JP4144811B2 - ペプチジル−２−アミノ−１−ヒドロキシアルカンスルホン酸システインプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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本出願は、1997年４月18日に出願された米国仮出願第60/044.676号の利益を請求し、その開示は全部、引用により本明細書に編入する。
発明の分野
システインプロテアーゼのペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸インヒビター、これらの化合物の製造法およびその使用法を開示する。
発明の背景
多数のシステインプロテアーゼがヒトの組織から同定された。「プロテアーゼ」とはタンパク質をより小さい成分（ペプチド）に分解する酵素である。用語「システインプロテアーゼ」とは、その中に触媒工程において重要な役割を果たすシステイン残基の存在を特徴とするプロテアーゼを称する。ヒトを含む哺乳動物系は通常、システインプロテアーゼを含む様々な酵素を介してタンパク質を分解し、そして処理する。しかし上昇したレベルで存在する時、または異常に活性化された時、システインプロテアーゼは異常生理学プロセスに関与する。
例えば、カルシウム依存性中性プロテアーゼ（「カルパイン」）は、哺乳動物組織のいたるところで発現される細胞内システインプロテアーゼのファミリーを構成する。２つの主要なカルパインが同定された：カルパィンＩおよびカルパィンII。カルパインIIは多くの組織中で主要な形態であるが、カルパインＩは神経組織の病的状態に主要な形態であると考えられている。システインプロテアーゼのカルパインファミリーは、神経変性、発作、アルツハイマー病、筋萎縮症、運動ニューロン傷害、脊髄外傷、外傷性脳損傷、急性中枢神経系損傷、筋ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内障および炎症を含む多くの病気および疾患にかかわって来た。カルパインＩは、虚血、脊髄外傷、外傷性脳損傷、低血糖症および癲癇を含む興奮性のアミノ酸が誘発する神経毒性疾患にかかわってきた。
リソソームのシステインプロテアーゼであるカテプシンＢは、関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および筋ジストロフィーにかかわってきた。他のリソソーム システインプロテアーゼには、カテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを含む。インターロイキン-１β変換酵素（ICE）は、インターロイキン-１βの形成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン-１βは、炎症、糖尿病、敗血症ショック、リューマチ関節炎およびアルツハイマー病に関与する免疫調節タンパク質である。ICEも、パーキンソン病、虚血および筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む様々な神経変性疾患にかかわるニューロンのアポトーシス細胞死に関連してきた。
システインプロテアーゼは、種々の病原体によっても生産される。システイン プロテアーゼであるクロストリパンは、クロストリジウム ヒストリチカム（Clostridium histolyticum）により生産される。他のプロテアーゼは、トルパノゾーマ クルジ（Trpanosoma cruzi）、マラリアの寄生体プラスモディウム ファルシパラム（Plasmodium falciparum）およびピー．ビンケイ（P.vinckei）およびストレプトココッカス（Streptocococcus）により生産される。HAV C3のようなウイルスのシステインプロテアーゼは、ピコルナウイルス構造タンパク質および酵素のプロセッシングに必須である。
システインプロテアーゼと種々の衰弱性疾患との間の関連を仮定すると、これらのプロテアーゼを阻害する化合物は有用であり、そして研究および臨床の両環境において進歩をもたらすだろう。
発明の要約
本発明は、ペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸と呼ぶ新規なシステイン プロテアーゼ インヒビターを対象とする。例示的な化合物は、式Ｉ
により表される。
構成員および好適な態様は、以下に定める。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼの阻害に有用である。有利なことには、これらの化合物の様々な状況での利用性が見いだされた。例えば研究領域では、本化合物はシステインプロテアーゼの異常な、および／または異所性の活性に伴う疾患を処置するための薬剤の発見におけるスクリーニング用の標準として使用することができる。治療領域では、化合物をシステインプロテアーゼの異常な、かつ／または異所性の活性に伴う疾患を緩解し、媒介し、減らし、かつ／または予防するために使用できる。特に本化合物の１つの利点は、それらがおよそ１〜300mg/mLの間の水溶性媒質中での予期せぬ優れた溶解性を有することである。すなわち、化合物は水性の生理食塩緩衝液のような媒質中で、臨床的または研究的な状況において、ボーラスまたは注入により例えば静脈内、くも膜下または硬膜上に容易に非経口投与することができる。
またペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸の製造法も開示する。本発明のこれらおよび他の特徴は、以下により詳細に説明する。
詳細な説明
式Ｉ：
式中：
＊は、Ｌ立体配置を有するα-アミノ酸残基のα-炭素を表し；
oは、立体化学配置を有する炭素またはそれらの混合を表し；
Ａは、低級アルキル、６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロシクリル、約５〜約14個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、約７〜約15個の炭素を有するアラルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテルシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、場合によりＪにより置換されてもよく；
Ｂは、C（=O）、OC（=O）、S（=O）、S（=O）2およびNR4C（=O）から成る群から選択され、ここで、Ｒ4はＨまたは低級アルキルであり；
各Aaaは独立して、場合により１個以上のブロッキング基を含んでもよいアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｇは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＦ3、ＣＦ2Ｒ5、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5）（ＯＲ6）およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）から成る群から選択され；
Ｊは、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルオキシにより置換されたアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ＝Ｃ（Ｒ7）Ｒ8、ＳＲ7、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7およびＣ（＝ＮＲ7）ＮＨＲ8から成る群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＨ、低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、該低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノまたはハロゲン基により置換されてもよく；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、低級アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該低級アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、場合により１個以上のＪ基により置換されてもよく；
あるいはＲ2およびＲ3は、それらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、４〜８員の場合によっては１個以上のＪ基により置換されてもよい環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、該低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノまたはハロゲン基により置換されてもよく；
Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アンモニウム、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラアルキルアンモニウム、モルホリニウム、ピペリジニウムおよびメグルミニウムから成る群から選択される医薬的に許容できるカチオンであり；そして
但し、Ｒ2およびＲ3は一緒に-CH2-CH2-CH2-以外である、
により表される新規なシステインプロテアーゼインヒビターが見いだされた。
式Ｉの化合物の幾つかの好適な態様では、Ｒ1は低級アルキルまたはＪにより置換された低級アルキルである。
幾つかの好適な態様では、Ｊはシクロアルキル、アリールまたはアラルキルオキシにより置換されたアリールである。より好適な態様では、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシルメチルまたは4-ベンジルオキシベンジルである。
