JP2004502759A - アミノイソキノリン基を有するトロンビン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明はＲ１がシクロペンチル、シクロヘキシルまたは分枝鎖（３−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり；Ｒ３はＨまたはメチルであり；およびＡは未置換の飽和４、５または６員環である式（Ｉ）の化合物；または製薬上許容しうるその塩に関する。本発明の化合物は抗凝固活性を有し、トロンビン媒介性およびトロンビン関連性の疾患の治療または予防において使用することができる。
【化１】
【化１】
Description
【０００１】
本発明はアミノイソキノリン基を有するトロンビン阻害剤、これを含有する医薬組成物、並びにトロンビン関連疾患の治療および予防のための医薬の製造のための該阻害剤の使用に関する。
【０００２】
文献において多くのペプチド様トロンビン阻害剤が開示されている。これらのトロンビン阻害剤の殆どは、塩基性アミノ酸であるアルギニンおよびリジンのみならずベンズアミジン等、塩基性の基をいわゆるＰ１位に有している。このような塩基性の部分は抗トロンビン活性に必須であると考えられている。一方、化合物の塩基性は経口投与により供給された場合には腸内での化合物の取りこみを損なう場合がある。ＷＯ９８／４７８７６において、改善された経上皮輸送特性を示す塩基性基としてアミノイソキノリン部分を有する、あるクラスのトロンビン阻害剤が開示されている。後者のクラスの化合物のうち、更に改善された薬理学的特性を有する新しく選択された化合物が今回同定された。
【０００３】
今回、下記式（Ｉ）：
【０００４】
【化２】
［式中、
Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシルまたは分枝鎖（３−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｒ３はＨまたはメチルであり；そして、
Ａは未置換の飽和４、５または６員環である］の化合物または製薬上許容しうるその塩が有意に延長された血漿中半減期を有する強力なトロンビン阻害剤であることがわかった。抗トロンビン薬が必要とされる臨床状況の大半において、より長い半減期が求められることが一般的である（Ｓｉｘｍａ， Ｊ．Ｊ．等、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． ６７；３０５−３１１（ｅｓｐ３０７）， １９９２参照）。即ち本発明の化合物は当該分野において重要な進歩である。
【０００５】
本発明の化合物はトロンビン媒介およびトロンビン関連の疾患の治療および予防のために有用である。これには、深静脈血栓、肺塞栓、血栓性静脈炎、血栓または塞栓に起因する動脈閉塞、血管形成術または血栓溶解の間またはその後の動脈の再狭窄、動脈傷害または侵襲性の心臓処置後の再狭窄、術後の静脈血栓または塞栓、急性または慢性のアテローム性動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、癌および転移、および、神経変性性疾患を含むがこれらに限定されない凝固カスケードが活性化される多くのトロンビンおよびプロトロンビン状態が包含される。本発明の化合物はまた透析や外科処置で必要とされるように、体外血液循環において抗凝固剤として使用してよい。本発明の化合物はまたｉｎ ｖｉｔｒｏの抗凝固剤として使用してよい。
【０００６】
本発明の好ましいトロンビン阻害剤はＡが５員環である化合物である。好ましくはＲ２はシクロヘキシルである。他の好ましい化合物はＲ３がＨであるものである。より好ましい化合物はＲ１がシクロヘキシルである者である。本発明のもっとも好ましいトロンビン阻害剤はＲ１がシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡが５員環である化合物である。
【０００７】
分枝鎖（３−４Ｃ）アルキルという用語は炭素原子３〜４個を有する分枝鎖のアルキル基、例えばイソプロピルを示す。
【０００８】
本発明は更に、適切に保護されたアミノ酸およびアミノイソキノリン誘導体をカップリングさせること、次いで、保護基を除去することを含む、トロンビン阻害剤の調製方法も包含する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物はこのような化合物に関する従来の方法で調製してよい。これらはカップリング試薬として例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いながら式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物とペプチドカップリングさせることにより調製してよく、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前に定義した意味を有する。式（ＩＩ）の化合物のＮ末端は場合によりｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のような保護基を有していてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物のアリールアミン基は場合によりカップリング反応後に除去できるベンゾイルのような保護基を有していてよい。
【００１０】
【化３】
【００１１】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｐｇ１がベンジルエステルのようなカルボキシレート保護基である式（ＩＶ）の化合物を原料として、式（ＩＶ）の化合物をシクロヘキサノンまたはアセトンのような適切なケトンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤で酸性条件下に処理し、その後、カルボキシレート保護基を除去することにより調製することができる。
【００１２】
【化４】
【００１３】
Ｒ３がＨである式（ＩＩＩ）の化合物（１−アミノ−６−（アミノメチル）イソキノリン）はＷＯ９８／４７８７６に記載されている。Ｒ３＝Ｍｅである式（ＩＩＩ）の化合物（１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン）は１−アミノ−６−メトキシイソキノリンから１−アミノ−７−（アミノメチル）イソキノリンへの変換に関してＷＯ９８／４７８７６に記載された操作法を用いて１−アミノ−６−メトキシー３−メチルイソキノリンから調製することができる。１−アミノ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリンはＷ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｍ．Ｍａｚｉｋ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ３８， ３７５ （１９９４）に記載の方法を用いて３−メトキシフェニルアセトンから調製することができる。
【００１４】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を原料として、式（Ｖ）の化合物をシクロヘキサノンまたはアセトンのような適切なケトンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤で酸性条件下に処理することにより調製することができる。この反応においては、式（Ｖ）の化合物のアリールアミン基は場合により、還元的アミノ化の後に除去できるベンゾイルのような基にで保護されていてよい。
【００１５】
【化５】
【００１６】
式（Ｖ）の化合物は前に記載したカップリング試薬を用いてＢｏｃのような保護基でＮ末端を保護されたジペプチドと式（ＩＩＩ）の化合物のペプチドカップリングにより調製することができる。
【００１７】
