ES2270532T3 - Inhibidores de cisteina y serina proteasa a base de alfa-cetoamidas que contienen quinolina. - Google Patents

Inhibidores de cisteina y serina proteasa a base de alfa-cetoamidas que contienen quinolina. Download PDF

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Derek Douglas Dunn
Kurt Allen Josef
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Robert A. Daines
William Dennis Kingsbury
Israel Pendrak
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que: X es CH, N, o CQ1, con la condición que cuando X es CQ1, al menos uno de Q o Q1 es H; R se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, ciclo (heteroalquilo) en el que el anillo contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo C1-6 en el que el anillo heteroarilo contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcoxi C1-10 alquilo C1-10, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, y (CH2)nNH-L, siendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J; L se selecciona entre el grupo constituido por alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el que el grupo arilalcoxilo contiene 7 a 15 carbonos, S (=O)2R2, y N-nitroimino; R2 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-6y arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos; R1 se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10, hidroximetilo, alcoximetilo C1- 10, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-10, alquilcarboniloxi C1-10, halo alquilo C1-10, N(RR3), y alquilcarbonilo C1-10; R3 es el mismo que R; Q se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxilo, alcoxilo C1-10, halógeno, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene entre 3 y 10 carbonos, S-R, S (=O)R, S (=O)2R, N (RR3), y NHS (=O)2R, siendo dichos grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalquilosustituidos de manera opcional con uno o más grupos J.

Description

Inhibidores de cisteína y serina proteasa a base de \alpha-Cetoamidas que contienen quinolina.
Referencias cruzadas con las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/061.267, presentada el 7 de Octubre de 1997, y de la Solicitud de los Estados Unidos titulada "\alpha-Cetoamidas inhibidores de la Cisteína y la Serina Proteasa a base de que Contienen Quinolina" presentada el 6 de Octubre de 1998.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a los inhibidores de la cisteína y serina proteasas a base de \alpha-Cetoamidas que contienen quinolina, a los procedimientos para fabricar estos compuestos, y a los procedimientos para usar los mismos.
Antecedentes de la invención
Se han identificado en tejidos humanos numerosas cisteínas y serina proteasas. Una "proteasa" es un enzima que degrada las proteínas en componentes más pequeños (péptidos). Los términos "cisteína proteasa" y "serina proteasa" se refieren a las proteasas que se distinguen por la presencia en las mismas de un residuo de cisteína o serina que tiene un papel crítico en el proceso catalítico. Los sistemas de los mamíferos, entre los que se incluyen los seres humanos, degradan y procesan normalmente proteínas mediante una variedad de enzimas entre los que se incluyen la cisteína y las serina proteasas. Sin embargo, la cisteína y a las serina proteasas pueden estar implicadas en procesos patofisiológicos cuando están presentes en niveles elevados, o cuando se activan de manera anormal.
Por ejemplo, las proteasas neutras activadas con calcio ("calpaínas") comprenden una familia de cisteína proteasas intracelulares que se expresan de manera ubicua en tejidos de mamíferos. Se han identificado dos calpaínas principales; calpaína I y calpaína II. Mientras que la calpaína II es la forma predominante en muchos tejidos, se considera que la calpaína I es la forma predominante en las dolencias patológicas de los tejidos nerviosos. Se ha implicado a la familia calpaína de las cisteína proteasas en muchas enfermedades y trastornos, entre los que se incluyen neurodegeneración, ataques, Alzheimer, amiotrofia, daño de la neurona motora, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción del hueso, agregación plaquelar, cataratas e inflamación. Se ha implicado a la calpaína I en los trastornos de neurotoxicidad inducida por aminoácidos excitadores, entre los que se incluyen isquemia, hipoglicemia, Enfermedad de Huntington, y epilepsia.
Se ha implicado a la cisteína proteasa lisosomal catepsina B en los siguientes trastornos: artritis, inflamación, infarto de miocardio, metástasis tumoral, y distrofia muscular. Otras cisteína proteasas lisosomales incluyen las catepsinas C, H, L y S. El enzima que convierte la Interleuquina-1\beta ("DIE") es una cisteína proteasa que cataliza la formación de la interleuquina-1\beta. La inteleuquina-1\beta es una proteína inmunoreguladora implicada en los siguientes trastornos: inflamación, diabetes, choque séptico, artritis reumatoide, y enfermedad de Alzheimer. Se ha ligado la DIE a la muerte celular apoptótica de las neuronas, que está implicada en una variedad de trastornos neurodegenerativos entre los que se incluyen la enfermedad de Parkinson, isquemia, y esclerosis lateral amiotrópica (ALS).
Las cisteína proteasas se producen también mediante diversos patógenos. Clostridium histolyticum produce la cisteína proteasa clostripaína. Se producen otras proteasas por Trypanosoma cruzi, los parásitos de la malaria Plasmodium falciparum y P. vinckei y Streptococcus. La proteasa vírica de la hepatitis A HAV C3 es una cisteína proteasa esencial para el procesamiento de las proteínas estructurales y enzimas del picornavirus.
Entre las serina proteasas de ejemplo implicadas en trastornos degenerativos se incluyen trombina, elastasa de leucocito humano, elastasa pancreática, quimasa y catepsina G. De manera específica, se produce la trombina en la regulación en cascada de la coagulación sanguínea, rompe el fibrinógeno para formar fibrina y activa el Factor VIII; la trombina se implica en la tromboflebitis, la trombosis y el asma. La elastasa del leucocito humano se implica en los trastornos degenerativos del tejido tales como artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, bronquitis, fibrosis cística, y enfisema. La elastasa pancreática se implica en la pancreatitis. La quimasa, un enzima importante en la síntesis de angiotensina, se implica en la hipertensión, infarto de miocardio, y enfermedad coronaria del corazón. La catepsina G se implica en la degradación anormal del tejido conectivo, de manera particular en el pulmón.
Dada la relación entre la cisteína y la serina proteasas y diversos trastornos debilitantes, los compuestos que inhiban estas proteasas podrían ser útiles y podrían proporcionar un avance tanto en la investigación como en la medicina clínica.