別の好適な態様では、Ｒ2はアルキルまたはシクロアルキルである。より好適な態様では、Ｒ2はイソブチル、イソプロピルまたはシクロペンチルである。
幾つかの好適な態様では、Ｒ3はＨである。別の好適な態様では、Ｒ2およびＲ3はそれらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、場合により１個以上のＪ基により置換されてもよい４〜８員の環を形成する。
幾つかの好適な態様では、ＧはＨまたはC（=O）NHEtである。より好ましくはＧはＨである。
さらに好適な態様では、Ａはアルキル、アリール、アラルキルまたはテトラヒドロイソキノリン-2-イルである。特に好適な態様では、Ａはメチル、トリル、ナフチル、ベンジルまたはテトラヒドロイソキノリン-2-イルである。最も好ましくはＡはベンジルである。
さらに別の好適な態様では、ＢはC（=O）、OC（=O）またはS（=O）2である。さらに好適な態様では、ＢはC（=O）またはOC（=O）である。特に好適な態様では、Ａがベンジルであり、そしてＢがOC（=O）である。
さらに好適な態様では、Ｒ3はＨ、ｎは０、１または２、そしてＭはナトリウムである。最も好ましくはｎは０である。
さらに一層好適な態様では、Aaaは独立してAla、PheまたはLeuである。
本明細書で使用するところの用語「アルキル」とは、例えばエチル、イソプロピルおよびシクロペンチル基のような直鎖、分枝および環式の炭化水素基を含む。好適なアルキル基は、１〜約10個の炭素原子を有する。「シクロアルキル」基は、環式アルキル基である。「アリール」基は、芳香族環式化合物であり、限定するわけではないがフェニル、トリル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、ピレニルおよびキシリルを含む。好適なアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。本明細書で使用するところの用語「炭素環式」とは、環の部分が炭素原子のみから成る環式基を称する。用語「低級アルキル」とは、１〜約６個の炭素原子のアルキル基を称する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Cl、BrおよびＩ原子を称する。用語「アラルキル」とは、アリール基をもつアルキル基、例えばベンジル基を表す。本明細書で使用するように「アルコキシ」基は、酸素原子を介して連結されたアルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ（-OCH3）およびエトキシ（-OCH2CH3）基を含む。一般的に、用語「オキシ」は接尾語として使用する時、酸素原子を介した結合を表す。このように、アルコキシカルボニル基は、アルコキシ置換基、すなわち一般的に式-C（=O）-O-Rの基（式中、Ｒはアルキルである）を含むカルボニル基である。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通して連結されたアリール基を表し、そして用語「アラルキルオキシ」は酸素原子を介して連結されたアラルキル基を表す。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式」とは、環の部分にＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式基を称する。複素環式基は、「ヘテロアリール」ならびに「ヘテロアルキル」基を含む。「ヘテロシクロアルキル」は、低級アルキル基を介して付いた複素環を表す。用語「ヘテロアリール」は、芳香族環に含まれる１個以上のヘテロ原子を有するアリール基を表す。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基を介して付いたヘテロアリール基を表す。用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個の飽和炭素原子を複素環式環に含む複素環環式基を表す。ヘテロアルキル基の例は、ピペリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロイソキノリン-2-イル基を含む。
本明細書で使用するように、用語「アミノ酸」はアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を表す。本明細書で使用するように、用語「L-アミノ酸」はα-炭素の回りにL-立体配置を有するα-アミノ酸を表し、すなわちL立体配置を有する一般式CH（COOH）（NH2）-（側鎖）のカルボン酸である。用語「D-アミノ酸」は同様に、α-炭素の回りでD-立体配置を有する一般式CH（COOH）（NH2）-（側鎖）のカルボン酸を表す。L-アミノ酸の側鎖は天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在しない（すなわち非天然の）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸同族体中、天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えばLehninger、Biochemistry、第２版、ワース出版社（Worth Publishers,Inc.）、1975、第73−75頁を参照にされたい。１つの代表的なアミノ酸側鎖はリシル側鎖、-（CH2）4-NH2である。他の代表的なα-アミノ酸側鎖を以下の表１に示す。
式Ｉの化合物中で「Ａａａ」と表されるアミノ酸置換基は、互いに同一であることができ、あるいは互いに異なることができる。
式Ｉの化合物は、式：
の部分を含み、式中、記号「ｏ」は、いずれかの立体化学配置（すなわちＲまたはＳ）であることができる炭素原子を表す。すなわち、本発明に含まれるのは、「ｏ」により表される炭素原子がＲ立体配置を有する式Ｉの化合物、「ｏ」により表される炭素原子がＳ立体配置を有する式Ｉの化合物、およびそれらの任意の混合である。
式Ｉの化合物中に存在する官能基は、ブロッキング基を含んでもよい。ブロッキング基は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基およびカルボキシル基のような選択的に官能基を付けることができる化学官能基として、それ自体は既知である。保護基は官能基から容易に除去できるブロッキング基である。これらの基は、化合物が暴露される化学条件に対してそのような官能基を不活性にするために化学的な化合物中に存在する。本発明では任意の種々の保護基を使用することができる。そのような保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz;Z）、t-ブトキシカルボニル、メチルエステルおよびベンジルエーテル基である。本発明の他の好適な保護基は、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ウィリー＆サンズ（Wiley & Sons）、1991に見いだすことができる。
本発明の化合物に有用なさらなるブロッキング基は、アシル、アロイル、低級アルキル、アルカンスルホニル、アラルカンスルホニルまたはアリールスルホニル置換基をそれらのアミノ基に有するものを含む。
本発明のペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸は、水性媒質中で優れた水溶性、好ましくは約１から300mg/mLの間の予期せぬ利点を有し、そして好ましく約０°から40℃の間の温度、25℃が特に好適である。本発明の化合物は好ましくは約５mg/mLよりも高い濃度で溶解性である。より好ましくは本発明の化合物は約20mg/mLより高い濃度で溶解性である。すなわちこの化合物は、臨床的または研究的な環境において、場合により緩衝化された水、水性塩または約ｐＨ５〜８、好ましくはpH6.5〜7.5の水性緩衝化塩水のような媒質中で、ボーラスまたは注入により非経口的、例えば静脈内に容易に投与することができる。これらの媒質の例には、水、場合により緩衝化された0.85％（145mM）塩化ナトリウム、リン酸緩衝化生理食塩溶液（10mMリン酸塩、120mM NaCl、2.7mM KCl、pH7.4）およびLocke’s緩衝液（10mM HEPES、154mM NaCl、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2、５μMグリシン、20mMグルコース、１mMピルビン酸ナトリウム、pH7.4）を含む。本発明の化合物の増強された水溶性は、多くの他のシステインプロテアーゼインヒビターの溶解性に優り十分に改善されている。例えば、類似のジペプチドアルデヒドおよびα-ケトアミドインヒビターの水溶性は、典型的には１mg/mL未満である。Harbesonら、J.Med.Chem.1994,37,2918-2929を参照にされたい。
本発明のペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸は、システインプロテアーゼを阻害するので、それらは研究および治療の両環境において使用することができる。システインプロテアーゼ活性の阻害は、本発明の化合物を使用して測定することができる。すなわち、研究的環境では、定めた特性を有する好適な化合物が、プロテアーゼ活性の阻害において同様な特徴を現す天然および合成化合物のスクリーニングに使用され得る。また本発明の化合物は、特定の細胞型または生物学的症状に及ぼす特定のプロテアーゼの阻害効果を決定するためのインビトロおよびインビボモデルの仕上げ（refinement）に使用することができる。治療的環境において、システインプロテアーゼと特定の定めた疾患との間に関連があるならば、本発明の化合物はシステインプロテアーゼの異常な、かつ／または異所性の活性に付随する疾患を軽減し、媒介し、減らし、かつ／または予防するために利用することができる。