αアミノ酸官能基の保護は、酸不安定性のｔ−ブチルオキシカルボニルキ（Ｂｏｃ）、ベジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および置換された類縁体、塩基不安定性の９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基またはフタロイル（Ｐｈｔｈ）基のようなウレタン官能基により一般に行なわれる。他の適切なアミノ保護基には、Ｎｐｓ、Ｂｐｏｃ、Ｍｓｃ等が包含される。保護基の除去はこれら保護基の性質に応じて種々の方法で行なうことができる。通常は脱保護は酸性条件下、そして、スカベンジャーの存在下に行なう。Ｃｂｚ基はまた接触還元により除去することもできる。アミノ酸保護基およびその除去に関する総論はＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．３， Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ， Ｅｄｓ．， （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）に記載されている。
【００１８】
カルボキシル基の保護は、エステル形成、例えばメチル−またはエチルエステルのような塩基不安定性エステル、ｔ−ブチルエステルのような酸不安定性エステル、または、ベンジルエステルのような水素化分解的に不安定なエステルの形成により行なうことができる。
【００１９】
遊離の塩基の形態であってよい本発明の化合物は、製薬上許容しうる塩の形態で反応混合物から単離してよい。製薬上許容しうる塩はまた、式（Ｉ）の遊離の塩基を有機または無機の酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、および、アスコルビン酸で処理することにより得てよい。
【００２０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子１個以上を有し、従って、純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーを含有する混合物として得てよい。純粋なエナンチオマーを得るための方法は当該分野でよく知られており、例えば、光学活性の酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、または、キラルカラムを用いたクロマトグラフィーにより行なってよい。ジアステレオマーの場合、正相または逆相のカラムを用いてよい。
【００２１】
本発明の化合物は、経腸的または非経腸的に、そして、ヒトに対しては好ましくは一日当たり用量０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与してよい。例えば標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ等の Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載の通り、薬学的に適する補助剤と混合した状態で、本発明の化合物を圧縮成型して丸薬、錠剤のような固体単位剤型とするか、カプセルまたは坐剤に製剤してよい。薬学的に適当な液体を用いることにより、化合物は、例えば注射用製剤として使用するための溶液、懸濁液、乳液の形態で、或いは例えば点鼻スプレーとして使用するためのスプレー剤として適用することもできる。
【００２２】
投与単位、例えば錠剤を形成するためには、充填剤、着色剤、重合体バインダー等のような従来の添加剤を用いる。一般に、活性化合物の機能を妨害しない如何なる製薬上許容しうる添加剤も使用することができる。
【００２３】
組成物を投与する際に用いることもできる適切な担体は乳糖、澱粉、セルロース誘導体等、または、これらの混合物を包含し、適切な量において使用する。
【００２４】
本発明の化合物の消失半減期および生体利用率はイヌにおける以下の試験に従って適切に調べられる。
【００２５】
雌性ビーグル犬における直接トロンビン阻害剤の滞留時間および生体利用率は静脈内または経口投与後の血漿中の抗ＩＩａ活性の測定により調べてよい。本発明のプロテアーゼ阻害剤の選択性に鑑み、トロンビンの阻害は測定されたプロテアーゼ阻害剤の濃度と直線的に関連している。セリンプロテアーゼ阻害剤の静脈内または経口投与の後、血液をその日の種々の時点において頸静脈から採取する。血液を遠心分離した後、血漿試料の血漿中抗ＩＩａ活性を、マイクロプレート発色試験において、被験化合物そのものものの検量線を用いて測定する。得られたデータは血漿ｖｓ時間の曲線から、例えばＳｉｍｐｌｅｘ法に基づいたコンピューターによる反復操作を用いて分析される。その後、消失半減期を濃度非依存の相対誤差モデルを用いて計算し、そして台形法により曲線下部面積（ＡＵＣ）を求める。生物学的利用能パーセントは、一次速度論的薬物動態を想定し、経口投与後に得られたＡＵＣをその用量の静脈内投与後の平均推定規格化ＡＵＣで割ることにより計算する（ｘ１００％）。
【００２６】
本発明を以下の実施例により更に説明する。
【００２７】
実施例
１ＨＮＭＲ測定は１Ｈ周波数４００ＭＨｚで操作するＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ ４００型の分光光度計を用いて行なった。質量スペクトル（ＭＳ）はＰＥ−ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−１６５で記録した。
【００２８】
実施例１
Ｎ−シクロヘキシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド 塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
２時間室温でジクロロメタン２．５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２．５ｍＬ中の３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニル−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ）０．９１ｇを攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、油状物０．９４ｇを得た。この油状物を１％（ｖ／ｖ）酢酸を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１０ｍＬに溶解し、そして、シクロヘキサノン０．２６ｍＬおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．６４ｇを添加した。１６時間室温で攪拌した後、水５ｍＬを反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮して油状物０．９０ｇを得た（ＴＬＣ；シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．８）。この油状物を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、溶液のｐＨを酢酸で５に調節し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．１０ｇを添加し、懸濁液を１時間室温で常圧下に水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させて除去した。残存物をトルエンに溶解し、トルエンを減圧下に蒸発させ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを０．５６ｇ得た。この酸（０．３５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、１−アミノ−６−アミノメチルイソキノリン（ＷＯ９８４７８７６）０．１９ｍｇおよび２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）０．４ｇを添加した。反応混合物のｐＨをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて８に調節した。室温で２４時間攪拌した後、更に０．１ｇのＴＢＴＵを添加し、反応混合物をさらに１８時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物を水に溶解し、４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で２０％Ａ／８０％Ｂ〜１０％Ａ／３０％Ｂ／５０％Ｃの溶媒系による勾配溶離によりプリペラティブＨＰＬＣ ＨｅｌｔａＰａｋ ＲＰ−Ｃ１８上に直接適用した（Ａ：０．５Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝６／４（ｖ／ｖ））。収量：標題化合物０．２５ｇ。
