JPH0813834B2 - トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤 - Google Patents

トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤

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JPH0813834B2
JPH0813834B2 JP2204492A JP20449290A JPH0813834B2 JP H0813834 B2 JPH0813834 B2 JP H0813834B2 JP 2204492 A JP2204492 A JP 2204492A JP 20449290 A JP20449290 A JP 20449290A JP H0813834 B2 JPH0813834 B2 JP H0813834B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なトリペプチド誘導体に関し、更に詳し
くは蛋白分解酵素阻害能を有するトリペプチド誘導体又
はその薬学的に許容し得る塩及びそれらを有効成分とす
る蛋白分解酵素阻害剤に関する。
〔従来の技術〕
生体内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは
周知の通りであり、例えばプラスミン、トリプシン、カ
リクレイン、トロンビン、ウロキナーゼなどのトリプシ
ン様酵素、あるいはキモトリプシン様酵素、ペプシン様
酵素などが知られている。これらの蛋白分解酵素は何ら
かの理由により異常に活性化されると種々の疾患をひき
おこすことが知られている。例えば異常に活性化されて
生じた多量のプラスミンが血液中に存在すると、出血性
疾患を生じたり、あるいはプラスミンは炎症にも関与し
血管の透過性を亢進し、浮腫等を引き起し炎症性疾患を
生じたりする。従って、これらの蛋白分解酵素に阻害活
性を示す物質は何らかの臨床治療薬として有用であり、
従来からその開発が種々検討されて来た。例えば抗プラ
スミン剤は止血剤，抗炎症剤，抗アレルギー剤として有
用であり、抗トロンビン剤は血栓の治療に有用であり、
抗トリプシン剤は膵炎の治療に有用であり、抗カリクレ
イン剤は炎症，潰瘍の治療剤として有用であり、抗ウロ
キナーゼ剤はウロキナーゼによる血栓溶解療法の際の出
血症状を抑制するのに有用である。従って、従来からこ
のような作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発が進め
られているが、それらの蛋白分解酵素阻害活性は低く、
医薬品として実用に供するには十分ではない。更にいく
つかの蛋白分解酵素に対して十分な阻害活性を有する化
合物の開発もいまだなされていない。
例えば、ある種のアルギニナールを含むトリペプチド
誘導体が、蛋白分解酵素阻害剤として広く知られてい
る。アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニナール（ロ
イペプチン）は、ある種の微生物が産生する化合物であ
る（例えば、J.Antibiotics（Tokyo）1969年22巻283頁
参照）が、その阻害活性は低い（例えば、代謝1977年14
巻６号1087頁参照）。Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニナールは、トロンビン阻害剤として
知られている（例えば、Symposia Biologica Hungarica
1984年25巻277頁）が、他の類似のトリプシン様酵素へ
の阻害能力は弱い。さらに、梅沢らは、ロイペプチンの
誘導体を数多く合成しているが、そのいずれもトリプシ
ン様酵素に対する阻害活性は小さい（J.Antibiotics（T
okyo）,1988年41巻２号,220頁参照）。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明はかかる従来技術の問題点を解決して実用上十
分な阻害活性を有し、しかも複数のいくつかの蛋白分解
酵素に対しても十分な阻害活性を有する化合物及びそれ
を有効成分とす蛋白分解酵素阻害剤を開発することを目
的とする。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者は、従来の蛋白分解酵素阻害剤より強力かつ
広範な阻害活性を有する化合物の探索に鋭意努力を重ね
た。その結果、少なくともそのいずれかのアミノ基にあ
る種の官能基が結合したＤ−リシン、Ｌ−プロリン次い
でＬ−,D−もしくはDL−アルギニンのアミノ酸残基配列
を有するトリペプチド誘導体及びその酸付加塩にすぐれ
た蛋白分解酵素阻害能を有するものが存在することを見
い出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ） 〔式中、A,Bはそれぞれアレーンスルホニル基（アルキ
ル基、ハロゲン原子、アミン誘導体基、又はアルキルオ
キシ基を置換基として有するものも含む）、アルカンス
ルホニル基（アリール基を置換基として有するものも含
む）、アロイル基（アルキル基、ハロゲン原子、アミン
誘導体基、アルキルオキシ基を置換基として有するもの
も含む）、アシル基（アリール基を置換基として有する
ものも含む）、シクロアルカンカルボニル基（アルキル
基、ハロゲン原子、アミン誘導体基を置換基として有す
るものも含む）、アルキルオキシカルボニル基（アリー
ル基を置換基として有するものも含むが、３級アルキル
オキシカルボニル、アリールメチルオキシカルボニル基
は除く）、ホルミル基、水素原子、アダマンチル基、ノ
ルボニル基、アルキル基（アリール基を置換基として有
するものも含む）、又はアリール基（アルキル基を置換
基として有するものも含む）、又は窒素含有複素環スル
ホニル基（アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有するものも含む）を表わし（但し、ＡとＢは同時に水
素であってはならない）、ProはＬ−プロリン残基を表
わし、ＸはＬ−,D−もしくはDL−アルギニン残基を表わ
す〕で表わされるトリペプチド誘導体又はその酸付加
塩、並びにそのトリペプチド誘導体又は薬学的に許容し
得るその酸付加塩を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
を要旨とするものである。
上記の本発明の化合物の多くは、種々蛋白分解酵素を
強力に阻害する。
式（Ｉ）のA,Bのアレーンスルホニル基としては、ベ
ンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル；あるいはｐ
−トルエンスルホニル、メシチレンスルホニルなどのC
1-6アルキル置換ベンゼンスルホニルもしくはC1-6アル
キル置換ナフタレンスルホニル基;p−クロロベンゼンス
ルホニルなどのハロゲン置換ベンゼンスルホニルもしく
はハロゲン置換ナフタレンスルホニル基;p−アセチルア
ミノベンゼンスルホニルなどのC2-6アルカノイルアミノ
ベンゼンスルホニルもしくはC2-6アルカノイルアミノナ
フタレンスルホニル基;p−メトキシベンゼンスルホニル
などのC1-6アルコキシ置換ベンゼンスルホニルもしくは
C1-6アルコキシ置換ナフタレンスルホニル基が好まし
い。アルカンスルホニル基としては、例えばメタンスル
ホニル、エタンスルホニル、ブタンスルホニルなどのC
1-6アルカンスルホニル基；あるいはフェニルメタンス
ルホニルなどのフェニル置換C1-6アルカンスルホニル基
が好ましい。アロイル基とては、例えば、ベンゾイル、
ナフトイル；あるいはトルオイル、ｐ−エチルベンゾイ
ルなどのC1-6アルキル置換ベンゾイルもしくはC1-6アル
キル置換ナフトイル基;p−クロロベンゾイルなどのハロ
ゲン置換ベンゾイルもしくはハロゲン置換ナフトイル基
が好ましい。アシル基としては、アセチル、プロピオニ
ル、オクタノイルなどのC2-10アシル基；あるいはフェ
ニルアセチルなどのフェニル置換C2-10アシル基が好ま
しい。シクロアルカンカルボニル基としては、例えば、
シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル
などのC5-7シクロアルカンカルボニル基；あるいは４−
（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニルなどのアミ
ノC1-6アルキル置換C5-7シクロアルカンカルボニル基が
好ましい。アルキルオキシカルボニル基としては、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシ
カルボニルなどのC1-6アルキルオキシカルボニル基が好
ましい。アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピルなどのC1-10アルキル基；あるいはベンジ
ル、フェネチルなどのフェニル置換C1-10アルキル基が
好ましい。アリール基としては、フェニルあるいはナフ
チル基が好ましい。窒素含有複素環スルホニル基として
は、キノリンスルホニル、ピリジンスルホニル基などが
好ましい。
一般式（Ｉ）のＸとしては、Ｌ−アルギニン残基が好
ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるトリペプチド誘導
体並びにそれらの酸付加塩は種々の方法によって製造す
ることができ、以下にそれらの方法を説明するが、一般
式（Ｉ）で表わされる化合物及びそれらの酸付加塩の合
成法は以下に示す諸方法に限定されるものではない。
式（Ｉ）のトリペプチド誘導体及びその酸付加塩は、
以下に示す反応スキーム１及び２により合成することが
できる。
式（Ｉ）のトリペプチド誘導体のうちで、Ａ及びＢが
水素原子ではなくともに置換基であるＮ−α−Ｎ−ε−
ジ置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−アルギニナール
（Ｉ′）、Ａが水素原子でＢが置換基であるＮ−α−Ｈ
−Ｎ−ε−置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−アルギニ
ナール（Ｉ″）、又はＡが置換基でＢが水素原子である
Ｎ−α−置換−Ｎ−ε−Ｈ−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル
−アルギニナール（Ｉ》）は、それぞれ、Ｎ−α−Ｎ−
ε−ジ置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−アルギニナール（II）、Ｎ−α
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−置換−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル
−アルギニナール（III）又はＮ−α−置換−Ｎ−ε−
置換−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニ
ナール（IV）を酸の存在下での接触還元による脱保護反
応に付して保護基であるベンジルオキシカルボニル基を
脱離することにより得られる。ここで酸として例えば塩
酸を用いた場合には塩酸塩として、硫酸を用いた場合に
は硫酸塩として（Ｉ′），（Ｉ″），（Ｉ》）のトリペ
プチド誘導体が得られる。同様にして他の酸付加塩も得
ることができる。
ベンジルオキシカルボニル基で保護されたトリペプチ
ドアルデヒド誘導体（II），（III）又は（IV）はそれ
ぞれ対応するトリペプチドラクタム誘導体、Ｎ−α−Ｎ
−ε−ジ置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−アルギニン−δ−ラクタム
（Ｖ）、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−アルギニン−δ−ラクタム（VI）又は
Ｎ−α−置換−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−リシル−Ｌ−プロリル−アルギニン−δ−ラクタム
（VII）をテトラヒドロフラン（THF）中、水素化リチウ
ムアルミニウムで還元する事により合成できる。トリペ
プチドラクタム誘導体（Ｖ），（VI）又は（VII）は、
それぞれ、Ｎ−α−又はＮ−ε−置換−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アル
ギニン−δ−ラクタム塩酸塩（VIII）又は（IX）;N−α
−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニン−
δ−ラクタム塩酸塩（Ｘ）；又はＮ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−アルギニン−δ−ラクタム塩
酸塩（XI）と、それぞれ対応する置換クロリドＡ−Cl又
はＢ−Cl（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）
を反応させて調製する事ができる。モノ置換又は非置換
トリペプチドラクタム誘導体（VIII），（IX），
（Ｘ），（XI）は、それぞれ対応するｔ−ブトキシカル
ボニル基を有する化合物である、Ｎ−α−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−ε−置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロ
リル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニン
−δ−ラクタム（XII）;N−α−置換−Ｎ−ε−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ
−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニン−δ−ラ
クタム（XIII）;N−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−ε−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アルギ
ニン−δ−ラクタム（XIV）；又はＮ−α−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−
アルギニン−δ−ラクタム（XV）を例えば２規定塩化水
素を含む酢酸溶液で処理する事により得られる。
トリペプチドラクタム誘導体（Ｖ），（VI），（VI
I），（XII），（XIII），（XIV）又は（XV）は、反応
スキーム２に示すように、ペプチド化学において公知の
方法（例えば、泉屋信夫ら著、「ペプチド合成の基礎と
実験」、丸善参照）により合成できる。すなわち、Ｎ−
Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−アルギニン−δ−ラク
タム塩酸塩を、それぞれ、Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ置換−Ｄ
−リシル−Ｌ−プロリン（XVI）;N−α−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−ε−置換−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリ
ン（XVII）;N−α−置換−Ｎ−ε−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン（XVIII）;N−α−
（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−ε−置換−Ｄ−リシル
−Ｌ−プロリン（XIX）;N−α−置換−Ｎ−ε−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フロリン（X
X）;N−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン
（XXI）；又はＮ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリン（XXII）と、例えば混合酸無水物法（MA法）に
より縮合する事によって得られる。ジペプチド誘導体
（XVI），（XVII），（XVIII），（XIX），（XX），（X
XI），（XXII）はペプチド化学において公知の方法によ
り、それぞれ、Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ置換−Ｄ−リシン
（XXIII）;N−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε
−置換−Ｄ−リシン（XXIV）;N−α−置換−Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシン（XXV）;N−α−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−置換−Ｄ−リシ
ン−（XXVI）;N−α−置換−Ｎ−ε−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｄ−リシン（XXVII）;N−α−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｄ−リシン（XXVIII）；又はＮ−α−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｎ−ε−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｄ−リシン（XXIX）の活性エステル（例えば、4,6−
ジメチルピリミジン−２−イル−チオールエステル）と
プロリンとの縮合反応によって得られる。
上記方法においてＬ−アルギニン残基を有する化合物
を用いて合成を行った場合に得られるD,L,L配置を有す
るトリペプチド誘導体の生成物はD,L,D配置を有するあ
る程度の量の生成物を含有することもある。しかしなが
らこれはそれらの治療的適用に影響を与えない。
式（Ｉ）のトリペプチド誘導体の酸付加塩は、トリペ
プチド誘導体と同様に医薬品として治療目的に用いるこ
とができ、薬理的及び医薬的に好ましく許容できる。し
かしながらその活性の根拠は塩基部分であるトリペプチ
ド誘導体自体に存し、酸は余り重要でない。ただし、酸
の違いは、化合物の単離のしやすさ安定性及び溶解性の
違いをもたらす。式（Ｉ）のトリペプチド誘導体の適当
な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの
無機酸塩；酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩などの有機カルボン酸塩；ベンゼン
スルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機スルホン酸塩等が含まれる。薬学的
に許容しがたい塩（たとえばフッ化水素酸塩及び過塩素
酸）及び薬学的に許容できない塩も、薬学的に許容でき
る塩の単離や塩基の精製に利用することができ、あるい
は当業者に周知な方法により薬学的に許容できる塩を製
造するに当って有用であり、価値を有する。複数の遊離
アミノ基を有するトリペプチド誘導体の場合には、モノ
−もしくはポリ酸付加塩の形態で、又は複数種類の酸と
の混合酸付加塩の形態で用いることができる。
本発明のトリペプチド誘導体及びその酸付加塩をプラ
スミン、トロンビン、トリプシン、カリクレイン、ファ
クターXa、ウロキナーゼ等のトリプシン様セリンプロテ
アーゼと共存させて、それら蛋白分解酵素の活性を測定
すると本発明の化合物はいずれも、それぞれの酵素に対
して高い阻害能を有することが確認された。
従って、式（Ｉ）のトリペプチド誘導体又は薬学的に
許容し得るその酸付加塩を有効成分とする蛋白分解酵素
阻害剤は、トリプシン様セリンプロテアーゼが関連する
疾患例えば、炎症、出血、アレルギー、膵炎、潰瘍の治
療に有効である。
本発明の化合物を医薬として用いる場合、その投与方
法については必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方
法にて適当な製剤とし、静脈注射、筋肉内注射、静脈内
点滴、経口投与等の方法で使用される。その投与用量は
１日、１人当り、1mg〜1000mgが適当である。但し、必
要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもない。
〔実施例〕
以下に本発明を具体的な実施例を用いて例示する。な
お、次に示すような慣用略号を用いるものとする。
Ｍ＝モル濃度、Ｎ＝規定濃度、ｇ＝グラム、mg＝ミリ
グラム、ｌ＝リットル、ml＝ミリリットル、dec.＝分
解、mmol＝ミリモル量、TLC＝薄層クロマトグラフィ
ー、mp＝融点、mM＝ミリモル濃度、Rf＝薄層クロマトグ
ラフィーにおける相対的移動度、ｐ−トシル＝ｐ−トル
エンスルホニル、DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム、MgSO4＝硫酸マグネ
シウム、THF＝テトラヒドロフラン、DMF＝ジメチルホル
ムアミド、LiAlH4＝水素化リチムアルミニウム、CHA＝
３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリド、pNA＝パラ
ニトロアニリド。
TLCはシリカゲルF254（メルク社製）プレートを使用
し、溶媒は以下に示したものを用いた。
Rf1＝クロロホルム：メタノール：酢酸：水（80:20:2.