好適な態様では、本発明の化合物を含んで成る組成物がシステインプロテアーゼを阻害するために提供される。他の好適な態様では、システインプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させることを含んで成るシステインプロテアーゼの阻害法を提供する。
開示する本発明の化合物は、システインプロテアーゼの阻害に有用である。本明細書で使用するように、用語「阻害する」および「阻害」とは、酵素活性に及ぼす逆効果を有することを意味する。阻害量とは、システインプロテアーゼを阻害するために効果的な本発明の化合物の量である。用語「可逆性」は、「阻害する」および「阻害」を修飾するために使用する時、そのような触媒的活性に及ぼす逆効果が戻り得ることを意味する。用語「非可逆性」は、「阻害する」および「阻害」を修飾するために使用する時、そのような触媒的活性に及ぼす逆効果が戻ることができないことを意味する。
本発明で提供される化合物は、医薬的に許容できる非毒性の賦形剤およびキャリアーと混合することにより医薬組成物に製剤することができる。上記のように、そのような組成物は、非経口投与、特に液体溶剤または懸濁液で；または経口投与、特に錠剤またはカプセルの状態で；または鼻内、特に粉末、点鼻薬またはエアゾール状態で；または皮膚に、例えば経皮的パッチを介して使用するために調製することができ；あるいは当業者には明らかなこのようなまたは他の投与形態に適当な様式で調製することができる。
組成物は、都合よく単位用量形態で投与でき、そして例えばレミングトンの薬科学（Remington’s Pharmaceutical Science）（マック出版社:Mack Pub.Co.、イーストン、ペンシルベニア州、1980）に記載されているような製薬分野で任意の周知の方法により調製することができる。非経口投与用の製剤は、通例の賦形剤として滅菌水または塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源、水素化ナフタレン等を含んでよい。特に生物適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するために有用な賦形剤であり得る。このような活性化合物のために他の効力的に有用な非経口的な送達系は、エチレン−ビニル酢酸コポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入システムおよびリポソームを含む。吸入投与用の製剤は賦形剤として例えばラクトースを含み、あるいは例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水溶液、または点鼻薬の状態で投与するための油性溶剤または鼻内に投与するためのゲルでよい。また非経口投与用の製剤は、バッカル投与のためのグリココーレート、直腸投与のためのサリチレート、または膣内投与のためのクエン酸を含んでよい。経皮的パッチ用の製剤は、好ましくは親油性乳液である。
本発明の材料は、医薬品中の唯一の活性剤として採用することができ、または他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載する治療用組成物中の化合物の濃度は、投与する薬剤の用量、使用する化合物の化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を含め多数の因子に依存して変動するだろう。一般的意味で、本発明の化合物は非経口投与には、約0.1〜30重量／容量％の化合物を含む生理緩衝水溶液で提供される。典型的な用量範囲は、１日あたり約１μg/kg〜約１g/kg体重；好適な用量範囲は、１日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重である。投与される薬剤の好適用量も、同様に病気または疾患の進行の種類および程度、患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力および化合物賦形剤の配合、ならびにその投与経路というような変数にも依存するだろう。
本明細書で使用するように、用語「接触させる」とは直接的または間接的に少なくとも２つの部分を物理的に合わせることを意味する。このように接触させることは、本発明の化合物をプロテアーゼと一緒に容器に入れるような、あるいは本発明の化合物を患者に投与するような物理的作用を含む。すなわち例えば本発明の化合物を、そのようなプロテアーゼの異常かつ／または異所性の活性に付随する病気または疾患を表すヒト患者に投与することは、用語「接触させる」の定義の範囲内である。
本発明は、本発明を明らかにすることを意図する以下の実施例によりさらに具体的に説明される。これらの実施例は、開示内容の範囲を制限することを意図せず、しかも解釈されない。
実施例１
化合物Ｉの合成
ベンジルオキシカルボニル-L-バリル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム塩
４mLの酢酸エチル中の198mg（0.52ミリモル）のベンジルオキシカルボニル-Val-Phe-H（Angelastro,Mehdi,Burkhart,PeetおよびBey;J.Med.Chem.1990,33,13-16に記載のように調製）を、室温で57.2mg（0.55ミリモル、1.06当量）の重亜硫酸ナトリウム（４mLの水中）を滴下した時に撹拌した。次に反応を２時間、激しく撹拌した。２層が分離し、そして有機層を水洗した（３×２mL）。有機層をMgSO4上で乾燥させて、82mg（41％）の出発材料を回収した。合わせた水性層を濾過し、-78℃に冷却し、そして凍結乾燥して180mg（66％）の化合物Ｉを白色の吸湿性固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７６および０．７７（２ｄ，６Ｈ）、１．８８、２．００（２ｍ，１Ｈ）、２．６０、３．４０．（２ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，３Ｈ）、４．１５、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、５．４５、５．７０（２ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．０５、７．９０（２ｄ，１Ｈ）。ＥＳ+ＭＳ ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ-）。
分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ7ＳＮａ・０．６５ＮａＨＳＯ3の理論値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，５．０３；Ｎ，４．５６。測定値：Ｃ，４７．７２；Ｈ，４．５１；Ｎ，４．５６。
化合物２〜４を、対応するペプチドアルデヒドから出発して実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順により合成した。
実施例２
化合物２の合成
テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸 ナトリウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８０（２ｄ，６Ｈ）、１．２−１．７（ｍ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，３Ｈ）、３．５−３．９（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、５．５０．５．７０（２ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，９Ｈ）、７．５、７．０６（２ｄ，１Ｈ）。ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ-）。
実施例３
化合物３の合成
ベンジルオキシカルボニル-L-シクロペンチルグリシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸 ナトリウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１−１．６（ｍ，８Ｈ）、１．９５、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１０、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｄ，２Ｈ）、５．５０、５．７０（２ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０．５Ｈ）、７．８０（ｄ，０．５Ｈ）。ＥＳ+ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ４８９（Ｍ-）。
分析 Ｃ24Ｈ29Ｎ2Ｏ7ＳＮａ・６ＮａＨＳＯ3の理論値：Ｃ，２５．３３；Ｈ，３．０８；Ｎ，２．４６。測定値：Ｃ，２５．７６；Ｈ，２．５５；Ｎ，２．２６。
実施例４
化合物４の合成
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシブタンスルホン酸 ナトリウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．６５−０．９（ｍ，９Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、５．２、５．５（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ+ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ４１５（Ｍ-）。分析 Ｃ18Ｈ27Ｎ2Ｏ7ＳＮａ・０．８ＮａＨＳＯ3の理論値：Ｃ，４１．４３；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．３７。測定値：Ｃ，４１．４３；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．１３。