En los Documentos WO 92/12140 y WO 98/41506 se describen ejemplos de los inhibidores de la proteasa.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a los \alpha-cetoamida inhibidores de la cisteína y serina proteasas que contienen quinolina seleccionados, representados por la Fórmula I general:
1
en la que:
X es CH, N, o CQ^{1}, con la condición que cuando X es CQ^{1}, al menos uno de Q o Q^{1} es H;
R se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, ciclo (heteroalquilo) en el que el anillo contenga entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo C_{1-6} en el que el anillo heteroarilo contenga entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcoxi C_{1-10} alquilo C_{1-10}, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, y (CH_{2})_{n}NH-L, siendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
L se selecciona entre el grupo constituido por alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el que el grupo arilalcoxilo contiene 7 a 15 carbonos, S (=O)_{2}R^{2}, y N-nitroimino;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-10}, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-10}, alquilcarboniloxi C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10}, N(RR^{3}), y alquilcarbonilo C_{1-10};
R^{3} es el mismo que R;
Q se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-10}, halógeno, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene entre 3 y 10 carbonos, S-R, S (=O)R, S (=O)_{2}R, N (RR^{3}), y NHS (=O)_{2}R, siendo dichos grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
Q^{1} es el mismo que Q;
Z es COCONH-R^{7};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por K, -A-N (R^{8})-G, -O-A-N (R^{8})-G, -A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9}), y -O-A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9});
K se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquenilo seleccionado entre etenilo y propenilo, alquinilo seleccionado entre etinilo y propinilo, cicloalquilo C_{3-10}, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, arilo C_{6-14}, arilalquilo C_{7-15}, heterocicloalquilo que tenga un anillo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo ligados mediante un alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} alquilo C_{1-10}, arilalquiloxilo C_{7-15}, y N (RR^{3}), siendo dichos grupos sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
A es un alquileno C_{1-6} sustituido de manera opcional con uno o más grupos J;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1-6};
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-14}, y heterociclo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, siendo dichos grupos alquilo, arilo y heterociclo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
G se selecciona entre el grupo constituido por C (=O) arilo C_{6-14}, C (=O) heteroarilo en el que el heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, C (=O) ciclo (heteroalquilo) el ciclo (heteroalquilo) tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcanoílo C_{1-10}, C (=S) NH (arilo C_{6-14}), C (=O) NH (arilo C_{6-14}), C (=O) NH (cicloalquilo C_{3-10}), CO_{2}-(arilo C_{6-14}), C (=O) alquilo C_{1-10}, CO_{2} (alquilo C_{1-10}), CO_{2} (arilalquilo C_{7-15}), alquilsulfonilo C_{1-10}, alquenilsulfonilo C_{1-10}, arilsulfonilo C_{6-14}, heteroarilsulfonilo en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, un grupo protector seleccionado entre el grupo constituido por benciloxicarbonilo, toluénsulfonilo, t-butoxicarbonilo, grupos metil éster y bencil éter, y SO_{2}N (RR^{3}), siendo dichos grupos sustituidos de manera opcional con uno o más
grupos J;
J se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, arilo C_{6-14}, arilalquilo C_{7-15}, alcoxicarbonilo C_{1-10}, alquilcarboniloxilo C_{1-10}, alquenilcarboniloxilo C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10}, amino alquilo C_{1-10}, halo alcoxilo C_{1-10}, SO_{2}N(RR^{3}), SO_{2}NH(arilo C_{6-14}), SO_{2}NH (heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, NHC (=O) NH (arilo C_{6-14}), NH (C=O) NH (heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, NHSO_{2} (arilo C_{6-14}), NHC (=O) alquilo C_{1-10}, NHC (=O) arilo C_{6-14}, NHC (=O) heteroarilo en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, N (RR^{3}), y NH=C (NH_{2})_{2}, en el que R y R^{3} ya no se sustituyen de manera adicional con J;
n es un entero comprendido entre 2 y 6
en la que alquilo incluye grupos hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición que cuando R^{7} sea K, entonces Q se selecciona entre el grupo constituido por arilalquenilo sustituido de manera opcional y arilalquinilo sustituido de manera opcional; y
con la condición adicional que cuando K sea alquilo, entonces X no es CH cuando Q es arilalquinilo sustituido de manera opcional.
En algunas formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, X es CH. En otras formas preferidas de realización de los compuestos de Fórmula I, R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos, y arilalquilo, siendo el bencilo particularmente preferido.
En algunas formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, R^{1} es H o alcoxilo, siendo preferido H.
En alguna formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, Q se selecciona entre el grupo constituido por arilalquinilo, arilo y halo, siendo preferido fenilalquinilo.
En otras formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, A se selecciona entre el grupo constituido por (CH_{2})_{n} en el que n es 2 ó 3, y (CH_{2})_{v}CH_{2}-J en el que v es un entero comprendido entre 1 y 6. Cuando A es (CH_{2})_{v}CH_{2}-J, v es de manera preferible 2 ó 3.
En algunas formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, K se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquinilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, y heteroalquilo.
En otras formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, G se selecciona entre el grupo constituido por C (=O) arilo, C (=O) heteroarilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido. De manera preferible, G se selecciona entre el grupo constituido por arilsulfonilo no sustituido, arilsulfonilo sustituido, heteroarilsulfonilo no sustituido, y heteroarilsulfonilo sustituido.
En algunas formas de realización preferidas de los compuestos de Fórmula I, X es CH, Z es COCONH-K, R_{1} es H, y R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos y arilalquilo, siendo preferido el bencilo.
En algunas formas de realización especialmente preferidas de los compuestos de Fórmula I, X es CH, Z es COCONH-K, R_{1} es H, R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos y arilalquilo, siendo preferido el bencilo y Q es arilalquinilo, siendo preferido feniletinilo.
En algunas formas de realización especialmente preferidas de los compuestos de Fórmula I, Q, X, R1, R, y Z se seleccionan entre el grupo de sustituyentes relacionados en las Tablas 2 a 5, más abajo. Se relacionan en las Tablas 2 a 5 las formas de realización particularmente preferidas de los compuestos de Fórmula I, más abajo.
Debido a que las \alpha-cetoamidas de la invención que contienen quinolina inhiben las cisteína proteasas y las serina proteasas, se pueden usar en la investigación y los ajustes terapéuticos.
En un entorno de investigación, se pueden usar los compuestos preferidos que tengan atributos definidos para seleccionar los compuestos naturales y sintéticos que evidencien características similares en la inhibición de la actividad de la proteasa. Se pueden usar también los compuestos en la purificación de los modelos in vitro e in vivo para determinar los efectos de la inhibición de proteasas concretas sobre tipos de células concretos o estados biológicos
En un ajuste terapéutico, dada la conexión entre las cisteína proteasas y algunos trastornos definidos, y las serina proteasas y algunos trastornos definidos, se pueden utilizar los compuestos de la invención para aliviar, mediar, reducir y/o evitar los trastornos que se asocian con la actividad anormal y/o aberrante de las cisteína proteasas y/o las serina proteasas.