5:5）Rf2＝クロロホルム：メタノール（20:1） Rf3＝クロロホルム：メタノール（5:1） Rf4＝酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水（30:20:6:11） Rf5＝クロロホルム：メタノール（10:1） Rf6＝酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水（20:20:6:11） Rf7＝酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水（60:20:6:11） 実施例１ Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アルギニナール・硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシン（81.3g、188mmol、Collection C
zech・Chem.Commun.）1967年32巻1242頁に記載）、２−
メルカプト−4,6−ジメチルピリミジン（31.6g、225mmo
l）及び酢酸エチル（260ml）からなる懸濁液を０−５℃
に冷却する。DCC（38.7g、188mmol）の酢酸エチル（110
ml）溶液を、その懸濁液に、徐々に加える。この時、反
応液は、０−５℃に保つ。混合物を一夜、室温にて攪拌
する。析出する結晶を濾別し、ろ液を10％NaHCO3水溶
液、食塩水で洗浄する。MgSO4で乾燥後、濃縮すること
により、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン−4,6−ジメチルピリミジ
ン−２−イルチオールエステルを102.5g（98％）得る。
この活性エステル（102.5g、185mmol）をTHF（380m
l）に溶解する。Ｌ−プロリン（21.2g、185mmol）、ト
リエチルアミン（37.3g、368mmol）の水（200ml）の懸
濁液に、この活性エステルのTHF溶液を室温にて加え、
一夜攪拌する。反応液を、エバポレーターで約1/3に濃
縮し、水を加えた後、エーテルで２回洗浄する。水層を
０℃に冷却下、5N塩酸にてpH2にする。酢酸エチルで抽
出し、有機層を、冷却した５％塩酸で２回、飽和食塩水
で、２回洗浄する。MgSO4乾燥後、過剰の溶媒を留去
し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、48.0g（70％）
の標題化合物を得る。
Rf1＝0.37−0.52 mp:154−155℃ 〔α〕D 24＝23.5°（Ｃ＝0.5,DMF） ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（12.9g、33mmol）のクロロホルム（33ml）溶液に、4N
の塩化水素を含む酢酸エチル（90.8ml、363mmol）を加
え、室温にて３時間攪拌する。反応混合物に乾燥エーテ
ル（50ml）を加え、析出する結晶を濾取し、乾燥する事
により、−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニン−δ−ラクタム塩酸塩を10.9g（91％）得る。
この結晶（10.9g、30mmol）のDMF（45ml）溶液に、−
10℃でトリエチルアミン（8.4ml、60mmol）を加える。
得られた懸濁液を次の混合酸無水物に添加する。
Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン（15.9g、30mmo
l）をDMF（36ml）に溶解し、−15℃に冷却し、次いでこ
の温度でＮ−メチルモルホリン（3.30ml、30mmol）、ク
ロルギ酸イソブチル（3.89ml、30mmol）の順で添加す
る。完全に添加終了後、10分間、攪拌を継続し、次いで
DMFの上記アルギニン−δ−ラクタム誘導体懸濁液を得
られた混合酸無水物に添加する。反応混合物を−10℃で
30分、０℃で30分反応する。DMFを減圧留去した後、酢
酸エチルを加え、５％塩酸水溶液、飽和食塩水、10％Na
HCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。MgSO4を用い
て脱水後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール溶出部より、オイル
として、標題化合物を12.2g（51％）得る。
TCL:Rf2＝0.31−0.39 〔α〕D 24＝−41°（Ｃ＝0.5） C40H49N7O9・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C57.81％,H6.30％,N11.79％， 実測値:C57.60％,H6.01％,N11.42％。
ｃ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（10.1g、12.5mmol）のTHF（63ml）溶液を−30℃に冷却
下、攪拌する。この溶液に0.4M LiAlH4のTHF溶液（32m
l）を滴下する。この時、−30℃を越えないように、加
える速度を調節する。滴下後、１時間、−30〜−20℃で
攪拌する。反応終了後、1N硫酸水溶液にて、pH2とし、
水を濁り始めるまで加え、ヘキサンにて洗浄する。水層
をクロロホルムで抽出後、有機層を水で洗浄する。MgSO
4乾燥した後、濃縮し、減圧乾燥し、6.3g（60％）の標
題化合物を得る。
Rf3＝0.42−0.47 〔α〕D 24＝−21°（Ｃ＝0.5、DMF） C40H51N7O9S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C57.67％,H6.53％,N11.77％， 実測値:C57.89％,H6.28％,N11.61％。
ｄ）Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニナール・硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（4.43g、5.50m
mol）の1N硫酸水溶液（10.45ml）、85％水性メタノール
（400ml）及びパラジウム黒（2.0g）の懸濁液を水素気
流中、室温にて攪拌する。TLCで原料の消失を確認した
後、パラジウム黒を濾別し、濾液を濃縮する。残渣を少
量のメタノールに溶かし、エーテルを加え、再沈する。
析出する結晶をろ取し、減圧乾燥後、2.76g（76％）の
標題化合物を得る。
TLC:Rf4＝0.48−0.66 mp:115−140℃ 〔α〕D 20＝−19°（Ｃ＝0.25、DMF） C24H41N7O9S2・2H2Oに対する元素分析 理論値:C42.91％,H6.75％,N14.60％， 実測値:C43.01％,H6.68％,N14.38％。
実施例２ Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アルギニナール・２塩酸塩の合成 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.74g、0.92m
mol）、1N硫酸水溶液（0.92ml）85％メタノール（150m
l）及びパラジウム黒（1.0g）を用い、実施例1aに記載
した方法に従い処理し、0.47g（84％）の標題化合物を
得る。
TLC:Rf4＝0.48−0.67 mp:145℃（dec.） 〔α〕D 20＝−65°（Ｃ＝0.5、DMF） C24H39N7O5S・7/4HClに対する元素分析 理論値:C48.07％,H6.84％,N16.35％， 実測値:C48.30％,H6.81％,N16.32％。
実施例３ Ｎ−ε−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｄ
−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の
合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシン（22.8g、60mmo
l）、２−メルカプト−4,6−ジメチルピリミジン（10.1
g、72mmol）の酢酸エチル（110ml）懸濁液、DCC（12.4
g、60mmol）の酢酸エチル（48ml）溶液を実施例1aに示
した方法で、活性エステルを合成する。
得られた活性エステルＮ−α−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−ε−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシ
ン−4,6−ジメチルピリミジン−２−イルチオールエス
テル（29.2g、58mmol）のTHF（76ml）溶液、Ｌ−プロリ
ン（7.4g、64mmol）、トリエチルアミン（14.7ml、104m
mol）を実施例1aに示したカップリング方法に従い処理
し、23.5g（84％）のオイルとして、Ｎ−α−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリンを得る。
TLC:Rf1＝0.53−0.62 ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−
Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−
δ−ラクタム Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（17.5g、45mmol）、クロロホルム（45ml）、4N塩化水
素を含む酢酸エチル溶液（67.5ml、270mmol）、乾燥エ
ーテル（100ml）、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−ε−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル（4.95g、45mmol）、DMF各50ml、トリエチ
ルアミン（12.6ml、90mmol）、Ｎ−メチルモルホリン
（49.5ml、45mmol）、クロルギ酸イソブチル（5.84ml、
45mmol）を用い実施例1bに記載した方法に従い処理し、
19.4g（51％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC:Rf2＝0.20−0.28 〔α〕D 20＝−41°（Ｃ＝0.5、DMF） C38H51N7O9・2H2Oに対する元素分析 理論値:C57.65％,H6.68％,N12.31％， 実測値:C58.06％,H7.05％,N12.47％。
ｃ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニン−δ−ラクタム塩酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ
−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ
−ラクタム（19.2g、25.6mmol）を2N塩化水素を含む酢
酸（64ml、128mmol）溶液に溶解し、溶解液を室温にて
２時間攪拌する。反応混合物を乾燥エーテル（１）に
あけ、析出する結晶をろ取する。
収量17.0g（92％） Rf1＝0.24−0.29 ｄ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（２
−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタ
ム Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム２塩酸塩（1.81g、2.5mmol）
をクロロホルム（70ml）に溶解する。その溶液に30％
（w/w）炭酸カリウム水溶液（6ml）及び２−ナフタレン
スルホニルクロリド（0.62g、2.75ml）を加え、分液濾
斗を用い、20分間、激しく振とうする。一夜放置後、水
層を除去し、有機層をさらに水洗する。MgSO4を用いて
脱水し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
で溶出し、標題化合物をオイルとして、1.29g（61％）
得る。
〔α〕D 24＝−49°（Ｃ＝0.25、DMF） TLC＝Rf2＝0.30−0.39 C43H49N7O9S・2H2Oに対する元素分析 理論値:C58.95％,H6.09％,N11.19％， 実測値:C59.14％,H5.69％,N10.84％。
ｅ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε（２−
ナフタレンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε（２−ナ
フタレンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（0.92g、1.10mmol）の乾燥THF（6ml）溶液及び0.4MLiA
lH4を含む乾燥THF溶液（2.75ml、1.10mmol）を用い実施
例1cに記載した方法に従い処理し、0.56g（60％）の標
題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.23−0.32 〔α〕D 20＝−７°（Ｃ＝0.15、DMF） ｆ）Ｎ−ε（２−ナフタレンスルホニル）−Ｄ−リシル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（２−
ナフタレンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.45g、
0.54mmol）、1N硫酸水溶液（0.94ml、0.94mmol）、85％
メタノール（150ml）及びパラジウム黒（1.0g）を用い
実施例1dに記載した方法に従い処理し、0.20g（66％）
の標題化合物を、結晶として得る。
TLC＝Rf4＝0.56−0.72 mp:118°（dec.） 〔α〕D 20＝−24°（Ｃ＝0.5、DMF） C27H41N7O9S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C46.40％,H6.35％,N14.03％， 実測値:C46.62％,H6.02％,N13.41％。
実施例４ Ｎ−ε−（８−キノリンスルホニル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−プロリル−Ｌアルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（８
−キノリンスルホニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−
Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−
δ−ラクタム 実施例3dで、２−ナフタレンスルホニルクロリドの代
わりに、８−キノリンスルホニルクロリド（0.63g、2.7
5mmol）を用い、同様に処理し、標題化合物をオイルと
して、1.03g（49％）得る。
TLC＝Rf5＝0.49−0.55 〔α〕D 24＝−44°（Ｃ＝0.25、DMF） ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（８
−キノリンスルホニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−
Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナー
ル Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（８−
キノリンスルホニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ
−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ
−ラクタム（0.96g、1.14mmol）の乾燥THF（6ml）溶液
及び0.4M LiAlH4を含む乾燥THF溶液（2.85ml、1.14mmo
l）を用い、実施例1cに記載した方法に従い処理し、0.4
3g（45％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.23−0.32 〔α〕D 20＝−７°（Ｃ＝0.15、DMF） C42H50N8O9S・H2Oに対する元素分析 理論値:C58.63％,H6.09％,N13.03％， 実測値:C58.49％,H5.97％,N12.82％。
ｃ）Ｎ−ε−（８−キノリンスルホニル）−Ｄ−リシル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（８−
キノリンスルホニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ
−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール
（0.37g、0.44mmol）、1N硫酸水溶液（0.80ml、0.80mmo
l）、85％メタノール（150ml）、パラジウム黒（1g）を
用い、実施例1dに記載した方法に従い処理し、0.16g（5
4％）の標題化合物を、結晶として得る。
TLC＝Rf4＝0.53−0.70 mp:142℃（dec.） 〔α〕D 20＝−28°（Ｃ＝0.5、DMF） C26H40N8O9S2・2H2Oに対する元素分析 理論値:C44.06％,H6.26％,N15.81％， 実測値:C44.38％,H6.36％,N15.99％。
実施例５ Ｎ−ε−エタンスルホニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−エタ
ンスルホニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタ
ム Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム（1.81g、2.5mmol）をクロロ
ホルム（50ml）に溶解する。その溶液に、30％（w/w）
炭酸カリウム水溶液（6ml）を加え、エタンスルホニル
クロリド（0.78ml、8.25mmol）を３度に分けて加えなが
ら、１時間、分液ろう斗を用い、激しく振とうする。一
夜放置後、水層を除去し、有機層を水洗する。MgSO4乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノールの混合
溶媒で溶出い、目的の標題化合物を、オイルとして、1.