【００２９】
【化６】
【００３０】
実施例２
Ｎ−シクロヘキシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−３−メチル−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６（３Ｍｅ）Ａｉｑ．ＨＣｌ）
２ａ．１−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン
３−メトキシフェニルアセトン２．１２ｇおよびホスホリルクロリド１．２６ｍＬの無水トルエン４５ｍＬ中の溶液を還流下に加熱した。３０分後、混合物を０℃に冷却し、無水エーテル２３ｍＬ中のシアナミド０．５７ｇの溶液を滴加した。反応混合物を室温まで戻し、この温度で１時間攪拌した。攪拌混合物を０℃に冷却し、４塩化チタン１．５ｍＬを滴加した。反応混合物を２．５時間還流下に加熱し、水３４ｍＬを添加し、混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製し、標題化合物０．４２ｇを得た。
【００３１】
【化７】
【００３２】
２ｂ．１−アミノ−６−ヒドロキシ−３−メチル−イソキノリン
ジクロロメタン６ｍＬ中の２臭化ホウ素（４ｍＬ）を０℃のジクロロメタン１０ｍｌ中の１‐アミノ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリン（２ｇ）の攪拌溶液に滴加した。周囲温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ込み、有機層を除去し、水層のｐＨを濃アンモニア水を添加することによりｐＨ９に調節した。沈殿した物質を濾取し、真空下に乾燥し、標題化合物１．６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１７５（ＭＨ＋）。
【００３３】
２ｃ．トリフルオロ−メタンスルホン酸１−アミノ−３−メチルイソキノリン−６−イルエステル
ジクロロメタン１９．５ｍＬおよびジオキサン１９．５ｍＬ中の１−アミノ−６−ヒドロキシ−３−メチルイソキノリン１．４ｇおよびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）４．３ｇの混合物をアイスバス中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬを滴加した。得られた混合物を７０℃で２４時間加熱し、その後、揮発性物質を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、順次、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。濾過し、濃縮することにより得られた無色の油状物をトルエンで磨砕し、固体１．３ｇを得た。トルエン溶液をシリカクロマトグラフィー（トルエン／エタノール＝９５／５）で精製し、更に標題化合物０．６ｇを得た。総収量：１．９ｇ。ＥＳＩ−ＭＳ：３０７（ＭＨ＋）。
【００３４】
２ｄ．１−アミノ−６−シアノ−３−メチルイソキノリン
酢酸パラジウム（０．２８ｇ）を１９０℃のＮ−メチル−ピロリドン２４ｍＬ中のトリフルオロメタンスルホン酸１−アミノ−３−メチルイソキノリン−６−イルエステル（１．９ｇ）、シアン化亜鉛（０．７４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．３３ｇ）の加熱混合物に添加した（発熱反応）。攪拌を２時間１９０℃で継続した。室温に冷却下後、酢酸エチルを添加し、有機混合物を２Ｎアンモニア水、水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過および濃縮により得られた茶色見を帯びた油状物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）で精製し、標題化合物０．６８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１８４（ＭＨ＋）。
【００３５】
２ｅ．１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン
窒素雰囲気下室温でテトラヒドロフラン１５ｍＬ中の１−アミノ−６−シアノ−３−メチルイソキノリン（０．６８ｇ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン中２Ｍのボランメチルスルフィド複合体８．４ｍＬを添加し、その後５０分間６０℃で加熱した。反応混合物をアイスバス中で冷却し、メタノール７．５ｍＬをゆっくり添加した。１５分後、エーテル中１Ｍの塩化水素１８．８ｍＬを添加した。反応混合物を室温に戻し、更に１６時間攪拌した。固体を単離し、１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン塩酸塩０．３４ｇを得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／アンモニア＝９８／２）で精製し、更に０．１５ｇの１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン０．１５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１８８（ＭＨ＋）。
【００３６】
２ｆ．Ｎ−シクロヘキシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−３−メチル−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６（３Ｍｅ）Ａｉｑ．ＨＣｌ）
室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中の１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン塩酸塩０．１７ｇ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ０．３０ｇ、アセトニトリル０．５ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３６ｍＬの攪拌混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３ｍＬ中のブロモトリピロリドノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）０．３５ｇの溶液に１時間で添加した。室温で２４時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）およびｔ−ブタノール／塩酸からの凍結乾燥により精製し、標題化合物０．１３ｇを得た。
【００３７】
【化８】
【００３８】