En las formas de realización preferidas, se proporcionan las composiciones para inhibir una serina proteasa o una cisteína proteasa que comprende un compuesto de la invención. En otras formas de realización preferidas, se proporcionan los procedimientos para inhibir las serina proteasas o cisteína proteasas que comprenden poner en contacto una proteasa seleccionada entre el grupo constituido por las serina proteasas y cisteína proteasas con una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención.
Se describen también las metodologías para fabricar los presentes \alpha-cetoamida inhibidores que contienen quinolina. Se muestran con más detalle a continuación estas y otras características de los compuestos de la invención en cuestión.
Descripción detallada
Se describen en el presente documento los \alpha-cetoamida inhibidores de la serina y cisteína proteasa que contienen quinolina seleccionados, que se representan mediante la siguiente Fórmula I:
2
en la que:
X es CH, N, o CQ^{1}, con la condición que cuando X es CQ^{1}, al menos uno de Q o Q^{1} es H;
R se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, heteroalquilo en el que el anillo contenga entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo en el que el anillo heteroarilo contenga entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, alcoxi alquilo, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, y (CH_{2})_{n}NH-L, siendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
L se selecciona entre el grupo constituido por alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y aproximadamente 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el que el grupo arilalcoxilo contiene aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, S (=O)_{2}R^{2}, y N-nitroimino;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo bajo y arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, hidroximetilo, alcoximetilo, arilalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, haloalquilo, N(RR^{3}), y acilo;
R^{3} es el mismo que R;
Q se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo bajo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, arilalquilo que tiene entre aproximadamente 7 y aproximadamente 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre aproximadamente 8 y aproximadamente 16 carbonos, arilalquinilo que tiene entre aproximadamente 8 y aproximadamente 16 carbonos, arilo que tiene entre aproximadamente 6 y aproximadamente 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, heteroalquilo que tiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 carbonos, S-R, S (=O)R, S (=O)_{2}R, N (RR^{3}), y NHS (=O)_{2}R, siendo dichos grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
Q^{1} es el mismo que Q;
Z es COCONH-R^{7};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por K, -A-N (R^{8})-G, -O-A-N (R^{8})-G, -A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9}), y -O-A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9});
K se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo, alcoxi alquilo, arilalquiloxilo, y N (RR^{3}), siendo dichos grupos K sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
A es un alquileno bajo sustituido de manera opcional con uno o más grupos J;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo bajo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, arilo, y heterociclo, siendo dichos grupos alquilo, arilo y heterociclo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
G se selecciona entre el grupo constituido por C (=O) arilo, C (=O) heteroarilo, C(=O)heteroalquilo, alcanoílo C(=S)NH (arilo), C(=O)NH(arilo), C(=O)NH (cicloalquilo), CO_{2} (arilo), C (=O) alquilo, CO_{2} (alquilo), CO_{2} (arilalquilo), alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, un grupo bloqueante, y SO_{2}N (RR^{3}), siendo dichos grupos G sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
J se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, alquenilcarboniloxilo, haloalquilo, aminoalquilo, haloalcoxilo, SO_{2}N(RR^{3}), SO_{2}NH (arilo), SO_{2}NH (heteroarilo) NHC (=O) NH (arilo), NH (C=O) NH (heteroarilo), NHSO_{2} (arilo), NHC (=O) alquilo, NHC (=O) arilo, NHC (=O) heteroarilo, N (RR^{3}), en el que R y R^{3} no se sustituyen de manera adicional con J, y NH=C (NH_{2})_{2;}
n es un entero comprendido entre 2 y 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición que cuando R^{7} es K, entonces Q se selecciona entre el grupo constituido por arilalquenilo sustituido de manera opcional y arilalquinilo sustituido de manera opcional; y
con la condición adicional que cuando K es alquilo, entonces X no es CH cuando Q es arilalquinilo sustituido de manera opcional.
Se reconoce que pueden existir diversas formas estereoisómeras de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos preferidos de la invención tienen la configuración L en el carbono al cual se liga el sustituyente R. Sin embargo, los racematos y los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos forman parte de la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, el término "quinolina" denota una estructura "quinolina" o un "N-óxido de quinolina".
En los compuestos de Fórmula I, en los que se aparece un enlace con un sustituyente que cruza el enlace que conecta dos átomos en un anillo, se entiende que dicho sustituyente puede enlazarse con cualquiera de los átomos en el anillo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye grupos hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y cíclica tales como por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1-etilpentilo, hexilo, octilo, ciclopropilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, y adamantano. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, siendo preferidos con 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (es decir, "alquilo bajo"). Los grupos "alquileno bajo" son ramificados o grupos alquileno no ramificados de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etileno (-CH2CH2-), propileno, butileno, hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, y 2-metilpropileno. Los grupos "acilo" (es decir, "alcanoílo") son grupos alquilcarbonilo. Los grupos "arilo" son compuestos cíclicos aromáticos que incluyen, pero no se limitan a fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y xililo. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo. Tal como se usa en el presente documento, el término "carbocíclico" se refiere a los grupos cíclicos en los que la porción anillo se compone únicamente de átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a los átomos de F, Cl, Br, e I. El término "arilalquilo" (o "aralquilo") denota grupos alquilo que llevan grupos arilo, por ejemplo, grupos bencilo.
Tal como se usa en el presente documento, los grupos "alcoxilo" son grupos alquilo ligados mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen grupos metoxilo (-OCH_{3}) y etoxilo (-OCH_{2}CH_{3}). De manera general, el término "oxi" cuando se usa como sufijo denota la unión mediante un átomo de oxígeno. De esta manera, los grupos alcoxicarbonilo son grupos carbonilo que contienen un sustituyente alcoxilo, es decir, grupos de fórmula general -C (=O)-O-R, en los que R es alquilo. El término "alcoxialquilo" denota un grupo alcoxilo ligado a un grupo alquilo. El término "ariloxilo" denota un grupo arilo enlazado mediante un átomo de oxígeno, y el término "arilalquiloxilo" denota un grupo arilalquilo enlazado mediante un átomo de oxígeno.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "alquenilo" incluya cadenas de hidrocarburos ramificados o cadenas lineales que tengan al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos etenilo y propenilo. Los grupos arilalquenilo son grupos alquenilo que tienen uno o más grupos arilo adjuntos a ellos. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "alquinilo" incluya cadenas de hidrocarburo ramificadas o cadenas lineales que tengan al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen grupos etinilo y propinilo. Los grupos arilalquinilo son grupos alquinilo que tienen uno o más grupos arilo adjuntos a ellos.
