０２１−５０２５，１９９３］によって記載される。ＣＡＴ（クロラ
ムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）を発現するように処理された腫瘍
細胞（ＰＣ３）をヌードマウスに注射する。これらの細胞は、大量のｕＰＡを分
泌し、そして細胞表面でｕＰＡＲに結合される飽和量のｕＰＡ活性を示す。腫瘍
サイズおよび／または転移を減少させるための能力について試験される化合物を
、動物に投与し、そして続いて腫瘍サイズおよび／または転移増殖の測定を実施
する。さらに、種々の器官で検出されたＣＡＴのレベルによって、試験化合物が
転移を阻害する能力が示される；コントロール動物に対して処置動物の組織での
ＣＡＴの検出がより低いことは、この組織に遊走したＣＡＴ−発現細胞がより少
ないこと示す。
【０１６１】 腫瘍細胞株Ｆ３ＩＩ（高侵襲性であると言われている）を使用して試験化合物
のウロキナーゼ阻害の可能性を評価するために設計されたインビボ実験モデルは
、Ａｌｏｎｓｏら［Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．４０：２０
９−２２３，１９９６］によって記載される。このグループは毒性測定、腫瘍増
殖、侵襲性、自発的な転移、実験的な肺の転移、および新脈管形成アッセイのた
めのインビボ研究を記載する。
【０１６２】 最初は、１９９８年にＬ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉ［Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０
７：２４３７−２４４５，１９８８］により記載されたＣＡＭモデル（ニワトリ
胎仔の絨毛尿膜モデル）によって、試験化合物のウロキナーゼ阻害活性を評価す
るための別の方法が提供される。ＣＡＭモデルにおいて、腫瘍細胞の絨毛尿膜を
介する侵襲は、触媒的に活性なｕＰＡの存在に依存する。ＣＡＭと腫瘍細胞をウ
ロキナーゼ阻害剤の存在下で接触させることによって、絨毛尿膜を介する腫瘍細
胞の侵襲が少なくなるか、またはなくなる。したがって、ＣＡＭアッセイは、種
々の濃度の試験化合物の存在下および非存在下で、ＣＡＭおよび腫瘍細胞ととも
に実施される。腫瘍細胞の侵襲性を化合物のウロキナーゼ阻害活性を示す条件下
で測定する。ウロキナーゼ阻害活性を有する化合物は、より少ない腫瘍侵襲と相
関する。
【０１６３】 ＣＡＭモデルはまた、新脈管形成（すなわち、新たな血管の形成における効果
）の標準的なアッセイにも使用される（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．；Ｍｏｎｔｇｏ
ｍｅｒｙ，Ａ．Ｍ．Ｐ．：およびＣｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２９：２５７−２６９（１９９
９））。このモデルにしたがって、新脈管形成誘発剤（例えば、塩基性線維芽細
胞成長因子（ｂＦＧＦ））を含有するフィルターディスクをＣＡＭに配置する。
サイトカインのＣＡＭへの拡散によって、局所的な新脈管形成が誘発され、これ
は幾つかの方法で（例えば、フィルターディスクの下で直接ＣＡＭ内の血管分岐
点の数をカウントすることによって）測定され得る。本発明の化合物の、サイト
カイン誘発新脈管形成を阻害する能力は、このモデルを使用して試験され得る。
試験化合物は、新脈管形成剤を含有するフィルターディスクに添加されるか、こ
の膜上に直接配置されるか、または全身的に投与されるかのいずれかであり得る
。試験化合物の存在下および／または非存在下での新たな血管形成の程度は、こ
のモデルを使用して比較され得る。試験化合物の存在下での新たな血管形成がほ
とんどない場合、これは、抗新脈管形成活性を示す。本発明の特定の化合物は、
ウロキナーゼのインヒビターとして活性であるので、このような化合物による抗
新脈管形成活性は、新脈管形成においてウロキナーゼが重要な役割を果たすこと
を示唆し得る。
【０１６４】 （４．薬学的組成物） 別の局面において、本発明は、保存または投与のために調製される薬学的組成
物を包含し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合物を
治療有効量で含有する。
【０１６５】 本発明の化合物の「治療有効量」は、投与経路、処置される哺乳動物のタイプ
、および考慮中の特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因子および
この量を決定するためのその関係は、医学分野の当業者には周知である。この量
および投与方法は、最適な効力を達成するために調整され得るが、体重、食餌、
同時投薬物および医学分野の当業者が認識する他の因子のような要因に依存する
。
【０１６６】 本発明の化合物の「治療有効量」は、所望の作用および治療徴候に依存して広
範に及び得る。代表的には、投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇと１０
０ｍｇとの間、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇと１０ｍｇとの間で
ある。
【０１６７】 治療用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学分野で周知であり
、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ編、１９８５）に記載されている。例えば、無菌生理食塩水およびリン酸緩衝
化生理食塩水が、生理学的ｐＨで使用され得る。保存剤、安定化剤、色素および
着香剤までもが、薬学的組成物に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、
ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、保存剤として添加さ
れ得る。同上、１４４９。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤が使用され得る。
同上。
【０１６８】 本発明の薬学的組成物は経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル
剤；直腸投与のための坐剤；注射可能投与のための無菌液剤および懸濁液などと
して、処方され使用され得る。投与の用量および方法は、最適な効力を達成する
ために調整され得るが、体重、食餌、同時投薬物および医学分野の当業者が認識
する他の因子のような要因に依存する。
【０１６９】 投与が非経口（例えば、毎日を基準に静脈内）である場合、注射可能な薬学的
組成物は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体への溶解または懸濁に適切な固
体形態、あるいは乳化液のいずれかの従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤
は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レ
シチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウムなどである。さらに、所望であれ
ば、注射可能な薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ
緩衝剤など）を含有し得る。所望であれば、吸収増強調製物（例えば、リポソー
ム）が使用され得る。
【０１７０】 （５．有用性） ウロキナーゼ阻害活性ならびに／あるいは新脈管形成および新生血管形成を含
む血管形成を減少または阻害する活性を有する本発明の化合物は、多数の用途（
その幾つかは本明細書中以下に記載される）にわたる、インビトロおよびインビ
ボの両方で使用され得る。
【０１７１】 本発明の化合物は、ウロキナーゼ、特に結合ウロキナーゼのインヒビターとし
て活性である。したがって、固体／ゲル支持体に結合させるために適した部位を
含む化合物は、サンプルからウロキナーゼを精製するためのアフィニティークロ
マトグラフィー、あるいは従来のアフィニティークロマトグラフィーの手順を使
用してサンプルからウロキナーゼを除去するためにインビトロで使用され得る。
これらの化合物は、直接的に、または従来の方法を使用する適切なリンカー支持
体を介してアフィニティークロマトグラフィーに結合またはカップリングされる
。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら、編
、１９９７）およびＰｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃ
ｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（Ｓ．Ｄｏｏｎａｎ、編、１９６６）および
それらの参考文献を参照のこと。
【０１７２】 ウロキナーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は、サンプル中のｔＰＡ活性を
測定するためのインビトロアッセイにおいて有用である。血液サンプル中の全プ
ラスミノゲン活性化活性を測定するアッセイにおいて、ウロキナーゼ阻害活性を
有する本発明の化合物は、ｕＰＡに寄与するプラスミノゲン活性化の部分をノッ
クアウトし、これによって、ｔＰＡ活性ならびにｕＰＡ活性に起因する全プラス
ミノゲン活性化の部分の計算が可能となる。ｔＰＡ活性をモニターするためのこ
のようなアッセイの使用によって、ｔＰＡを受容する患者におけるさらに良好な
投薬量の制御が可能となる。これらのアッセイはまた、例えば生検の由来の組織
サンプルにおけるｕＰＡ活性レベルをモニターするため、あるいは任意の診察情
況に関するｕＰＡ／ｔＰＡ活性をモニターするため（ここで、プラスミノゲン活
性化活性の測定は補助である）にも使用され得る。これらのアッセイはまた、プ
ラスミノゲン活性薬の活性をモニターするためにも使用され得る（ここで、患者
は、プラスミノゲン活性化薬活性を有する非内因性化合物（例えば、ストレプト
キナーゼおよびスタフィロキナーゼ）で処置されている）。
【０１７３】 本発明の化合物は、減少したウロキナーゼ活性によって回復される病理状態の
処置に関して、インビボにおいて有用である。例えば、これらの化合物は、滑液
中のｕＰＡプラスミンカスケードによるメタロプロテアーゼの活性化を阻害し、
したがって、これは関節炎の処置に有用であり得る。
【０１７４】 これらの化合物は、転移、新生血管形成、ならびに腫瘍および他の新生物にお
ける細胞外マトリクスの分解の減少または阻害に有用であると考えられる。これ
らの化合物は、病理的な新生血管形成によって特徴付けられる状態（例えば、網
膜疾患、網膜症、ならびに本発明に対する背景および導入において本明細書中上
記で記載された状態を含む他の状態）の処置において、治療剤として有用である
。
【０１７５】 ウロキナーゼ阻害活性を有する本発明の化合物の別の使用は、例えば、血餅を
溶解するための目的で、過剰の外因性ウロキナーゼが患者に与えられた場合の解
毒薬としての使用である。
【０１７６】 本発明の化合物は、ウロキナーゼの阻害由来の抗炎症性効果に起因する炎症に
よって特徴付けられる状態を処置する際に使用され得、それによって細胞接着ま
たは細胞遊走のメディエイタを妨害する。このような抗炎症用途には、発作およ
び臓器移植の合併症の処置が挙げられる。
【０１７７】 本発明は、ウロキナーゼ活性の阻害によって減衰される状態を有する疑いのあ
る哺乳動物における状態を予防または処置するための方法を包含し、この方法は
、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を上記哺乳動物に投与する工
程を包含する。
【０１７８】 本発明の化合物または薬学的組成物は、インビボで、通常哺乳動物、好ましく
はヒトに投与される。インビボでこれらを使用する際、化合物または薬学的組成
物は、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮下的、筋肉内に、結腸的に（ｃｏｌ
ｏｎｉｃａｌｌｙ）、直腸的に、経鼻的にまたは腹腔内に、種々の投薬形態を使
用して様々な方法で哺乳動物に投与され得る。投与は好ましくは経口的（例えば
、毎日を基準として服用される、錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤による）
である。
【０１７９】 本発明の方法を実施する際、本発明の化合物または薬学的組成物は単独、もし
くは他のものと組み合せて、あるいは他の治療剤またはインビボ診断剤と組み合
せて投与される。
【０１８０】 医学の当業者に明らかであるように、本発明の化合物または薬学的組成物の「
治療有効量」は、年齢、体重、および処置される哺乳動物種、使用される特定の
化合物、投与の特定の形態、ならびに所望の影響および治療効能に依存して変化
する。これらの要因、およびこの量を決定に対するその関係は医学の当該分野に
周知であるので、治療有効投薬量レベル、ｕＰＡ活性を阻害するという所望の結
果を達成するために必要な量の決定は、当業者の範囲内である。典型的に、本発
明の化合物または薬学的組成物の投与を、所望される程度までｕＡＰ活性を阻害
する所望の効果が達成されるまで、投薬量レベルを増加させながらより低い投薬
量レベルで開始する。これは治療有効量を定義する。本発明の化合物に関して、
単独または薬学的組成物の一部として、このような投薬量は、体重１ｋｇあたり
約０．０１ｍｇと１００ｍｇとの間であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０
．０１ｍｇと１０ｍｇとの間である。
【０１８１】 理解において補助するために、本発明は、ここで、さらに、以下の実施例によ
って示される。本発明に関連する実施例は、勿論、本発明を具体的に制限すると
して意図されるべきではなく、そして現在公知であるか、または後に開発される
本発明の異形（これは、当業者のおよぶ範囲内である）は、本明細書および上記
の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１８２】 （実施例） （Ａ．出発物質の調製（図１を参照のこと）） （実施例１） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロアルギニニル−Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミドの調製）
【０１８３】
【化４８】 ４−メチルモルホリン（４１．２ｇ、４０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、Ｎ−
α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロアルギニン（１００ｇ、３１３ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６１．２ｇ、６
２６ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣ（７７．９ｇ、４０７ｍｍｏｌ、１．３当量）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．１ｇ、４０７ｍｍｏｌ、１．
３当量）の無水アセトニトリル（５２３ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物
を、室温で１６時間にわたって攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。水相を、酢酸エチル（２×）で再抽出した。合わせ
た有機相を、１ＮのＨＣｌ（１×）、水（１×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×
）、水（１×）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過してそして
減圧下で濃縮した。表題化合物を白色泡状物として７８％の質量回収率で得、そ
してさらなる精製なしで使用した。生成物のＴＬＣは、十分な純度を示した。Ｒ
ｆ＝０．２１（１０％のメタノール／ジクロロメタン）。
【０１８４】
【数１】 （実施例２） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロ−アルギニナールの調製）
【０１８５】
【化４９】 実施例１の化合物（２５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロ
フラン（３００ｍＬ）溶液（１Ｌの３つ口丸底フラスコ中）に、１Ｍの水素化ア
ルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１．４５当量）を、窒
素下、−７８℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を、１時間攪拌した状態で
−７８℃に保ち、次いで室温で２０分〜３０分間攪拌させた。濃いスラリーが観
測された。この反応混合物をさらにもう一度−７８℃まで冷却し、２Ｍの重硫酸
カリウム（１００ｍＬ）で徐々にクエンチした。この沈殿物を濾過し、テトラヒ
ドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製
の残渣を、酢酸エチルおよび水で分配した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ、飽和重
炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。残渣を、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。この濾液をエバポレートすることで、１５．９ｇ（収率７６％）
の表題化合物を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（５０％のヘキサン／酢酸
エチル）。所望の生成物を、ＴＬＣによって純粋であることを判断した。
【０１８６】
【数２】 あるいは、表題化合物を、米国特許第５，７３１，４１３号の実施例２に記載
の手順に従って作製し得る。
【０１８７】 （実施例３） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロ−アルギニナール（６−ヘ
キサン酸エチルエステル）シクロールの調製）
【０１８８】
【化５０】 実施例２の化合物（３２．７ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル
−６−ヒドロキシヘキサノエート（８６．５ｇ、５３９．６ｍｍｏｌ、５当量）
のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、３ＮのＨＣｌ（２６０μＬ）を添加した
。１５分後に室温で、全反応物をこの溶液中に入れた。混合物を２４時間にわた
って攪拌した後、反応の完了を検出するために、少量のアリコートをＴＬＣにか
け、そしてマススペクトルを取った。次いで無水酢酸（５５．１ｇ、５３９．６
ｍｍｏｌ、５当量）およびピリジン（４２．７ｇ、５３９．６ｍｍｏｌ、５当量
）を、過剰のヒドロキシエステル−リンカーをキャップするために、反応物に添
加した。この反応を一晩続けさせた。残渣をエバポレートした。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、１ＮのＨＣｌ（１×）、水（１×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×
）、水（１×）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５〜３３％のヘキサ
ン／酢酸エチル勾配を使用する）によって精製し、４５．０ｇの表題化合物（収
率９３．７％）を粘性オイルとして得た。Ｒｆ＝０．２４（５０％ヘキサン／酢
酸エチル）。
【０１８９】
【数３】 （実施例４） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニナール（６−ヘキサン酸エチル
エステル）シクロール，酢酸塩の調製）
【０１９０】
【化５１】 実施例３の化合物（４５．８ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール
／水／酢酸（４：１：１）（２００ｍＬ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム
（９．２ｇ、２０重量％）を添加した。この混合物を、１６時間４０ｐｓｉで水
素化した。この溶液を濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートした。残渣を
水に取り、そしてエーテル（３×）で洗浄した。有機相を水（１×）で再抽出し
た。水相を合わせ、そして凍結乾燥し、表題化合物（４４．７ｇ、収率９４．４
％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニ
ウム；２５：５：１）。
【０１９１】
【数４】 （実施例５） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−アル
ギニナール（６−ヘキサン酸エチルエステル）シクロールの調製）
【０１９２】
【化５２】 実施例４の化合物（４４．７ｇ、９７．３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタ
ン（２９２ｍＬ）懸濁液に０℃で、１Ｎの水酸化ナトリウム（２９１．９ｍＬ、
２９１．９ｍｍｏｌ、３当量）溶液を、ｐＨ＝１１〜１３を維持するように滴下
した。アリルクロロホルメート（１５．３ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ、１．３当量
）を、反応物に３部分に分けて添加した。ＴＬＣおよびＭＳによって１時間反応
をモニタリングした後、この混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、濾過し、そしてエバポレートした。粗製の残渣を、シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルを使用する）によって直ちに精製した。表題化合物（４１．５ｇ）を粘性オイ
ルとして得た（収率８８．０％）。Ｒｆ＝０．３０（５０％ヘキサン／酢酸エチ
ル）。
【０１９３】
【数５】 （実施例６） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−アル
ギニナール（６−ヘキサン酸）シクロールの調製）
【０１９４】
【化５３】 実施例５の化合物（４０．３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（８３．２
ｍＬ）溶液に、３Ｎの水酸化リチウム（５５．５ｍＬ、１６６．４ｍｍｏｌ、２
当量）を添加した。室温で２時間半攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し
した。残渣を、水に溶解し、エーテル（３×）で洗浄した。水相を１ＮのＨＣｌ
を用いてｐＨ＝２〜３まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。この溶液を乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そしてエバポレートし、３１．５ｇの表題
化合物（収率８３．０％）を白色ガラス状泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（
酢酸エチル）。
【０１９５】
【数６】 （実施例７） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−アル
ギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロール
の調製）
【０１９６】
【化５４】 アミノメチル化ポリスチレン樹脂（２２．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１当量）
に、実施例６の化合物（１５．５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＰ
ｙＢＯＰ（１７．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）（ジメチルホルムアミ
ド（２１４ｍＬ）中）を室温で添加し、さらにジイソプロピルエチルアミン（４
．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この混合物を、丸底フラ
スコ中でゆっくりと一晩攪拌させた。この樹脂を、大量のジクロロメタンおよび
メタノールで洗浄した。この樹脂を減圧下で乾燥し（３ｍｇの乾燥した樹脂のサ
ンプルをＫａｉｓｅｒ Ｔｅｓｔ用に取り出す）、そしてジメチルホルムアミド
／無水酢酸／トリエチルアミン（８：１：１）を用いて周囲温度、３０分でアセ
チル化した。さらにもう一度、樹脂を、有機溶媒（ジクロロメタンおよびメタノ
ール）で連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥し、表題化合物（４０．８ｇ；収
率９２．０重量％）を得た。Ｋａｉｓｅｒ Ｔｅｓｔ（Ｏ．Ｄ：９９％連結（ｃ
ｏｕｐｌｅｄ））；樹脂置換（約０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１９７】 （Ｂ．少量の化合物の固相調製のための一般的手順） 固相合成は、本発明の少量の特定の化合物の生成に有用である。従来のペプチ
ドの固相合成に関して、ペプチジルアルギニナールの固相合成のためのリアクタ
ーは、溶媒および溶解した試薬に浸透性である、選択されたメッシュサイズの合
成樹脂に浸透性でない、少なくとも１表面を有するリアクター容器から構成され
る。このようなリアクターは、燒結（ｓｃｉｎｔｅｒｅｄ）ガラスフリット、フ
リットを有するポリプロピレンのチューブもしくはカラム、またはＩｒｏｒｉ
Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ製のリアクターＫａｎｓTMを有するガラス
固相反応容器を備える。選択されるリアクターのタイプは、必要とされる固相樹
脂の体積に依存し、そして異なるリアクターのタイプが合成の異なる段階で使用
され得る。
【０１９８】 実施例８は、本発明の少量の化合物の固相合成のための一般的な手順を記載す
る。図２を参照のこと。本発明のさらなる化合物を得るためのこの手順の改変を
、実施例９〜１５に記載する。
【０１９９】 （実施例８） （イソブチルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−Ｌ−アラニル−アルギニナール
（化合物１）の固相合成）
【０２００】
【化５５】 （工程１：Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−アルギニナール（６−ヘキサノ
イル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロールの調製）
【０２０１】
【化５６】 ６０ｍＬの固相反応容器に、２．０ｇの実施例７の化合物（０．６〜０．７ｍ
ｅｑ／ｇ置換）ならびにジクロロメタン（１２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（６ｍ
Ｌ）およびチオアニソール（２ｍＬ）の混合液を添加した。窒素ガスで、１５分
間バブリングした。この反応物を樹脂からドレインさせ、そして樹脂を、連続的
にジクロロメタン（２×２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）
、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）
、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）、およびジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）
で洗浄した。表題化合物を減圧下で貯蔵した。この樹脂のニンヒドリン試験は、
ｔ−ｔ−ブトキシカルボニル基の除去によって生成される遊離アミンの濃青色の
特徴を示した。
【０２０２】 （工程２：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−アラニル−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−
アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロ
ールの調製）
【０２０３】
【化５７】 工程１の化合物（２．１ｇ）を固相反応容器に配置し、これにＦｍｏｃ−アラ
ニン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｇ
、３．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．０２４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（６００μＬ、３．４ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド
（１５〜２０ｍＬ）中）を添加した。窒素ガスにより、室温で２時間、リアクタ
ーを介してバブリングした。試薬を樹脂からドレインし、そしてこの樹脂を連続
的にジメチルホルムアミド（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）
、ジメチルホルムアミド（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）、
およびジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を減圧乾燥し、
そして少量のアリコートをニンヒドリン比色分析用に取り、これは、表題化合物
の生成において、９９．５％の結合効率を示した。
【０２０４】 （工程３：アラニル−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−アルギニナール（６
−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロールの調製）
【０２０５】
【化５８】 工程２の化合物を、室温で３０分間、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の
５０％ピペリジンで、窒素ガス下で攪拌処理した。この樹脂を上記のように洗浄
し、そして減圧乾燥し、表題化合物を得た。少量のアリコートでのニンヒドリン
アッセイにより、濃青色の樹脂および高い収率の脱プロトン化を示す溶液を得た
。
【０２０６】 （工程４：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニル−Ｎ
−ω−アリルオキシカルボニル−アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメ
チル化ポリスチレン樹脂）シクロールの調製）
【０２０７】
【化５９】 工程３の化合物（１００ｍｇ）を、Ｉｒｏｒｉ ＫａｎTM反応容器に配置した
。この容器を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリ
ン（Ｏ−ｔ−ブチル）（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５４ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ、０．４８ｍｍｏ
ｌ）を含む２０ｍＬのバイアル中に配置した。この容器を、シェイカーテーブル
（ｓｈａｋｅｒ ｔａｂｌｅ）上で３時間攪拌した。この容器を、ドレインし、
連続的にジメチルホルムアミド（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）
、ジメチルホルムアミド（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、イソ
プロパノール（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、イソプロパノー
ル（２×３ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した。この樹脂
を減圧下で乾燥し、そして表題化合物を得た。
【０２０８】 （工程５：Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニル−Ｎ−ω−アリルオキシ
カルボニル−アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン
樹脂）シクロールの調製）
【０２０９】
【化６０】 工程４の化合物を含む容器を、室温で４５分間、２０ｍＬのバイアルの中の５
０％ピペリジン（ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中）で、シェーカーテーブル
で攪拌しながら処理した。この樹脂を上記のように洗浄し、そして減圧乾燥し、
工程５の化合物を得た。少量のアリコートでのニンヒドリンアッセイにより、濃
青色の樹脂および高い収率の脱保護を示す溶液を得た。
【０２１０】 （工程６：Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニル−Ｎ−ω−アリルオキシ
カルボニル−アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン
樹脂）シクロールのカルバメートアナログの調製）
【０２１１】
【化６１】 関連する樹脂結合アナログを含む他の容器と共に工程５の化合物を含む容器（
以下の実施例９〜１４を参照のこと）を、ジメチルホルムアミド（５〜１０ｍＬ
）中の０．１２Ｍの種々の個々のクロロホルメート（イソブチルクロロホルメー
トを含む）を含む２０ｍＬのバイアル中にそれぞれ配置した。ジイソプロピルエ
チルアミン（１０５〜２１０μＬ、０．６〜１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして
このバイアルを２．５時間振盪した。全容器をドレインし、連続的にジメチルホ
ルムアミド（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、ジメチルホルムア
ミド（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、イソプロパノール（２×
３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、イソプロパノール（２×３ｍＬ）お
よびジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した。ＫａｎｓTMを減圧乾燥し、こ
れは、イソブチルオキシカルボニル−Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニル
−Ｎ−ω−アリルオキシカルボニル−アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミ
ノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロールを含有する化合物を含む。
【０２１２】 （工程７：Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニル−アルギニナール（６−
ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロールのカルバメートア
ナログの調製）
【０２１３】
【化６２】 工程５の生成物のアリルオキシ保護基の除去は、同時に、２５０ｍＬのポリプ
ロピレンボトルに３８個の容器のコレクションを配置し、そしてメチルスルホキ
シド（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２．５ｍ
Ｌ）、およびモルホリン（２５ｍＬ）の混合物を添加することで、本発明のいく
つかの化合物について達成された。次いで、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（０．８７ｇ）を添加し、そしてボトルを４時間室温で振盪した。こ
の容器（イソブチルオキシカルボニル−Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニ
ル−アルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シ
クロールを含む）をドレインし、そして連続的に、ジメチルホルムアミド（２×
３ｍＬ）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×３ｍＬ
）、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、イソプロパノール（２×３ｍＬ）、ジクロ
ロメタン（２×３ｍＬ）、イソプロパノール（２×３ｍＬ）およびジエチルエー
テル（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し容器中の個々の表題化合物を得た。
【０２１４】 （工程８：イソブチルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−アラニル−アルギニナ
ールの調製）
【０２１５】
【化６３】 イソブチルオキシカルボニル−Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブチル）−アラニル−ア
ルギニナール（６−ヘキサノイル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂）シクロー
ルを含む容器を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／水（１．５ｍＬの６：３
：１混合物）を含むＷｈａｔｍａｎポリプロピレン小型カラム中に注いだ。この
カラムを室温で４時間振盪した。この反応溶液を試験チューブにドレインし、こ
の樹脂をジクロロメタンおよび水で洗浄した。洗浄混合物および反応混合物を同
じ試験チューブに回収し、この混合物を攪拌し、次いで２層に分離させた。水相
を除去し、そして濾過した。表題化合物（化合物１）を準分取用の逆相ＨＰＬＣ
によって精製し、凍結乾燥し、重量を測り、ＨＰＬＣおよび質量分析法により分
析した。化合物１の合成のための別の経路を、実施例３６〜４３に提供する。
【０２１６】 （実施例９） （ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−アラニル−アルギニナール（化合
物２）の固相合成）
【０２１７】
【化６４】 実施例８の工程１〜４および７〜８に従って、工程に４におけるＦｍｏｃ−Ｄ
−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）をＣｂｚ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）と置き換
えることで、ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−アラニル−アルギニナー
ル（化合物２）を作製する。
【０２１８】 （実施例１０） （化合物３〜９および３５〜４０の固相合成） 実施例８の工程１〜８に従って、工程に６におけるイソブチルクロロホルメー
トを記述したように置き換えて、以下の化合物を作製する。
【０２１９】
【表１】 （実施例１１） （フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−アラニル−アルギニナ
ール（化合物１０）の固相合成）
【０２２０】
【化６５】 実施例８の工程１〜４および工程７〜８に従って、フルオレニルメチルオキシ
カルボニル−Ｄ−セリル−アラニル−アルギニナール（化合物１０）を作製した
。
【０２２１】 （実施例１２） （化合物１１〜１８の固相合成） 実施例８の工程１〜４および７〜８に従って、工程に４におけるＦｍｏｃ−Ｄ
−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）をＣｂｚ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）と置き換
えることで、および工程に２におけるＦｍｏｃ−アラニンを記述したように置き
換えることで、化合物１１〜１８を作製する。
【０２２２】
【表２】 （実施例１３） （化合物１９〜２３の固相合成） 実施例８の工程１〜４および工程７〜８に従って、工程に４におけるＦｍｏｃ
−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）を記述したように置き換えて、化合物１９〜２
３を作製する。
【０２２３】
【表３】 （実施例１４） （化合物２４、２５および３３の固相合成） 実施例８の工程１〜４および７〜８に従って、工程４で、Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリ
ン（Ｏ−ｔ−ブチル）をＣｂｚ−Ｄ−アレトレオニン（Ｏ−ｔ−ブチル）に置き
換え、工程２でＦｍｏｃ−アラニンを記載したように置き換えることで、化合物
２４、２５および３３を作製した。
【０２２４】
【表４】 （実施例１５） （化合物２６〜２７の固相合成） 実施例８の工程１〜４および７〜８に従って、工程２でＦｍｏｃ−アラニンを
Ｆｍｏｃ−プロリンに置き換え、工程３でＦｍｏｃ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチ
ル）を記載したように置き換えることで、化合物２６〜２７を作製した。
【０２２５】
【表５】 （実施例１６） （化合物４１〜４３の固相合成） 実施例８の工程１〜４および７〜８に従って、工程４でＦｍｏｃ−Ｄ−セリン
（Ｏ−ｔ−ブチル）をＮ−α−Ｃｂｚ−Ｎ−β−Ｆｍｏｃ−Ｄ−２，３−ジアミ
ノプロピオン酸に置き換え、工程６でこのクロロホルメートを記載したように置
き換えることで、化合物４１〜４３を作製した。
【０２２６】
【表６】 （Ｃ．特定の化合物の代替的な合成経路） （ｉ）実施例１７〜２１は、ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−
Ｌ−Ａｒｇ−ａｌ、トリフルオロ酢酸塩（化合物２８）の合成を記載する。図３
を参照のこと。
【０２２７】
【化６６】 （実施例１７） （Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅ，酢酸塩の合成）
【０２２８】
【化６７】 Ｎ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−セリン（Ｂａｃｈｅｍ、４．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ
）、アラニンメチルエステル、塩酸塩（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、４．７ｇ、３
３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてアセ
トニトリル（６７ｍＬ）を添加した。スラリーとして１０分間撹拌した後、ジイ
ソプロピルエチルアミン（１４．４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透
明な混合物を、さらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を
酢酸エチル（５００ｍＬ）中に懸濁した。この溶液を、０．５Ｍ ＨＣｌ（２×
１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）およ
びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空下で除去し、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣにより、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｓｅ
ｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅを、単一のピークとして定量的な収率で得
た。ｔR＝１６．９（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル中０．１
％トリフルオロ酢酸）。次いで、このＣｂｚ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａ
ｌａ−ＯＭｅをエタノール／酢酸／水（４：１：１混合物、１５０ｍＬ）中に溶
解した。このフラスコを窒素で充填し、そして１０％炭素上パラジウム（１．５
ｇ）を添加した。この混合物を、４５ｐｓｉで２時間水素化した。パラジウム触
媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって、
単一のピークとして表題化合物を得た（４．５８ｇ、収率９５％）。ｔR＝８．
０分（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ
酢酸）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２４７．２）。
【０２２９】 （実施例１８） （ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅの合成
）
【０２３０】
【化６８】 アセトニトリル（１３ｍＬ）中の実施例１７の化合物（１．０ｇ、３．３ｍｍ
ｏｌ）の撹拌スラリーに、ベンゼンスルホニルクロリド（０．８７ｇ、４．９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍ
Ｌ、９．８ｍｍｏｌ）を５回に分けて１時間かけて添加した。この混合物をさら
に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）中に懸濁した。この溶液を、０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、
続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ
）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下
で除去した。残渣を、５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、表題生成物を得た（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ、収率４３％）。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣにより単一のピーク
であった。ｔR＝２０．２分（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル
中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２３１】
【数７】 （実施例１９） （ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＨの合成）
【０２３２】
【化６９】 メタノール（９ｍＬ）中の実施例１８の化合物（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ
）に、１．０Ｍ水酸化リチウム（３．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時
間撹拌した後、この反応混合物を、ＤＯＷＥＸ（５０Ｘ８−４００）イオン交換
樹脂の１０ｍＬカラムに注ぎ入れ、メタノール／水（１：１混合物、６０ｍＬ）
で溶離した。メタノールを減圧下で除去し、そして残った水を凍結乾燥し、逆相
（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって、単一のピークとして表題化合物を得た（０．４９
ｇ、１．３ｍｍｏｌ（９５％））。ｔR＝１３．５分（２０分にわたる５〜７５
％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２３３】
【数８】 （実施例２０） （ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−Ｎg−ニトロ
アルギニナルエチルシクロール（ｃｙｃｌｏｌ）の合成）
【０２３４】
【化７０】 実施例１９の化合物（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−Ｎg−ニトロアル
ギニナルエチルシクロール、塩酸塩（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（
０．３７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。
得られたスラリーを１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．１
０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた透明な混合物をさらに１８時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中
に懸濁した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽
和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、表題
化合物を得た（０．７２ｇ、収率９５％）。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰ
ＬＣにより単一のピークであった。ｔR＝１５．２分（２０分にわたる５〜７５
％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７１
）。
【０２３５】 （実施例２１） （ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ−ａｌ，トリフ
ルオロ酢酸塩（化合物２８）の合成）
【０２３６】
【化７１】 実施例２０の化合物（０．７２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール／酢酸
／水（４：１：１混合物、２４．５ｍＬ）中の１０％炭素上パラジウム（２５０
ｍｇ）で、５０ｐｓｉで１８時間、水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を真
空下で濾液から除去し、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって、単一のピークとして
ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−アルギニ
ナルエチルシクロールを、定量的な収率で得た。ｔR＝１２．８分（２０分にわ
たる５〜７５％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ＝５４１）。
【０２３７】 ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−アルギ
ニナルエチルシクロールを、６Ｍ ＨＣｌ（１２．２５ｍＬ）で処理し、１時間
撹拌し、次いで、６．５Ｍ酢酸アンモニウムでｐＨ４まで中和した。この物質を
、分取用ＨＰＬＣカラムに直接充填し、０〜２０％の水性アセトニトリルの勾配
で溶離し、凍結乾燥後、表題化合物を得た（８８ｍｇ、収率１５％）。この表題
化合物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによる３つのピークを有した。ｔR＝８．２
分、９．２分、および９．５分（２０分にわたる５〜５０％の水性アセトニトリ
ル中０．１％トリフルオロ酢酸）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５７）。
【０２３８】 （ｉｉ）実施例２２〜２６は、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ
−Ｌ−Ａｒｇ−ａｌ、トリフルオロ酢酸塩（化合物２９）の合成を記載する。
【０２３９】
【化７２】 （実施例２２） （ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成）
【０２４０】
【化７３】 アセトニトリル（３９ｍＬ）中のＤ−セリン（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）メチルエステル
，塩酸塩（２．０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、α−トルエンスルホニ
ルクロリド（１．８６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ジイソ
プロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を、５回に分けて１時
間かけて添加した。この混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ
（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）
、およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た（２．８４ｇ、収率８８
％）。Ｒf＝０．４（４：１ 酢酸エチル：ヘキサン）。
【０２４１】 （実施例２３） （ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨの合成）
【０２４２】
【化７４】 メタノール（５４ｍＬ）中の実施例２２の化合物（２．６６ｇ、８．１ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１．０Ｍ 水酸化リチウム（１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＤＯＷＥＸ（５０
Ｘ８−４００）イオン交換樹脂の１０ｍＬカラムに注ぎ入れ、そしてメタノール
：水（１：１混合物、６０ｍＬ）で溶離した。メタノールを減圧下で除去し、そ
して残った水溶液を凍結乾燥して、表題化合物を得た（２．４７ｇ、収率９７％
）。ｔR＝１４．８分（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル中０．
１％トリフルオロ酢酸）。
【０２４３】 （実施例２４） （ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅの合成
）
【０２４４】
【化７５】 実施例２３の化合物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、アラニンメチルエステル
、塩酸塩（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０．８９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（
１．２２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル（１３ｍＬ）を添加した
。得られたスラリーを１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（２．
７１ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な混合物をさらに１８時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中
に懸濁した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽
和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄
した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し
て、表題化合物を得た（１．２２ｇ、収率９７％）。ｔR＝１６．２分（２０分
にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２４５】 （実施例２５） （ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＨの合成）
【０２４６】
【化７６】 メタノール（２２ｍＬ）中の実施例２４の化合物（１．２２ｇ、３．１ｍｍｏ
ｌ）に、１Ｍ 水酸化リチウム（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１
８時間撹拌した後、この反応混合物をＤＯＷＥＸ（５０Ｘ８−４００）イオン交
換樹脂の１０ｍＬカラムに注ぎ入れ、そしてメタノール：水（１：１混合物、６
０ｍＬ）で溶離した。メタノールを減圧下で除去し、そして水溶液を凍結乾燥し
て、表題化合物を得た（１．１６ｇ、収率９１％）。ｔR＝１３．２分（２０分
にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸） （実施例２６） （ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ａｌ，トリフルオロ酢
酸塩（化合物２９）の合成）
【０２４７】
【化７７】 表題化合物を、実施例２０および２１の手順に従って、実施例２０に記載の手
順において、実施例１９の化合物を実施例２５の化合物に換えて、実施例２５の
化合物から合成した。
【０２４８】 （ｉｉｉ）実施例２７〜３４は、ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌ
ａ−Ａｒｇ−ＣＯ−フェネチルアミド，トリフルオロ酢酸塩（化合物３０）の合
成を記載する。図４を参照のこと。
【０２４９】
【化７８】 （実施例２７） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロＡｒｇ−ＣＯＨ−フェネチ