実施例３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ）０．８５ｇを出発物質とし、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨに関して実施例１で記載した操作法を用いてＮ−シクロヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ）０．８２ｇを得た。Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．８２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１０ｍＬに溶解し、１−アミノ−６−アミノメチルイソキノリン０．３３ｍｇおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１．１ｇを添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いてｐＨ８に調節した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、２回水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２％アンモニア含有）＝９／１）およびｔ−ブタノール／塩酸からの凍結乾燥しにより精製し、標題化合物０．１９ｇを得た。
【００３９】
【化９】
【００４０】
実施例４
Ｎ−シクロペンチル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロペンチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
シクロヘキサノンの代わり人シクロペンタノンを用い、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ０．３０ｇを原料として実施例１に記載の通り操作することにより得られた粗製のＮ−シクロペンチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１の勾配）で精製した。ｔ−ブタノール／塩酸からの凍結乾燥により標題化合物０．１６ｇを得た。
【００４１】
【化１０】
【００４２】
実施例５
Ｎ−（１−メチルエチル）−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
実施例１に記載の操作法を用い、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｏｂｚｌ ０．９２ｇを原料とし、シクロヘキサンの代わりにアセトンを用いて、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌを０．０４ｇ得た。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
抗トロンビン試験
本発明の化合物の抗トロンビン活性はトロンビンによりもたらされる発色基質Ｓ−２２３８の加水分解速度を分光光度計により測定することにより評価した。緩衝液系における抗トロンビン活性を調べるこの試験法を用いて被験化合物のＩＣ５０値を調べた。
【００４５】
試験媒体：トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリコール６０００（ＴＮＰ）緩衝液
比較対照化合物：Ｉ２５８１（Ｋａｂｉ）
溶媒：ＴＮＰ緩衝液。可溶化はジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールを用いて促進することができ、その際、最終反応混合物中２．５％までの濃度では悪影響がもたらされない。
【００４６】
手法
試薬 ＊ １．トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液［緩衝液の組成：トロメタミン（Ｔｒｉｓ）６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）， ＮａＣｌ ５．８４４ｇ（１００ｍｍｏｌ），水１リットルとなる量。溶液のｐＨはＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ・ｌ−１）を用いて３７℃で７．４に調節］；２．ＴＮＰ緩衝液（ポリエチレングリコール６０００をＴＮ緩衝液に溶解し、３ｇ・ｌ−１の濃度とする）；３．Ｓ−２２３８溶液［１バイアルのＳ−２２３８（２５ｍｇ； Ｋａｂｉ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ， Ｓｗｅｄｅｎ）を２０ｍＬのＴＮ緩衝液に溶解し、１．２５ｍｇ・ｌ−１（２ｍｍｏｌ・ｌ−１）の濃度とする］；４．トロンビン溶液［ヒトトロンビン（１６０００ｎＫａｔ・ｖｉａｌ−１；Ｃｅｎｔｒａａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｎ Ｂｌｏｅｄｔｒａｎｓｆｕｓｉｅ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｋａｎｄｓ）をＴＮＰ緩衝液に溶解し、８３５ｎＫａｔ・ｍｌ−１の保存溶液とする。使用直前にこの溶液をＴＮＰ緩衝液で希釈して３．３４ｎＫａｔ・ｍｌ−１の濃度とする。］。
【００４７】
＊ − 使用した全ての成分は分析用等級である。
− 水溶液は超純粋（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ等級）を使用した。
【００４８】
被験化合物および比較対照化合物の溶液の調製
被験化合物および比較対照化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解し、１０−２ｍｏｌ・ｌ−１の保存用液濃度とした。各濃度を溶媒で段階希釈し、１０−３、１０−４および１０−５ ｍｏｌ・ｌ−１の濃度とした。保存用液を含む希釈系列を試験に用いた（反応混合物の終濃度：それぞれ、３・１０−３； １０−３； ３・１０−４； １０−４； ３・１０−５； １０−５； ３・１０−６および１０−６ ｍｏｌ・ｌ−１）。
【００４９】
操作法
室温において、０．０７５ｍＬおよび０．０２５ｍＬの被験化合物または比較対照化合物の溶液または溶媒をマイクロプレートのウェルに交互にピペッティングし、これらの溶液をそれぞれ０．１１５ｍＬおよび０．０１６５ｍＬのＴＮＰ緩衝液で希釈する。各ウェルに０．０３０ｍｌづつＳ−２２３８溶液を添加し、プレートを予備加熱し、３７℃で１０分間インキュベーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ）中で振とうしながら予備インキュベートする。予備インキュベーションの後、各ウェルに０．０３０ｍＬのトロンビン溶液を添加することによりＳ−２２３８の加水分解を開始する。プレートを３７℃で（３０分間振とうしながら）インキュベートする。インキュベート１分後から、各試料の４０５ｎｍにおける吸光度をカイネティックマイクロプレートリーダー（Ｔｗｉｎｒｅａｄｅｒ ｐｌｕｓ， Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて９０分間に渡り２分おきに測定する。
【００５０】
ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いて全データをＩＢＭパーソナルコンピューターに収集する。各化合物の濃度（ｍｏｌ・ｌ−１反応混合物として表示）およびブランクにつき、吸光度を反応時間分数に対してプロットする。
【００５１】
応答の評価： 各終濃度につき最大吸光度を試験プロットから求めた。ＩＣ５０値（終濃度、μｍｏｌ・ｌ−１で表示、ブランクの最大吸光度の５０％抑制をもたらすもの）をＨａｆｎｅｒ等（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １９７７；２７（ＩＩ）１８７１−３）に従ってロジット変換分析を用いて計算した。
【００５２】
【表１】
本発明はアミノイソキノリン基を有するトロンビン阻害剤、これを含有する医薬組成物、並びにトロンビン関連疾患の治療および予防のための医薬の製造のための該阻害剤の使用に関する。
【０００２】