Los término "heterociclo", "heterociclilo", y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos en los cuales una porción del anillo incluye al menos un heteroátomo tal como O, N ó S. Los grupos heterocíclicos incluyen grupos "heteroarilo" así como grupos "heteroalquilo". Los grupos "heteroarilo" preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, ftalimido, y benzotiazolilo. El término "heterocicloalquilo" denota un heterociclo ligado mediante un grupo alquilo bajo. El término "heteroarilalquilo" denota un grupo heteroarilo ligado mediante un grupo alquilo. El término "heteroalquilo" denota un grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de carbono saturado en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen grupos piperidina, dihidropiridina, tetrahidroisoquinilo, y \epsilon-capro-
lactamo.
Tal como se usa en el presente documento el término "aminoácido" denota una molécula que contiene un grupo amino y un grupo carboxilo. Tal como se usa en el presente documento, el término "aminoácido L" denota un \alpha aminoácido que tiene la configuración L alrededor del carbono \alpha, esto es, un ácido carboxílico de fórmula general CH (COOH) (NH_{2}) - (cadena secundaria), que tiene la configuración L. El término "aminoácido D" denota un ácido carboxílico de fórmula general CH (COOH) (NH_{2}) - (cadena secundaria), que tiene la configuración D alrededor del carbono \alpha. Las cadenas secundarias de los aminoácidos L incluyen fracciones que se producen de nabera natural y que se producen de manera no natural. Las cadenas secundarias de los aminoácidos que se producen de manera no natural (es decir, no naturales) son fracciones que se usan en lugar de las cadenas secundarias de los aminoácidos que se producen de manera natural en, por ejemplo, análogos de aminoácidos. Véase, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, Segunda Edición, Worth Publishers, Inc, 1975, páginas 73-75. Una cadena secundaria representativa de aminoácido es la cadena secundaria de lisilo, -(CH_{2})_{4}-NH_{2}. Se muestran a continuación en la Tabla 1 otras cadenas secundarias representativas de aminoácido \alpha.
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TABLA 1 
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3 
\newpage
Los compuestos descritos de la invención son útiles para la inhibición de las cisteína proteasas y las serina proteasas. Tal como se usan en el presente documento, los términos "inhibir" e "inhibición" significan que tienen un efecto adverso sobre la actividad enzimática. Una cantidad inhibitoria es una cantidad de un compuesto de la invención efectiva para inhibir una cisteína y/o serina proteasa.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de la cisteína y la serina proteasa caen también dentro del alcance de los compuestos tal como se describen en el presente documento. El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento significa una sal de adición de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, y fosfato, o una sal de adición de ácido orgánico tal como acetato, maleato, fumarato, tartrato, y citrato. Los ejemplos de las sales metálicas farmacéuticamente aceptables son sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Los ejemplos de sales de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptables son sales con morfolino y piperidina. Los ejemplos de sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables son sales con lisina, glicina, y fenilalanina.
Se pueden formular los compuestos proporcionados en el presente documento en composiciones farmacéuticas por premezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables. Tal como se ha señalado anteriormente, se pueden preparar dichas composiciones para uso en administración parenteral, de manera particular en forma de soluciones o suspensiones líquidas; o para administración oral, de manera particular en forma de comprimidos o cápsulas; o por vía intranasal, de manera particular en forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o por vía dérmica, mediante, por ejemplo, parches transdérmicos; o preparadas de otras manera adecuadas para estas y otras formas de administración, tal como será evidente para aquellas personas expertas en la técnica.
Se puede administrar la composición de manera conveniente en forma de dosificación unitaria, y se puede preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones para la administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua estéril o solución salina, polialquilén glicoles tales como polietilén glicol, aceites y naftalenos hidrogenados de origen vegetal y similares. De manera particular, el polímero de láctido biodegradable, biocompatible, el copolímero de láctido/glicólido, o los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Otros compuestos de dosificación parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, ciclodextrinas y liposomas. Las formulaciones para administración mediante inhalación contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse por vía intranasal. Las formulaciones para la administración parenteral pueden incluir también glicocolato para la administración bucal, un salicilato para la administración rectal, o ácido cítrico para la administración vaginal. Las formulaciones para los parches transdérmicos son de manera preferible emulsiones lipófilas.
Se pueden emplear los materiales de esta invención como el único agente activo en una composición farmacéutica, o se pueden usar en combinación con otros ingredientes activos que facilitarían la inhibición de la cisteína y las serina proteasas en enfermedades o trastornos.
Las concentraciones de los compuestos descritos en el presente documento en una composición terapéutica variarán dependiendo de un número de factores, entre los que se incluyen la dosificación del fármaco que se va a administrar, las características químicas (por ejemplo, la hidrofobia) de los compuestos empleados, y la ruta de administración. En términos generales, se pueden proporcionar los compuestos de esta invención en cantidades inhibitorias efectivas en una solución acuosa de tampón fisiológico que contenga aproximadamente un 0,1 a un 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos están comprendidos entre aproximadamente 1 \mug/kg y aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosis preferido está comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal por día. Dichas formulaciones proporcionan de manera típica cantidades inhibitorias del compuesto de la invención. Es probable que la dosificación preferida del fármaco que se va a administrar, sin embargo, dependa de variables tales como el tipo o extensión de la progresión de la enfermedad o transtorno, el estado de la salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su ruta de administración.
Tal como se usa en el presente documento, el término "poner en contacto" significa conseguir de manera directa o indirecta que al menos dos fracciones entren en asociación física una respecto a la otra. Poner en contacto, de esta manera, incluye actos físicos tales como colocar las fracciones conjuntamente en un contenedor, o administrar las fracciones a un paciente. De esta manera, por ejemplo, administrar un compuesto de la invención a un paciente humano que evidencia una enfermedad o transtorno asociado con la actividad anormal y/o aberrante de dichas proteasas cae dentro de la definición del término "poner en contacto".
La invención se ilustra de manera adicional por medio de los siguientes ejemplos, que se pretende aclaren la invención. No se pretende, ni se construyen estos ejemplos, para que limiten el alcance de la descripción.
Ejemplos
Ejemplos 1-158
Se prepararon los compuestos que se muestran en las Tablas 2 a 5 usando las condiciones descritas en la siguiente sección de "Procedimientos Generales". Se determinó la actividad inhibidora del enzima (DI_{50}) tal como se describe en los Ejemplos 159 y 160.
En todos los Ejemplos, R^{1} es H a no ser que se señale otra cosa.