15g（62％）得る。
TLC＝Rf5＝0.46−0.54 ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−エタ
ンスルホニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−エタン
スルホニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（1.10g、1.48mmol）の乾燥THF（6ml）溶液及び0.4M Li
AlH4を含む乾燥THF溶液（2.85ml、1.14mmol）を用い、
実施例1cに記載した方法に従い処理し、0.17g（15％）
の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.14−0.24 〔α〕D 20＝−20°（Ｃ＝0.15、DMF） ｃ）Ｎ−ε−エタンスルホニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−エタン
スルホニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.17g、
0.23mmol）、1N硫酸水溶液（0.40ml、0.40mmol）、85％
メタノール（150ml）、パラジウム黒（1.0g）を用い、
実施例1dに記載した方法に従い処理し、0.14g（100％）
の標題化合物を得る。
TLC＝Rf4＝0.28−0.44 mp:150°（dec.） 〔α〕D 20＝−42°（Ｃ＝0.15、H2O） C19H39N7O9S2・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C37.99％,H7.05％,N16.32％， 実測値:C37.86％,H7.11％,N16.07％。
実施例６ Ｎ−ε−ベンゾイル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベン
ゾイル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベンゾ
イル−Ｄ−リシン（2.70g、7.02mmol）、２−メルカプ
ト−4,6−ジメチルピリミジン（1.18g、8.42mmol）及び
酢酸エチル（40ml）からなる懸濁液を0.5℃に冷却す
る。DCC（1.45g、7.02mmol）をその懸濁液に加え、混合
物を一夜、室温して攪拌する。析出する結晶を濾別し、
濾液を10％NaHCO3水溶液、食塩水の順で洗浄後、MgSO4
で乾燥する。乾燥剤を取り除き、濃縮することにより、
Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベンゾイ
ル−Ｄ−リシン−4,6−ジメチルピリミジン−２−イル
チオールエステルを3.44g（97％）、オイルとして得
る。
この活性エステル（3.44g、6.79mmol）をTHF（8.8m
l）に溶解する。Ｌ−プロリン（0.86g、7.47mmol）、ト
リエチルアミン（1.71ml、12.2mmol）の水（8.8ml）懸
濁液に、この活性エステルのTHF溶液を室温にて加え、
一夜攪拌する。反応液をエバポレーターで約1/3に濃縮
し、水（10ml）を加えた後、エーテル（5ml）で２回洗
浄する。水層を０℃に冷却下、5N塩酸でpH2にする。酢
酸エチルで抽出し、有機層を、冷却した５％塩酸で２
回、飽和食塩水で２回洗浄する。MgSO4乾燥後、過剰の
溶媒を留去し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、2.85
g（87％）の標題化合物を得る。
TLC＝Rf1＝0.54−0.62 mp:66−68℃ 〔α〕D 20＝−16°（Ｃ＝0.25、DMF） ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベン
ゾイル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（2.21g、5.65mmol）をクロロホルム（6ml）に溶解し、
4N塩化水素を含む酢酸エチル（8.5ml、33.9mmol）を加
え、２時間攪拌する。エーテル（15ml）を加え、結晶を
ろ取し、真空ポンプにて乾燥する。
結晶をDMF（6ml）に溶解し、−10℃に冷却後、トリエ
チルアミン（1.58ml、11.3mmol）を加える。得られた懸
濁液を次の混合酸無水物に添加する。
Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベンゾ
イル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン（2.70g、5.65mmol）
をDMF（6ml）に溶解し、−15℃に冷却し、次いで、この
温度でＮ−メチルモルホリン（0.62ml、5.65mmol）、ク
ロルギ酸イソブチル（0.73ml、5.65mmol）の順で添加す
る。完全に添加終了後、10分間攪拌を継続し、次いで、
DMFの上記懸濁液を、混合酸無水物に添加する。反応混
合物を−10℃で30分、０℃で30分反応する。DMFを留去
後、酢酸エチルを加え、５％塩酸、飽和食塩水、10％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。MgSO
4を用いて脱水し、濃縮し、標題化合物をオイルとし
て、1.30g（30％）得る。
TLC＝Rf5＝0.17−0.22 〔α〕D 20＝−39°（Ｃ＝0.25、DMF） C40H47N7O8・H2Oに対する元素分析 理論値:C62.24％,H6.40％,N12.70％， 実測値:C62.22％,H6.21％,N12.62％。
ｃ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベン
ゾイル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（別
途合成法） Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム（1.08g、1.5mmol）、クロロ
ホルム（50ml）、30％（w/w）炭酸カリウム水溶液（3.6
ml）及びベンゾイルクロリド（0.21ml、1.8mmol）を、
実施例3dに記載した方法に従い処理し、0.70g（62％）
の標題化合物をオイルとして得る。
このサンプルは、実施例5bの方法で得られたものと、
TLC、IRの挙動が、全く同じであった。
ｄ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベン
ゾイル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベンゾ
イル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（0.81
g、1.07mmol）の乾燥THF（6ml）溶液及び0.4M LiAlH4を
含む乾燥THF溶液（2.7ml）を実施例1cに記載した方法に
従い処理し、0.51g（63％）の標題化合物をオイルとし
て得る。
TLC＝Rf3＝0.44−0.51 〔α〕D 20＝−５°（Ｃ＝0.5、DMF） C40H50N7O8・4/5H2Oに対する元素分析 理論値:C62.28％,H6.74％,N12.71％， 実測値:C62.39％,H6.72％,N12.40％。
ｅ）Ｎ−ε−ベンゾイル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ベンゾ
イル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.77g、1.02mmo
l）、1N硫酸（1.94ml、1.94mmol）、85％メタノール（2
00ml）及びパラジウム黒（1.0g）を実施例1dに記載した
方法に従い処理し、0.38g（64％）の標題化合物を得
る。
TLC＝Rf4＝0.28−0.52 mp:162−170° 〔α〕D 20＝−18°（Ｃ＝0.5、DMF） C24H39N7O8S・8/5H2Oに対する元素分析 理論値:C46.90％,H6.92％,N15.95％， 実測値:C47.12％,H6.80％,N15.64％。
実施例７ Ｎ−ε−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トルオイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラク
タム 実施例3dで、２−ナフタレンスルホニルクロリドの代
りに、ｐ−トルオイルクロリド（0.36ml、2.75mmol）を
用い、同様に処理し、標題化合物を、オイルとして0.90
g（47％）得る。
TLC＝Rf4＝0.37−0.44 〔α〕D 24＝−51°（Ｃ＝0.25、DMF） ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トルオイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トルオイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタ
ム（0.82g、1.06mmol）の乾燥THF（6ml）溶液及び0.4ML
iAlH4を含む乾燥THF溶液（2.65ml、1.06mmol）を用い、
実施例1cに記載した方法に従い処理し、0.53g（65％）
の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.16−0.26 〔α〕D 20＝−７°（Ｃ＝0.15、DMF） C40H49N7O8・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C62.81％,H6.59％,N12.81％， 実測値:C63.00％,H6.75％,N12.42％。
ｃ）Ｎ−ε−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トルオイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.47
g、0.61mmol）、1N硫酸（1.10ml）、85％メタノール（1
50ml）及びパラジウム黒（1.0g）を実施例1dに記載した
方法に従い処理し、0.35g（96％）の標題化合物を結晶
として得る。
TLC＝Rf4＝0.45−0.60 mp:155℃（dec.） 〔α〕D 20＝−18°（Ｃ＝0.15、DMF） C25H41N7O8S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C47.91％,H7.08％,N15.64％， 実測値:C47.62％,H7.09％,N15.43％。
実施例８ Ｎ−ε−（２−ナフトイル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（２
−ナフトイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラク
タム 実施例3dで、２−ナフタレンスルホニルクロリドの代
わりに、２−ナフトイルクロリド（0.52g、2.75mmol）
を用い、同様に処理し、標題化合物を1.13g（56％）得
る。
TLC＝Rf5＝0.38−0.44 ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（２
−ナフトイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（２−
ナフトイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタ
ム（1.04g、1.29mmol）の乾燥THF（6ml）溶液及び0.4M
LiAlH4を含む乾燥THF溶液（3.3ml、1.29mmol）を用い、
実施例1cに記載した方法に従い処理し、0.58g（56％）
の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.18−0.26 〔α〕D 20＝−13°（Ｃ＝0.15、DMF） C44H51N7O8・2H2Oに対する元素分析 理論値:C62.76％,H6.58％,N11.64％， 実測値:C62.67％,H6.18％,N11.36％。
ｃ）Ｎ−ε−（２−ナフトイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（２−
ナフトイル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.51