文献において多くのペプチド様トロンビン阻害剤が開示されている。これらのトロンビン阻害剤の殆どは、塩基性アミノ酸であるアルギニンおよびリジンのみならずベンズアミジン等、塩基性の基をいわゆるＰ１位に有している。このような塩基性の部分は抗トロンビン活性に必須であると考えられている。一方、化合物の塩基性は経口投与により供給された場合には腸内での化合物の取りこみを損なう場合がある。ＷＯ９８／４７８７６において、改善された経上皮輸送特性を示す塩基性基としてアミノイソキノリン部分を有する、あるクラスのトロンビン阻害剤が開示されている。後者のクラスの化合物のうち、更に改善された薬理学的特性を有する新しく選択された化合物が今回同定された。
【０００３】
今回、下記式（Ｉ）：
【０００４】
【化２】
Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシルまたは分枝鎖（３−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｒ３はＨまたはメチルであり；そして、
Ａは未置換の飽和４、５または６員環である］の化合物または製薬上許容しうるその塩が有意に延長された血漿中半減期を有する強力なトロンビン阻害剤であることがわかった。抗トロンビン薬が必要とされる臨床状況の大半において、より長い半減期が求められることが一般的である（Ｓｉｘｍａ， Ｊ．Ｊ．等、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． ６７；３０５−３１１（ｅｓｐ３０７）， １９９２参照）。即ち本発明の化合物は当該分野において重要な進歩である。
【０００５】
本発明の化合物はトロンビン媒介およびトロンビン関連の疾患の治療および予防のために有用である。これには、深静脈血栓、肺塞栓、血栓性静脈炎、血栓または塞栓に起因する動脈閉塞、血管形成術または血栓溶解の間またはその後の動脈の再狭窄、動脈傷害または侵襲性の心臓処置後の再狭窄、術後の静脈血栓または塞栓、急性または慢性のアテローム性動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、癌および転移、および、神経変性性疾患を含むがこれらに限定されない凝固カスケードが活性化される多くのトロンビンおよびプロトロンビン状態が包含される。本発明の化合物はまた透析や外科処置で必要とされるように、体外血液循環において抗凝固剤として使用してよい。本発明の化合物はまたｉｎ ｖｉｔｒｏの抗凝固剤として使用してよい。
【０００６】
本発明の好ましいトロンビン阻害剤はＡが５員環である化合物である。好ましくはＲ２はシクロヘキシルである。他の好ましい化合物はＲ３がＨであるものである。より好ましい化合物はＲ１がシクロヘキシルである者である。本発明のもっとも好ましいトロンビン阻害剤はＲ１がシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡが５員環である化合物である。
【０００７】
分枝鎖（３−４Ｃ）アルキルという用語は炭素原子３〜４個を有する分枝鎖のアルキル基、例えばイソプロピルを示す。
【０００８】
本発明は更に、適切に保護されたアミノ酸およびアミノイソキノリン誘導体をカップリングさせること、次いで、保護基を除去することを含む、トロンビン阻害剤の調製方法も包含する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物はこのような化合物に関する従来の方法で調製してよい。これらはカップリング試薬として例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いながら式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物とペプチドカップリングさせることにより調製してよく、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前に定義した意味を有する。式（ＩＩ）の化合物のＮ末端は場合によりｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のような保護基を有していてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物のアリールアミン基は場合によりカップリング反応後に除去できるベンゾイルのような保護基を有していてよい。
【００１０】
【化３】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｐｇ１がベンジルエステルのようなカルボキシレート保護基である式（ＩＶ）の化合物を原料として、式（ＩＶ）の化合物をシクロヘキサノンまたはアセトンのような適切なケトンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤で酸性条件下に処理し、その後、カルボキシレート保護基を除去することにより調製することができる。
【００１２】
【化４】
Ｒ３がＨである式（ＩＩＩ）の化合物（１−アミノ−６−（アミノメチル）イソキノリン）はＷＯ９８／４７８７６に記載されている。Ｒ３＝Ｍｅである式（ＩＩＩ）の化合物（１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン）は１−アミノ−６−メトキシイソキノリンから１−アミノ−７−（アミノメチル）イソキノリンへの変換に関してＷＯ９８／４７８７６に記載された操作法を用いて１−アミノ−６−メトキシー３−メチルイソキノリンから調製することができる。１−アミノ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリンはＷ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｍ．Ｍａｚｉｋ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ３８， ３７５ （１９９４）に記載の方法を用いて３−メトキシフェニルアセトンから調製することができる。
【００１４】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を原料として、式（Ｖ）の化合物をシクロヘキサノンまたはアセトンのような適切なケトンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤で酸性条件下に処理することにより調製することができる。この反応においては、式（Ｖ）の化合物のアリールアミン基は場合により、還元的アミノ化の後に除去できるベンゾイルのような基にで保護されていてよい。
【００１５】
【化５】
式（Ｖ）の化合物は前に記載したカップリング試薬を用いてＢｏｃのような保護基でＮ末端を保護されたジペプチドと式（ＩＩＩ）の化合物のペプチドカップリングにより調製することができる。
【００１７】
αアミノ酸官能基の保護は、酸不安定性のｔ−ブチルオキシカルボニルキ（Ｂｏｃ）、ベジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および置換された類縁体、塩基不安定性の９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基またはフタロイル（Ｐｈｔｈ）基のようなウレタン官能基により一般に行なわれる。他の適切なアミノ保護基には、Ｎｐｓ、Ｂｐｏｃ、Ｍｓｃ等が包含される。保護基の除去はこれら保護基の性質に応じて種々の方法で行なうことができる。通常は脱保護は酸性条件下、そして、スカベンジャーの存在下に行なう。Ｃｂｚ基はまた接触還元により除去することもできる。アミノ酸保護基およびその除去に関する総論はＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．３， Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ， Ｅｄｓ．， （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）に記載されている。
【００１８】