Procedimientos generales
Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina usando placas recubiertas con gel de sílice (MK6F 60A, de tamaño 1 x 3 pulgadas (2,5 x 7,6 cm), espesor de la capa 250 \mum, Whatman Inc.). Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina preparativa usando placas recubiertas con gel de sílice (tamaño 20 x 20 pulgadas (50,8 x 50,8 cm), espesor de la capa 1000 micrómetros, Analtech). Se llevó a cabo la cromatografía preparativa en columna usando gel de sílice Merck, 40-63 \mum, malla 230-400. Se registraron los espectros de ^{1}H RMN en un espectrómetro GE QE300 Plus a 300 MHZ usando tetrametilsilano como patrón interno. Se registró el espectro de masa mediante electrospray en un equipo VG platform II (Fisons Instruments).
Se prepararon los compuestos siguiendo uno de los procedimientos generales A, B, C ó D.
Procedimiento general A
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4 
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Preparación del compuesto 2
Se mantuvo a reflujo durante 3 horas una mezcla del compuesto de fórmula 1 (20 g, 0,106 mol) y oxicloruro de fósforo (50 mL, 0,54 mol). Tras enfriar, se vertió lentamente la mezcla de reacción en agua helada y se formó un precipitado blanco. Se filtró el precipitado, se lavó a fondo con agua fría, y se volvió a disolver en acetato de etilo (300 mL). Se secó la solución sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la eliminación del solvente proporcionaron 14,78 g del compuesto 2 que se usaron sin purificación adicional
Compuesto 2: sólido tostado; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t, 1H). MS m/e 208 y 210 (M + H con isótopos de cloro).
Preparación del compuesto 3
Se calentó a 60-70ºC durante 3 horas una mezcla del compuesto 2 (20 g, 0,0966 mol), fenilacetileno (13,02 g, 14 mL, 0,127 mol), (PPh_{3})PdCl_{2} (1,40 g, 0,00193 mol), CuI (0,42 g, 0,00386 mol), trietilamina (19,66 g, 27 mL, 0,192 mol) y DMSO anhidro (150 mL). Tras enfriar, se vertió lentamente la mezcla de reacción en agua helada (300 mL). Se acidificó la solución acuosa con HCl 2 N y se extrajo en cloruro de metileno (3 x 700 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (1 x 250 mL), se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró para dar un residuo que, en recristalización a partir de cloruro de metileno-hexanos, dio como resultado 23,8 g del compuesto 3.
Compuesto 3: sólido blanco; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,45 (m, 3H). MS m/e 274 (M + H).
Preparación del compuesto 4a
El compuesto 4a y los hidroxiácidos relacionados usados en este estudio, se sintetizaron siguiendo un procedimiento general de Harbeson y col., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929.
Preparación del compuesto 4b
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (3,20 mL) a una solución enfriada (-10ºC) del compuesto 4a (4,30 g, 0,015 mol) en metanol anhidro (50 mL). Tras 0,5 h, se retiró el baño de enfriamiento, se agitó la mezcla durante 16 horas más y se concentró para dar un residuo. La trituración con acetato de etilo (30 mL) proporcionó un sólido blanco. Se separó el sólido mediante filtración y se secó para dar 3,50 g del compuesto 4b que se usó de manera directa en la siguiente etapa; MS m/e 210 (M + H).
Preparación del compuesto 5 (R = Bencilo)
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 3 (0,88 g, 0,0032 mol) en DMF anhidro (10 mL) se añadió N-metilmorfolino (0,98 g, 0,0096 mol) seguido por 1-HOBt (0,43 g, 0, 0032 mol) y BOP (1,70 g, 0,0039 mol). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y el compuesto 4b (0,95 g, 0,0039 mol) se añadió a ésta. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 4 horas, se vertió en agua helada (40 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 40 mL). Se lavó la capa orgánica con solución de ácido cítrico al 2% (2 x 40 mL), solución de bicarbonato de sodio al 2% (2 x 40 mL), salmuera (1 x 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó un material crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente acetato de etilo en hexanos al 40%) para producir 1,10 g del compuesto 5.
Compuesto 5 (mezcla diasterómera): sólido blanco; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,80-7,20 (2 conjuntos de m, 14H), 6,40 (2 conjuntos de d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 y 4,30 (2 conjuntos de t, 1H), 3,85 y 3,75 (2 singletes, 3H), 3,50 y 3,35 (2 conjuntos de d, 1H), 3,10 y 3,00 (2 conjuntos de dd, 2H). MS m/e 465 (M + H).
Preparación del compuesto 6 (R = Bencilo)
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 5 (4,33 g, 9,33 mmol) en 1:1 de cloruro de metileno anhidro y acetonitrilo anhidro (60 mL) se le añadió lentamente el reactivo periodinano de Dess-Martin (7,90 g, 18,66 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 2 horas más. A continuación se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (50 mL) y se lavó con solución de tiosulfato de odio al 10% (5 x 50 mL), solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL). El secado (sulfato de sodio anhidro) y la eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionaron un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: 1:1 EtOAc-hexanos) para dar como resultado 3,3 g del compuesto 6.
Compuesto 6: sólido blanco; 1H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20-7,20 (m, 15 H), 6,65 (d, 1H), 5,80 (q, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H). MS m/e 463 (M + H).
Preparación del compuesto 7 (R = Bencilo)
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas una mezcla del compuesto 6, (1,20 g, 2,69 mmol), NaOH 1 N (6,5 mL) y MeOH (15 mL). La TLC (EtOAc en cloruro de metileno al 50%) mostró la desaparición completa del compuesto 6. Se concentró la mezcla de reacción en el rotavapor y se volvió a disolver en agua (25 mL). Se lavó la capa acuosa con éter (2 x 15 mL) y se acidificó con HCl 1 N. A continuación, se extrajo la capa acuosa en EtOAc (3 x 50 mL) y se lavó con salmuera (1 x 20 mL) la capa de acetato de etilo combinada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en el rotavapor para dar 1,17 g del compuesto 7. El ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) de una alícuota mostró ausencia de un pico de COOCH_{3} a \delta 3, 95; MS m/e 449 (M + H).
Preparación del compuesto 8
Se preparó el compuesto 8, por ejemplo, acoplando el compuesto 7 con una amina en presencia de NMM/HOBt/
BOP/DMF, tal como se ha descrito para la síntesis del compuesto 5. Se consiguió la purificación haciendo pasar una solución del material crudo en cloruro de metileno o acetato de etilo a través de un cartucho de sílice Sep-Pak® Vac de 6 cc (1 g) (Waters Corporation, Milford, MA) y eluyendo con cloruro de metileno seguido por las mezclas de cloruro de metileno y acetato de etilo.
Harbeson y col. informaron (J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929) que la cromatografía en gel de sílice (de una cetoamida) epimeriza el centro quiral en P_{1}.