ルアミドの合成）
【０２５０】
【化７９】 Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎg−ニトロＡｒｇ−ＣＯＨ−ＣＯＯＨ（
１．０７ｇ、３ｍｍｏｌ）（米国特許第５，３７１，０７２号、実施例２〜５の
手順に従って調製される）、フェネチルアミン（３８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＢＯ
Ｐ（１．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を合わせ、ジメチルホルムアミド（１２２ｍＬ）を
添加した。この混合物を１０分間撹拌し、続いて４−メチルモルホリン（２．０
１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な混合物をさらに１８時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁
した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和炭酸
水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）、およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した
。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。
残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題化合物を得た（１．２２ｇ、収率８９％）。ｔR＝１
３．２分、および１４．１分（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル
中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２５１】 （実施例２８） （ｔ−ブトキシカルボニル−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡｒｇ−ＣＯＨ−フェネチ
ルアミドの合成）
【０２５２】
【化８０】 酢酸エチル（１０ｍＬ）中の実施例２７の化合物（１．２２ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル中５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。２時間
後、形成した固体を濾過し、乾燥して、定量的な収量のＮg−ニトロＡｒｇ−Ｃ
ＯＨ−フェネチルアミド、塩酸塩を得、これをｔ−ブトキシカルボニル−Ａｌａ
−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０．７７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２
．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４
２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで、アセトニトリル（１１ｍＬ）を添加
した。この混合物をスラリーとして１０分間撹拌し、そしてジイソプロピルエチ
ルアミン（２．３ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な混合
物をさらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル
（１００ｍＬ）中に懸濁した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で
洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×
１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒
を真空下で除去して、表題化合物を得た（１．３４ｇ、収率９５％）。ｔR＝１
３．０分、および１３．６分（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニトリル
中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２５３】 （実施例２９） （ＨＣｌ−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡｒｇ−ＣＯＨ−フェネチルアミドの合成）
【０２５４】
【化８１】 実施例２８の化合物（１．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ
）中に溶解した。この混合物に、酢酸エチル中５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加
し、そして得られた混合物を撹拌した。２時間後、形成した固体を濾過し、乾燥
して、表題化合物を得た（１．１８８ｇ、収率９８％）。
【０２５５】 （実施例３０） （ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡ
ｒｇ−ＣＯＨ−フェネチルアミドの合成）
【０２５６】
【化８２】 実施例２９の化合物（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｄ−セリンベンジルエステル（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、１．０８ｇ、３．
６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてアセトニ
トリル（１０ｍＬ）を添加した。このスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン
（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、そして得られた透明な
混合物をさらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エ
チル（１００ｍＬ）中に懸濁した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ
）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（
１×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（１．５６ｇ、収率９２％）。ｔR
＝１６．０分、および１６．５分（２０分にわたる５〜７５％の水性アセトニト
リル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２５７】 （実施例３１） （ＨＣｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡｒｇ−ＣＯＨ−フ
ェネチルアミドの合成）
【０２５８】
【化８３】 酢酸エチル（１０ｍＬ）中の実施例３０の化合物（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、酢酸エチル中５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。２時間撹拌し
た後、形成した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物を得た（１．３１ｇ、収率
９８％）。ｔR＝１１．８分、および１２．３分（２０分にわたる５〜７５％の
水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２５９】 （実施例３２） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡ
ｒｇ−ＣＯＨ−フェネチルアミドの合成）
【０２６０】
【化８４】 アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例３１の化合物（１．０ｇ、１．６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、イソブチルクロロホルメート（０．２２５ｍＬ、１．８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．７４
ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁した。この溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（２
×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）および
ブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．
９４ｇ、収率８５％）。ｔR＝２０．２分、および２１．２分（２０分にわたる
２５〜４５％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０２６１】 （実施例３３） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｎ）−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡ
ｒｇ−ＣＯ−フェネチルアミドの合成）
【０２６２】
【化８５】 実施例３２の化合物（０．１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．４ｍ
Ｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）およびジクロロ
酢酸（０．１２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間
撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、そし
て０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム
（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘ
キサン（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
表題化合物を得た（６８ｍｇ、収率６８％）。Ｒf＝０．３２（４：１ 酢酸エ
チル／ヘキサン）。
【０２６３】 （実施例３４） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＯ−フェネチル
アミド、トリフルオロ酢酸塩の合成）
【０２６４】
【化８６】 実施例３３の化合物（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍＬ
）を、ＨＦ容器に添加した。この混合物を、−２０℃で、ＨＦ（１０ｍＬ）で処
理し、そして撹拌した。３０分後、ＨＦをエバポレートした。残渣を、２０％酢
酸中に懸濁し、そしてジエチルエーテル（３×）で洗浄した。水層を凍結乾燥し
た。粗凍結乾燥物を、逆相分取用ＨＰＬＣ（０〜４０％水性アセトニトリル中０
．１％トリフルオロ酢酸、Ｃ−１８逆相）で精製し、凍結乾燥して、表題化合物
を得た（１４．４ｇ、収率２６％）。ｔR＝１２．５分（２０分にわたる５〜７
５％の水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５６
４．５）。
【０２６５】 （ｉｖ）実施例３５〜４０は、化合物１を作製するための代替的な合成経路を
記載する。
【０２６６】
【化８７】 （実施例３５） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成）
【０２６７】
【化８８】 テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＨＣｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）
−ＯＭｅ（１５ｇ、７１ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）の攪拌された均一溶液に、飽
和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）、次いで、イソブチルクロロホルメート（１
９．４５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、そして、水層を酢酸エ
チル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣
を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭
酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（商品名Ｄａｒｃｏで市販されるも
の）で処理し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を定量的な収率で
得た。Ｒf＝０．３（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２６８】 （実施例３６） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨの合成）
【０２６９】
【化８９】 テトラヒドロフラン（７８ｍＬ）中の実施例３５の化合物（１９．５１ｇ、７
０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（７８ｍｍｏｌ、３．２８ｇ）を添
加した。出発物質がＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、観測されなくな
るまで、この反応混合物を、３時間激しく攪拌した。この溶液を、濃ＨＣｌでｐ
Ｈを約２まで酸性化し、そして溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチ
ルに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×、７５ｍＬ）で抽出した。合わせた
炭酸水素ナトリウム洗浄液を、６Ｍ ＨＣｌで酸性化し、分離した油状物を酢酸
エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで
乾燥し、Ｄａｒｃｏで処理し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、定量的
な収率の表題化合物を得た。Ｒf＝０．０１（ヘキサン中の２０％酢酸エチル） （実施例３７） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅの
合成）
【０２７０】
【化９０】 アセトトニトリル（２８０ｍｌ）中の実施例３５の化合物（１６．５ｇ、６３
ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（１０．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１０．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１６
．３３ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４−メチルモルホリン（３５ｍＬ
、３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、
周囲温度で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、酢酸エ
チル（３００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）中に懸濁した。水層を分
離し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を合わせ、
１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍＬ）およびブ
ライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｄａｒ
ｃｏで処理し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、２１．４８ｇの表題化
合物を得た（収率９８％）。
【０２７１】 （実施例３８） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＯＨの合成）
【０２７２】
【化９１】 実施例３７の化合物（２１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１１０
ｍＬ）に溶解し；得られた混合物を３５分間攪拌した。この溶液を氷浴中で冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウム（６３０ｍＬ）を添加し、続いて、固体炭酸水素ナ
トリウム（７０ｇ）を４５分かけて添加し、ｐＨ＝７とした。水溶液を酢酸エチ
ル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、Ｄａｒｃｏで処理し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去して、
定量的な収量のｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＯＭｅを得た。
【０２７３】 テトラヒドロフラン（６８ｍＬ）中の粗残渣の攪拌溶液に、水（１７ｍＬ）中
の水酸化リチウム（２．７ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。ＴＬＣ
（９：１ジクロロメタン／イソプロパノール）によって測定される出発物質の殆
どが存在しなくなるまで、この反応混合物を０．５時間激しく攪拌した。この溶
液を６Ｍ ＨＣｌ（１３ｍＬ）でｐＨを約２まで酸性化して、そして溶媒を減圧
下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中
に懸濁した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去して、１３．９４
ｇの表題化合物を得た（収率８６％）。Ｒf＝０．３（９０：３０：５クロロホ
ルム／メタノール／酢酸）。
【０２７４】 （実施例３９） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｎg−ニトロＡｒｇ−Ｏ（
エチルシクロール）の合成）
【０２７５】
【化９２】 アセトニトリル（５２０ｍＬ）中の２，６−ルチジン（３０．５ｍＬ、２７２
ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌された溶液に、０℃で、Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニナ
ールエチルシクロール塩酸塩（１６．４４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物に、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の実施例３８の化合物（１３．９４
ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（８．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を速やかに攪拌した
。ＥＤＣ（１２．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１５分かけて添加した。氷
浴を取り除き、そして混合物をさらに６９時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃
縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶
解した。得られた沈澱物を、ろ過し、そして乾燥して、ロットＩを得た。ろ液か
ら層を分離し、そして有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た水層をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、ロットＩ
Ｉを得た。炭酸水素ナトリウム洗液を、ジクロロメタン中の２０％イソプロパノ
ール（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を減圧下で除去し、ロットＩＩＩを得た。ロットＩ、ＩＩおよび
ＩＩＩを、それぞれ最少量の熱アセトニトリルに溶解し、そして一晩冷却した。
得られた固体をろ過し、そして乾燥して、ロットＩ（４．１５ｇ）、ロットＩＩ
（６．６３ｇ）およびロットＩＩＩ（０．３ｇ）を得た。ロットＩ、ＩＩおよび
ＩＩＩを、ＴＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲによって同定した。表題化合物の合わせた
収量は、１１．０８ｇであった（収率４５％）。
【０２７６】 （実施例４０） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ａｌトリフルオロ
酢酸塩（化合物１）の合成）
【０２７７】
【化９３】 エタノール／酢酸（２３０ｍＬの１：１混合物）中の実施例３９の化合物（１
１．４８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム（５．７４
ｇ）を添加し；この混合物を４８℃に加熱した。４５分間かけて、水（９ｍＬ）
中のギ酸アンモニウム（８．８２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を３時間攪拌し、冷却し、そしてろ過した。残渣をエタノールで洗浄し、溶媒を
減圧下で除去した。この残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥し、
定量的な収量のｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌ−アルギニナ
ールエチルシクロールを得た。２０分にわたる、１５〜２５％水性アセトニトリ
ル中の０．１％トリフルオロ酢酸において、ｔR＝１２分であった。
【０２７８】 ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌ−アルギニナールエチルシ
クロールに、０℃で、冷６Ｍ ＨＣｌ（１１５ｍＬ）を添加した。この混合物を
５０分攪拌した。氷浴を取り除き、そして反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し
た。この時間の後、この溶液を氷浴中で再冷却し、水（２００ｍＬ）中の酢酸ナ
トリウム（１００ｇ）を添加した。この溶液をろ過し、分取用ＨＰＬＣ（１０、
１８、３０、５０％水性アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸の段階勾配
、Ｃ−１８逆相カラムを使用する）によって精製して、表題化合物の３つのロッ
トを得た：ロットＩ（１．４１ｇ、１４％、純度９９％）、ロットＩＩ（１．５
２ｇ、１６％、純度９８％）、ロットＩＩＩ（３．１３ｇ、３２％、純度９５％
）。ｔR＝９．４６分、１２．８２分および１３．８７分（逆相ＨＰＬＣ、Ｃ−
１８、２０分にわたる、１０〜２０％水性アセトニトリル中の０．１％トリフル
オロ酢酸）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１７．５）。
【０２７９】 （ｖ）実施例４１〜４５は、本発明の化合物を合成するために使用される、ア
ルギニナールヒドラゾニルカルボニル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂の合成
を記載する。
【０２８０】 （実施例４１） （ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾニル−カルボニル−アミノメチル化ポリ
スチレン樹脂の調製）
【０２８１】
【化９４】 ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の１，１−カルボニルジイミダゾール
（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｅ）（２９．２９ｇ、１８０ｍｍｏｌ、６当量）の懸濁液
に、カルバジン酸ｔ−ブチル（２３．７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ、６当量）を、窒
素雰囲気下、周囲温度で攪拌しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物
を室温で２．５時間攪拌し、次いでペプチド合成フラスコ中のアミノメチル化ポ
リスチレン樹脂（３０ｇ、１ｍｅｑ／ｇ、Ａｄｖａｎｃｅ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）
に注いだ。この懸濁液を、３時間窒素ガスでパージした。この樹脂をろ過し、そ
して３５０ｍＬの塩化メチレンで３回洗浄した。カイザー試験を行なった（溶液
およびビード；青い光、透明）。ダブルカップリング（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｕｐ
ｌｉｎｇ）を行い、定量的な反応を保証した；しかし、ダブルカップリングは選
択自由である。従って、１５０のジメチルホルムアミド中の１，１−カルボニル
ジイミダゾール（１４．６０ｇ、９０ｍｍｏｌ、３当量）およびカルバジン酸ｔ
−ブチル（１１．８８ｇ、９０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、周囲温度で３０分
攪拌し、次いで先に調製された樹脂に注いだ。窒素ガスで、１時間パージした後
、この樹脂をろ過し、それぞれ３５０ｍＬの塩化メチレン、メタノール、塩化メ
チレン、メタノール、塩化メチレンおよびメタノールで６回洗浄した。カイザー
試験を行なった。（溶液およびビード；透明および透明）。この樹脂を真空中で
乾燥し、ＤＭＦ／無水酢酸／Ｅｔ3Ｎ（８：１：１；約３００ｍＬ）で、周囲温
度で３０分間アセチル化した。この樹脂を、溶媒（塩化メチレンおよびメタノー
ル）で、それぞれ３回ずつ連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥して、定量的な
収率で生成物を得た。
【０２８２】 （実施例４２） （ヒドラゾニルカルボニル−アミノメチル化ポリスチレン樹脂の調製）
【０２８３】
【化９５】 ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）（３００ｍＬ）およびチオアニソール（１０ｍＬ）
の溶液を実施例４１の樹脂（３０ｇ）に添加して、脱保護を行った。この混合物
を、ペプチド合成フラスコ中、周囲温度で３０分、窒素でゆっくりとパージした
。脱保護された樹脂をろ過し、ＤＣＭ（２×）、ＤＣＭ／ＤＩＥＡ（２×）、Ｄ
ＣＭ（２×）、あるいは有機溶媒（塩化メチレン、メタノール）で洗浄した。得
られた表題樹脂を真空下で乾燥した。カイザー試験を行なった（溶液およびビー
ド；淡い青色、砂色）；この合成により、全収量３０．６４ｇの樹脂（約０．８
５ｍ当量セミカルバジド／ｇ）を得た。
【０２８４】 あるいは、この表題樹脂を以下のように調製した：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１２ｍＬ）中のアミノメチル化ポリスチレン樹脂（１．０ｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）に、１，１−カルボニルジイミダ
ゾール（３．８９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２４当量）を添加した。この懸濁液を
室温で５時間振盪し、次いでペプチド合成フラスコ中にろ過した。樹脂を大量の
塩化エチレンで洗浄した。カイザー試験を行なった（溶液およびビード；淡い青
色、白色）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のヒドラジンの２Ｍ
溶液を樹脂に添加し、周囲温度で一晩振盪した。この樹脂をろ過し、有機溶媒（
塩化エチレンおよびメタノール）で交互に洗浄し、そして真空下で乾燥して、１
．０６ｇの表題化合物（約０．９４ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【０２８５】 （実施例４３） （Ｎ−α−フルオレニルメチルオキシカルボニル−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−アルギニンメチルエステルの調製）
【０２８６】
【化９６】 アセトニトリル（８２ｍＬ）中のＮ−α−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニン（４．９７ｇ、８