g、0.63mmol）、1N硫酸（1.12ml）、85％メタノール（1
50ml）、パラジウム黒（1.0g）を実施例1dに記載した方
法に従い処理し、0.34g（85％）の標題化合物を結晶と
して得る。
TLC＝Rf4＝0.50−0.62 mp:135℃（dec.） 〔α〕D 20＝−16°（Ｃ＝0.5、DMF） C28H41N7O8S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C50.74％,H6.54％,N14.79％， 実測値:C50.52％,H6.67％,N15.00％。
実施例９ Ｎ−ε−フェニルアセチル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−フェ
ニルアセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタ
ム Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム塩酸塩（1.08g、1.5mmol）、
クロロホルム（50ml）、30％（w/w）炭酸カリウム水溶
液（3.6ml）、フェニルアセチルクロリド（0.22ml、1.6
5mmol）を実施例3dに記載したように処理し、0.60g（52
％）の標題化合物を得る。
TLC＝Rf5＝0.31−0.46 〔α〕D 24＝−49°（Ｃ＝0.25、DMF） C41H49N7O8・9/5H2Oに対する元素分析 理論値:C61.53％,H6.62％,N12.25％， 実測値:C61.79％,H6.83％,N11.85％。
ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−フェ
ニルアセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−フェニ
ルアセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（0.54g、0.70mmol）の乾燥THF（6ml）溶液及び0.4MLiA
lH4乾燥THF溶液（1.75ml）を用い、実施例1cに記載した
方法に従い処理し、0.32g（59％）の標題化合物をオイ
ルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.16−0.26 〔α〕D 20＝−13°（Ｃ＝0.15、DMF） C41H51N7O8・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C63.22％,H6.73％,N12.59％， 実測値:C63.09％,H6.74％,N12.46％。
ｃ）Ｎ−ε−フェニルアセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−フェニ
ルアセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.24g、
0.31mmol）、1N硫酸（0.56ml）、85％メタノール（150m
l）、パラジウム黒（1g）を実施例1dに記載した方法に
従い処理し、0.14g（75％）の標題化合物を結晶として
得る。
TLC＝Rf4＝0.35−0.62 mp:140°（dec.） 〔α〕D 20＝−43°（Ｃ＝0.15、H2O） C25H41N7O8S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C47.91％,H7.08％,N15.64％， 実測値:C47.85％,H7.10％,N15.61％。
実施例10 Ｎ−ε−アセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−アセ
チル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム ２−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに、アセ
チルクロリド（0.20ml、2.75mmol）を用い、実施例3dに
記載した方法に従い処理し、1.09g（63％）の標題化合
物を得る。
TLC＝Rf5＝0.23−0.28 ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−アセ
チル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−アセチ
ル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（1.09
g、1.58mmol）の乾燥THF（5ml）溶液及び0.4M LiAlH4を
含む乾燥THF溶液（3.95ml、1.58mmol）を用い、実施例1
cに記載した方法に従い処理し、0.61g（55％）の標題化
合物を得る。
TLC＝Rf1＝0.38−0.43 〔α〕D 20＝−18°（Ｃ＝0.3、DMF） C35H47N7O8・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C58.32％,H6.99％,N13.60％， 実測値:C58.23％,H6.70％,N13.44％。
ｃ）Ｎ−ε−アセチル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−アセチ
ル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.51g、0.74mmo
l）、1N硫酸（1.33ml）、85％メタノール（150ml）及び
パラジウム黒（1g）を実施例1dに記載した方法に従い処
理し、0.35g（90％）の標題化合物を得る。
TLC＝Rf6＝0.27−0.48 mp:140℃（dec.） 〔α〕D 20＝−58°（Ｃ＝0.5、H2O） C19H37N7O8S・5/2H2Oに対する元素分析 理論値:C40.13％,H7.44％,N17.24％， 実測値:C40.63％,H7.46％,N16.73％。
実施例11 Ｎ−ε−プロピオニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニナール硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−プロ
ピオニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム２塩酸塩（1.81g、2.50mmo
l）のDMF（3.75ml）溶液に−10℃でトリエチルアミン
（0.70ml、5.0mmol）を加える。得られた懸濁液を次の
混合酸無水物に加える。
プロピオン酸（0.19ml、2.50mmol）をDMF（3ml）に溶
解し、−15℃に冷却し、次いでこの温度で、Ｎ−メチル
モルホリン（0.27ml、2.50mmol）、クロルギ酸イソブチ
ル（0.36ml、2.50mmol）の順で添加する。添加終了後、
10分間攪拌を継続し、次いでDMFの上記懸濁液を得られ
た混合酸無水物に添加する。反応混合物を−10℃で１時
間、０℃で１時間反応する。DMFを留去し、残渣をクロ
ロホルム（30ml）を加え、溶解し、水、５％塩酸、水、
10％NaHCO3、水の順で洗浄する。MgSO4を用いて脱水
し、濃縮することにより、0.86g（49％）の標題化合物
オイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.57−0.63 ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−プロ
ピオニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−プロピ
オニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（0.
86g、1.22mmol）の乾燥THF（4ml）溶液及び0.4M LiAlH4
を含む乾燥THF溶液（3.05ml、1.22mmol）を用い、実施
例1cに記載した方法に従い処理し、0.52g（61％）の標
題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf1＝0.37−0.43 〔α〕D 20＝−23°（Ｃ＝0.2、DMF） C36H49N7O8・5/3H2Oに対する元素分析 理論値:C58.60％,H7.15％,N13.28％， 実測値:C58.71％,H6.74％,N13.02％。
ｃ）Ｎ−ε−プロピオニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニナール硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−プロピ
オニル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.42g、0.59m
mol）、1N硫酸（1.07ml）、85％メタノール（150ml）及
びパラジウム黒（1.0g）を実施例1dに記載した方法に従
い処理し、0.31g（97％）の標題化合物を結晶として得
る。
TLC＝Rf6＝0.40−0.61 mp:135°（dec.） 〔α〕D 20＝−32°（Ｃ＝0.5、DMF） C20H39N7O8S・7/4H2Oに対する元素分析 理論値:C42.20％,H7.53％,N17.22％， 実測値:C42.53％,H7.77％,N16.53％。
実施例12 Ｎ−ε−〔トランス−４−（アミノメチル）
シクロヘキサンカルボニル〕−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニナール・3/2硫酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−〔Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−（アミノ
メチル）シクロヘキサンカルボニル〕−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム塩酸塩（1.0g、1.38mmol）を
DMF（4ml）に溶解し、−10℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（0.39ml、2.76mmol）を加える。得られた懸濁液を次
の混合酸無水物に添加する。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−（ア
ミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（0.40g、1.38m
mol）をDMF（3.3ml）に溶解し、−15℃に冷却し、次い
でこの温度でＮ−メチルモルホリン（0.15ml、1.38mmo
l）、クロルギ酸イソブチル（0.18ml、1.38mmol）の順
で添加する。完全に添加終了後、10分間、攪拌を継続
し、次いで、DMFの上記懸濁液を得られた混合酸無水物
に添加する。反応混合物を−10℃で１時間、０℃で１時
間反応する。DMFをエバポレーターで留去し、残留物に
クロロホルム（15ml）を加え、水洗し、５％塩酸水溶
液、水、10％NaHCO3水溶液、水の順で洗浄する。MgSO4
で乾燥し、濃縮する。残渣（1.19g）をシリカゲル（119
g）カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノールより溶出し、0.47g（38％）のオイルとし
て、標題化合物を得る。
TLC＝Rf5＝0.33−0.40 ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−〔Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−（アミノ
メチル）シクロヘキサンカルボニル〕−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニナール Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−〔Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−（アミノメ
チル）シクロヘキサンカルボニル〕−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニン−δ−ラクタム（0.97g、1.05mmol）の乾燥THF
（3.2ml）溶液及び0.4M LiAlH4乾燥THF溶液（2.6ml、1.