カルボキシル基の保護は、エステル形成、例えばメチル−またはエチルエステルのような塩基不安定性エステル、ｔ−ブチルエステルのような酸不安定性エステル、または、ベンジルエステルのような水素化分解的に不安定なエステルの形成により行なうことができる。
【００１９】
遊離の塩基の形態であってよい本発明の化合物は、製薬上許容しうる塩の形態で反応混合物から単離してよい。製薬上許容しうる塩はまた、式（Ｉ）の遊離の塩基を有機または無機の酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、および、アスコルビン酸で処理することにより得てよい。
【００２０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子１個以上を有し、従って、純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーを含有する混合物として得てよい。純粋なエナンチオマーを得るための方法は当該分野でよく知られており、例えば、光学活性の酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、または、キラルカラムを用いたクロマトグラフィーにより行なってよい。ジアステレオマーの場合、正相または逆相のカラムを用いてよい。
【００２１】
本発明の化合物は、経腸的または非経腸的に、そして、ヒトに対しては好ましくは一日当たり用量０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与してよい。例えば標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ等の Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載の通り、薬学的に適する補助剤と混合した状態で、本発明の化合物を圧縮成型して丸薬、錠剤のような固体単位剤型とするか、カプセルまたは坐剤に製剤してよい。薬学的に適当な液体を用いることにより、化合物は、例えば注射用製剤として使用するための溶液、懸濁液、乳液の形態で、或いは例えば点鼻スプレーとして使用するためのスプレー剤として適用することもできる。
【００２２】
投与単位、例えば錠剤を形成するためには、充填剤、着色剤、重合体バインダー等のような従来の添加剤を用いる。一般に、活性化合物の機能を妨害しない如何なる製薬上許容しうる添加剤も使用することができる。
【００２３】
組成物を投与する際に用いることもできる適切な担体は乳糖、澱粉、セルロース誘導体等、または、これらの混合物を包含し、適切な量において使用する。
【００２４】
本発明の化合物の消失半減期および生体利用率はイヌにおける以下の試験に従って適切に調べられる。
【００２５】
雌性ビーグル犬における直接トロンビン阻害剤の滞留時間および生体利用率は静脈内または経口投与後の血漿中の抗ＩＩａ活性の測定により調べてよい。本発明のプロテアーゼ阻害剤の選択性に鑑み、トロンビンの阻害は測定されたプロテアーゼ阻害剤の濃度と直線的に関連している。セリンプロテアーゼ阻害剤の静脈内または経口投与の後、血液をその日の種々の時点において頸静脈から採取する。血液を遠心分離した後、血漿試料の血漿中抗ＩＩａ活性を、マイクロプレート発色試験において、被験化合物そのものものの検量線を用いて測定する。得られたデータは血漿ｖｓ時間の曲線から、例えばＳｉｍｐｌｅｘ法に基づいたコンピューターによる反復操作を用いて分析される。その後、消失半減期を濃度非依存の相対誤差モデルを用いて計算し、そして台形法により曲線下部面積（ＡＵＣ）を求める。生物学的利用能パーセントは、一次速度論的薬物動態を想定し、経口投与後に得られたＡＵＣをその用量の静脈内投与後の平均推定規格化ＡＵＣで割ることにより計算する（ｘ１００％）。
【００２６】
本発明を以下の実施例により更に説明する。
【００２７】
実施例
１ＨＮＭＲ測定は１Ｈ周波数４００ＭＨｚで操作するＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ ４００型の分光光度計を用いて行なった。質量スペクトル（ＭＳ）はＰＥ−ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−１６５で記録した。
【００２８】
実施例１
Ｎ−シクロヘキシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド 塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
２時間室温でジクロロメタン２．５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２．５ｍＬ中の３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニル−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ）０．９１ｇを攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、油状物０．９４ｇを得た。この油状物を１％（ｖ／ｖ）酢酸を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１０ｍＬに溶解し、そして、シクロヘキサノン０．２６ｍＬおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．６４ｇを添加した。１６時間室温で攪拌した後、水５ｍＬを反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮して油状物０．９０ｇを得た（ＴＬＣ；シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．８）。この油状物を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、溶液のｐＨを酢酸で５に調節し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．１０ｇを添加し、懸濁液を１時間室温で常圧下に水素化した。パラジウム触媒を濾去し、溶媒を減圧下に蒸発させて除去した。残存物をトルエンに溶解し、トルエンを減圧下に蒸発させ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを０．５６ｇ得た。この酸（０．３５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、１−アミノ−６−アミノメチルイソキノリン（ＷＯ９８４７８７６）０．１９ｍｇおよび２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）０．４ｇを添加した。反応混合物のｐＨをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて８に調節した。室温で２４時間攪拌した後、更に０．１ｇのＴＢＴＵを添加し、反応混合物をさらに１８時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物を水に溶解し、４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で２０％Ａ／８０％Ｂ〜１０％Ａ／３０％Ｂ／５０％Ｃの溶媒系による勾配溶離によりプリペラティブＨＰＬＣ ＨｅｌｔａＰａｋ ＲＰ−Ｃ１８上に直接適用した（Ａ：０．５Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ２．１、Ｂ：水、Ｃ：アセトニトリル／水＝６／４（ｖ／ｖ））。収量：標題化合物０．２５ｇ。
【００２９】
【化６】
実施例２
Ｎ−シクロヘキシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−３−メチル−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６（３Ｍｅ）Ａｉｑ．ＨＣｌ）