．３２９ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）の溶液に，炭酸カリ
ウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．０３７ｍＬ、１６
．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温めた。５０℃で４．５時
間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍ）に注ぎ、そして水（１×５
０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５
０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を
減圧下で除去して、４．７ｇの表題化合物を得た。
【０２８７】 （実施例４４） （Ｎ−α−フルオレニルメチルオキシカルボニル−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−アルギニノールの調製）
【０２８８】
【化９７】 テトラヒドロフラン（１５．５ｍＬ）およびメタノール（９３ｍＬ）中の実施
例４３の化合物（５．６７５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム
（２．０６ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴中で冷却し
た。水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）を、冷却された
攪拌溶液に、数回に分けてゆっくり添加した。１．５時間後、溶媒を減圧下で除
去した。その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）に懸濁し
た。相を分離し、そして有機層を、０．５Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブラ
イン（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチルで逆
抽出した。この酢酸エチル層を合わせ、シリカを添加し（３０ｇ）、そして溶媒
を減圧下で除去した。このシリカを１５０×８０ｍｍシリカフラッシュカラムに
充填し、そして生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、３．８５５ｇ
（収率７１％）の表題化合物を得た。０．９３８ｇ（収率１７％）の実施例４３
の化合物（出発物質）を回収した。Ｒｆ＝０．３０（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。
【０２８９】
【数９】 （実施例４５） （Ｎ−α−フルオレニルメチルオキシカルボニル−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−アルギニナールヒドラゾニルカルボニルアミノメチル化ポリ
スチレン樹脂の調製）
【０２９０】
【化９８】 氷浴中で冷却されたメチルスルホキシド（３１ｍＬ）およびトルエン（３１ｍ
Ｌ）中の実施例４４の化合物（３．６２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤ
Ｃ（１１．９３ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（２．５６ｍＬ、３
１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質がＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で観測されなくなるまで、この反応混合物を４０分間攪拌した。水（１５０
ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、相を分離した。次いで、有機
層を、０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００
ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で、連続して洗浄した。この有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣をジクロロメ
タン（４５ｍＬ）に溶解し、実施例４２の化合物（３．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ
）に添加し、そしてシールされたチューブ内で、一晩中攪拌した。残渣をろ過し
、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３×５０ｍ
Ｌ）およびメタノール（３×５０ｍＬ）で、連続して洗浄し、次いで高真空下で
乾燥した。表題化合物の収量は、４．３ｇであった。ローディングのピペリジン
フルベン測定は、０．３７ｍｍｏｌ／ｇを示した（６０％カップリング）。
【０２９１】 （ｖｉ）実施例４６は、ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリル−アゼチジル−アル
ギニナールトリフルオロ酢酸塩（化合物３１）の合成を記述する。図７を参照。
【０２９２】 （実施例４６） （ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリル−アゼチジル−アルギニナールトリフルオ
ロ酢酸塩の調製）
【０２９３】
【化９９】 （工程１：ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニナールヒド
ラゾニルカルボニルアミノメチル化ポリスチレン樹脂の調製）
【０２９４】
【化１００】 実施例４５の樹脂生成物（１２５ｍｇ）を、４ｍＬポリプロピレンカラム中、
３０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）で処理した。３０分後
、この樹脂をドレインし、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２
×３ｍＬ）で連続して洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を得た。少
量のアリコートにおけるニンヒドリンアッセイによって、脱保護において、高い
収率を示す濃い青色の樹脂および溶液を得た。
【０２９５】 （工程２：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−アゼチジン−２−カルボニル−ω、ω’−ジ−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニナールヒドラゾニルカルボニルアミノメ
チル化ポリスチレン樹脂の調製）
【０２９６】
【化１０１】 ４ｍＬポリプロピレンカラム中の工程１の化合物（０．１２ｇ）に、ジメチル
ホルムアミド（９５μＬ）中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸
（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．
７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（２９．８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を室温で一晩振盪した。試薬を樹脂からドレインし、この樹脂
を、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２×３ｍＬ）で、連続し
て洗浄した。この樹脂を真空乾燥し、少量のアリコートを、ニンヒドリン比色分
析のために採取し、そのニンヒドリン比色分析は表題化合物の生成において９７
％のカップリング効率を示した。
【０２９７】 （工程３：アゼチジン−２−カルボニル−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−アルギニナールヒドラゾニルカルボニルアミノメチル化ポリスチレン
樹脂の調製）
【０２９８】
【化１０２】 工程２の化合物を、４ｍＬポリプロピレンカラム中、３０％ピペリジン／ジメ
チルホルムアミド（１．５ｍＬ）で処理した。３０分後、残渣をドレインし、ジ
クロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２×３ｍＬ）で、連続して洗浄
し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を得た。少量のアリコートのニンヒド
リンアッセイによって、脱保護において高い収率を示す濃い青色の樹脂および溶
液を得た。
【０２９９】 （工程４：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−セリル（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−アゼチジン−２−カ
ルボニル−Ｎ−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニナールヒ
ドラゾニルカルボニルアミノメチル化ポリスチレン樹脂の調製）
【０３００】
【化１０３】 ４ｍＬポリプロピレンカラム中の工程３の化合物（０．１２ｇ）に、ジメチル
ホルムアミド（９５μＬ）中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリンｔ−ブチルエーテ
ル（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．
７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（２９．８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を、室温で４時間振盪した。試薬を樹脂からドレインし；この
樹脂をジクロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２×３ｍＬ）で、連続
して洗浄した。この樹脂を真空下で乾燥し、次いでジメチルホルムアミド（９５
μＬ）中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−セリンＯ−ｔ−ブチルエーテル（４３ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．７ｍｇ、０．０５７
ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（２９．８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、ダブルカップリング
した。この反応混合物を、室温で２時間振盪した。試薬を樹脂からドレインし、
次いでこの樹脂をジクロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２×３ｍＬ
）で、連続して洗浄した。樹脂を真空下で乾燥し、そして少量のアリコートを、
ニンヒドリン比色分析のために採取し、そのニンヒドリン比色分析は表題化合物
の生成において９７．４％のカップリング効率を示した。
【０３０１】 （工程５：セリル（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−アゼチジン−２−カルボニル−ω、ω’
−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニナールヒドラゾニルカルボニルア
ミノメチル化ポリスチレン樹脂の調製）
【０３０２】
【化１０４】 工程４の化合物を、４ｍＬポリプロピレンカラム中、３０％ピペリジン／ジメ
チルホルムアミド（１．５ｍＬ）で処理した。３０分後、この樹脂をドレインし
、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２×３ｍＬ）で、連続して
洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を得た。少量のアリコートのニン
ヒドリンアッセイによって、脱保護において高い収率を示す濃い青色の樹脂およ
び溶液を得た。
【０３０３】 （工程６：Ｎ−α−ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−アゼ
チジン−２−カルボニル−ω、ω’−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギ
ニナールヒドラゾニルカルボニルアミノメチル化ポリスチレン樹脂の調製）
【０３０４】
【化１０５】 ４ｍＬポリプロピレンカラム中の工程５の化合物（０．１２ｇ）に、ジメチル
ホルムアミド（８８８μＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（１７μＬ、０．
１３３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４６．３μＬ、０．２
７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩振盪した。試薬を樹脂
からドレインし；この樹脂をジクロロメタン（２×３ｍＬ）およびメタノール（
２×３ｍＬ）で、連続して洗浄した。この樹脂を真空下で乾燥し、次いでジメチ
ルホルムアミド（８８８μＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（１７μＬ、０
．１３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６．３μＬ、０．２
７ｍｍｏｌ）を用いて、ダブルカップリングした。この反応混合物を、室温で３
時間振盪した。試薬を樹脂から乾燥ドレインし、次いでこの樹脂をジクロロメタ
ン（２×３ｍＬ）およびメタノール（２×３ｍＬ）で、連続して洗浄した。樹脂
を真空下で乾燥し、そして少量のアリコートを、ニンヒドリン比色分析のために
採取し、そのニンヒドリン比色分析は表題化合物の生成において９６％のカップ
リング効率を示した。
【０３０５】 （工程７：ベンゼンスルホニル−Ｄ−セリル−アゼチジン−２−カルボニル−
アルギニナールトリフルオロ酢酸塩の調製）
【０３０６】
【化１０６】 ４ｍＬポリプロピレンフリット化カラム中の工程６の化合物（４５ｍｇ）を、
トリフルオロ酢酸／水（０．５ｍＬの９：１混合物）で処理した。このカラムを
、室温で１．５時間振盪した。反応溶液を試験管内にドレインし、樹脂を水で洗
浄し、全体積５．２ｍＬのろ液とした。表題化合物を、半調製用（ｓｅｍｉ−ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）逆相ＨＰＬＣ（０〜４０％水性アセトニトリル中の０．
１％トリフルオロ酢酸、Ｃ−１８逆相）によって精製し、そして凍結乾燥して、
収率２６％で、１４．４ｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣによって分析された、
精製分画を合わせ、そして凍結乾燥して表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ＝４６９）。
【０３０７】 （ｖｉｉ）実施例４７〜５０は、Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−セ
リル−アラニル−アルギニナールトリフルオロ酢酸塩（化合物３２）の合成を記
述する。
【０３０８】
【化１０７】 （実施例４７） （Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−セリン−ｔ−ブチルエーテルメチ
ルエステルの調製）
【０３０９】
【化１０８】 セリンＯ−ｔ−ブチルエーテルメチルエステル（１．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ
）、ヒドロシンナムアルデヒド（１．４０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびト
リエチルアミン（１．１８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７
０ｍＬ）中、４時間還流した。溶液を室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に２回に分けて添加した。この反応
混合物を、周囲温度で３０分攪拌し；この溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、
酢酸エチルと１．０Ｍ ＨＣｌとの間に分配した。有機層を１．０Ｍ ＨＣｌで
洗浄した。水層を、４０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化して、次いで酢酸エ
チル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し；溶媒を
、真空中で除去した。残渣を、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシ
リカゲル（１×６インチカラム）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、１５０ｍｇ（収率７％）の表題化合物を得た。Ｒf＝０．６０（５０％酢酸
エチル／ヘキサン）。
【０３１０】 （実施例４８） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ
−セリン−ｔ−ブチルエーテルメチルエステルの調製）
【０３１１】
【化１０９】 実施例４７の化合物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカ
ルボネート（１６７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、
周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル（２０ｍＬ）で稀釈し、１．０Ｍ ＨＣｌ（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム
（２×）およびブライン（１×）で、連続して洗浄した。溶媒を真空中で除去し
、定量的収率で、２０６ｍｇの表題化合物を得た。Ｒf＝０．７４（５０％酢酸
エチル／ヘキサン）。
【０３１２】 （実施例４９） （Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ
−セリン−ｔ−ブチルエーテルの調製）
【０３１３】
【化１１０】 メタノール（３．５ｍＬ）中の実施例４８の化合物（２０６ｍｇ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ ＬｉＯＨ（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を
滴下した。この溶液は濁り、次いで５分間で均一となった。この反応混合物を、
周囲温度で一晩攪拌した。さらなる１．０Ｍ ＬｉＯＨ（１．４７ｍＬ）を添加
した。２時間後、さらなる１．０Ｍ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。出発
物質が、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって観測されなくなった後
、反応混合物をＤＯＷＥＸ（５０×８−４００）イオン交換樹脂で、ｐＨ４に酸
性化した。この溶液をろ過し、メタノール、次いで水でリンスした。この溶液を
、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して、１８９ｍｇの表題化合物を、収率９５
％で、黄色油状物質として得た。Ｒf＝０．０４（５０％酢酸エチル／ヘキサン
）。
【０３１４】 （実施例５０） （Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−セリル−アラニル−アルギニナー
ルトリフルオロ酢酸塩（化合物３２）の調製）
【０３１５】
【化１１１】 実施例４６の工程２でＮ−α−Ｆｍｏｃ−アゼチジンをＮ−α−Ｆｍｏｃ−ア
ラニンと置き換え、そして工程４でＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン−Ｏ−ｔ−ブ
チルエーテルを実施例４９の化合物と置き換えて、実施例４６の工程１〜４およ
び工程７を実施して、表題化合物を生成した。
【０３１６】 （ｖｉｉｉ）実施例５１〜５３は本発明の特定の化合物の固相合成を記載する
。
【０３１７】 （実施例５１） （化合物４４、４７、および４８の固相合成） 実施例４６の工程４において、Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）を下
記のように置き換えて、実施例４６の工程１〜４および工程７を実施した：
【０３１８】
【表７】 ２−フェニルエチルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｏ−ｔ−ブチルの合成に対して
、実施例２２および２３の手順を、実施例２２の２つの置き換えとともに実施し
た。α−トルエンスルホニルクロリドを、２−フェニルエチルスルホニルクロリ
ドまたは３−フェニルプロピルスルホニルクロリドのいずれかで置き換え、そし
て４−メチルモルホリンをジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用した。
【０３１９】 （実施例５２） （化合物４５、４６、および４９〜５１の固相合成） 実施例４６の工程４において、Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）をＣ
ｂｚ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）と置き換えて、工程２において、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸を、下記のように置き換えて、実施例４６の
工程１〜４および工程７を実施した。
【０３２０】
【表８】 （実施例５３） （トランス−β−スチレンスルホニル−Ｄ−セリル−Ｌ−アラニル−アルギニ
ナール（化合物５３）の固相合成）
【０３２１】
【化１１２】 実施例４６の工程２で
【０３２２】
【化１１３】 をＦｍｏｃ−Ｌ−アラニンと置き換え、そして工程６でベンゼンスルホニルクロ
リドをトランス−β−スチレンスルホニルクロリドと置き換えて、実施例４６の
工程１〜７を実施して表題化合物を生成した。
【０３２３】 （ｉｘ）実施例５４〜５９は、化合物１の代替の合成法について記載する。図
５を参照のこと。
【０３２４】 （実施例５４） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ｂｕｔｙｌ）−ＯＨの調製
）
【０３２５】
【化１１４】 水（５１ｍＬ）中のＤ−セリン−Ｏ−ｔ−ブチルエーテル（１０．５ｇ、６５
．３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウム（２０．１ｇ、１９６．２ｍｍｏｌ）、
続いてイソブチルクロロホルメート（９．８ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を加えた
。３時間後、この混合物は濁り、そしてさらに３時間撹拌した。６時間後、この
溶液を６Ｍ ＨＣｌ（約５０ｍＬ）で酸性化した。次いで、この反応混合物を酢
酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。初期の抽出後、水層を塩化ナトリウム
で飽和し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。これらの酢酸エチル層を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空下で溶媒を除去し、白色固体とし
て１７．０ｇの表題化合物を得た（収率９９．５％）。ＨＰＬＣ：０．１％水性
ＴＦＡ緩衝液中、５％〜７５％アセトニトリル勾配で、４．６×２５０ｍｍ、５
ミクロン粒子、１００Åポア，Ｃ１８カラム上にて、１ｍＬ／分の流速で、ｔ＝
１８．５分。
【０３２６】
【数１０】 （実施例５５） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｌａ−Ｏ−ｔ−
Ｂｕの調製）
【０３２７】
【化１１５】 アセトニトリル（１５３ｍＬ）中の、実施例５４の化合物（１０ｇ、３８．３
ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（１０．４３ｇ、５７．
４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．０５ｇ、５７ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール（５．８５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌
した。ジイソプロピルエチルアミン（３２．７ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、
この反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した；この得られた残
渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に再懸濁
した。酢酸エチル層を０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、定量的収量の表題化合物
を得た。ＨＰＬＣ：０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中、５％〜９０％アセトニトリル
勾配で、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、１００Åポア、Ｃ１８カラム上
で、１ｍＬ／分の流速でｔr＝１８．７分。
【０３２８】
【数１１】 （実施例５６） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨの調製）
【０３２９】
【化１１６】 ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の実施例５５の化合物（７．１５ｇ、１８．４
ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えた。この混合物を２
時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。トルエンを加えて、溶媒を真空
下で除去し、トリフルオロ酢酸を除去した。次いで、粘性黄色油状物としての定
量的収量の表題化合物を次の工程で用いた。０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中、５％
〜９０％のアセトニトリル勾配で、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、１０
０Åポア、Ｃ１８カラム上で、１ｍＬ／分の流速でｔr＝１０．５分。
【０３３０】 （実施例５７） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｎg−ニトロアルギニ
ナール−エチルシクロールの調製）
【０３３１】
【化１１７】 アセトニトリル（７４ｍＬ）中の、実施例５６の化合物（５．０９ｇ、１８．
４ｍｍｏｌ）の化合物、Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロールＨＣｌ塩
（６．４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．３１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、
およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液
を１５分間、周囲温度で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍＬ
、９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。この溶媒を減圧下で
除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）および０．５Ｍ ＨＣｌ（
１００ｍＬ）中に再懸濁した。この酢酸エチル層を０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍ
Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して約
２５ｍｌの容量とし、白色沈殿物を得た。次いで、この反応混合物を４℃で一晩
放置した。次いで、この沈殿物を濾過および乾燥し、ＨＰＬＣで単一ピークとし
て４．６ｇ（５０％収率）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：０．１％水性ＴＦＡ