以下に掲げ、そして表IIに示す本発明の他のペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸は、対応するペプチドアルデヒドから出発して実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順により製造する。そのようなペプチドアルデヒド出発材料は、市販のものから容易に得ることができ、かつ／または入手可能な出発材料から当業者に周知な方法を使用して製造することができる。例えば、M.Iqbalら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,539-544を参照にされたい。実施例１６の化合物は、Harbesonら、J.Med.Chem.1994,37,2918-2929の方法により製造することができる対応するペプチドα-ケトアミドから出発して製造される。
実施例５
ベンジルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例６
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例７
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-3-プロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例８
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-（（4-ベンジルオキシ）フェニル）プロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例９
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１０
トルエンスルホニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１１
ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１２
ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１３
ナフチル-2-カルボニル-L-ロイシル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１４
メタンスルホニル-L-プロピル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１５
ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル-L-ロイシル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１６
ベンジルオキシカルボニル-L-バリル-2-アミノ-1-（エチルアミノカルボニル）-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１７
システインプロテアーゼ活性の阻害
阻害活性を評価するために、試験する各化合物のストック溶液（40倍濃度）を100％無水DMSO中に調製し、そして５μlの各インヒビター調製物をそれぞれ96ウェルプレートの３つのウェルに分けた。Mayerらの方法（Biochem.J.1996,314:511-519）により調製された組換えヒト カルパインＩをアッセイバッファー（すなわち、50mM Tris、50mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTAおよび5mM β-メルカプトエタノール、pH7.5、0.2mMのSucc-Leu-Tyr-MNAを含む）で希釈し、そして175μlを、化合物を含まないもとの同じ独立したインヒビターストックを含有するウェルに分けた。反応を開始するために、20μlの50mM CaCl2（アッセイバッファー中）を、バックグラウンドシグナルベースライン対照として使用する３つを除くプレートのすべてのウェルに加えた。基質の加水分解は、５分毎に全30分間監視した。インヒビターが存在しない基質の加水分解は、15分間まで直線的であった。
カルパインＩ活性の阻害は、インヒビターが存在しない場合の基質の加水分解の速度に対してインヒビターが存在する場合の基質の加水分解の速度の減少割合として算出した。阻害された速度と対照速度との間の比較は、基質の加水分解に関して直線範囲内で行った。インヒビターのＩＣ50値（50％の阻害を生じる濃度）を試験化合物の５〜７つの異なる濃度の存在下で基質の加水分解速度の減少割合から決定した。結果を阻害割合対対数阻害濃度としてプロットし、そしてＩＣ50はプログラムGraphPad Prism（GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して以下に示す４つのパラメーターのロジスティク式にデータを当てはめることにより算出した。
ｙ＝ｄ＋［（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b］
上記式において、パラメーターａ、ｂ、ｃおよびｄは以下のように定義する：ａはインヒビターの不在での％阻害であり、ｂは傾斜であり、ｃはＩＣ50であり、そしてｄはインヒビターの無限濃度での％阻害である。
結果は表IIIに与える。
実施例１８
インヒビターの溶解度
ペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸インヒビターの溶解度を決定するために、Locke’sバッファー（10mM HEPES、154mM NaCl、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2、5μMグリシン、20mMグルコース、1mMピルビン酸ナトリウム、pH7.4）を、超音波機中の計量したペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸のサンプルに20℃ですべての固体が溶解するまでゆっくりと加えた。対照のペプチドアルデヒドインヒビターの溶解度は、この方法により正しく決定するためには一般的に不十分であり、以下のようにＵＶ吸収により決定した：インヒビター（１mg）をDMSO（10μL）に溶解し、溶液をLocke’sバッファー（２mL）で希釈し、５分間超音波処理し、そして濾過した過剰な非溶解インヒビターを除去した。濾液中に溶解したインヒビターのＵＶ吸収を一般的に220〜340nmで測定し、そして濃度をメタノール中に溶解したインヒビターの既知の濃度（一般的に0.5mg/mL）と比較することにより算出した。本発明の化合物と関連するアルデヒドとの溶解度の比較は、表IVに示す。
本明細書で言及した各特許、出願および印刷された公報は、引用により本明細書に編入する。
当業者は、本発明の精神から逸脱することなく本発明の好適な態様に対して数々の変化および修飾を行うことができるだろう。すべてのそのような変更は本発明の範囲内にあるものとする。
本出願は、1997年４月18日に出願された米国仮出願第60/044.676号の利益を請求し、その開示は全部、引用により本明細書に編入する。
発明の分野
システインプロテアーゼのペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸インヒビター、これらの化合物の製造法およびその使用法を開示する。
発明の背景
多数のシステインプロテアーゼがヒトの組織から同定された。「プロテアーゼ」とはタンパク質をより小さい成分（ペプチド）に分解する酵素である。用語「システインプロテアーゼ」とは、その中に触媒工程において重要な役割を果たすシステイン残基の存在を特徴とするプロテアーゼを称する。ヒトを含む哺乳動物系は通常、システインプロテアーゼを含む様々な酵素を介してタンパク質を分解し、そして処理する。しかし上昇したレベルで存在する時、または異常に活性化された時、システインプロテアーゼは異常生理学プロセスに関与する。
例えば、カルシウム依存性中性プロテアーゼ（「カルパイン」）は、哺乳動物組織のいたるところで発現される細胞内システインプロテアーゼのファミリーを構成する。２つの主要なカルパインが同定された：カルパィンＩおよびカルパィンII。カルパインIIは多くの組織中で主要な形態であるが、カルパインＩは神経組織の病的状態に主要な形態であると考えられている。システインプロテアーゼのカルパインファミリーは、神経変性、発作、アルツハイマー病、筋萎縮症、運動ニューロン傷害、脊髄外傷、外傷性脳損傷、急性中枢神経系損傷、筋ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内障および炎症を含む多くの病気および疾患にかかわって来た。カルパインＩは、虚血、脊髄外傷、外傷性脳損傷、低血糖症および癲癇を含む興奮性のアミノ酸が誘発する神経毒性疾患にかかわってきた。
リソソームのシステインプロテアーゼであるカテプシンＢは、関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移および筋ジストロフィーにかかわってきた。他のリソソーム システインプロテアーゼには、カテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを含む。インターロイキン-１β変換酵素（ICE）は、インターロイキン-１βの形成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン-１βは、炎症、糖尿病、敗血症ショック、リューマチ関節炎およびアルツハイマー病に関与する免疫調節タンパク質である。ICEも、パーキンソン病、虚血および筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む様々な神経変性疾患にかかわるニューロンのアポトーシス細胞死に関連してきた。