２ａ．１−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン
３−メトキシフェニルアセトン２．１２ｇおよびホスホリルクロリド１．２６ｍＬの無水トルエン４５ｍＬ中の溶液を還流下に加熱した。３０分後、混合物を０℃に冷却し、無水エーテル２３ｍＬ中のシアナミド０．５７ｇの溶液を滴加した。反応混合物を室温まで戻し、この温度で１時間攪拌した。攪拌混合物を０℃に冷却し、４塩化チタン１．５ｍＬを滴加した。反応混合物を２．５時間還流下に加熱し、水３４ｍＬを添加し、混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製し、標題化合物０．４２ｇを得た。
【００３１】
【化７】
２ｂ．１−アミノ−６−ヒドロキシ−３−メチル−イソキノリン
ジクロロメタン６ｍＬ中の２臭化ホウ素（４ｍＬ）を０℃のジクロロメタン１０ｍｌ中の１‐アミノ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリン（２ｇ）の攪拌溶液に滴加した。周囲温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ込み、有機層を除去し、水層のｐＨを濃アンモニア水を添加することによりｐＨ９に調節した。沈殿した物質を濾取し、真空下に乾燥し、標題化合物１．６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１７５（ＭＨ＋）。
【００３３】
２ｃ．トリフルオロ−メタンスルホン酸１−アミノ−３−メチルイソキノリン−６−イルエステル
ジクロロメタン１９．５ｍＬおよびジオキサン１９．５ｍＬ中の１−アミノ−６−ヒドロキシ−３−メチルイソキノリン１．４ｇおよびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）４．３ｇの混合物をアイスバス中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬを滴加した。得られた混合物を７０℃で２４時間加熱し、その後、揮発性物質を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、順次、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。濾過し、濃縮することにより得られた無色の油状物をトルエンで磨砕し、固体１．３ｇを得た。トルエン溶液をシリカクロマトグラフィー（トルエン／エタノール＝９５／５）で精製し、更に標題化合物０．６ｇを得た。総収量：１．９ｇ。ＥＳＩ−ＭＳ：３０７（ＭＨ＋）。
【００３４】
２ｄ．１−アミノ−６−シアノ−３−メチルイソキノリン
酢酸パラジウム（０．２８ｇ）を１９０℃のＮ−メチル−ピロリドン２４ｍＬ中のトリフルオロメタンスルホン酸１−アミノ−３−メチルイソキノリン−６−イルエステル（１．９ｇ）、シアン化亜鉛（０．７４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．３３ｇ）の加熱混合物に添加した（発熱反応）。攪拌を２時間１９０℃で継続した。室温に冷却下後、酢酸エチルを添加し、有機混合物を２Ｎアンモニア水、水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過および濃縮により得られた茶色見を帯びた油状物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）で精製し、標題化合物０．６８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１８４（ＭＨ＋）。
【００３５】
２ｅ．１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン
窒素雰囲気下室温でテトラヒドロフラン１５ｍＬ中の１−アミノ−６−シアノ−３−メチルイソキノリン（０．６８ｇ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン中２Ｍのボランメチルスルフィド複合体８．４ｍＬを添加し、その後５０分間６０℃で加熱した。反応混合物をアイスバス中で冷却し、メタノール７．５ｍＬをゆっくり添加した。１５分後、エーテル中１Ｍの塩化水素１８．８ｍＬを添加した。反応混合物を室温に戻し、更に１６時間攪拌した。固体を単離し、１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン塩酸塩０．３４ｇを得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／アンモニア＝９８／２）で精製し、更に０．１５ｇの１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン０．１５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：１８８（ＭＨ＋）。
【００３６】
２ｆ．Ｎ−シクロヘキシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−３−メチル−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６（３Ｍｅ）Ａｉｑ．ＨＣｌ）
室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中の１−アミノ−６−（アミノメチル）−３−メチルイソキノリン塩酸塩０．１７ｇ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ０．３０ｇ、アセトニトリル０．５ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３６ｍＬの攪拌混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３ｍＬ中のブロモトリピロリドノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）０．３５ｇの溶液に１時間で添加した。室温で２４時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）およびｔ−ブタノール／塩酸からの凍結乾燥により精製し、標題化合物０．１３ｇを得た。
【００３７】
【化８】
実施例３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ）０．８５ｇを出発物質とし、Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨに関して実施例１で記載した操作法を用いてＮ−シクロヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ）０．８２ｇを得た。Ｎ−シクロヘキシル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．８２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド１０ｍＬに溶解し、１−アミノ−６−アミノメチルイソキノリン０．３３ｍｇおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１．１ｇを添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いてｐＨ８に調節した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、２回水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２％アンモニア含有）＝９／１）およびｔ−ブタノール／塩酸からの凍結乾燥しにより精製し、標題化合物０．１９ｇを得た。
【００３９】
【化９】
実施例４