緩衝液中、５％〜９０％アセトニトリル勾配で、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロ
ン粒子、１００Åポア、Ｃ１８カラム上で、１ｍＬ／分の流速でｔ＝１１．５分
。
【０３３２】 （実施例５８） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−アルギニナール−エチ
ルシクロールの調製）
【０３３３】
【化１１８】 エタノール：水：酢酸（５５ｍＬの４：１：１混合物）中の実施例５７の化合
物（４．５５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をフラッシュした後、炭素担持
パラジウム（１．１５ｇ、１０％パラジウム、５０％水）を加えた。この混合物
を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。次いで、この反応混合物を濾過してパラジ
ウムを除去し、溶媒を真空下で除去し定量的収量の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ
：０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中、５％〜５０％アセトニトリル勾配で、４．６×
２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、１００Åポア、Ｃ１８カラム上で、１ｍＬ／分の
流速で、ｔr＝１４．２分。
【０３３４】 （実施例５９） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−アルギニナール（化合
物１）の調製）
【０３３５】
【化１１９】 ３Ｍ ＨＣｌ中の実施例５８の化合物（９．３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌
した。次いでこの物質を、５０×３００ｍｍ、１５ミクロン粒子、１００Åポア
、８０ｍＬ／分の流速のＣ１８カラム上へ３ロット上で、直接に装填した。生成
物を含む画分をプールしそして凍結乾燥し、分析ＨＰＬＣにより９７％純度であ
る２．３８ｇ（収率６１％）の表題化合物を得た。 ＨＰＬＣ：０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中、５％〜２５％アセトニトリル勾配で、
４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、１００Åポア、Ｃ１８カラム上で、１ｍ
Ｌ／分の流速で、ｔ＝１６．４分、１８．９分および１９．６分。
【０３３６】
【数１２】 （ｘ）実施例６０〜７２は、本発明の化合物の合成に使用され得る所定の中間
体の合成を記載する。図８（実施例６０〜６４）および図９（実施例６５〜７２
）を参照のこと。
【０３３７】 （実施例６０） （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメ
チルエステルの調製）
【０３３８】
【化１２０】 メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−
ピリジル）アラニン（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（ジ
クロロメタン中の２Ｍ溶液、６６ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶
液を、周囲温度で一晩撹拌した。減圧下でメタノールを除去して最小容量にし、
酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿物をガラス製漏斗に採集
した。テトラヒドロフラン／水（それぞれ４０ｍＬ）の混合液中の採集した沈殿
物の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．８ｇ、２１．９９ｍｍ
ｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲
温度で１２時間撹拌後、この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、そ
して飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。この生成物を８×
５２ｃｍカラムを使用し、酢酸エチル／ヘキサンの１０：９０混合物、続いて酢
酸エチル／ヘキサンの６０：４０混合物で溶離する、シリカゲル（２３０−４０
０メッシュ）の、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。４ｇ（７４％
）の表題化合物を油状物として得た。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；酢
酸エチル）、Ｒf＝０．６８。
【０３３９】 （実施例６１） （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（［Ｒ，Ｓ］−３−ピペリジル）−
Ｌ−アラニンメチルエステル酢酸塩の調製）
【０３４０】
【化１２１】 エタノール（２４ｍＬ）、酢酸（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の実施例６０
の化合物（５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、酸化白金（５００ｍｇ）上で４
５ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、油状の残
渣（６．８９ｇ）を得、これをさらに精製せずに実施例６２に記載の手順で使用
した。薄層クロマトグラフィーは、それぞれＲf値０．１６および０．２６を有
する２つのジアステレオマーに対応する２つのスポットを得た（シリカゲル；４
：１：１ ｎ−ブタノール／酢酸／水）。
【０３４１】 （実施例６２） （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（Ｒ，Ｓ）−３−ピペリジル−（
Ｎ−グアニジノ（ビス−ベンジルオキシカルボニル））］−Ｌ−アラニンメチル
エステルの調製）
【０３４２】
【化１２２】 テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の実施例６１（６．８９ｇ、１９．９ｍｍ
ｏｌ）の化合物の溶液に、Ｓ−メチルイソチオ尿素ビス−ベンジルオキシカルボ
ニル（７．１３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（４．３
７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲の温度で１８時間撹拌した。次いで、
この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中
に溶解し、そして１Ｎ炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム（それぞれ
５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去
した；粗表題化合物を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上で、８×５２
ｃｍカラムを使用し、そして１：９酢酸エチル／ヘキサン（２つのカラム容量）
、続いて１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにかけた。２．７５ｇの表題化合物を２つのジアステレオマーの混合物と
して得た。薄層クロマトグラフィーは、それぞれＲf値０．５７および０．６２
を有する２つのスポットを与えた（シリカゲル；１：１酢酸エチル／ヘキサン）
。
【０３４３】 （実施例６３） （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（Ｒ，Ｓ）−３−ピペリジル−（
Ｎ−グアニジノ（ビス−ベンジルオキシカルボニル））］−Ｌ−アラニノールの
調製）
【０３４４】
【化１２３】 無水エタノール（８ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施
例６２の化合物（２．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化カルシウム
（８４４ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５７５ｍｇ、
１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間周囲の温度で撹拌後、この反応混合物を
真空下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１Ｎ重硫酸ナトリウム（それぞれ
１０ｍＬ）との間で分配した。この２つの層を分離し；有機層を２回さらに１Ｎ
重硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し残渣
を得た。５．５×４５ｃｍカラムを使用し酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２
３０−４００メッシュ）上の残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーは、白
色泡状物として１．３ｇの表題化合物を与えた。薄層クロマトグラフィーは、そ
れぞれＲf値０．１８および０．２７を有する２つのジアステレオマーに対応す
る２つのピークを与えた（シリカゲル；１：１酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３４５】 （実施例６４） （３−［（Ｒ，Ｓ）−３−ピペリジル−（Ｎ−グアニジノ（ビス−ベンジルオ
キシカルボニル））］−Ｌ−アラニノール塩酸塩の調製）
【０３４６】
【化１２４】 実施例６３の化合物（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０
ｍＬ）中で、周囲の温度で１時間、２．５Ｎ無水塩酸で処理した。溶媒を真空下
で除去し、粘着性白色固体（２６０ｍｇ）を得た。この固体をさらなる単離なし
に使用して、Ｐｌにて３−ピペリジニル−（Ｎ−グアニジノ）−アラニナールを
有する本発明の化合物を調製した。ＣＤ3ＯＤ中でとった1Ｈ ＮＭＲスペクトル
は、１．４ｐｐｍにｔ−ブトキシカルボニルプロトンがないことを示した。
【０３４７】 （実施例６５） （セミカルバジド−４−イルジフェニルメタントリフルオロ酢酸塩の調製）
【０３４８】
【化１２５】 （工程１） ２２５ｍＬのジメチルホルムアミド中のカルボニルジイミダゾール（１６．２
ｇ、０．１０モル）の溶液を室温で調製し、窒素下で撹拌した。次いで、２２５
ｍＬのジメチルホルムアミド中のｔ−ブチルカルバゼート（１３．２ｇ、０．１
００モル）の溶液を３０分間かけて滴下した。次に、ジフェニルメチルアミン（
１８．３ｇ、０．１０モル）を３０分間かけて加えた。この反応混合物を室温で
窒素下で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、真空下でこの混合物を約１５
０ｍＬまで濃縮した。この溶液を５００ｍＬ水に注ぎ、次いで４００ｍＬの酢酸
エチルで抽出した。この酢酸エチル相をそれぞれ７５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、水、
飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで２回抽出し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この混合物を濾過し、この溶液を濃縮し、白色泡状物として２
９．５ｇ（収率８５％）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジド−４−
イルジフェニルメタンを得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶に
よって精製し得たが、工程２で直接使用するのに十分な純度であった。
【０３４９】
【数１３】 （工程２） １２．５ｍＬのジクロロメタン中の３．４３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタンの溶液を、０℃
にて１２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。この反応混合物をこの温度で
３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を７５ｍＬのジエチルエーテルに滴
下し、沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄
し、２．７ｇ（収率８０％）の表題化合物；ｍｐ１８２−１８４℃を得た。
【０３５０】 （実施例６６） （３−チオアミドベンジル−Ｎ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステルの
調製）
【０３５１】
【化１２６】 ジオキサン（５００ｍＬ）中のα−ブロモ−メタ−トルニトリル（４５．０ｇ
、０．２４モル）、ジエチルアセトアミドマロネート（４８．０ｇ、０．２２モ
ル）およびヨウ化カリウム（３．０ｇ、０．０１８モル）の撹拌溶液に、エタノ
ール（１００ｍＬ）中の２．５Ｍナトリウムエトキシドをアルゴン雰囲気下で滴
下した。滴下が完了した後、この溶液を６時間還流した。この反応混合物を室温
で一晩放置し、次いでブライン（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し
、そして酢酸エチルで４回（合計で１．０Ｌ）抽出した。合わせた抽出液を水（
１００ｍＬ）、１０％クエン酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライ
ン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濾過した。溶媒を真空下で除去した。この粗残渣を２つのクロップ中で酢酸エチ
ルおよびジエチルエーテルから再結晶し、４３．５１ｇ（６０％）の３−シアノ
ベンジル−Ｎ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステルを黄色結晶として得た
。
【０３５２】 ピリジン（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００ｍＬ）中の３−シア
ノベンジル−Ｎ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル（４４．３ｇ、０．
１３ｍｍｏｌ）の素早く撹拌する溶液に、Ｈ2Ｓ（ｇ）を４０分間かけてバブリ
ングした。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、３．０Ｌの水に注
いだ。直ぐに黄色沈殿物が形成した。この溶液を４℃で４時間静置し、次いでろ
過した。粗表題化合物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、黄色結晶とし
て４８．１ｇ（収率９８％）の表題化合物を得た。
【０３５３】
【数１４】 （実施例６７） （３−アミジノ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン二塩酸塩の調製）
【０３５４】
【化１２７】 実施例６６（４８．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の化合物をアセトン（８００ｍ
Ｌ）に溶解した。ヨードメタン（１８．３ｍＬ、０．１９モル、１．５等量）を
加え、この溶液を３０分間還流した。この溶液を室温まで冷却し；中間体チオイ
ミデートを濾過し、乾燥し、そしてメタノール（５００ｍＬ）に溶解した。酢酸
アンモニウム（１４．８ｇ、０．１９モル、１．５等量）を加えた。反応混合物
を１時間還流し、次いで、室温まで冷却し、エーテル（１．２Ｌ）に注いだ。こ
の溶液を４℃で７２時間静置した。粗３−アミジノベンジル−Ｎ−アセチルアミ
ノマロン酸ジエチルエステルを濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥し、次いで
３時間濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中で還流した。この反応混合物を真空下で濃縮し
、水（０．５Ｌ）で希釈し、そして再び真空下で濃縮した。これらの工程を繰り
返した。粗表題化合物をカチオン交換（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＳＰ−Ｃ２５）によ
って、溶離液として０−１．０Ｎ ＨＣｌの勾配を使用して精製し、オフホワイ
ト色の固体として１０．８ｇ（収率３０％）の表題化合物を得た。
【０３５５】
【数１５】 （実施例６８） （Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｎ−ω−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン
スルホニル−３−アミジノ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンの調製）
【０３５６】
【化１２８】 ３−アミジノ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン（実施例６７の化合物）（４．００
ｇ、１３ｍｍｏｌ）を５０％水性ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素
ナトリウム（３．３８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン（４ｍＬ）
中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．９３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応混合物を１８時間室温で撹拌した。この溶液を氷浴中で冷却し、次いでこ
の溶液がｐＨ１２になるまで４．０Ｎ水酸化ナトリウムを滴下した。ジオキサン
（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルク
ロリド（８．０１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。ｐＨを１２に維持する必要が
あるため、４．０Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。氷浴を除いて１時間後、１．０
Ｎ ＨＣｌを加えて、この溶液をｐＨ７−８にした。この溶液をさらなる５０ｍ
Ｌの水で希釈し、次いで酢酸エチルで２回（それぞれ２０ｍＬ）洗浄した。水層
を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで３回（合計で１００
ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで２回（
それぞれ１０ｍＬ）洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を真空下で除去した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、次いでエーテ
ル（２５ｍＬ）に滴下した。固体不純物を濾過で除去し、真空下で濾液から溶媒
を除去しオフホワイト色の泡状物として４．９０ｇ（粗収率６８％）の表題化合
物を得た。表題化合物の３０ｍｇのサンプルをさらに、１％酢酸／５％イソプロ
パノール／ジクロロメタンで展開する分取用薄層クロマトグラフによってさらに
精製し、より純粋な形態で９ｍｇの表題化合物を得た。Ｒf＝０．１６（１％酢
酸／５％イソプロパノール／ジクロロメタン）。
【０３５７】
【数１６】 （実施例６９） （Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｎ−ω−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン
スルホニル−３−アミジノ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル−Ｏ−メチ
ル−カルボキサミドの調製）
【０３５８】
【化１２９】 氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例６８の化合物（１
．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（
３７５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９
４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．０６ｍＬ、９．
６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（４０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え
た。この氷浴を外し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢
酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水、１０％クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、こ
の溶媒を真空下で除去した。７５０ｍｇ（収率６９％）の表題化合物を単離した
。
【０３５９】
【数１７】 （実施例７０） （Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｎ−ω−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン
スルホニル−Ｄ，Ｌ−３−アミジノフェニルアラニナールの調製）
【０３６０】
【化１３０】 乾燥氷／アセトン浴中で冷却したテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＬｉＡｌ
Ｈ4（テトラヒドロフラン中の２．００ｍＬの１．０Ｍ溶液、１．２４ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、実施例６９の化合物（テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の０．
７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この氷浴を外し、反応混合物を５℃まで
温めた。この反応混合物を乾燥氷アセトン浴中で再冷却し、重硫酸カリウム：水
が１：２．７ｗｔ．／ｗｔ．の溶液３．０ｍＬでクエンチした。この反応混合物
を室温まで温め、３時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エ
チル（２０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、飽和炭
酸水素ナトリウム（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。この有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、５８０ｍｇ（８６％
）の表題化合物を得た。
【０３６１】
【数１８】 （実施例７１） （Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｎ−ω−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン
スルホニル−Ｄ，Ｌ−３−アミジノフェニルアラニナール−セミカルバゾニル−
４−Ｎ−ジフェニルメタンの調製）
【０３６２】
【化１３１】 実施例７０の化合物（０．５８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、実施例６５の化合物（
４１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（１８８ｍｇ、
１．３８ｍｍｏｌ）を、７５％水性エタノール（１０ｍＬ）中で１時間還流した
。反応混合物が室温に冷却された後、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、
１．０Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ
）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で除去し、７５０ｍｇ（収率８９％）の表題化合物をオフホワイト
の泡状物として得た。Ｃ39Ｈ46Ｎ6Ｏ6Ｓ・１．０Ｈ2Ｏに対する分析計算値：％
Ｃ，６２．８８；％Ｈ，６．４９；％Ｎ，１１．２８。実測値：％Ｃ，６３．１
４；％Ｈ，６．３５；％Ｎ，１１．１０。計算分子量は７２６．９０である。
【０３６３】 （実施例７２） （Ｎ−ω−４−メトキシ−２，３，６，−トリメチルベンゼンスルホニル−Ｄ
，Ｌ−３−アミジノフェニルアラニナール−セミカルバゾニル−４−Ｎ−ジフェ
ニルメタン、トリフルオロ酢酸塩の調製）
【０３６４】
【化１３２】 実施例７１（７５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の化合物を、５０％トリフルオロ
酢酸／ジクロロメタン（３ｍＬ）で、３０分間室温で処理した。この反応混合物
を、エーテル（５０ｍＬ）に滴下した。この溶液を１８時間４℃で静置させた。
生成物を濾過し、減圧下で乾燥し、６００ｍｇ（収率７９％）の表題化合物をオ
フホワイト色の固体して得た。Ｃ34Ｈ38Ｎ6Ｏ6Ｓ・１．３ＣＦ3ＣＯ2Ｈに対する
分析計算値：％Ｃ，５６．７２；％Ｈ，５．１１；％Ｎ，１０．８４。実測値：
％Ｃ，５６．３４；％Ｈ，５．４７；％Ｎ，１１．４９。この塩は計算分子量７
４０．８を有する。
【０３６５】 （実施例７３） （化合物１０−６の調製） 図１０の化合物１０−６は、実施例６０においてｔ−ブトキシカルボニル−４
−（４−ピリジル）アラニンに置き換えて、実施例６０〜６４の方法に従って調
製した。
【０３６６】 （実施例７４） （化合物１１−７の調製） 図１１の化合物１１−７は、図１１に示される反応スキームに従って調製され
る。
【０３６７】 （実施例７５） （化合物１２−５の調製） 図１２の化合物１２−５は、図１２に示される反応スキームに従って調製され
る。
【０３６８】 （実施例７６） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−（イソプロピルオキシカルボニル）Ｓｅｒ−
Ｌ−Ａｌａ−Ｎg−ニトロアルギニナール−エチルシクロ−ルの調製）
【０３６９】
【化１３３】 氷浴で冷却された実施例５８（２１．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の化合物のピ
リジン（１００ｍＬ）溶液に、イソプロピルクロロホルメート（２１ｍｌのトル
エン中の１Ｍ溶液、２０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。１時間後、分析ＨＰＬＣ
により、この反応が完了したと決定した。反応混合物を、トルエン（３００ｍＬ
）で希釈し；溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（４００ｍＬ）に
溶解させ、この溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）お
よび酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。エーテルを加え、沈澱を単離した。こ
の固体をエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥した。この固体をエーテルおよび
酢酸エチル（２×２００ｍｌの１：１混合物）で洗浄し、次いで真空で乾燥して
、表題化合物の２２．４ｇを収率９１％でオフホワイトの少し黄色の固体として
得た。ＨＰＬＣ：４．６×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、１００Å孔、Ｃ１８カラム
上、１ｍＬ／分の流速で、０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中５％〜７５％アセトニト
リル勾配で、ｔr＝１８．１分。
【０３７０】 （実施例７７） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−（イソプロピルオキシカルボニル）Ｓｅｒ−
Ｌ−Ａｌａ−アルギニナール−エチルシクロールの調製）
【０３７１】
【化１３４】 実施例７６の化合物（１１．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール：水：酢酸（