システインプロテアーゼは、種々の病原体によっても生産される。システイン プロテアーゼであるクロストリパンは、クロストリジウム ヒストリチカム（Clostridium histolyticum）により生産される。他のプロテアーゼは、トルパノゾーマ クルジ（Trpanosoma cruzi）、マラリアの寄生体プラスモディウム ファルシパラム（Plasmodium falciparum）およびピー．ビンケイ（P.vinckei）およびストレプトココッカス（Streptocococcus）により生産される。HAV C3のようなウイルスのシステインプロテアーゼは、ピコルナウイルス構造タンパク質および酵素のプロセッシングに必須である。
システインプロテアーゼと種々の衰弱性疾患との間の関連を仮定すると、これらのプロテアーゼを阻害する化合物は有用であり、そして研究および臨床の両環境において進歩をもたらすだろう。
発明の要約
本発明は、ペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸と呼ぶ新規なシステイン プロテアーゼ インヒビターを対象とする。例示的な化合物は、式Ｉ
構成員および好適な態様は、以下に定める。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼの阻害に有用である。有利なことには、これらの化合物の様々な状況での利用性が見いだされた。例えば研究領域では、本化合物はシステインプロテアーゼの異常な、および／または異所性の活性に伴う疾患を処置するための薬剤の発見におけるスクリーニング用の標準として使用することができる。治療領域では、化合物をシステインプロテアーゼの異常な、かつ／または異所性の活性に伴う疾患を緩解し、媒介し、減らし、かつ／または予防するために使用できる。特に本化合物の１つの利点は、それらがおよそ１〜300mg/mLの間の水溶性媒質中での予期せぬ優れた溶解性を有することである。すなわち、化合物は水性の生理食塩緩衝液のような媒質中で、臨床的または研究的な状況において、ボーラスまたは注入により例えば静脈内、くも膜下または硬膜上に容易に非経口投与することができる。
またペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸の製造法も開示する。本発明のこれらおよび他の特徴は、以下により詳細に説明する。
詳細な説明
式Ｉ：
＊は、Ｌ立体配置を有するα-アミノ酸残基のα-炭素を表し；
oは、立体化学配置を有する炭素またはそれらの混合を表し；
Ａは、低級アルキル、６〜約14個の炭素を有するアリール、約５〜約14個の環原子を有するヘテロシクリル、約５〜約14個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、約７〜約15個の炭素を有するアラルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテルシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、場合によりＪにより置換されてもよく；
Ｂは、C（=O）、OC（=O）、S（=O）、S（=O）2およびNR4C（=O）から成る群から選択され、ここで、Ｒ4はＨまたは低級アルキルであり；
各Aaaは独立して、場合により１個以上のブロッキング基を含んでもよいアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｇは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＦ3、ＣＦ2Ｒ5、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5）（ＯＲ6）およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）から成る群から選択され；
Ｊは、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルオキシにより置換されたアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ＝Ｃ（Ｒ7）Ｒ8、ＳＲ7、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7およびＣ（＝ＮＲ7）ＮＨＲ8から成る群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＨ、低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、該低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノまたはハロゲン基により置換されてもよく；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、低級アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該低級アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、場合により１個以上のＪ基により置換されてもよく；
あるいはＲ2およびＲ3は、それらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、４〜８員の場合によっては１個以上のＪ基により置換されてもよい環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、該低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノまたはハロゲン基により置換されてもよく；
Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アンモニウム、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラアルキルアンモニウム、モルホリニウム、ピペリジニウムおよびメグルミニウムから成る群から選択される医薬的に許容できるカチオンであり；そして
但し、Ｒ2およびＲ3は一緒に-CH2-CH2-CH2-以外である、
により表される新規なシステインプロテアーゼインヒビターが見いだされた。
式Ｉの化合物の幾つかの好適な態様では、Ｒ1は低級アルキルまたはＪにより置換された低級アルキルである。
幾つかの好適な態様では、Ｊはシクロアルキル、アリールまたはアラルキルオキシにより置換されたアリールである。より好適な態様では、Ｒ1はエチル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシルメチルまたは4-ベンジルオキシベンジルである。
別の好適な態様では、Ｒ2はアルキルまたはシクロアルキルである。より好適な態様では、Ｒ2はイソブチル、イソプロピルまたはシクロペンチルである。
幾つかの好適な態様では、Ｒ3はＨである。別の好適な態様では、Ｒ2およびＲ3はそれらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、場合により１個以上のＪ基により置換されてもよい４〜８員の環を形成する。
幾つかの好適な態様では、ＧはＨまたはC（=O）NHEtである。より好ましくはＧはＨである。
さらに好適な態様では、Ａはアルキル、アリール、アラルキルまたはテトラヒドロイソキノリン-2-イルである。特に好適な態様では、Ａはメチル、トリル、ナフチル、ベンジルまたはテトラヒドロイソキノリン-2-イルである。最も好ましくはＡはベンジルである。
さらに別の好適な態様では、ＢはC（=O）、OC（=O）またはS（=O）2である。さらに好適な態様では、ＢはC（=O）またはOC（=O）である。特に好適な態様では、Ａがベンジルであり、そしてＢがOC（=O）である。
さらに好適な態様では、Ｒ3はＨ、ｎは０、１または２、そしてＭはナトリウムである。最も好ましくはｎは０である。
さらに一層好適な態様では、Aaaは独立してAla、PheまたはLeuである。
本明細書で使用するところの用語「アルキル」とは、例えばエチル、イソプロピルおよびシクロペンチル基のような直鎖、分枝および環式の炭化水素基を含む。好適なアルキル基は、１〜約10個の炭素原子を有する。「シクロアルキル」基は、環式アルキル基である。「アリール」基は、芳香族環式化合物であり、限定するわけではないがフェニル、トリル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、ピレニルおよびキシリルを含む。好適なアリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。本明細書で使用するところの用語「炭素環式」とは、環の部分が炭素原子のみから成る環式基を称する。用語「低級アルキル」とは、１〜約６個の炭素原子のアルキル基を称する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Cl、BrおよびＩ原子を称する。用語「アラルキル」とは、アリール基をもつアルキル基、例えばベンジル基を表す。本明細書で使用するように「アルコキシ」基は、酸素原子を介して連結されたアルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ（-OCH3）およびエトキシ（-OCH2CH3）基を含む。一般的に、用語「オキシ」は接尾語として使用する時、酸素原子を介した結合を表す。このように、アルコキシカルボニル基は、アルコキシ置換基、すなわち一般的に式-C（=O）-O-Rの基（式中、Ｒはアルキルである）を含むカルボニル基である。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通して連結されたアリール基を表し、そして用語「アラルキルオキシ」は酸素原子を介して連結されたアラルキル基を表す。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式」とは、環の部分にＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式基を称する。複素環式基は、「ヘテロアリール」ならびに「ヘテロアルキル」基を含む。「ヘテロシクロアルキル」は、低級アルキル基を介して付いた複素環を表す。用語「ヘテロアリール」は、芳香族環に含まれる１個以上のヘテロ原子を有するアリール基を表す。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基を介して付いたヘテロアリール基を表す。用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個の飽和炭素原子を複素環式環に含む複素環環式基を表す。ヘテロアルキル基の例は、ピペリジン、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロイソキノリン-2-イル基を含む。