Ｎ−シクロペンチル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−シクロペンチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
シクロヘキサノンの代わり人シクロペンタノンを用い、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ０．３０ｇを原料として実施例１に記載の通り操作することにより得られた粗製のＮ−シクロペンチル−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１の勾配）で精製した。ｔ−ブタノール／塩酸からの凍結乾燥により標題化合物０．１６ｇを得た。
【００４１】
【化１０】
実施例５
Ｎ−（１−メチルエチル）−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニル−Ｎ−［（１−アミノ−６−イソキノリニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌ）
実施例１に記載の操作法を用い、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｏｂｚｌ ０．９２ｇを原料とし、シクロヘキサンの代わりにアセトンを用いて、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−６Ａｉｑ．ＨＣｌを０．０４ｇ得た。
【００４３】
【化１１】
抗トロンビン試験
本発明の化合物の抗トロンビン活性はトロンビンによりもたらされる発色基質Ｓ−２２３８の加水分解速度を分光光度計により測定することにより評価した。緩衝液系における抗トロンビン活性を調べるこの試験法を用いて被験化合物のＩＣ５０値を調べた。
【００４５】
試験媒体：トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリコール６０００（ＴＮＰ）緩衝液
比較対照化合物：Ｉ２５８１（Ｋａｂｉ）
溶媒：ＴＮＰ緩衝液。可溶化はジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールを用いて促進することができ、その際、最終反応混合物中２．５％までの濃度では悪影響がもたらされない。
【００４６】
手法
試薬 ＊ １．トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液［緩衝液の組成：トロメタミン（Ｔｒｉｓ）６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ）， ＮａＣｌ ５．８４４ｇ（１００ｍｍｏｌ），水１リットルとなる量。溶液のｐＨはＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ・ｌ−１）を用いて３７℃で７．４に調節］；２．ＴＮＰ緩衝液（ポリエチレングリコール６０００をＴＮ緩衝液に溶解し、３ｇ・ｌ−１の濃度とする）；３．Ｓ−２２３８溶液［１バイアルのＳ−２２３８（２５ｍｇ； Ｋａｂｉ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ， Ｓｗｅｄｅｎ）を２０ｍＬのＴＮ緩衝液に溶解し、１．２５ｍｇ・ｌ−１（２ｍｍｏｌ・ｌ−１）の濃度とする］；４．トロンビン溶液［ヒトトロンビン（１６０００ｎＫａｔ・ｖｉａｌ−１；Ｃｅｎｔｒａａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｎ Ｂｌｏｅｄｔｒａｎｓｆｕｓｉｅ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｋａｎｄｓ）をＴＮＰ緩衝液に溶解し、８３５ｎＫａｔ・ｍｌ−１の保存溶液とする。使用直前にこの溶液をＴＮＰ緩衝液で希釈して３．３４ｎＫａｔ・ｍｌ−１の濃度とする。］。
【００４７】
＊ − 使用した全ての成分は分析用等級である。
− 水溶液は超純粋（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ等級）を使用した。
【００４８】
被験化合物および比較対照化合物の溶液の調製
被験化合物および比較対照化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解し、１０−２ｍｏｌ・ｌ−１の保存用液濃度とした。各濃度を溶媒で段階希釈し、１０−３、１０−４および１０−５ ｍｏｌ・ｌ−１の濃度とした。保存用液を含む希釈系列を試験に用いた（反応混合物の終濃度：それぞれ、３・１０−３； １０−３； ３・１０−４； １０−４； ３・１０−５； １０−５； ３・１０−６および１０−６ ｍｏｌ・ｌ−１）。
【００４９】
操作法
室温において、０．０７５ｍＬおよび０．０２５ｍＬの被験化合物または比較対照化合物の溶液または溶媒をマイクロプレートのウェルに交互にピペッティングし、これらの溶液をそれぞれ０．１１５ｍＬおよび０．０１６５ｍＬのＴＮＰ緩衝液で希釈する。各ウェルに０．０３０ｍｌづつＳ−２２３８溶液を添加し、プレートを予備加熱し、３７℃で１０分間インキュベーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ）中で振とうしながら予備インキュベートする。予備インキュベーションの後、各ウェルに０．０３０ｍＬのトロンビン溶液を添加することによりＳ−２２３８の加水分解を開始する。プレートを３７℃で（３０分間振とうしながら）インキュベートする。インキュベート１分後から、各試料の４０５ｎｍにおける吸光度をカイネティックマイクロプレートリーダー（Ｔｗｉｎｒｅａｄｅｒ ｐｌｕｓ， Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて９０分間に渡り２分おきに測定する。
【００５０】
ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いて全データをＩＢＭパーソナルコンピューターに収集する。各化合物の濃度（ｍｏｌ・ｌ−１反応混合物として表示）およびブランクにつき、吸光度を反応時間分数に対してプロットする。
【００５１】
応答の評価： 各終濃度につき最大吸光度を試験プロットから求めた。ＩＣ５０値（終濃度、μｍｏｌ・ｌ−１で表示、ブランクの最大吸光度の５０％抑制をもたらすもの）をＨａｆｎｅｒ等（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １９７７；２７（ＩＩ）１８７１−３）に従ってロジット変換分析を用いて計算した。
【００５２】
【表１】
Claims (9)
- 下記式（Ｉ）：
Ｒ１はシクロペンチル、シクロヘキシルまたは分枝鎖（３−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｒ３はＨまたはメチルであり；そして、
Ａは未置換の飽和４、５または６員環である］の化合物または製薬上許容しうるその塩。 - Ａが５員環である請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がシクロヘキシル請求項１記載の化合物。
- Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がシクロヘキシル請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ３はＨであり、そして、Ａが５員環である請求項１記載の化合物。
- 請求項１から６の何れか１項に記載の化合物および製薬上適切である補助剤を含有する医薬組成物。
- 治療に用いるための請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
- トロンビン関連疾患の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１から６の何れか１項に記載の化合物の使用。
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