４５０ｍＬの４：１：１混合物）の溶液を、窒素でフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）し
、その後１０％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を加えた。この混合物を３５ｐ
ｓｉで６時間水素化した。セライトを加え、反応混合物を濾過し、パラジウムを
除去し、溶媒を真空で除いて、表題化合物を黄色がかった粘着質の固体として得
、これを直接実施例７８に記載される手順に使用した。ＨＰＬＣ：４．６×２５
０ｍｍ、５μｍ粒子、１００Å孔、Ｃ１８カラム上、１ｍＬ／分の流速で、０．
１％水性ＴＦＡ緩衝液中５％〜７５％アセトニトリル勾配で、ｔr＝１３．１分
。
【０３７２】 （実施例７８） （ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−（イソプロピルオキシカルボニル）Ｓｅｒ−
Ｌ−Ａｌａ−アルギニナールの調製）
【０３７３】
【化１３５】 実施例７７の化合物（１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を６
Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）で４０分間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次い
で、酢酸ナトリウム（２４０ｍＬの２．５Ｍ溶液）でクエンチした。得られた溶
液を濾過し、次いで２回（ｌｏｔ）分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画
分を０．１％ＴＦＡを含む５〜４０％水性アセトニトリルで溶出し、プールし、
凍結乾燥して、表題化合物の４．１ｇ（４２％）を白色粉末として得た。３つの
ピークが分析用ＨＰＬＣにより観測された。ＨＰＬＣ：４．６×２５０ｍｍ、５
μｍ粒子、１００Å孔、Ｃ１８カラム上、１ｍＬ／分の流速で、０．１％水性Ｔ
ＦＡ緩衝液中５％〜５０％アセトニトリル勾配で、ｔr＝１７．２、１８．２、
１８．６分。
【０３７４】 （実施例７９） 実施例７６〜７８のプロトコルに従って、イソプロピルクロロホルメートに対
して記載されたように置き換えて、以下の化合物を調製した：
【０３７５】
【化１３６】 （実施例８０） （Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−
Ａｌａ ｔ−ブチルエステルの調製）
【０３７６】
【化１３７】 Ｎ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−セリン ｔ−ブチルエステル（５．０２ｇ、１７ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４．９０ｇ、２５．５ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６０ｇ、
１７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌した後、アラニン ｔ−ブチルエステル
、ＨＣｌ塩（３．５５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．１５当量）および４−メチル
モルホリン（７．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、４等量）を加えた。反応混合物を１．
５時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した
。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水
素ナトリウム、水およびブライン（各２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。溶媒を真
空で除き、オイルを得、これは、静置すると結晶化した。表題化合物（６．９５
ｇ）を淡黄色の固体として収率９７％で得た。Ｒf＝０．６３（ジクロロメタン
中５％イソプロパノール）。
【０３７７】 （実施例８１） （Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−Ａｌａ ｔ−ブチルエステルの調製）
【０３７８】
【化１３８】 実施例８０の化合物（１．１４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、
水酸化パラジウム（１１０ｍｇ）でバルーン圧力で１．５時間水素化した。反応
混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を黄色オイルとし
て定量的に収率で得た。Ｒf＝０．４４（ジクロロメタン中５％メタノール）。
【０３７９】 （実施例８２） （フェネチルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−Ａｌａ ｔ−
ブチルエステルの調製）
【０３８０】
【化１３９】 氷浴で冷却した、実施例８１の化合物（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および
フェネチルスルホニルクロライド（３．５８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．２当量
）のアセトニトリル（１００ｍＬ）攪拌溶液に２，４，６−コリジン（ｃｏｌｌ
ｉｄｉｎｅ）（４．８ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混
合物を室温まで温め、次いで一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残
渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し；得られた溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和
炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空で除いた。残渣を０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出
してシリカゲルを通してクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を収率８９％
で黄色オイルとして得た。Ｒf＝０．８４（ジクロロメタン中５％メタノール）
。
【０３８１】 （実施例８３） （フェネチルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｎg−ニトロアルギニナ
ール−エチルシクロ−ルの調製）
【０３８２】
【化１４０】 実施例８２の化合物（４．１６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡ／ジ
クロロメタン（４０ｍＬ）で処理した。３時間後、反応混合物をトルエン（４５
ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）
に溶解し；溶媒を真空で除去して、フェネチルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−ア
ラニン（４．３６ｇ）を得た。Ｒf＝０．５２（ジクロロメタン中１０％イソプ
ロパノール）。
【０３８３】 粗製のフェネチルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン（９．１１ｍｍｏｌ
、理論量）を、アセトニトリル（９０ｍＬ）に溶解した。攪拌溶液を窒素雰囲気
下で氷浴で冷却した。ＥＤＣ（３．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１．９３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え；反応混合
物を５分間攪拌した。Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロ−ル、ＨＣＬ塩
（４．０４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後に、冷却浴を
除去し、４−メチルモルホリン（５．５４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈
した。溶液を、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブライン
で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。合わせ
た水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。
有機層を、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連
続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。抽出物お
よび逆抽出物からの合わせた粗生成物を、ジクロロメタン中１〜６％エタノール
を使用してシリカゲルを通してクロマトグラフィーにかけた。表題化合物をオレ
ンジ色がかった固体として単離した（３．２５ｇ、収率６４％）。Ｒｆ＝０．８
３（ジクロロメタン中１０％イソプロパノール）。
【０３８４】 （実施例８４） （フェネチルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−アルギニナールの調製）
【０３８５】
【化１４１】 実施例５８〜５９に記載される水素化および加水分解の２工程のプロトコルに
従って、表題化合物を白色粉末として調製した。ＨＰＬＣ：４．６×２５０ｍｍ
、５μｍ粒子、１００Å孔、Ｃ１８カラム上、１ｍＬ／分の流速で、０．１％水
性ＴＦＡ緩衝液中１０％〜３０％アセトニトリル勾配で、ｔr＝１５．６、およ
び１７．８分。質量分析（Ｍ＋Ｈ）＝４８５。
【０３８６】 （実施例８５） （フェネチルスルホニル−Ｄ−（イソプロピルオキシカルボニル）Ｓｅｒ−Ｌ
−Ａｌａ−アルギニナールの調製）
【０３８７】
【化１４２】 実施例７６〜７８に記載されるカルボネートの形成、水素化および加水分解の
３工程のプロトコルに従って、表題化合物を白色粉末として調製した。ＨＰＬＣ
：４．６×２５０ｍｍ、５μｍ粒子、１００Å孔、Ｃ１８カラム上、１ｍＬ／分
の流速で、０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中５％〜９０％アセトニトリル勾配で、ｔ r ＝１２．６、１３．１および１３．２分。質量分析（Ｍ＋Ｈ）＝５７１。
【０３８８】 発明の詳細な説明および実施例の教示に従い、適切な出発物質および試薬を使
用することによって、以下の化合物が作られた： Ｎ−α−（２−フェニルエチル）スルホニル−Ｄ−セリル（ｓｅｒｙｌ）−ア
ゼチジン−２−カルボニル−アルギニナール； ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−４−ヒドロキシプロリル−アルギニ
ナール；および ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリル−３−トランス−ヒドロキシプロリル
−アルギニナール。
【０３８９】 発明の詳細な説明および実施例の教示に従い、適切な出発物質および試薬を
使用することによって、以下の化合物が作られた： Ｎ−α−（２−フェニルエチル）スルホニル−Ｄ−セリル−３，４−ジヒドロ
−プロリル−アルギニナール；
【０３９０】
【化１４３】 （実施例Ａ） （特異性決定のためのインビトロ酵素アッセイ） ウロキナーゼ触媒活性の選択的なインヒビターとして作用する、本発明の化合
物の能力は、酵素の活性を５０％阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ50）を決定し
、この値と、以下の関連したセリンプロテアーゼ（組換え型組織プラスミノゲン
賦活剤（ｒｔ−ＰＡ）、プラスミン、活性タンパク質Ｃ、キモトリプシン、第Ｘ
ａ因子、トロンビンおよびトリプシン）のうちの全てまたはいくらかについて決
定された値とを比較することによって評価された。
【０３９１】 全てのアッセイについて使用された緩衝液は、ＨＢＳＡ（１０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％ウシ血清アルブミン）で
あった。
【０３９２】 ＩＣ50決定についてのアッセイは、Ｃｏｒｎｉｎｇマイクロタイタープレート
の適切なウェル中で、５０μｌのＨＢＳＡ、ＨＢＳＡに希釈（またはＶ0（阻害
されていない速度）測定のためにＨＢＳＡのみ）した特定の濃度（幅広い濃度範
囲にわたる）での５０μｌの試験化合物、およびＨＢＳＡに希釈された５０μｌ
の酵素と組み合わせることによって行われた。周囲温度での３０分間のインキュ
ベーションに続いて、以下に記載される濃度の５０μｌの基質をウェルに加え、
最終総体積２００μｌ（約４倍Ｋｍ）を得た。色素基質加水分解の初期速度を、
５％未満の加えられた基質が使用される５分間に渡って、Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｘ
（登録商標） Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを使用し
て４０５ｎｍの吸光度の変化によって測定した。加水分解の初期速度の５０％減
少を引き起こす、加えられたインヒビターの濃度を、ＩＣ50値として規定した。
【０３９３】 （ウロキナーゼアッセイ） ウロキナーゼ触媒活性は、ＤｉａＰｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．から得
れる、色素基質１５０ｍＭ Ｓ−２４４４（Ｌ−ピログルタミル−グリシル−Ｌ
−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン塩酸塩）を使用して決定した。Ａｂｂｏｔｔ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって製造されたウロキナーゼ（Ａｂｂｏｋｉｎａ
ｓｅ）を、Ｐｒｉｏｒｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから得、使用の
前にＨＢＳＡアッセイ緩衝液中で７５０ｐＭに希釈した。このアッセイ緩衝液は
、０．１％ＢＳＡを有するＨＢＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ塩化ナト
リウム ｐＨ７．４）であった。
【０３９４】 （トロンビン（ｆＩＩａ）アッセイ） 酵素活性を、色素基質、Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ ｔ−ＰＡ（ＣＨ3ＳＯ2−Ｄ−
ヘキサヒドロチロシン−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン、Ｐｅ
ｎｔａｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．から得られる）を使用して決定した。基質を使用の
前に脱イオン水中で再構成した。精製されたヒトαトロンビンをＥｎｚｙｍｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃから得た。全てのアッセ
イに使用された緩衝液は、ＨＢＳＡ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５
０ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％ウシ血清アルブミン）であった。
【０３９５】 ＨＢＳＡ（５０μＬ）、α−トロンビン（５０μｌ）（最終酵素濃度が０．５
ｎＭである）およびインヒビター（５０μｌ）（幅広い濃度範囲に渡る）を、適
切なウェルで合わせ、室温で３０分間インキュベートし、その後基質Ｐｅｆａｃ
ｈｒｏｍｅ−ｔ−ＰＡ（５０μｌ）（最終基質濃度が２５０μＭ、約５倍Ｋｍで
ある）を添加して、ＩＣ50の決定を行った。Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ ｔ−ＰＡ加
水分解の初期速度を、５％未満の加えられた基質が使用される５分間に渡って、
Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｘ（登録商標） Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ
Ｒｅａｄｅｒを使用して４０５ｎｍの吸収の変化によって測定した。加水分解の
初期速度の５０％減少を引き起こす、加えられたインヒビターの濃度を、ＩＣ50 値として規定した。
【０３９６】 （第Ｘａ因子） 第Ｘａ因子触媒活性は、ＤｉａＰｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ
，ＯＨ）から得た、色素基質Ｓ−２７６５（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アルギニン−Ｌ−グリシン−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン）を用いて
決定した。全ての基質は、使用の前に脱イオン水中で再構成した。Ｓ−２７６５
の最終濃度は、２５０μＭ（約５倍Ｋｍ）であった。精製ヒト第Ｘ因子を、Ｅｎ
ｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔ
ｈ Ｂｅｎｄ，ＩＮ）から得、第Ｘａ因子（ＦＸａ）を、そこから、［Ｂｏｃｋ
，Ｐ．Ｅ．、Ｃｒａｉｇ，Ｐ．Ａ．、Ｏｌｓｏｎ，Ｓ．Ｔ．、およびＳｉｎｇｈ
，Ｐ．、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２７３：３７５−３８８
（１９８９）］に記載のように活性化し、調製した。酵素をＨＢＳＡに希釈し、
その後、最終濃度を０．２５ｎＭとしてアッセイした。
【０３９７】 （組換え型組織プラスミノゲン賦活剤（ｒｔ−ＰＡ）アッセイ） ｒｔ−ＰＡ触媒活性を、基質、Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ ｔ−ＰＡ（ＣＨ3ＳＯ2 −Ｄ−ヘキサヒドロチロシン−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン
、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．から得られる）を使用して決定した。基質を
、脱イオン水中で調製し、続いてＨＢＳＡ中で希釈し、その後最終濃度を５００
μＭ（約３倍Ｋｍ）としてアッセイした。ヒトｒｔ−ＰＡ（Ａｃｔｉｖａｓｅ（
登録商標））を、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．から得た。酵素を脱イオン水中
で再構成し、酵素をＨＢＳＡに希釈し、その後、最終濃度を１．０ｎＭとしてア
ッセイした。
【０３９８】 （プラスミンアッセイ） プラスミン触媒活性を、ＤｉａＰｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐから得た、色素基質
、Ｓ−２３６６［Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニ
トロアニリン塩酸塩］を使用して決定した。基質を、脱イオン水中で調製し、続
いてＨＢＳＡ中で希釈し、その後最終濃度を３００μＭ（約２．５倍Ｋｍ）とし
てアッセイした。精製ヒトプラスミンを、Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。酵素をＨＢＳＡに希釈し、その後
、最終濃度を１．０ｎＭとしてアッセイした。
【０３９９】 （活性タンパク質Ｃ（ａＰＣ）アッセイ） ａＰＣ触媒活性を、色素基質、Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ ＰＣ（（δ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｄ−リジン−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリ
ン二塩酸塩）、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．から得た）を使用して決定した
。基質を、脱イオン水中で調製し、続いてＨＢＳＡ中で希釈し、その後最終濃度
を４００μＭ（約３倍Ｋｍ）としてアッセイした。精製ヒトａＰＣを、Ｈｅｍａ
ｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。酵素をＨＢＳ
Ａに希釈し、その後、最終濃度を１．０ｎＭとしてアッセイした。
【０４００】 （キモトリプシンアッセイ） キモトリプシン触媒活性を、ＤｉａＰｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐから得た色素基
質、Ｓ−２５８６（メトキシ−スクシニル−Ｌ−アルギニン−Ｌ−プロリル−Ｌ
−チロシル−ｐ−ニトロアニリド）を使用して決定した。基質を、脱イオン水中
で調製し、続いてＨＢＳＡ中で希釈し、その後最終濃度を１００μＭ（約９倍Ｋ
ｍ）としてアッセイした。精製（３回結晶化した；ＣＤＩ）ウシ膵臓α−キモト
リプシンを、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．か
ら得た。酵素を脱イオン水中で再構成し、ＨＢＳＡに希釈し、その後、最終濃度
を０．５ｎＭとしてアッセイした。
【０４０１】 （トリプシンアッセイ） トリプシン触媒活性を、ＤｉａＰｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐから得た色素基質、
Ｓ−２２２２（ベンゾイル−Ｌ−イソロイシン−Ｌ−グルタミン酸−［γ−メチ
ルエステル］−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリド）を使用して決定した。基
質を、脱イオン水中で調製し、続いてＨＢＳＡ中で希釈し、その後最終濃度を２
５０μＭ（約４倍Ｋｍ）としてアッセイした。精製（３回−結晶化した；ＴＲＬ
３）ウシ膵臓トリプシンを、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｒｐ．から得た。酵素を脱イオン水中で再構成し、ＨＢＳＡに希釈し、そ
の後、最終濃度を０．５ｎＭとしてアッセイした。
【０４０２】 （表Ｉ） 表Ｉは、本発明の化合物について上に列挙した酵素の特定のものについての決
定されたＩＣ50値を列挙しており、この本発明の化合物は、他のセリンプロテア
ーゼと比較して、ウロキナーゼの阻害について高い特異性を示す。
【０４０３】
【表９】 （実施例Ｂ） （インビボでの脈管形成のインヒビターとしての化合物１の評価） 標準的な脈管形成アッセイである、ニワトリ（ｃｈｉｃｋｅｎ）ＣＡＭ（ヒヨ
コ胚絨毛尿膜（ｃｈｉｃｋ ｅｍｂｒｙｏ ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃ
ｍｅｍｂｒａｎｅ））モデルを、脈管形成を阻害する化合物１の能力を評価する
ために使用した。このモデルは、試験化合物の新しい血管の形成に影響する活性
の評価のために確立されたモデルである。
【０４０４】 ０．５μｇ／ｍｌ溶液の塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）で飽和された
フィルターディスクを、脈管形成を誘導するために１０日齢のニワトリ胚のＣＡ
Ｍ上に配置した。２４時間後、０〜１μｇの化合物１を、総容量１００μｌの滅
菌ＰＢＳで、胚に静脈的に注入した。約４８時間後、胚を屠殺し、フィルターデ
ィスクおよび周囲のＣＡＭ組織を分析のために切除した。脈管形成をフィルター
の制限された領域内で血管分岐点の数を数えることによって定量した［Ｂｒｏｏ
ｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ １２０：２５７−２６９（１９９９）］。脈管形成指数を、実験群と未処理
コントロール胚との間の血管分岐点の数の差として規定する。各実験群は、８〜
１０のニワトリの胚を含んだ。１μｇの化合物１の単回投与は、この実験におい
て９２％脈管形成を阻害した。
【０４０５】
【表１０】 （実施例Ｃ） （ニワトリ胚モデルにおけるヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物１の評価） ニワトリ胚モデルを、インビボでのヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物１の
活性を評価するために使用した。ヒト線維肉腫細胞（ＨＴ１０８０）の単一細胞
懸濁液（総容量４０μｌ中に４×１０5個の細胞を含む）を、Ｂｒｏｏｋｓら、
（「Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら、「Ｉｎｔｅｇｒｉｎ αvβ3 Ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｓ Ｐｒｏｍｏｔｅ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｉｎｄ
ｕｃｉｎｇ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ｂｌｏｏｄ
Ｖｅｓｓｅｌｓ」、Ｃｅｌｌ ７９：１１５７−１１６４（１９９４））に記載
されるように、１０日齢のニワトリ胚に適用した。２４時間後、０〜１０μｇの
化合物１を胚に静脈的に注入した。化合物の単一投与に続いて、コントロールお
よび処理胚を、総計で７日間インキュベートし、次いで屠殺した。腫瘍を切除し
、周囲のＣＡＭ組織を切り離し、重量を量った。表ＩＩＩは、この実施例におい
て切除された腫瘍の湿重量（ｗｅｔ ｗｅｉｇｈｔ）を載せる。各実験群は、１
０〜１２のニワトリ胚を含んだ。１０μｇの化合物１の単回用量は、約６５％腫
瘍重量を減少した。
【０４０６】
【表１１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Ｐ１でアルギニナールを有する本発明の化合物の固相合成において有
用である中間体の合成のための反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜
「ｖｉｉ」は、以下のように定義される：ｉ）無水アセトニトリル中４−メチル
モルホリン、ＥＤＣ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；室温で１６時
間攪拌、ワークアップ後７８％の回収；ｉｉ）Ｎ2下、１時間、−７８℃で、水
素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン；室温まで加温、−７８℃まで
冷却、そして重硫酸ナトリウムでクエンチ、ワークアップ後７６％の回収；ｉｉ
ｉ）アセトニトリル、ＨＣｌ水溶液中エチル−６−ヒドロキシヘキサノエート；
過剰のエチル−６−ヒドロキシヘキサノエートを、無水酢酸およびピリジンでキ
ャプ（ｃａｐｐｉｎｇ）、ワークアップ後９３．７％の収率；ｉｖ）エタノール
／水／酢酸（４：１：１）、１０％炭素担持パラジウム、４０ｐｓｉ、Ｈ2で１
６時間、ワークアップ後９４．４％の収率；ｖ）ＤＣＭ、１Ｎ ＮａＯＨ、ｐＨ
１１〜１３、アリルクロロホルメート、ワークアップ後８０％収率；ｖｉ）エタ
ノール、３Ｎ ＬｉＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ ｐＨ２〜３まで、ワークアップ後８３
％収率；そしてｖｉｉ）アミノメチル化ポリスチレン樹脂（「ＡＭ樹脂」）、Ｄ
ＭＦ中ＰｙＢＯＰ、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋａｉｓｅｒテストによって
カップリングを決定；ＤＭＦ／酢酸／トリエチルアミン（８：１：１）でキャッ
プ、ワークアップ後９２％収率。実施例１〜７を参照のこと。
【図２】 図２は、樹脂１−９（図１を参照のこと）を使用する本発明の化合物の固相合
成の反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉｉｉ」は、以下のよ
うに定義される：ｉ）ＤＣＭ、ＴＦＡ、およびチオアニソール；ｉｉ）Ｆｍｏｃ
−アラニン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＢＴＵ、およびＤＭＦ中ジ
イソプロピルエチルアミン、９９．５％カップリング効率；ｉｉｉ）ＤＭＦ中５
０％ピペラジン；ｉｖ）ＤＭＦ、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルエチルア
ミン；ｖ）ＤＭＦ中５０％ピペリジン；ｖｉ）ＤＭＦ中イソブチルクロロホルメ
ート、ジイソプロピルエチルアミン；ｖｉｉ）メチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、１Ｎ ＨＣｌ、モルホリン、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム；およびｖｉｉｉ）ＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ（６：３：１）、半分取（ｓ
ｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）逆相ＨＰＬＣによる精製。実施例８を参照の
こと。
【図３】 図３は、Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロル中間体を使用する、
Ｐ１でアルギニナールを有する本発明の化合物の液相合成のための反応スキーム
を示す。化合物３−１は、Ｎ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）であ
り、化合物３−２は、アラニンメチルエステル、塩酸塩である。この図において
、「ｉ」〜「ｖｉｉ」は、以下のように定義される：ｉ）ＥＤＣ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよびアセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミンは、
Ｃｂｚ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ａｌａ−ＯＭｅを提供する；ｉｉ）エ
タノール／酢酸／水（４：１：１）、１０％炭素担持Ｐｄ、４５ｐｓｉ、Ｈ2で
２時間、ワークアップ後９５％収率；ｉｉｉ）アセトニトリル、ベンゾスルホニ
ルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン、ワークアップ後、４３％収率；ｉｖ
）メタノール、１．０Ｍ 水素化リチウム、ＤＯＷＥＸイオン交換樹脂上での酸
性化、メタノール／水での溶出、ワークアップ後９５％の収率；ｖ）１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、アセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミン、ワー
クアップ後９５％；ｖｉ）５０ｐｓｉでエタノール／酢酸／水（４：１：１）中
、１０％炭素担持Ｐｄ上での水素化、ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ
−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−アルギニナールエチルシクロルの単離；およびｖｉ
ｉ）攪拌しながら６Ｍ ＨＣｌ、６．５Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ４まで、分取
逆相ＨＰＬＣによる精製、３（ｖ−ｖｉｉ）工程について１５％収率。実施例１
７〜２０をまた参照のこと。
【図４】 図４は、Ｐ１でアルギニンケトアミドを有する本発明の化合物の合成のための
反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｉｘ」は、以下のように定義
される：ｉ）フェネチルアミン、ＢＯＰおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール、ＤＭＦ、４−メチルモルホリン、ワークアップ後８９％収率；ｉｉ）酢酸
エチル中ＨＣｌ、Ｎg−ニトロＡｒｇ−ＣＯＨ−フェネチルアミド塩酸塩を提供
する；ｉｉｉ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ａｌａ−ＯＨ、ＥＤＣ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、およびアセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミン、
ワークアップ後９５％の収率；ｉｖ）酢酸エチル中ＨＣｌ、ワークアップ後９８
％の収率；ｖ）ｔ−ブトキシカルボニルセリンベンジルエーテルＥＤＣおよび１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、アセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ワークアップ後収率９２％；ｖｉ）酢酸エチル中ＨＣｌ、ワークアップ後収
率９８％；ｖｉｉ）アセトニトリル、イソブチルクロロホルメート、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ワークアップ後８５％の収率；ｖｉｉｉ）ＥＤＣ、メチルス
ルホキシドおよびジクロロ酢酸、ワークアップ後６８％の収率；ｉｘ）−２０℃
でアニソール、ＨＦ、ワークアップおよび分取逆相ＨＰＣＬによる精製後、２６
％の収率。実施例２７〜３４をまた参照のこと。
【図５】 図５は、化合物１（図２において示した化合物）、Ｌ−Ｎg−ニトロアルギニ
ナールエチルシクロル中間体を調製するための代替の液相合成経路のための反応
スキームを示す。この図において、「ｉ」から「ｖｉ」は以下のように定義され
る：ｉ）イソブチルクロロホルメート、炭酸ナトリウム、水、ワークアップ後９
９．５％収率；ｉｉ）アラニンｔ−ブチルエステル、塩酸塩、ＥＤＣ、およびア
セトニトリル中ヒドロキシベンゾトリアゾール；ジイソプロピルエチルアミン、
ワークアップ後定量的収率；ｉｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ワークアップ後定量的収
率；ｉｖ）Ｎg−ニトロアルギニナールエチルシクロル、ＨＣｌ塩、ＥＤＣ、お
よびアセトニトリル中のヒドロキシベンゾトリアゾール；ジイソプロピルエチル
アミン、ワークアップ後５０％収率；ｖ）エタノール／酢酸／水（４：１：１）
、１０％炭素担持パラジウム、５０ｐｓｉでＨ2、４時間；ｖｉ）３．０Ｍ Ｈ
Ｃｌ；分取逆相ＨＰＬＣ；２（ｖおよびｖｉ）工程について化合物１の収率６２
％。実施例５４〜５９をまた参照のこと。
【図６】 図６は、Ｐ１でアルギナールを有する本発明の化合物の固相合成において使用
される保護アルギナールヒドラゾニルカルボニルアミノエチル化ポリスチレン樹
脂の合成のための反応スキームを示す。化合物６−１は、Ｎ−α−フルオレニル
メチルオキシカルボニル−ω、ω−ジ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アルギニ
ンである。この図において、「ｉ」〜「ｉｖ」は、以下のように定義される：ｉ
）アセトニトリル、炭酸カリウム、ヨウ化メチル、５０℃、酢酸エチル；ｉｉ）
ＴＨＦおよびメタノール、塩化カルシウム、氷浴、水素化ホウ素ナトリウム、攪
拌、ワークアップ後７１％収率；ｉｉｉ）メチルスルホキシド、およびトルエン
、氷浴、ＥＤおよびジクロロ酢酸；ならびにｉｖ）ＤＣＭ、ＨＣＡＭ樹脂、周囲
温度１６〜２４時間。実施例４１〜４５をまた参照のこと。
【図７】 図７は、図６の中間体を使用しての、Ｐ１でアルギニナールを有する本発明の
化合物の固相合成のための反応スキームを示す。この図において、「ｉ」から「
ｉｘ」は以下のように定義される：ｉ）３０％ピペラジン／ＤＭＦ；ｉｉ）ＤＭ
Ｆ中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、ＴＢＴＵ、およびジイソプロピルエチルアミン；ｉｉｉ）３０％
ピペリジン／ＤＭＦ；ｉｖ）ＤＭＦ中Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｄ−セリン−ｔ−ブチ
ルエーテル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＢＴＵ、およびジイソプロ
ピルエチルアミン；ｖ）ダブルカップリング（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ
）：ＤＭＦ中Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−セリン−ｏ−ｔ−ブチルエーテル、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、ＴＢＴＵ、およびジイソプロピルエチルアミン、ワー
クアップ後、９７％のカップリング効率；ｖｉ）３０％ピペリジン／ＤＭＦ；ｖ
ｉｉ）ＤＭＦ中ベンゼンスルホニルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミン
；ｖｉｉｉ）ダブルカップリング：ＤＭＦ中ベンゼンスルホニルクロリドおよび
ジイソプロピルエチルアミン、ワークアップ後、９６％のカップリング効率；な
らびにｉｘ）ＴＦＡ／水（９：１）、半分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、２６％
の収率。実施例４６〜５３もまた参照のこと。
【図８】 図８は、Ｐ１で３−ピペリジニル−（Ｎ−グアニジノ）アラニナールを有する
本発明の化合物の合成のために使用される中間体の調製のための反応スキームを
示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉ」は以下に定義の通りである：ｉ）チオ
ニルクロリド、メタノール；ｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、ｐＨ
７〜８；ｉｉｉ）、エタノール、水および酢酸中の水素ガス、酸化白金；ｉｖ）
ビス−ベンジルオキシカルボニルＳ−メチルイソチオウレア、塩基、テトラヒド
ロフラン；ｖ）テトラヒドロフランおよびエタノール中、塩化カルシウム、水素
化ホウ素ナトリウム；ｖｉ）ＨＣｌ、酢酸エチル。「＊」は、不斉炭素原子の位
置を示す。実施例６０〜６４をまた参照のこと。
【図９】 図９は、Ｐ１で３−アミジノフェニルアラニナールを有する本発明の化合物の
合成のために使用される中間体の調製のための反応スキームを示す。この図にお
いて、「ｉ」〜「ｘｉ」は以下に定義の通りである：ｉ）ヨウ化カリウム、ジオ
キサン；エタノール中２．５Ｍナトリウムエトキシド、アルゴン雰囲気下、還流
６時間；ワークアップ後収率６０％；ｉｉ）ピリジン、トリエチルアミン；Ｈ2
Ｓ（ｇ）、室温で１６時間攪拌、ワークアップ後収率９８％；ｉｉｉ）アセトン
、ヨードメタン、３０分間還流、濾過、メタノール；ｉｖ）酢酸アンモニウム、
１時間還流、濾過および乾燥；ｖ）濃ＨＣｌ、還流３時間、ワークアップ後収率
３０％；ｖｉ）ジオキサン、重炭酸ナトリウム、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
、室温で１８時間攪拌；ｖｉｉ）４℃、４．０Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ１２まで；ジ
オキサン中４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド
；１．０Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ７〜８まで、水、ワークアップ後収率６８％；ｖｉｉ
ｉ）Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド、ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物、４−メチルモルホリン、ＴＦＨ、２時間攪拌、ワークアップ
後収率６９％；ｉｘ）ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ、−７８℃；重硫酸カリウム水溶液
、ワークアップ後収率８６％；ｘ）４−ベンズヒドリルセミカルビジド（４−ｂ
ｅｎｚｈｙｄｒｙｌｓｅｍｉｃａｒｂｉｚｉｄｅ）トリフルオロ酢酸塩（実施例
６５の化合物）、エタノール中、酢酸ナトリウム三水和物、還流、ワークアップ
後収率８９％；ならびにｘｉ）５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ、エーテルへ添加、ワーク
アップ後収率７９％。実施例６５〜７２もまた参照。
【図１０】 図１０は、Ｐ１で４−ピペリジニル−（Ｎ−グアニジノ）アラニナールを有す
る本発明の化合物の合成において使用される中間体の調製のための反応スキーム
を示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉ」は以下のように定義される：ｉ）チ
オニルクロリド、メタノール；ｉｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート、ｐＨ
７〜８；ｉｉｉ）エタノール、水および酢酸中、水素ガス、酸化白金；ｉｖ）ビ
ス−ベンジルオキシカルボニル Ｓ−メチルイソチオウレア、塩基、テトラヒド
ロフラン；ｖ）テトラヒドロフランおよびエタノール中、塩化カルシウム、重水
素化ナトリウム；ならびにｖｉ）酢酸エチル中ＨＣｌ。「＊」は不斉炭素原子の
位置である。実施例７３を参照のこと。
【図１１】 図１１は、図８の８−６のような中間体を使用する、Ｐ１で３−グアニジノ−
ピペリジナール基を有する本発明の化合物の合成のための反応スキームを示す。
この図において、「ｉ」〜「ｉｘ」は以下のように定義される：ｉ）イソブチル
クロロホルメート、重炭酸ナトリウム、ジオキサン水溶液；ｉｉ）アラニンｔ−
ブチルエステル、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ；ｉｉｉ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ；ｉｖ）
ピリジン、フェニルクロロホルメート；ｖ）ＴＦＡ／ＤＣＭ；ｖｉ）ＥＤＣ、Ｈ
ＯＢｔ、ＮＭＭ；ｖｉｉ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ；ｖｉｉｉ）ＥＤＣ、ＤＣＡ、ＤＭＳ
Ｏ、トルエン；ならびにｉｘ）Ｈ2Ｏ、ｐＨ７；分取逆相ＨＰＬＣ。実施例７４
を参照のこと。
【図１２】 図１２は、図９の９−１０のような中間体を使用しての、Ｐ１でアミジノフェ
ニルアラニナールを有する本発明の化合物の合成のための反応スキームを示す。
この図において、「ｉ」〜「ｉｉｉ」は以下のように定義される：ｉ）ＥＤＣ、
ＨＯＢｔ、ＮＭＭ；ｉｉ）ＨＦ、アニソール；およびｉｉｉ）９０％ＴＦＡ水溶
液；分取逆相ＨＰＬＣ。実施例７５を参照のこと。
【図１３】 図１３は、中間体１３−１（図５の５−５（実施例５７））を使用しての、Ｒ 2 が−ＣＨ2ＯＡ2かつＡ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9である本発明の化合物の合成のため
の反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｉｉｉ」は、以下のように
定義される：ｉ）ピリジン、Ｒ9ＣＯＣｌ；ｉｉ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯ
Ｈ、Ｈ2Ｏ；ｉｉｉ）ＨＰＦ6水溶液、アセトニトリル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ // Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 17/06 17/06 17/12 17/12 19/08 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 35/04 35/04 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA15 BA23 CA59 NA14 ZA33 ZA45 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB21 ZB26 ZB32 ZC20 ZC55 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 DA56 EA20 FA33 FA40 FA58

Claims (70)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって
    ： 【化１】 ここで： （ａ）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｃ＝Ｏ）−、
    −ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、および直接
    結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、１〜約４個の
    炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリールまたは約７〜約１６
    個の炭素原子のアラルキルであり、但し、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−である場合
    、Ｒ’は水素ではなく； （ｂ）Ｒ1は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換されている１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の
    炭素原子のアルキルであって、該シクロアルキルが、環においてＹ1、Ｙ2および
    ／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されている、アルキル
    、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、該シクロアルキ
    ルが、環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換ま
    たは三置換されている、シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、該環原子は
    炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、お
    よびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され
    、該ヘテロシクロアルキルが、環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に
    応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、該環原子は炭素およ
    びヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（
    Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、該ヘテ
    ロシクロは、 【化２】 を含み、ここで、 【化３】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
    ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、該ヘテ
    ロシクロが、該環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置
    換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで必要に応じて置換される
    ２〜約６個の炭素原子のアルケニルであって、該シクロアルキルが、環において
    Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される
    、アルケニル、 （７）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／ま
    たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （８）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、該環原子は炭素
    およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および
    硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で
    必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （９）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、該アラルキルが、
    アリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換
    または三置換される、アラルキル、 （１０）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、該環原子は
    炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、お
    よび硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルキルが、アルキル鎖においてヒド
    ロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そして環においてＹ1、Ｙ2およ
    び／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアラ
    ルキル、 （１１）約８〜約１６個の炭素原子のアラルケニルであって、該アラルケニ
    ルが、アリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、
    二置換または三置換される、アラルケニル、 （１２）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルケニルであって、該環原子
    は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、
    および硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルケニルが、該環炭素においてＹ 1 、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
    ヘテロアラルケニル、 【化４】 （１７）約９〜約１５個の炭素原子の縮合炭素環式アルキル、 （１８）１〜約１２個の炭素原子のジフルオロメチルまたはペルフルオロア
    ルキル、 （１９）約６〜約１４個の炭素原子のペルフルオロアリール、 （２０）約７〜約１５個の炭素原子のペルフルオロアラルキル、ならびに （２１）Ｘが直接結合である場合、水素； ここで、各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して選択され、そして、 （ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ
    、メチルグアニジノ、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、−Ｃ（ＯＨ
    ）（ＣＦ3）2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2Ｈ、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2
    、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ1、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ1、−ＮＨＣ
    （Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ1、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
    、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ1Ｚ 2 、−Ｐ（Ｏ）3Ｈ2、−Ｐ（Ｏ）3（Ｚ1）2、−Ｓ（Ｏ）3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）mＺ1、
    −Ｚ1、−ＯＺ1、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＺ1、−ＮＺ1Ｚ2、−Ｎ−モルホリノ
    、−Ｓ（ＣＦ2）qＣＦ3、および−Ｓ（Ｏ）m（ＣＦ2）qＣＦ3からなる群から選
    択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑは、０〜５の整数であり、そ
    してＺ1およびＺ2は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約
    １４個の炭素原子のアリール、約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール、約７
    〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４個の環原子のヘテロア
    ラルキルからなる群から選択されるか、あるいは、 （ｉｉ）Ｙ1およびＹ2は、一緒に選択されて−Ｏ［Ｃ（Ｚ3）（Ｚ4）］r
    Ｏ−であり、ここで、ｒは１〜４の整数であり、そしてＺ3およびＺ4は、独立し
    て、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のア
    リール、約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子
    のアラルキル、および約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群か
    ら選択され； （ｃ）Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＡ 2 、−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2および−ＣＨ2ＮＨ−Ｘ’−Ｒ6から
    なる群から選択され、ここで、Ａ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 9 であり；Ｘ’は、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ”）−、−（Ｃ＝Ｏ）
    −、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−、およ
    び直接結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、水素、１〜約４個の炭素
    原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、または約７〜約１６個
    の炭素原子のアラルキルであり、但し、Ｘ’が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−である場合
    は、Ｒ”は水素でなく； Ｒ6は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換されている１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の
    炭素原子のアルキルであって、該シクロアルキルが、環においてＹ1、Ｙ2および
    ／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されている、アルキル
    、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、該シクロアルキ
    ルが、環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換ま
    たは三置換されている、シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、該環原子は
    炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、お
    よびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され
    、該ヘテロシクロアルキルが、環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に
    応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、該環原子は炭素およ
    びヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（
    Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、該ヘテ
    ロシクロは、 【化５】 を含み、ここで、 【化６】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
    ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、該ヘテ