Procedimiento general B
5
En el Procedimiento General B, se hidrolizaron los compuestos de fórmula 5 procedentes del Procedimiento General A a los compuestos de fórmula 9, siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la síntesis del compuesto 7. A continuación se acoplaron los compuestos de fórmula 9 con la amina (NMM/HOBt/BOP/DMF), tal como se ha descrito para la síntesis del compuesto 5, para producir las \alpha-hidroxiamidas (compuesto 10). La oxidación Dess-Martin de los compuestos de fórmula 10 generó las cetoamidas (compuesto 8) de la invención, que se usaron como tales o se recristalizaron a partir de solventes orgánicos.
Método general C
6
En el Procedimiento General C, se acopló inicialmente el compuesto 4a (Procedimiento General A) con una amina (NMM/HOBt/BOP/DMF), tal como se ha descrito para la síntesis del compuesto 5, para generar el compuesto 11. Se llevó a cabo la desprotección tBoc bajo condiciones estándar (HCl 4 N en dioxano, temperatura ambiente) para generar la sal de amina, el compuesto 12. El acoplamiento del compuesto 12 con el compuesto 3 (NMM/HOBt/BOP/DMF) tal como se ha descrito para la síntesis del compuesto 5, produjo el compuesto 10.
La oxidación Dess-Martin del compuesto 10 generó el compuesto 8.
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Procedimiento general D
7
En el Procedimiento General D, se oxidó el compuesto 11 procedente del Procedimiento General C para generar el compuesto 13, cuya desprotección en tBoc generó el compuesto 14. El acoplamiento del compuesto 3 con el compuesto 14 produjo la cetoamida de la invención (compuesto 8).
Debe hacerse notar que, aunque los Procedimientos Generales A, B, C y D muestran únicamente la 2-feniletinilquinolina (3) como el componente de quinolina de la invención, son válidos también para el resto de los ácidos quinolina-4-carboxílicos que se muestran. De manera similar, son también válidos los procedimientos para los diferentes hidroxiácidos derivados de Leu, Nle (4c), Nva (4e), o por extensión, a cualquier \alpha-hidroxi-\beta-aminoácido, en lugar del compuesto 4a (derivado de fenilalanina).
Preparación de intermedios
Preparación de los compuestos 15 y 16
Se disolvió el compuesto 3 (1,00 g, 3,66 mmol) en DMF (14 mL), y se agitó la solución e hidrogenó a presión atmosférica sobre Pd-C al 10% (170 mg) durante 50 horas (se añadió más Pd-C al 10% (un total de 230 mg) tras 23 y 29 h). Tras la filtración, se evaporó el solvente al vacío a 40ºC. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, y se enjuagó la solución dos veces con agua y dos veces con salmuera, a continuación se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del solvente dio como resultado una mezcla cruda de los compuestos 15 y 16 (700 mg) en forma de un semisólido marronáceo anaranjado. Se purificó el compuesto 15 mediante recristalización a partir de metanol. Se purificó el compuesto 16 a partir del licor madre resultante mediante TLC preparativa (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH-HOAc, 94:5:1).
Compuesto 15: MS m/e 276 (M + H).
Compuesto 16: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 3,16 (t, 2H); MS m/e 278 (M + H).
Se muestra en el Procedimiento General E la síntesis de un ejemplo representativo de una amina que contiene una fracción sulfonamida terminal.
Procedimiento General E
8
Preparación del compuesto 18
A una solución de 1,2-etiléndiamina (compuesto 17, 10,80 g, 12,00 mL, 0,18 mol) en THF (30 mL) se le añadió lentamente BOC-ON (22,10 g, 0,09 mol) en THF (70 mL) durante un período de 4 horas. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, se concentró en un rotavapor, y se disolvió el residuo en agua (150 mL). Se acidificó la capa acuosa (pH \sim 5-6) con ácido cítrico monohidrato sólido, se lavó con éter (3 x 50 mL), y se trató a continuación (a 0ºC) con solución de NaOH 6 N a pH \sim 12-13. Se extrajo la solución básica en acetato de etilo (3 x 100 mL), y se secó la capa de acetato de etilo combinado (MgSO_{4}) y se concentró para generar 7,23 g de diamina monoprotegida, el compuesto 18.
Compuesto 18: semisólido; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,00 (amplio, 1H), 3,20 (q amplio, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (amplio, 2H).
Preparación del compuesto 19
Una solución enfriada (0-5ºC) del compuesto 18 (0,321 g, 0,002 mol) en cloruro de metileno (5 mL) se trató de manera secuencial con trietilamina (0,243 g, 0,33 mL, 0,0024 mol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,423 g, 0,30 mL, 0,0024 mol), Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 0,5 horas más, se lavó de manera sucesiva con agua (2 x 5 mL), HCl 0,5 N frío (0-5ºC) (1 x 5 mL), solución de NaHCO_{3} al 2% (1 x 5 mL), y salmuera (1 x 5 mL). Se secó la solución (MgSO_{4}), y se evaporó el solvente para dar un residuo que se lavó varias veces con n-pentano para dar 0,60 g del derivado de sulfonamida, el compuesto 19.
Compuesto 19: sólido blanco, pf 92-95ºC; R_{f} (TLC, metanol en cloruro de metileno al 5%) 0,55; ^{1} H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 5,30 (d amplio, 1H), 4,85 (amplio, 1H), 3,25 (q amplio, 2H), 3,10 (q amplio, 2H), 1,40 (s, 9H).
Preparación del compuesto 20
Se trató una solución del compuesto 19 (0,560 g, 0,0019 mol) en 1,4-dioxano (4 mL) con HCl 4 N en dioxano (4 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró en el rotavapor. Se lavó el residuo varias veces con acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar 0,40 g de las sal de amina, el compuesto 20.
Compuesto 20: sólido blanco, pf 178-180ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,20-8,00 (t amplio, 4H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 2,95 (q amplio, 2H), 2,80 (amplio, 2H).
Se muestra en el Procedimiento General F la síntesis de una alcoxiamina representativa, que contiene una fracción sulfonamida terminal.
Procedimiento general F
9
Preparación del compuesto 23
A una solución de ácido benzohidroxámico (compuesto 21, 5,00 g, 0,0365 mol) en DMF (50 mL) se le añadió lentamente metóxido de sodio (2,50 g, 0,044 mol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y se añadió a esta N-(2-bromoetil)ftalimida (compuesto 22, 9,00 g, 0,0333 mol). A continuación se agitó la mezcla de reacción durante la noche, se concentró en el rotavapor, y se repartió entre cloruro de metileno (200 mL) y NaOH 0,1 N (200 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 30 mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un volumen pequeño. La trituración con etanol produjo 4,30 g del compuesto 23 que se usó sin purificación adicional; MS m/e 311 (M + H).