本明細書で使用するように、用語「アミノ酸」はアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を表す。本明細書で使用するように、用語「L-アミノ酸」はα-炭素の回りにL-立体配置を有するα-アミノ酸を表し、すなわちL立体配置を有する一般式CH（COOH）（NH2）-（側鎖）のカルボン酸である。用語「D-アミノ酸」は同様に、α-炭素の回りでD-立体配置を有する一般式CH（COOH）（NH2）-（側鎖）のカルボン酸を表す。L-アミノ酸の側鎖は天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在しない（すなわち非天然の）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸同族体中、天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えばLehninger、Biochemistry、第２版、ワース出版社（Worth Publishers,Inc.）、1975、第73−75頁を参照にされたい。１つの代表的なアミノ酸側鎖はリシル側鎖、-（CH2）4-NH2である。他の代表的なα-アミノ酸側鎖を以下の表１に示す。
式Ｉの化合物は、式：
式Ｉの化合物中に存在する官能基は、ブロッキング基を含んでもよい。ブロッキング基は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基およびカルボキシル基のような選択的に官能基を付けることができる化学官能基として、それ自体は既知である。保護基は官能基から容易に除去できるブロッキング基である。これらの基は、化合物が暴露される化学条件に対してそのような官能基を不活性にするために化学的な化合物中に存在する。本発明では任意の種々の保護基を使用することができる。そのような保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz;Z）、t-ブトキシカルボニル、メチルエステルおよびベンジルエーテル基である。本発明の他の好適な保護基は、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ウィリー＆サンズ（Wiley & Sons）、1991に見いだすことができる。
本発明の化合物に有用なさらなるブロッキング基は、アシル、アロイル、低級アルキル、アルカンスルホニル、アラルカンスルホニルまたはアリールスルホニル置換基をそれらのアミノ基に有するものを含む。
本発明のペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸は、水性媒質中で優れた水溶性、好ましくは約１から300mg/mLの間の予期せぬ利点を有し、そして好ましく約０°から40℃の間の温度、25℃が特に好適である。本発明の化合物は好ましくは約５mg/mLよりも高い濃度で溶解性である。より好ましくは本発明の化合物は約20mg/mLより高い濃度で溶解性である。すなわちこの化合物は、臨床的または研究的な環境において、場合により緩衝化された水、水性塩または約ｐＨ５〜８、好ましくはpH6.5〜7.5の水性緩衝化塩水のような媒質中で、ボーラスまたは注入により非経口的、例えば静脈内に容易に投与することができる。これらの媒質の例には、水、場合により緩衝化された0.85％（145mM）塩化ナトリウム、リン酸緩衝化生理食塩溶液（10mMリン酸塩、120mM NaCl、2.7mM KCl、pH7.4）およびLocke’s緩衝液（10mM HEPES、154mM NaCl、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2、５μMグリシン、20mMグルコース、１mMピルビン酸ナトリウム、pH7.4）を含む。本発明の化合物の増強された水溶性は、多くの他のシステインプロテアーゼインヒビターの溶解性に優り十分に改善されている。例えば、類似のジペプチドアルデヒドおよびα-ケトアミドインヒビターの水溶性は、典型的には１mg/mL未満である。Harbesonら、J.Med.Chem.1994,37,2918-2929を参照にされたい。
本発明のペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸は、システインプロテアーゼを阻害するので、それらは研究および治療の両環境において使用することができる。システインプロテアーゼ活性の阻害は、本発明の化合物を使用して測定することができる。すなわち、研究的環境では、定めた特性を有する好適な化合物が、プロテアーゼ活性の阻害において同様な特徴を現す天然および合成化合物のスクリーニングに使用され得る。また本発明の化合物は、特定の細胞型または生物学的症状に及ぼす特定のプロテアーゼの阻害効果を決定するためのインビトロおよびインビボモデルの仕上げ（refinement）に使用することができる。治療的環境において、システインプロテアーゼと特定の定めた疾患との間に関連があるならば、本発明の化合物はシステインプロテアーゼの異常な、かつ／または異所性の活性に付随する疾患を軽減し、媒介し、減らし、かつ／または予防するために利用することができる。
好適な態様では、本発明の化合物を含んで成る組成物がシステインプロテアーゼを阻害するために提供される。他の好適な態様では、システインプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させることを含んで成るシステインプロテアーゼの阻害法を提供する。
開示する本発明の化合物は、システインプロテアーゼの阻害に有用である。本明細書で使用するように、用語「阻害する」および「阻害」とは、酵素活性に及ぼす逆効果を有することを意味する。阻害量とは、システインプロテアーゼを阻害するために効果的な本発明の化合物の量である。用語「可逆性」は、「阻害する」および「阻害」を修飾するために使用する時、そのような触媒的活性に及ぼす逆効果が戻り得ることを意味する。用語「非可逆性」は、「阻害する」および「阻害」を修飾するために使用する時、そのような触媒的活性に及ぼす逆効果が戻ることができないことを意味する。
本発明で提供される化合物は、医薬的に許容できる非毒性の賦形剤およびキャリアーと混合することにより医薬組成物に製剤することができる。上記のように、そのような組成物は、非経口投与、特に液体溶剤または懸濁液で；または経口投与、特に錠剤またはカプセルの状態で；または鼻内、特に粉末、点鼻薬またはエアゾール状態で；または皮膚に、例えば経皮的パッチを介して使用するために調製することができ；あるいは当業者には明らかなこのようなまたは他の投与形態に適当な様式で調製することができる。
組成物は、都合よく単位用量形態で投与でき、そして例えばレミングトンの薬科学（Remington’s Pharmaceutical Science）（マック出版社:Mack Pub.Co.、イーストン、ペンシルベニア州、1980）に記載されているような製薬分野で任意の周知の方法により調製することができる。非経口投与用の製剤は、通例の賦形剤として滅菌水または塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源、水素化ナフタレン等を含んでよい。特に生物適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するために有用な賦形剤であり得る。このような活性化合物のために他の効力的に有用な非経口的な送達系は、エチレン−ビニル酢酸コポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入システムおよびリポソームを含む。吸入投与用の製剤は賦形剤として例えばラクトースを含み、あるいは例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水溶液、または点鼻薬の状態で投与するための油性溶剤または鼻内に投与するためのゲルでよい。また非経口投与用の製剤は、バッカル投与のためのグリココーレート、直腸投与のためのサリチレート、または膣内投与のためのクエン酸を含んでよい。経皮的パッチ用の製剤は、好ましくは親油性乳液である。
本発明の材料は、医薬品中の唯一の活性剤として採用することができ、または他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載する治療用組成物中の化合物の濃度は、投与する薬剤の用量、使用する化合物の化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を含め多数の因子に依存して変動するだろう。一般的意味で、本発明の化合物は非経口投与には、約0.1〜30重量／容量％の化合物を含む生理緩衝水溶液で提供される。典型的な用量範囲は、１日あたり約１μg/kg〜約１g/kg体重；好適な用量範囲は、１日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重である。投与される薬剤の好適用量も、同様に病気または疾患の進行の種類および程度、患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力および化合物賦形剤の配合、ならびにその投与経路というような変数にも依存するだろう。