    ロシクロが、該環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置
    換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで必要に応じて置換される
    ２〜約６個の炭素原子のアルケニルであって、該シクロアルキルが、環において
    Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される
    、アルケニル、 （７）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／ま
    たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （８）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、該環原子は炭素
    およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および
    硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で
    必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （９）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、該アラルキルが、
    アリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換
    または三置換される、アラルキル、 （１０）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、該環原子は
    炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、お
    よび硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルキルが、アルキル鎖においてヒド
    ロキシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そして該環においてＹ1、Ｙ2お
    よび／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロア
    ラルキル、 （１１）約８〜約１６個の炭素原子のアラルケニルであって、該アラルケニ
    ルが、アリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、
    二置換または三置換される、アラルケニル、 （１２）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルケニルであって、該環原子
    は炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、
    および硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルケニルが、環炭素においてＹ1
    、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘ
    テロアラルケニル、ならびに （１３）水素；そして Ｒ9は、以下からなる群から選択され： （１）必要に応じてＹ1で置換されている１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、 （２）約５〜約８個の炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３個の
    炭素原子のアルキルであって、該シクロアルキルが、環においてＹ1、Ｙ2および
    ／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されている、アルキル
    、 （３）３〜約１５個の炭素原子のシクロアルキルであって、該シクロアルキ
    ルが、環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換ま
    たは三置換されている、シクロアルキル、 （４）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、該環原子は
    炭素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、お
    よびＳ（Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され
    、該ヘテロシクロアルキルが、環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に
    応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロシクロアルキル、 （５）４〜約１０個の環原子のヘテロシクロであって、該環原子は炭素およ
    びヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（
    Ｏ）i（ここで、ｉは０、１または２である）からなる群から選択され、該ヘテ
    ロシクロは、 【化７】 を含み、ここで、 【化８】 は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここでＶは、−
    ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ−であり、該ヘテ
    ロシクロが、該環炭素においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置
    換、二置換または三置換される、ヘテロシクロ、 （６）約６〜約１４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ1、Ｙ2および／ま
    たはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、アリール、 （７）約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、該環原子は炭素
    およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および
    硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールが、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で
    必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール、 （８）約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであって、該アラルキルが、
    アリール環においてＹ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換
    または三置換される、アラルキル、 （９）約５〜約１４個の環原子のヘテロアラルキルであって、該環原子は炭
    素およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およ
    び硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルキルが、アルキル鎖においてヒドロ
    キシまたはハロゲンで必要に応じて置換され、そして環においてＹ1、Ｙ2および
    ／またはＹ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロアラル
    キル、ならびに （１０）水素（但し、Ａ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ9である場合、Ｒ9は水素でな
    い）； （ｄ）Ｒ3は、Ｈまたはメチルから選択されるか、あるいは、Ｒ3およびＲ4は
    、（ｆ）において記載されるように一緒に選択され； （ｅ）Ｒ4は、Ｓ配置であり、そして、Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ
    、−ＣＨ2ＣＮ、１〜約３個の炭素原子の低級アルキル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ2および−ＣＨ＝ＣＨ2からなる群から選択されるか、あるいは、
    Ｒ3およびＲ4は、（ｆ）において記載されるように一緒に選択され； （ｆ）あるいは、Ｒ3およびＲ4は、Ｓ配置になるように一緒に選択されて、Ｐ
    ２で、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプ
    ロリル、３−ヒドロキシプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群
    から選択される基を提供し； （ｇ）Ｒ5は、以下からなる群から選択され、 【化９】 ここで、Ｒ7は、以下から選択され、 【化１０】 ここで、ｄは、１〜３の整数であり、そしてＷは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり
    ；ならびに （ｈ）Ａ1は、−ＮＨＲ8であり、ここで、Ｒ8は、１〜約１２個の炭素原子の
    アルキル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、または約６〜約１５個の炭素
    原子のアラルキルであるか（全ては、Ｙ1、Ｙ2および／またはＹ3で必要に応じ
    て一置換、二置換または三置換されている）、あるいは水素である、 化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が以下： 【化１１】 である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ7が以下： 【化１２】 である、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｄが２である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ（Ｘ’）
    （Ｒ6）または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、水素、
    必要に応じてＹ1で置換されたアルキル、または必要に応じてＹ1、Ｙ2および／
    またはＹ3で一置換、二置換または三置換されたアラルキルである、化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2がＨ、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ3）ＯＨである、請
    求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨであり、そしてＲ配置を有する、
    請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が水素である、請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4がメチルまたはプロパルギルである、請求項９に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3およびＲ4 が、一緒に選択されて、Ｐ2で、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カル
    ボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリルおよび３，４−デヒ
    ドロプロリルからなる群から選択される基を提供する、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3および
    Ｒ4が、一緒に選択されて、Ｐ2で、プロリル、４−シス−ヒドロキシプロリル、
    ３，４−デヒドロプロリルおよびアゼチジン−２−カルボニルからなる群から選
    択される基を提供する、化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ6がＨである、請求項５に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘが、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（
    ＝Ｏ）−および直接結合から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−または−ＯＣ（＝Ｏ）−である、請求
    項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、イソ
    ブチルおよび３−フェニルプロピルから選択される、請求項１５に記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1−Ｘ−
    が、フェニル−Ｓ（Ｏ）2−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）2−、２−フェニルエチル−Ｓ
    （Ｏ）2−、３−フェニルプロピル−Ｓ−（Ｏ）2−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−
    、およびイソブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される、化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2が、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2ＮＨ（Ｘ’）（Ｒ 6 ）および−ＣＨ（Ｒ6）ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、水
    素、必要に応じてＹ1で置換されるアルキル、ならびに必要に応じてＹ1、Ｙ2お
    よび／またはＹ3で一置換、二置換または三置換されるアラルキルから選択され
    る、化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、選
    択されて、Ｐ３で、グリシル、Ｄ−セリル、（Ｒ，Ｒ）Ｄ−アロトレオニル、Ｄ
    −２−アミノブチリル、Ｎ−β−メチルオキシカルボニル−Ｄ−２，３−ジアミ
    ノプロピオニル、Ｎ−β−（２−フェニルエチルカルボニル）−Ｄ−２，３−ジ
    アミノプロピオニル、およびＮ−β−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−２，３−
    ジアミノプロピオニルから選択される基を提供する、化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｐ３が、Ｄ−セリルまたは（Ｒ，Ｒ）Ｄ−アロトレオニル
    である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ4がメチルまたはプロパルギルである、請求項１に記載
    の化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3およびＲ4 が、一緒に選択されて、Ｐ２で、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カル
    ボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、および３，４−デ
    ヒドロプロリルから選択される基を提供する、化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3および
    Ｒ4が、一緒に選択されて、Ｐ２で、プロリル、４−シス−ヒドロキシプロリル
    、３，４−デヒドロプロリルおよびアゼチジン−２−カルボニルから選択される
    基を提供する、化合物。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、選択
    されて、Ｐ３で、Ｄ−セリル、および（Ｒ，Ｒ）Ｄ−アロトレオニルから選択さ
    れる基を提供し、そしてＲ5が、選択されて、Ｐ１で、アルギニンアルデヒドを
    提供する、化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ3が水素であり、Ｒ4がメチルである、請求項２６に記載
    の化合物。
  28. 【請求項２８】 請求項２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3および
    Ｒ4が、一緒に選択されて、Ｐ２で、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、
    および３，４−デヒドロプロリルから選択される基を提供する、化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ5が以下 【化１３】 である、請求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物であって、以下： 【化１４】 からなる群から選択される、化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ2が、−ＣＨ2ＯＨであり、そしてＲ配置を有する、請求
    項７に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 以下の式： 【化１５】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  33. 【請求項３３】 Ｒ2が−（ＣＨ2）2ＯＡ2または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2である
    、請求項１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ2が−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2である、請求項３３に記載の化
    合物。
  35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、水
    素、Ｙ1で必要に応じて置換されるアルキル、ならびにＹ1、Ｙ2および／または
    Ｙ3で必要に応じて一置換、二置換または三置換されているアラルキルから選択
    される、化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項３５に記載の化合物であって、ここでＲ2が、選択
    されて、Ｐ３で、アシルおよびＤ−セリルの炭酸エステルから選択される基を提
    供する、化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ3が水素である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ4がメチルまたはプロパルギルである、請求項３７に記
    載の化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項３６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3および
    Ｒ4が、一緒に選択されて、Ｐ２で、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−
    カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリルおよび３，４−
    デヒドロプロリルから選択される基を提供する、化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、選択
    されて、Ｐ３で、アシルおよびＤ−セリルの炭酸エステルから選択される基を提
    供し、そしてＲ5が、Ｐ１で、アルギニンアルデヒドを提供するように選択され
    る、化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ3が水素であり、そしてＲ4がメチルである、請求項４０
    に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 請求項４０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3および
    Ｒ4が、一緒に選択されて、Ｐ２で、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、
    および３，４−デヒドロプロリルから選択される基を提供する、化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ2が−（ＣＨ2）2ＯＡ2または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2である
    、請求項４に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 請求項４に記載の化合物であって、ここでＲ2が、選択さ
    れて、Ｐ３で、アシルおよびＤ−セリルの炭酸エステルから選択される基を提供
    する、化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項２９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、Ｈ
    、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ（Ｘ’）（Ｒ6）または−ＣＨ（Ｒ6）Ｏ
    Ｈである、化合物。
  46. 【請求項４６】 請求項２９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ2が、−
    （ＣＨ2）2ＯＡ2または−ＣＨ（Ｒ6）ＯＡ2である、化合物。
  47. 【請求項４７】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に有効な量の
    請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  48. 【請求項４８】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項４に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  49. 【請求項４９】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項１２に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  50. 【請求項５０】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項１７に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  51. 【請求項５１】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項２１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  52. 【請求項５２】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項２４に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  53. 【請求項５３】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項２６に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  54. 【請求項５４】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に受容可能な
    量の請求項３０に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  55. 【請求項５５】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に有効な量の
    請求項３２に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  56. 【請求項５６】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に有効な量の
    請求項３３に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  57. 【請求項５７】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療学的に有効な量の
    請求項４０に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  58. 【請求項５８】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工
    程を包含する、方法。
  59. 【請求項５９】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項４に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程を
    包含する、方法。
  60. 【請求項６０】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項１２に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  61. 【請求項６１】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項１７に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  62. 【請求項６２】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項２１に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  63. 【請求項６３】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項２４に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  64. 【請求項６４】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項２６に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  65. 【請求項６５】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項３０に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  66. 【請求項６６】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項３２に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  67. 【請求項６７】 処置が必要である哺乳動物における血管形成を軽減または
    阻害する方法であって、該処置は、治療学的有効量の請求項３２に記載の化合物
    を該哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
  68. 【請求項６８】 請求項６７に記載の方法であって、ここで、前記血管形成
    が、病理学的状態に関連する、方法。
  69. 【請求項６９】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項３３に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
  70. 【請求項７０】 処置が必要である哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻
    害または減少させることによって改善される状態を処置する方法であって、該処
    置は、治療学的有効量の請求項４０に記載の化合物を該哺乳動物へ投与する工程
    を包含する、方法。
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