Preparación del compuesto 24
Se mantuvo a reflujo durante 6 horas una mezcla del compuesto 23 (1,00 g, 0,0032 mol), hidracina (1 mL) y etanol al 95%. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado para dar 0,575 g del compuesto 24 que se usó de manera directa en la siguiente etapa; MS m/e 181 (M + H).
Preparación del compuesto 25
Se generó el compuesto 25 a partir del compuesto 24 siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la síntesis del compuesto 19 (Procedimiento General E); se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente acetato de etilo en cloruro de metileno al 20%) para dar 0,75 g del compuesto 25; MS m/e 321 (M + H).
Preparación del compuesto 26
Se mantuvo a reflujo durante 3 horas una mezcla del compuesto 25 (0,60 g, 1,87 mmol) y HCl 6 N (20 mL), se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío durante la noche, para generar la sal de amina, el compuesto 26; MS m/e 217 (M + H).
Preparación del compuesto 27
Se preparó el ácido 2-fenilquinazolina-4-carboxílico (compuesto 27) siguiendo un procedimiento general de Giardina y col, J. Med. Chem. 1997, 40, 1794-1807. Se puede incorporar este material en el Procedimiento General A sustituyendo el compuesto 3.
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10 
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Preparación del compuesto del Ejemplo 11 mediante el Procedimiento General A
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11 
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17: sólido amarillo palido; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H9, 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,70-7,10 (una serie de m, 13H), 6,55 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,65-3,10 (una serie de m, 6H), 3,40 (s, 3H). MS m/e 506 (M + H).
\newpage
Preparación del compuesto del Ejemplo 96 mediante el Procedimiento General B
12
105: sólido amarillo pálido; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80-7,10 (una serie de m, 19H), 6,55 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,20 (m, 3H). MS m/e 631 (M + H).
Preparación del compuesto del Ejemplo 144 mediante el Procedimiento General C
13
159: sólido amarillo pálido; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (d, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,00-7,70 (m, 7H), 7,55 (t, 2H), 7,40-7,10 (m, 6H), 5,50 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (q, 3H), 2,75 (m, 1H). MS m/e 648 y 650 (M + H, con diferentes isótopos de cloro), 670 y 672 (M + Na, con diferentes isótopos de cloro).
Ejemplo 159
Inhibición de la actividad de la cisteína proteasa
Para evaluar la actividad inhibidora, se prepararon soluciones madre (concentradas 40 veces) de cada compuesto que se iba a ensayar en DMSO anhidro al 100%, y se introdujeron alícuotas de 5 \mul de cada preparación de inhibidor en cada uno de tres pocillos de una placa con 96 pocillos. Se diluyó calpaína I humana recombinante, preparada mediante el procedimiento de Meyer y col. (Biochem. J. 1996, 314: 511-519) en tampón de ensayo (es decir Tris 50 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, y \beta-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,5, que incluye Succ-Leu-Tyr-MNA 0,2 mM), y se introdujeron alícuotas de 175 \mul en los mismos pocillos que contenían las madres de inhibidor independiente, así como en los pocillos de control positivo, que contenían 5 \mul de DMSO, pero no el compuesto. Para comenzar la reacción, se añadieron 20 \mul de CaCl_{2} 50 mM en tampón de ensayo a todos los pocillos de la placa, exceptuando tres, que se usaron como controles de la línea base de la señal de fondo. Se monitorizó la hidrólisis del sustrato cada 5 minutos
durante un total de 30 minutos. La hidrólisis del sustrato en ausencia del inhibidor fue lineal durante hasta 15 minutos.
Se calculó la inhibición de la actividad de calpaína I en forma de porcentaje de disminución en la velocidad de hidrólisis del sustrato en presencia de inhibidor en relación con la velocidad en su ausencia. Se llevó a cabo la comparación entre las velocidades inhibida y de control dentro del intervalo lineal para la hidrólisis del sustrato. Se determinaron las DI_{50} de los inhibidores (concentración que produce una inhibición del 50%) a partir del porcentaje de disminución en las velocidades de hidrólisis del sustrato en presencia de cinco a siete concentraciones diferentes del compuesto de ensayo. Se representaron gráficamente los resultados en forma de porcentaje de inhibición frente al log de la concentración del inhibidor, y se calculó la DI_{50} ajustando los datos a los cuatro parámetros de la ecuación logísti-
ca que se muestra a continuación usando el programa GraphPad Prism (GraphaPad Software, Inc., San Diego, CA.).
Y = d + [(a-d)/(1 + (x/c)^{b})]
Se definen como sigue los parámetros a, b, c, y d: a es el % de inhibición en ausencia del inhibidor, b es la pendiente, c es la DI_{50}, y d es el % de inhibición a una concentración infinita del inhibidor.
Se presentan los resultados en las Tablas 2-5.
Para demostrar la actividad frente a otra cisteína proteasa, la catepsina B (Calbiochem, cat # 219364), se llevaron a cabo sustancialmente los mismos ensayos que se han descrito más arriba excepto en que la catepsina B se diluyó en un tampón de ensayo diferente constituido por acetato de sodio 50 mM (pH 6,0)/EDTA 1 mM/ditiotreitol 1 mM y el sustrato usado fue Cbz-Phe-Arg-AMC 0,1 mM (Bachem cat # I-1160). De manera adicional, se alteró el orden de los reactivos añadidos a la placa debido a que el enzima es constitutivamente activo. Tras la adición del inhibidor a las placas se realizaron diluciones madre 2x concentradas apropiadas de las preparaciones del enzima en el tampón de ensayo y se añadieron 100 \mul a cada pocillo. Se inició el ensayo mediante la adición de 100 \mul de la dilución madre 2x concentrada del sustrato en el tampón de ensayo. Se monitorizó la hidrólisis del sustrato usando un Fluoriskan II
(ex = 390 nm; em = 460 nm). Se presentan los resultados en la Tabla 6.
Ejemplo 160
Inhibición de la actividad de la serina proteasa
Para demostrar la actividad frente a la serina proteasa \alpha-quimotripsina (Sigma Chem. Co. Cat. # C-3142), se siguió el protocolo del Ejemplo 159 excepto que se diluyó el enzima en el tampón de ensayo constituido por Hepes 50 mM (pH 7,5)/NaCl 0,5 M y la concentración final del sustrato usado fue Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC 0,03 mM (Bachem, Inc. Cat. # I-1465). De manera adicional, debido a que la \alpha-quimotripsina no es un enzima sensible al calcio y es constitutivameente activa, tras la adición de los madres de inhibidor a las placas con 96 pocillo, se añadieron en primer lugar 100 \mul de un madre concentrado 2 veces del enzima en tampón de dilución y se comenzó la reacción mediante la adición de 100 \mul de un madre del sustrato concentrado 2 veces en tampón de ensayo. Se monitorizó la hidrólisis del sustrato cada 5 minutos hasta los 30 minutos usando un Fluoroskan II (ex = 390 nm em = 460 nm). Se relacionan los resultados en la Tabla 6.