05mmol）を用い、実施例1cに記載した方法に従い処理
し、0.51g（53％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf1＝0.59−0.63 〔α〕D 20＝−23°（Ｃ＝0.1、DMF） C49H64N8O10・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C61.81％,H7.09％,N11.76％， 実測値:C61.91％,H6.99％,N11.56％。
ｃ）Ｎ−ε−〔トランス−４−（アミノメチル）シクロ
ヘキサンカルボニル〕−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニナール・3/2硫酸塩 Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−〔Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−（アミノメ
チル）シクロヘキサンカルボニル〕−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニナール（0.41g、0.44mmol）、85％メタノール（1
50ml）、1N硫酸（1.2ml）及びパラジウム黒（1.0g）を
実施例1dに記載した方法に従い処理し、0.23g（100％）
の標題化合物を結晶として得る。
TLC＝Rf6＝0.04−0.22 mp:70℃（dec.） 〔α〕D 20＝−43°（Ｃ＝0.5、H2O） C25H49N8O10S1.5・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C43.09％,H7.52％,N16.08％， 実測値:C43.18％,H7.93％,N16.00％。
実施例13 Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニ
ナール塩酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（18.0g、60mmo
l）をメタノール（150ml）及び2N水酸化ナトリウム水溶
液（600ml）からなる混合溶媒に溶解し、０−５℃に冷
却し、攪拌する。同温度を維持しながら、メトキシカル
ボニルクロリド（7.73ml、100mmol）を30分かけて滴下
する。この時、pH8以上となるように、必要とあれば、4
N水酸化ナトリウム水溶液を適時加える。反応混合物をp
H8に維持しながら、０℃で２時間、室温で、１時間、攪
拌する。反応終了後、反応混合物を5N塩酸水溶液にてpH
2にし、酢酸エチルで抽出後、冷却した５％塩酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄する。MgSO4を用いて脱水し、濃
縮することにより、Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−
ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシンをオイルとして、22.1
g（103％）得る。TLC;Rf1＝0.33−0.44。
Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシン（7.4g、20.6mmol）、２−メルカプト
−4,6−ジメチルピリミジン（3.5g、24.8mmol）及び酢
酸エチル（40ml）からなる懸濁液を０−５℃に冷却す
る。DCC（4.3g、20.6mmol）をその懸濁液に加える。反
応混合物を一夜、室温にて攪拌する。析出する結晶を濾
別し、濾液を10％NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄す
る。MgSO4で乾燥した後、濃縮することにより、Ｎ−α
−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシン−4,6−ジメチルピリミジン−２−イルチオール
エステルを、オイルとして、9.9g（100％）得る。
この活性エステル（20.6mmol）をTHF（20ml）に溶解
する。Ｌ−プロリン（2.6g、22.7mmol）、トリエチルア
ミン（5.1ml、36mmol）の水（28ml）懸濁液に、活性エ
ステルのTHF溶液を加え、一夜室温にて攪拌する。反応
液を1/3に濃縮し、水（31ml）を加え、酢酸エチルにて
洗浄する。水層を、冷却した5N塩酸水溶液でpH2とし、
酢酸エチルにて抽出する。抽出液を冷却した５％塩酸水
溶液、飽和食塩水にて洗浄する。MgSO4で脱水し、濃縮
することにより、オイルとして、Ｎ−α−メトキシカル
ボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プ
ロリンを6.8g（73％）得る。
TLC＝Rf1＝0.37−0.48 〔α〕D 20＝−20°（Ｃ＝0.5、DMF） C20H28N3O7Sに対する元素分析 理論値:C52.73％,H6.42％,N9.22％， 実測値:C52.43％,H6.73％,N8.76％。
ｂ）Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
−δ−ラクタム（5.3g、14.3mmol）のDMF（16ml）溶液
に、−10℃でトリエチルアミン（4.0ml、28.6mmol）を
加える。得られた懸濁液を次の混合酸無水物に添加す
る。
Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン（6.5g、14.3mmol）を
DMF（21ml）に溶解し、−15℃に冷却し、次いでこの温
度でＮ−メチルモルホリン（1.57ml、14.3mmol）、クロ
ルギ酸イソブチル（1.85ml、14.3mmol）の順で添加す
る。完全に添加終了後、10分間、攪拌を継続し、次い
で、DMFの上記懸濁液を得られた混合酸無水物に添加す
る。反応混合物を−10℃で１時間、０℃で１時間反応す
る。DMFを留去した後、酢酸エチル（600ml）を加え、冷
却した１％塩酸水溶液、飽和食塩水、10％NaHCO3水、飽
和食塩水の順で洗浄する。MgSO4を用いて脱水し、濃縮
した後、標題化合物をオイルとして、5.3g（51％）得
る。
TLC＝Rf2＝0.33−0.48 ｃ）Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（5.2
g、7.2mmol）の乾燥THF（25ml）溶液及び0.4M LiAlH4乾
燥THF溶液（18ml、7.2mmol）を用い、実施例1cに記載し
た方法に従い処理し、3.2g（61％）の標題化合物をオイ
ルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.21−0.38 C34H47N7O9S2・5/2H2Oに対する元素分析 理論値:C52.70％,H6.76％,N12.65％， 実測値:C52.50％,H6.21％,N12.32％。
ｄ）Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール
塩酸塩 Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（3.1g、4.2mmo
l）、５％塩化水素メタノール（3.06ml、4.2mmol）、85
％メタノール（150ml）及びパラジウム黒（1.0g）を実
施例1dに記載した方法に従い処理し、2.6g（99％）の結
晶を得る。
TLC＝Rf7＝0.46−0.55 mp:105−140℃（dec.） 〔α〕D 20＝−23°（Ｃ＝0.5、DMF） C26H44N7O8SCl・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C47.37％,H6.88％,N14.87％， 実測値:C47.75％,H6.91％,N14.29％。
実施例14 Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニナール塩酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン メトキシカルボニルクロリドの代りに、イソブトキシ
カルボニルクロリド（13.0g、0.1mmol）を用い、実施例
13aのＮ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシンの合成法に従い処理し、Ｎ−α−イ
ソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシンをオイルとして、25.4g（100％）得る。
TLC＝Rf＝0.38−0.43 Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシン（6.0g、15mmol）、２−メルカプト−
4,6−ジメチルピリミジン（2.5g、18mmol）酢酸エチル
（50ml）及びDCC（3.1g、15mmol）を用いて、実施例13a
のＮ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシン−4,6−ジメチルピリミジン−２−イ
ルチオールエステルの合成法に従い処理し、Ｎ−イソブ
トキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ン−4,6−ジメチルピリミジン−２−イルチオールエス
テルを、オイルとして、定量的に得る。
この活性エステル（15mmol）、THF（21ml）、Ｌ−プ
ロリン（1.9g、16mmol）、トリエチルアミン（3.8ml、2
7mmol）、水（21ml）を実施例13aのＮ−α−メトキシカ
ルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−
プロリンの合成法に従い処理し、Ｎ−α−イソブトキシ
カルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリンを、3.7g（50％）のオイルとして得る。
TLC＝Rf1＝0.38−0.49 〔α〕D 24＝−14°（Ｃ＝0.25、DMF） ｂ）Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリンの代りに、Ｎ−α−イ
ソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−プロリン（3.5g、7.0mmol）を用い、実施
例13bに従い、試薬を当量に比例して処理し、2.9g（54
％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf2＝0.34−0.42 ｃ）Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（2.