本明細書で使用するように、用語「接触させる」とは直接的または間接的に少なくとも２つの部分を物理的に合わせることを意味する。このように接触させることは、本発明の化合物をプロテアーゼと一緒に容器に入れるような、あるいは本発明の化合物を患者に投与するような物理的作用を含む。すなわち例えば本発明の化合物を、そのようなプロテアーゼの異常かつ／または異所性の活性に付随する病気または疾患を表すヒト患者に投与することは、用語「接触させる」の定義の範囲内である。
本発明は、本発明を明らかにすることを意図する以下の実施例によりさらに具体的に説明される。これらの実施例は、開示内容の範囲を制限することを意図せず、しかも解釈されない。
実施例１
化合物Ｉの合成
ベンジルオキシカルボニル-L-バリル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム塩
４mLの酢酸エチル中の198mg（0.52ミリモル）のベンジルオキシカルボニル-Val-Phe-H（Angelastro,Mehdi,Burkhart,PeetおよびBey;J.Med.Chem.1990,33,13-16に記載のように調製）を、室温で57.2mg（0.55ミリモル、1.06当量）の重亜硫酸ナトリウム（４mLの水中）を滴下した時に撹拌した。次に反応を２時間、激しく撹拌した。２層が分離し、そして有機層を水洗した（３×２mL）。有機層をMgSO4上で乾燥させて、82mg（41％）の出発材料を回収した。合わせた水性層を濾過し、-78℃に冷却し、そして凍結乾燥して180mg（66％）の化合物Ｉを白色の吸湿性固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７６および０．７７（２ｄ，６Ｈ）、１．８８、２．００（２ｍ，１Ｈ）、２．６０、３．４０．（２ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，３Ｈ）、４．１５、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、５．４５、５．７０（２ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．０５、７．９０（２ｄ，１Ｈ）。ＥＳ+ＭＳ ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ-）。
分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ7ＳＮａ・０．６５ＮａＨＳＯ3の理論値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，５．０３；Ｎ，４．５６。測定値：Ｃ，４７．７２；Ｈ，４．５１；Ｎ，４．５６。
化合物２〜４を、対応するペプチドアルデヒドから出発して実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順により合成した。
実施例２
化合物２の合成
テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸 ナトリウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８０（２ｄ，６Ｈ）、１．２−１．７（ｍ，３Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，３Ｈ）、３．５−３．９（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、５．５０．５．７０（２ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，９Ｈ）、７．５、７．０６（２ｄ，１Ｈ）。ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ-）。
実施例３
化合物３の合成
ベンジルオキシカルボニル-L-シクロペンチルグリシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸 ナトリウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１−１．６（ｍ，８Ｈ）、１．９５、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１０、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｄ，２Ｈ）、５．５０、５．７０（２ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０．５Ｈ）、７．８０（ｄ，０．５Ｈ）。ＥＳ+ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ４８９（Ｍ-）。
分析 Ｃ24Ｈ29Ｎ2Ｏ7ＳＮａ・６ＮａＨＳＯ3の理論値：Ｃ，２５．３３；Ｈ，３．０８；Ｎ，２．４６。測定値：Ｃ，２５．７６；Ｈ，２．５５；Ｎ，２．２６。
実施例４
化合物４の合成
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシブタンスルホン酸 ナトリウム塩
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．６５−０．９（ｍ，９Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、５．２、５．５（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ+ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ ４１５（Ｍ-）。分析 Ｃ18Ｈ27Ｎ2Ｏ7ＳＮａ・０．８ＮａＨＳＯ3の理論値：Ｃ，４１．４３；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．３７。測定値：Ｃ，４１．４３；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．１３。
以下に掲げ、そして表IIに示す本発明の他のペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸は、対応するペプチドアルデヒドから出発して実施例１に記載の手順と実質的に同じ手順により製造する。そのようなペプチドアルデヒド出発材料は、市販のものから容易に得ることができ、かつ／または入手可能な出発材料から当業者に周知な方法を使用して製造することができる。例えば、M.Iqbalら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,539-544を参照にされたい。実施例１６の化合物は、Harbesonら、J.Med.Chem.1994,37,2918-2929の方法により製造することができる対応するペプチドα-ケトアミドから出発して製造される。
実施例５
ベンジルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例６
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例７
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-3-プロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例８
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-（（4-ベンジルオキシ）フェニル）プロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例９
ベンジルオキシカルボニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-メチルブタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１０
トルエンスルホニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１１
ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１２
ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１３
ナフチル-2-カルボニル-L-ロイシル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１４
メタンスルホニル-L-プロピル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１５
ベンジルオキシカルボニル-L-アラニル-L-ロイシル-L-ロイシル-2-アミノ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタンスルホン酸ナトリウム塩。
実施例１６
ベンジルオキシカルボニル-L-バリル-2-アミノ-1-（エチルアミノカルボニル）-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパンスルホン酸ナトリウム塩。
システインプロテアーゼ活性の阻害