TABLA 2
14
15
16
17
18
TABLA 3
19
20
TABLA 4
21
22
TABLA 5
23
24
** (% de inhibición del calpaína I a 10.000 nM) 
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TABLA 6 Inhibición de la Catepsina B y una \alpha-quimotripsina
25

Claims (23)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
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26 
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en la que:
X es CH, N, o CQ^{1}, con la condición que cuando X es CQ^{1}, al menos uno de Q o Q^{1} es H;
R se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, ciclo (heteroalquilo) en el que el anillo contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo C_{1-6} en el que el anillo heteroarilo contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcoxi C_{1-10} alquilo C_{1-10}, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, y (CH_{2})_{n}NH-L, siendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
L se selecciona entre el grupo constituido por alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el que el grupo arilalcoxilo contiene 7 a 15 carbonos, S (=O)_{2}R^{2}, y N-nitroimino;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-10}, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1-10}, alquilcarboniloxi C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10}, N(RR^{3}), y alquilcarbonilo C_{1-10};
R^{3} es el mismo que R;
Q se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-10}, halógeno, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene entre 3 y 10 carbonos, S-R, S (=O)R, S (=O)_{2}R, N (RR^{3}), y NHS (=O)_{2}R, siendo dichos grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
Q^{1} es el mismo que Q;
Z es COCONH-R^{7};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por K, -A-N (R^{8})-G, -O-A-N (R^{8})-G, -A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9}), y -O-A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9});
K se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquenilo seleccionado entre etenilo y propenilo, alquinilo seleccionado entre etinilo y propinilo, cicloalquilo C_{3-10}, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, arilo C_{6-14}, arilalquilo C_{7-15}, heterocicloalquilo que tiene un anillo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo ligados mediante un alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} alquilo C_{1-10}, arilalquiloxilo C_{7-15}, y N (RR^{3}), siendo dichos grupos K sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
A es un alquileno C_{1-6} sustituido de manera opcional con uno o más grupos J;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo C_{1-6};
\newpage
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-14}, y heterociclo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, siendo dichos grupos alquilo, arilo y heterociclo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
G se selecciona entre el grupo constituido por C (=O) arilo C_{6-14}, C (=O) heteroarilo en el que el heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, C (=O) ciclo (heteroalquilo) el ciclo (heteroalquilo) tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcanoílo C_{1-10}, C (=S) NH (arilo C_{6-14}), C (=O) NH (arilo C_{6-14}), C (=O) NH (cicloalquilo C_{3-10}), CO_{2}-(arilo C_{6-14}), C (=O) alquilo C_{1-10}, CO_{2} (alquilo C_{1-10}), CO_{2} (arilalquilo C_{7-15}), alquilsulfonilo C_{1-10}, alquenilsulfonilo C_{1-10}, arilsulfonilo C_{6-14}, heteroarilsulfonilo en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, un grupo protector seleccionado entre el grupo constituido por benciloxicarbonilo, toluénsulfonilo, t-butoxicarbonilo, grupos metil éster y bencil éter, y SO_{2}N (RR^{3}), siendo dichos grupos G sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
J se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, arilo C_{6-14}, arilalquilo C_{7-15}, alcoxicarbonilo C_{1-10}, alquilcarboniloxilo C_{1-10}, alquenilcarboniloxilo C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10}, amino alquilo C_{1-10}, halo alcoxilo C_{1-10}, SO_{2}N(RR^{3}), SO_{2}NH(arilo C_{6-14}), SO_{2}NH (heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, NHC (=O) NH (arilo C_{6-14}), NH (C=O) NH (heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, NHSO_{2} (arilo C_{6-14}), NHC (=O) alquilo C_{1-10}, NHC (=O) arilo C_{6-14}, NHC (=O) heteroarilo en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, N (RR^{3}), y NH=C (NH_{2})_{2}, en el que R y R^{3} no se sustituyen de manera adicional con J;
n es un entero comprendido entre 2 y 6
en el que alquilo incluye grupos hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición que cuando R^{7} es K, entonces Q se selecciona entre el grupo constituido por arilalquenilo sustituido de manera opcional y arilalquinilo sustituido de manera opcional; y
con la condición adicional que cuando K es alquilo, entonces X no es CH cuando Q es arilalquinilo sustituido de manera opcional.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es CH.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos, y arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R es bencilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es H o alcoxilo C_{1-10}.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R^{1} es H
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q se selecciona entre el grupo constituido por arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos y halo.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que Q es fenilalquinilo C_{2-10}.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona entre el grupo constituido por (CH_{2})_{n} en el que n es 2 ó 3, y (CH_{2})_{v} CH_{2}-J en el que v es un entero comprendido entre 1 y 6.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que A es (CH_{2})_{v} CH_{2}-J, en el que v es 2 ó 3.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que K se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, hidroxi alquilo C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10}, alquinilo seleccionado entre etinilo y propinilo, heterocicloalquilo que tiene un anillo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo ligados mediante un alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{7-15}, y ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que G se selecciona entre el grupo constituido por C (=O) arilo C_{6-14}, C (=O) heteroarilo, sustituido o no sustituido, en el que el heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, arilsulfonilo C_{6-14}, y heteroarilsulfonilo en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que G se selecciona entre el grupo constituido por arilsulfonilo C_{6-14} no sustituido, arilsulfonilo C_{6-14} sustituido, y heteroarilsulfonilo no sustituido en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo y heteroarilsulfonilo sustituido en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo.
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14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es CH, Z es COCONH-K, R_{1} es H, y R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos y arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos.
15. El compuesto de la reivindicación 14 en el que R es bencilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es CH, Z es COCONH-K, R_{1} es H, R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos y arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, y Q es arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos.
17. El compuesto de la reivindicación 16 en el que R es bencilo.
18. El compuesto de la reivindicación 16 en el que Q es feniletinilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q es feniletinilo; X es =CH-; R^{1} es H; R es bencilo; y Z es COCONH-R^{7}.
20. Un compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic:
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27 
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28 
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seleccionados entre la siguientes Tablas:
TABLA 2
29
30
31
32
TABLA 3
33
34
TABLA 4
35
TABLA 5
36
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Una composición para inhibir una serina proteasa o una cisteína proteasa que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad anormal y/o aberrante de las cisteína proteasas y/o serina proteasas.
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