7g、3.5mmol）の乾燥THF（15ml）溶液及び0.4M LiAlH4
乾燥THF溶液（8.8ml、3.5mmol）を用い、実施例1cに記
載した方法に従い処理し、1.8g（67％）の標題化合物を
オイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.32−0.46 C37H53N7O9S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C55.62％,H7.07％,N12.27％， 実測値:C55.71％,H6.92％,N12.27％。
ｄ）Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナ
ール塩酸塩 Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｇ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニナール（1.7g、2.2mmo
l）、５％塩化水素メタノール（1.16ml、2.2mmol）、85
％メタノール（150ml）及びパラジウム黒（1.0g）を実
施例1dに記載した方法に従い処理し、1.41g（95％）の
結晶を得る。
TLC＝Rf7＝0.32−0.42 mp:135℃（dec.） 〔α〕D 20＝−23°（Ｃ＝0.3、DMF） C29H48N7O8SCl・3/4H2Oに対する元素分析 理論値:C49.35％,H7.35％,N13.89％， 実測値:C49.71％,H7.27％,N13.44％。
実施例15 Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニナール・1/2硫酸塩の合成 Ｎ−α−イソブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（0.45g、0.58m
mol）、1N硫酸水溶液（0.55ml）、85％メタノール水溶
液（150ml）、パラジウム黒（0.5g）を用い、実施例1d
に記載した方法に従い処理し、0.34g（84％）の標題化
合物を得る。
TLC＝Rf7＝0.18−0.27 mp:62−63℃ 〔α〕D＝−24°（Ｃ＝0.25、DMF） C29H48N7O9S1.5・2H2Oに対する元素分析 理論値:C48.18％,H7.25％,N13.56％， 実測値:C48.26％,H7.17％,N13.20％。
実施例16N−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール・塩酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシン（72.0g、180mmol）をＮ−α−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−
Ｄ−リシンの代りに用い、実施例1aの活性エステルの合
成法に従い、試薬を当量に比例して反応し、94g（100
％）のＮ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン−4,6−ジメチルピリミジ
ン−２−イルチオールエステルを、オイルとして、得
る。
この活性エステル（180mmol）を実施例1aのカップリ
ングの反応に従い、試薬を当量に比例して反応し、70.0
g（78％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf1＝0.44−0.56 〔α〕D 20＝−20°（Ｃ＝0.5、DMF） ｂ）Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラク
タム Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリン（69.5g、140mm
ol）をＮ−α−メトキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリンの代わりに用い、実
施例13bに従い、試薬を当量に比例して処理し、102.1g
（95％）の標題化合物を、オイルとして得る。
TLC＝Rf2＝0.33−0.46 〔α〕D 20＝−39°（Ｃ＝0.5、DMF） C37H51N7O9S・11/5H2Oに対する元素分析 理論値:C54.89％,H6.90％,N12.11％， 実測値:C54.68％,H7.03％,N11.97％。
ｃ）Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ン−δ−ラクタム２塩酸塩 Ｎ−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム
（97.1g、0.126mmol）を2N塩化水素酢酸溶液（315ml、6
30mmol）に溶解し、室温して２時間攪拌する。反応終了
後、反応混合物を、攪拌している乾燥エーテル（5l）に
あけ、析出する結晶をろ取し、82.1g（88％）の標題化
合物を得る。
TLC＝Rf8＝0.36−0.41 mp:110−135℃（dec.） 〔α〕D 20＝−42°（Ｃ＝0.41、DMF） C32H45N7O7SCl2・5/2H2Oに対する元素分析 理論値:C49.93％,H6.29％,N12.74％， 実測値:C50.14％,H6.33％,N12.59％。
ｄ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニン−δ−ラクタム Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル
−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
−δ−ラクタム（7.4g、10mmol）をDMF（20ml）に溶解
し、氷冷下に、攪拌する。この溶液に、1.5NN−エチル
モルホリンDMF溶液（20ml、30mmol）、次いで、ｐ−ト
シルクロリド（1.9g、10mmol）を添加する。添加終了
後、混合物を氷冷下に１時間反応する。酢酸エチル（60
0ml）を加え、0.1N塩酸水溶液、飽和食塩水、10％NaHCO
3、飽和食塩水の順で洗浄する。MgSO4で脱水し、濃縮
し、5.5g（67％）の標題化合物を得る。
TLC＝Rf＝0.25−0.35 ｅ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニナール Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニン−δ−ラクタム（5.4g、6.6mmol）の乾燥THF
（20ml）溶液及び0.4MLiAlH4溶液（16.5ml、6.6mmol）
を実施例1cに記載した方法に従い処理し、2.8g（51％）
の標題化合物を得る。
TLC＝Rf5＝0.15−0.25 mp:170−180°８（dec.） C39H51N7O9S2・13/10H2Oに対する元素分析 理論値:C55.15％,H6.36％,N11.54％， 実測値:C55.36％,H6.28％,N11.19％。
ｆ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール・塩酸塩 Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニナール（2.6g、3.2mmol）、1.37N塩化水素メタ
ノール溶液（2.34ml、3.2mmol）、85％メタノール（150
ml）、パラジウム黒（1g）を用い、実施例1dに記載した
方法に従い処理し、1.73g（74％）の標題化合物を得
る。
TLC＝Rf7＝0.64−0.74 mp:130−145℃（dec.） 〔α〕D 20＝−24°（Ｃ＝0.5、DMF） C31H46N7O7S2Cl・2H2Oに対する元素分析 理論値:C48.77％,H6.59％,N12.82％， 実測値:C48.39％,H6.44％,N12.71％。
実施例17 Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リ
シル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール・1/2硫酸塩
の合成 Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ
−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニナール（0.16g、0.20mmol）、1N硫酸水溶液
（0.19ml）、85％メタノール（25ml）及びパラジウム黒
（1g）を用い、実施例1dに記載した方法に従い処理し、
0.14g（100％）の標題化合物を得る。
TLC＝Rf7＝0.16−0.26 mp:141−142℃ 〔α〕D＝−42°（Ｃ＝0.03、DMF） C31H46N7O9S2.5・5/2H2Oに対する元素分析 理論値:C47.38％,H6.54％,N12.47％， 実測値:C47.11％,H6.20％,N12.38％。
実施例18 Ｎ−α−メシチレンスルホニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニナール塩酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−メシチレンスルホニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム ｐ−トシルクロリドの代りに、メシチレンスルホニル
クロリド（2.2g、10mmol）を用い、実施例16dに記載し
た方法に従い、試薬を当量に比例して処理し、5.1g（60
％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf2＝0.25−0.38 ｂ）Ｎ−α−メシチレンスルホニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−メシチレンスルホニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（4.9
g、5.75mmol）の乾燥THF（20ml）溶液及び0.4M LiAlH4
乾燥THF（14.4ml、5.75mmol）を用い、実施例1cに記載
した方法に従い処理し、1.70g（35％）の標題化合物を
オイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.15−0.35 C41H55N7O9S2・H2Oに対する元素分析 理論値:C56.47％,H6.59％,N11.24％， 実測値:C56.81％,H6.43％,N10.76％。
ｃ）Ｎ−α−メシチレンスルホニル−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナー
ル塩酸塩 Ｎ−α−メシチレンスルホニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（1.26g、1.41mmo
l）、1N塩酸水溶液（1.41ml）、85％メタノール（150m
l）及びパラジウム黒（1g）を用い、実施例1dに記載し
た方法に従い処理し、0.96g（90％）の標題化合物を得
る。
TLC＝Rf7＝0.68−0.76 mp:113−140°（dec.） 〔α〕D 20＝−17°（Ｃ＝0.5、DMF） C33H52N7O8S2Cl・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C50.49％,H6.93％,N12.26％， 実測値:C50.49％,H6.81％,N12.51％。
実施例19 Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ
−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニナール塩酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラク
タム ｐ−トシルクロリドの代りに、２−ナフタレンスルホ
ニルクロリド（2.3g、10mmol）を用い、実施例16dに記
載した方法に従い、試薬を当量に比例して処理し、5.0g
（58％）の標題化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf2＝0.26−0.38 ｂ）Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラク
タム（4.9g、5.7mmol）の乾燥THF（20ml）溶液及び0.4M
LiAlH4乾燥THF溶液（14.25ml、5.7mmol）を用い、実施
例1cに記載した方法に従い処理し、1.8g（37％）の標題
化合物をオイルとして得る。
TLC＝Rf5＝0.17−0.39 ｃ）Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニナール塩酸塩 Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（1.66
g、1.93mmol）、1N塩酸水溶液（1.93mmol）、85％メタ