阻害活性を評価するために、試験する各化合物のストック溶液（40倍濃度）を100％無水DMSO中に調製し、そして５μlの各インヒビター調製物をそれぞれ96ウェルプレートの３つのウェルに分けた。Mayerらの方法（Biochem.J.1996,314:511-519）により調製された組換えヒト カルパインＩをアッセイバッファー（すなわち、50mM Tris、50mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTAおよび5mM β-メルカプトエタノール、pH7.5、0.2mMのSucc-Leu-Tyr-MNAを含む）で希釈し、そして175μlを、化合物を含まないもとの同じ独立したインヒビターストックを含有するウェルに分けた。反応を開始するために、20μlの50mM CaCl2（アッセイバッファー中）を、バックグラウンドシグナルベースライン対照として使用する３つを除くプレートのすべてのウェルに加えた。基質の加水分解は、５分毎に全30分間監視した。インヒビターが存在しない基質の加水分解は、15分間まで直線的であった。
カルパインＩ活性の阻害は、インヒビターが存在しない場合の基質の加水分解の速度に対してインヒビターが存在する場合の基質の加水分解の速度の減少割合として算出した。阻害された速度と対照速度との間の比較は、基質の加水分解に関して直線範囲内で行った。インヒビターのＩＣ50値（50％の阻害を生じる濃度）を試験化合物の５〜７つの異なる濃度の存在下で基質の加水分解速度の減少割合から決定した。結果を阻害割合対対数阻害濃度としてプロットし、そしてＩＣ50はプログラムGraphPad Prism（GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して以下に示す４つのパラメーターのロジスティク式にデータを当てはめることにより算出した。
ｙ＝ｄ＋［（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b］
上記式において、パラメーターａ、ｂ、ｃおよびｄは以下のように定義する：ａはインヒビターの不在での％阻害であり、ｂは傾斜であり、ｃはＩＣ50であり、そしてｄはインヒビターの無限濃度での％阻害である。
結果は表IIIに与える。
インヒビターの溶解度
ペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸インヒビターの溶解度を決定するために、Locke’sバッファー（10mM HEPES、154mM NaCl、5.6mM KCl、2.3mM CaCl2、5μMグリシン、20mMグルコース、1mMピルビン酸ナトリウム、pH7.4）を、超音波機中の計量したペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸のサンプルに20℃ですべての固体が溶解するまでゆっくりと加えた。対照のペプチドアルデヒドインヒビターの溶解度は、この方法により正しく決定するためには一般的に不十分であり、以下のようにＵＶ吸収により決定した：インヒビター（１mg）をDMSO（10μL）に溶解し、溶液をLocke’sバッファー（２mL）で希釈し、５分間超音波処理し、そして濾過した過剰な非溶解インヒビターを除去した。濾液中に溶解したインヒビターのＵＶ吸収を一般的に220〜340nmで測定し、そして濃度をメタノール中に溶解したインヒビターの既知の濃度（一般的に0.5mg/mL）と比較することにより算出した。本発明の化合物と関連するアルデヒドとの溶解度の比較は、表IVに示す。
当業者は、本発明の精神から逸脱することなく本発明の好適な態様に対して数々の変化および修飾を行うことができるだろう。すべてのそのような変更は本発明の範囲内にあるものとする。
Claims (28)
- 式：
式中：
＊は、Ｌ立体配置を有するα-アミノ酸残基のα-炭素を表し；
oは、立体化学配置を有する炭素、またはそれらの混合を表し；
Ａは、低級アルキル、６〜14個の炭素を有するアリール、５〜14個の環原子を有するヘテロシクリル、５〜14個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、７〜15個の炭素を有するアラルキルおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテルシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、場合によりＪにより置換されてもよく；
Ｂは、C（=O）、OC（=O）、S（=O）、S（=O）2およびNR4C（=O）から成る群から選択され、式中、Ｒ4はＨまたは低級アルキルであり；
各Aaaは独立して、場合により１個以上のブロッキング基を含んでもよいアミノ酸であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｇは、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＦ3 およびＣＦ2 Ｒ 5 から成る群から選択され；
Ｊは、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルオキシにより置換されたアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ7Ｒ8、Ｎ＝Ｃ（Ｒ7）Ｒ8、ＳＲ7、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7およびＣ（＝ＮＲ7）ＮＨＲ8から成る群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＨ、低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、該低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノまたはハロゲン基により置換されてもよく；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、低級アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該低級アルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は、場合により１個以上のＪ基により置換されてもよく；
あるいはＲ2およびＲ3は、それらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、４〜８員の場合によっては１個以上のＪ基により置換されてもよい環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、該低級アルキル、アラルキル、複素環式およびヘテロシクロアルキル基は、場合により１個以上のヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノまたはハロゲン基により置換されてもよく；
Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アンモニウム、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラアルキルアンモニウム、モルホリニウム、ピペリジニウムおよびメグルミニウムから成る群から選択される医薬的に許容できるカチオンであり；そして
但し、Ｒ2およびＲ3は一緒に-CH2-CH2-CH2-以外である、
の化合物。 - Ｒ1が、低級アルキルまたはＪにより置換された低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1が、Ｊにより置換された低級アルキルであり、式中、該Ｊはシクロアルキル、アリールまたはアラルキルオキシにより置換されたアリールである請求項２に記載の化合物。
- Ｒ1が、エチル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、シクロヘキシルメチルまたは4-ベンジルオキシベンジルである請求項２に記載の化合物。
- Ｒ2が、アルキルまたはシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
- Ｒ2が、イソブチル、イソプロピルまたはシクロペンチルである請求項５に記載の化合物。
- Ｒ3が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
- Ｒ2およびＲ3が、それらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、４〜８員の、１個以上のＪ基により置換されていない環を形成する請求項１に記載の化合物。
- Ｒ2およびＲ3が、それらに結合している炭素および窒素原子と一緒に、４〜８員の、１個以上のＪ基により置換されている環を形成する請求項１に記載の化合物。
- ＧがＨまたはC（=O）NHEtである請求項１に記載の化合物。
- ＧがＨである請求項１０に記載の化合物。
- ＢがC（=O）、OC（=O）またはS（=O）2である請求項１に記載の化合物。
- ＢがOC（=O）またはC（=O）である請求項１２に記載の化合物。
- ＢがOC（=O）である請求項１３に記載の化合物。
- Ａがベンジルである請求項１４に記載の化合物。
- ｎが０である請求項１に記載の化合物。
- ｎが１である請求項１に記載の化合物。
- ｎが２である請求項１に記載の化合物。
- Ａがアルキル、アリール、アラルキルまたはテトラヒドロイソキノリン-2-イルである、請求項１に記載の化合物。
- Ａがベンジル、メチル、2-ナフチルまたはトリルである請求項１に記載の化合物。
- Ａがベンジルである請求項２０に記載の化合物。
- Ｒ3がＨであり、ｎが０、１または２であり、そしてＭがナトリウムである請求項１に記載の化合物。
- ｎが０である請求項２２に記載の化合物。
- Aaaが、独立してAla、PheまたはLeuである請求項１に記載の化合物。
- ｏで示される炭素がL立体配置を有する請求項１に記載の化合物。
- ｏで示される炭素がD立体配置を有する請求項１に記載の化合物。
- ｏで示される炭素がラセミ体である請求項１に記載の化合物。
- Ａ−Ｂ、（Aaa）、ｎ、Ｒ3、Ｒ2、Ｒ1およびＧが、以下の表：
式中、Phはフェニルであり、そしてTHIQはテトラヒドロイソキノリン-2-イルである、
に従い選択される、請求項１に記載の化合物。
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