ノール（150ml）及びパラジウム黒（1g）を用い、実施
例1dに記載した方法に従い処理し、1.04g（70％）の標
題化合物を得る。
TLC＝Rf7＝0.68−0.77 mp:115−130°（dec.） 〔α〕D 20＝−33°（Ｃ＝0.5、DMF） C34H46N7O7S2Cl・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C51.60％,H6.24％,N12.39％， 実測値:C51.62％,H6.42％,N12.19％。
実施例20 Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ
−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニナール・1/2硫酸塩の合成 Ｎ−α−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−ε−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アルギニナール
（0.65g、0.76mmol）、1N硫酸水溶液（0.72ml）、85％
メタノール（20ml）、パラジウム黒（1.0g）を用い、実
施例1dに記載した方法に従い処理し、0.46g（78％）の
収率で、標題化合物を得る。
TLC＝Rf7＝0.20−0.27 mp:126℃（dec.） 〔α〕D＝−31°（Ｃ＝0.5、DMF） C34H46N7O9S2.5・5/2H2Oに対する元素分析 理論値:C49.68％,H6.25％,N11.93％， 実測値:C49.64％,H6.06％,N11.75％。
実施例21 Ｎ−α−（ｎ−オクタノイル）−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニナール塩酸塩の合成 ａ）Ｎ−α−（ｎ−オクタノイル）−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム ｎ−オクタン酸（2.9g、20mmol）、２−メルカプト−
4,6−ジメチルピリミジン（3.1g、22mmol）、及び酢酸
エチル（40ml）からなる懸濁液を０−５℃に冷却する。
DCC（4.1g、20mmol）をその懸濁液に結晶のまま加え、
反応混合物を一夜、室温にて攪拌する。析出する結晶を
濾別し、濾液を10％NaHCO3水溶液、次いで食塩水にて洗
浄する。MgSO4で脱水した後、濃縮し、ｎ−オクタン酸
−4,6−ジメチルピリミジン−２−イルチオールエステ
ルをオイルとして5.6g（100％）得る。
Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル
−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
−δ−ラクタム塩酸塩（7.4g、10mmol）をDMF（20ml）
に溶解し、氷冷する。その溶液に、1.5NN−エチルモル
ホリンDMF溶液（13.3ml、20mmol）を入れる。生ずる懸
濁液を、Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニン−δ−ラクタム（10mmol）に加え、一夜、室温に
て攪拌する。反応終了後、酢酸エチル（600ml）を加
え、１％塩酸水溶液、飽和食塩水、10％NaHCO3水溶液、
飽和食塩水にて洗浄する。MgSO4にて脱水した後、濃縮
し、標題化合物をオイルとして、5.1g（64％）得る。
TLC＝Rf2＝0.20−0.31 ｂ）Ｎ−α−（ｎ−オクタノイル）−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニナール Ｎ−α−（ｎ−オクタノイル）−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−δ−ラクタム（5.0
g、6.3mmol）の乾燥THF（20ml）溶液及び0.4M LiAlH4を
含む乾燥THF溶液（15.8ml、6.3mmol）を実施例1cに記載
した方法に従い処理し、2.7g（54％）の標題化合物をオ
イルとして得る。
C40H59N7O8S・3/2H2Oに対する元素分析 理論値:C58.26％,H7.58％,N11.89％， 実測値:C58.25％,H7.36％,N11.55％。
ｃ）Ｎ−α−（ｎ−オクタノイル）−Ｎ−ε−（ｐ−ト
シル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナー
ル塩酸塩 Ｎ−α−（ｎ−オクタノイル）−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｎ−Ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニナール（2.6g、3.25mmo
l）、1N塩酸水溶液（3.25ml）及び85％メタノール（150
ml）及びパラジウム黒（1g）を実施例1dに記載した方法
に従い処理し、2.0g（88％）の標題化合物を得る。
TLC＝Rf7＝0.73−0.81 mp:80−110°（dec.） 〔α〕D 20＝−21°（Ｃ＝0.5、DMF） C32H54N7O6SCl・2H2Oに対する元素分析 理論値:C52.19％,H7.94％,N13.31％， 実測値:C51.82％,H7.82％,N13.28％。
実施例22 次に、いくつかのセリンプロテアーゼの阻害活性につ
いて代表的な試験例を示し、具体的に説明する。また、
試験結果は、本発明の化合物については前記実施例の番
号にて表３に示す。比較として既知の蛋白分解酵素阻害
剤については、表１に化合物の構造を示し、試験結果を
表２に示す。
阻害剤が酵素の基質分解を抑制する作用を試験するた
めに用いる合成基質は、プラスミンにPS−994（Ｈ−Ｄ
−Lys（Tos）−Phe−Lys−CHA・2HCl、（日東紡績社
製）、トロンビン、トリプシンにPS−915（Ｈ−Ｄ−Phe
−Pro−Arg−CHA・2HCl、日東紡績社製）、ファクターX
aにPS−2000（Ｚ−Ｄ−Lys（HCO）−Gly−Arg−CHA・HC
l、日東紡績社製）、カリクレインにＳ−2302（Ｈ−Ｄ
−Pro−Phe−Arg−pNA、カビ社製）、ウロキナーゼに を用いる プラスミンは、三共カラーテストα2−PI測定用キッ
トの標準品0.3CU/ml、トロンビンは、三共カラーテスト
ATIII測定用キットのものを1.2NIHU/ml、トリプシンは
ワーシングストーン社コード3703のものを２μg/ml、ヒ
トファクターXaはベーリンガー・マンハイム社のものを
0.25U/ml、ヒト血しようカリクレインはカビ社のものを
0.12U/ml、ウロキナーゼは、持田製薬ウロキナーゼ６万
（60,000U/vial）を1000U/mlを用いた。停止呈色液は、
CHA系基質の場合、三共カラーテスト用のキットのもの
を用いた。
プラスミンに対する阻害活性の測定 0.4mlの緩衝液（100mMトリスを含む150mM食塩水、pH
7.8）に種々の濃度の阻害剤の水溶液（0.1ml）を加え、
５分間加温する。0.2mlのプラスミン溶液を加え、５分
間反応し0.1mlのPS−994溶液（10mM）を加え、５分間反
応させる。反応終了後、2.0mlの停止呈色液を加え、10
分間放置後700nmで吸光度を測定し、阻害剤なしの場合
の1/2吸光度を示す反応系の阻害剤濃度をIC50として求
める。
トロンビンに対する阻害活性の測定 0.4mlの緩衝液（150mMトリスを含む150mM食塩水、pH
8.5）に種々の濃度の阻害剤の水溶液（0.1ml）を加え、
５分間加温後。0.2mlのトロンビン溶液を加え、５分間
反応させる。さらに、0.1mlのPS−915溶液（10mM）を加
え、５分間反応後、2mlの停止呈色液を加える。10分間
放置後、700nmで吸光度を測定し、上記の方法でIC50を
求める。
トリプシンに対する阻害活性の測定 0.5mlの緩衝液（150mMトリスを含む150mM食塩水、pH
8.0）に阻害剤の水溶液0.1mlを加え、５分間、加温した
後、0.1mlのトリプシン溶液を加え、５分間反応させ
る。さらに、0.1mlのPS−915溶液（10mM）を加え、５分
間反応後、2mlの停止呈色液〔2.5mg/mlのソイビーント
リプシンインヒビター（シグマ社製No.T−9003）を含
む〕を加え、10分間放置後、700nmで吸光度を測定し、
上記の方法でIC50を求める。
ファクターXaに対する阻害活性の測定 0.3mlの緩衝液（50mMトリスを含む150mM食塩水、pH8.
5）に0.1mlの種々の濃度の阻害剤の水溶液を加え、５分
間、加温した後、0.1mlのファクターXa溶液（50mMトリ
ス、20mM塩化カルシウムを含む150mM食塩水、pH8.5）を
加え、５分間、反応する。さらに、10mMのPS−2000を含
む５％ポリビニルピロリドン溶液（0.1ml）を加え、５
分間反応させ、反応終了後、2mlの停止呈色液を加え、1
0分間放置後、700nmで吸光度を測定し、上記の方法でIC
50を求める。
カリクレインに対する阻害活性の測定 0.4mlの緩衝液（50mMトリスを含む150mM食塩水、pH8.
0）に0.1mlの阻害剤の水溶液を加え、５分間加温した
後、0.1mlのカリクレイン溶解液（0.5％牛血清アルブミ
ン、シグマ社No.A−8022を含む）を加え、５分間反応す
る。さらに、10mMのＳ−2302水溶液（0.1ml）を加え、
５分間反応させた後、5mlの20％酢酸水溶液を加え、反
応を中止し、405nmで吸光度を測定し、上記の方法でIC
50を求める。
ウロキナーゼに対する阻害活性の測定 0.3mlの緩衝液（50mMトリス150ml食塩水、pH8.20）に
0.1mlの阻害剤の水溶液（0.1ml）を加え、５分間加温し
た後、0.1mlのウロキナーゼ溶液（50mMトリス、150mM食
塩水、0.1％BSAを含む、pH8.20）を加え、５分間反応す
る。さらに、10mMのMUK−34水溶液（0.1ml）を加え、５
分間反応させた後、10％酢酸水溶液（2.0ml）を加え、
反応を中止し、405nmで吸光度を測定し、上記の方法でI
C50を求める。
〔発明の効果〕 本発明の化合物と類似している構造をもつロイペプチ
ン（アセチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−アルギニ
ナール）はトリプシンを、fPA（Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニナール）は、トリプシン
及びトロンビンを阻害するが、他のプラスミン、カリク
レイン、ファクターXa、ウロキナーゼを強く阻害しな
い。一方、本発明の化合物のあるものは、前述の如く、
プラスミン、トロンビン、トリプシン、カリクレイン、
ファクターXa及びウロキナーゼのような多くのトリプシ
ン様セリンプロテアーゼを強く阻害するという特徴を有
する。したがつて、本発明化合物は、生体内の種々のト
リプシン様セリンプロテアーゼを阻害する事が可能で、
新規な蛋白分解酵素阻害剤としてめざましい薬効を期待
し得るものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＡ ＡＣＪ ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＡ ＡＣＪ ＡＣＬ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、A,Bはそれぞれアレーンスルホニル基（アルキ
    ル基、ハロゲン原子、アミン誘導体基、又はアルキルオ
    キシ基を置換基として有するものも含む）、アルカンス
    ルホニル基（アリール基を置換基として有するものも含
    む）、アロイル基（アルキル基、ハロゲン原子、アミン
    誘導体基、アルキルオキシ基を置換基として有するもの
    も含む）、アシル基（アリール基を置換基として有する
    ものも含む）、シクロアルカンカルボニル基（アルキル
    基、ハロゲン原子、アミン誘導体基を置換基として有す
    るものも含む）、アルキルオキシカルボニル基（アリー
    ル基を置換基として有するものも含むが、３級アルキル
    オキシカルボニル、アリールメチルオキシカルボニル基
    は除く）、ホルミル基、水素原子、アダマンチル基、ノ
    ルボニル基、アルキル基（アリール基を置換基として有
    するものも含む）、アリール基（アルキル基を置換基と
    して有するものも含む）、又は窒素含有複素環スルホニ
    ル基（アルキル基又はハロゲン原子を置換基として有す
    るものも含む）を表わし（但し、ＡとＢは同時に水素で
    あってはならない）、ProはＬ−プロリン残基を表わ
    し、ＸはＬ−,D−もしくはDL−アルギニン残基を表わ
    す〕で表わされるトリペプチド誘導体又はその酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】請求項（１）項記載のトリペプチド誘導体
    又は薬学的に許容し得るその酸付加塩を有効成分とする
    蛋白分解酵素阻害剤。
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