ES2270532T3 - Inhibidores de cisteina y serina proteasa a base de alfa-cetoamidas que contienen quinolina. - Google Patents
Inhibidores de cisteina y serina proteasa a base de alfa-cetoamidas que contienen quinolina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que: X es CH, N, o CQ1, con la condición que cuando X es CQ1, al menos uno de Q o Q1 es H; R se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, ciclo (heteroalquilo) en el que el anillo contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo C1-6 en el que el anillo heteroarilo contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcoxi C1-10 alquilo C1-10, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó S, y (CH2)nNH-L, siendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J; L se selecciona entre el grupo constituido por alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el que el grupo arilalcoxilo contiene 7 a 15 carbonos, S (=O)2R2, y N-nitroimino; R2 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-6y arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos; R1 se selecciona entre el grupo constituido por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10, hidroximetilo, alcoximetilo C1- 10, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-10, alquilcarboniloxi C1-10, halo alquilo C1-10, N(RR3), y alquilcarbonilo C1-10; R3 es el mismo que R; Q se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hidroxilo, alcoxilo C1-10, halógeno, arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene entre 3 y 10 carbonos, S-R, S (=O)R, S (=O)2R, N (RR3), y NHS (=O)2R, siendo dichos grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalquilosustituidos de manera opcional con uno o más grupos J.
Description
Inhibidores de cisteína y serina proteasa a base
de \alpha-Cetoamidas que contienen quinolina.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie
60/061.267, presentada el 7 de Octubre de 1997, y de la Solicitud de
los Estados Unidos titulada "\alpha-Cetoamidas
inhibidores de la Cisteína y la Serina Proteasa a base de que
Contienen Quinolina" presentada el 6 de Octubre de 1998.
Esta invención se refiere a los inhibidores de
la cisteína y serina proteasas a base de
\alpha-Cetoamidas que contienen quinolina, a los
procedimientos para fabricar estos compuestos, y a los
procedimientos para usar los mismos.
Se han identificado en tejidos humanos numerosas
cisteínas y serina proteasas. Una "proteasa" es un enzima que
degrada las proteínas en componentes más pequeños (péptidos). Los
términos "cisteína proteasa" y "serina proteasa" se
refieren a las proteasas que se distinguen por la presencia en las
mismas de un residuo de cisteína o serina que tiene un papel crítico
en el proceso catalítico. Los sistemas de los mamíferos, entre los
que se incluyen los seres humanos, degradan y procesan normalmente
proteínas mediante una variedad de enzimas entre los que se incluyen
la cisteína y las serina proteasas. Sin embargo, la cisteína y a las
serina proteasas pueden estar implicadas en procesos
patofisiológicos cuando están presentes en niveles elevados, o
cuando se activan de manera anormal.
Por ejemplo, las proteasas neutras activadas con
calcio ("calpaínas") comprenden una familia de cisteína
proteasas intracelulares que se expresan de manera ubicua en tejidos
de mamíferos. Se han identificado dos calpaínas principales;
calpaína I y calpaína II. Mientras que la calpaína II es la forma
predominante en muchos tejidos, se considera que la calpaína I es la
forma predominante en las dolencias patológicas de los tejidos
nerviosos. Se ha implicado a la familia calpaína de las cisteína
proteasas en muchas enfermedades y trastornos, entre los que se
incluyen neurodegeneración, ataques, Alzheimer, amiotrofia, daño de
la neurona motora, lesión aguda del sistema nervioso central,
distrofia muscular, resorción del hueso, agregación plaquelar,
cataratas e inflamación. Se ha implicado a la calpaína I en los
trastornos de neurotoxicidad inducida por aminoácidos excitadores,
entre los que se incluyen isquemia, hipoglicemia, Enfermedad de
Huntington, y epilepsia.
Se ha implicado a la cisteína proteasa lisosomal
catepsina B en los siguientes trastornos: artritis, inflamación,
infarto de miocardio, metástasis tumoral, y distrofia muscular.
Otras cisteína proteasas lisosomales incluyen las catepsinas C, H, L
y S. El enzima que convierte la
Interleuquina-1\beta ("DIE") es una cisteína
proteasa que cataliza la formación de la
interleuquina-1\beta. La
inteleuquina-1\beta es una proteína
inmunoreguladora implicada en los siguientes trastornos:
inflamación, diabetes, choque séptico, artritis reumatoide, y
enfermedad de Alzheimer. Se ha ligado la DIE a la muerte celular
apoptótica de las neuronas, que está implicada en una variedad de
trastornos neurodegenerativos entre los que se incluyen la
enfermedad de Parkinson, isquemia, y esclerosis lateral amiotrópica
(ALS).
Las cisteína proteasas se producen también
mediante diversos patógenos. Clostridium histolyticum produce
la cisteína proteasa clostripaína. Se producen otras proteasas por
Trypanosoma cruzi, los parásitos de la malaria Plasmodium
falciparum y P. vinckei y Streptococcus. La
proteasa vírica de la hepatitis A HAV C3 es una cisteína proteasa
esencial para el procesamiento de las proteínas estructurales y
enzimas del picornavirus.
Entre las serina proteasas de ejemplo implicadas
en trastornos degenerativos se incluyen trombina, elastasa de
leucocito humano, elastasa pancreática, quimasa y catepsina G. De
manera específica, se produce la trombina en la regulación en
cascada de la coagulación sanguínea, rompe el fibrinógeno para
formar fibrina y activa el Factor VIII; la trombina se implica en la
tromboflebitis, la trombosis y el asma. La elastasa del leucocito
humano se implica en los trastornos degenerativos del tejido tales
como artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, bronquitis,
fibrosis cística, y enfisema. La elastasa pancreática se implica en
la pancreatitis. La quimasa, un enzima importante en la síntesis de
angiotensina, se implica en la hipertensión, infarto de miocardio, y
enfermedad coronaria del corazón. La catepsina G se implica en la
degradación anormal del tejido conectivo, de manera particular en el
pulmón.
Dada la relación entre la cisteína y la serina
proteasas y diversos trastornos debilitantes, los compuestos que
inhiban estas proteasas podrían ser útiles y podrían proporcionar un
avance tanto en la investigación como en la medicina clínica.
En los Documentos WO 92/12140 y WO 98/41506 se
describen ejemplos de los inhibidores de la proteasa.
La presente invención se dirige a los
\alpha-cetoamida inhibidores de la cisteína y
serina proteasas que contienen quinolina seleccionados,
representados por la Fórmula I general:
en la
que:
X es CH, N, o CQ^{1}, con la condición que
cuando X es CQ^{1}, al menos uno de Q o Q^{1} es H;
R se selecciona entre el grupo constituido por
H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene
entre 7 y 15 carbonos, ciclo (heteroalquilo) en el que el anillo
contenga entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo
C_{1-6} en el que el anillo heteroarilo contenga
entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcoxi C_{1-10}
alquilo C_{1-10}, una cadena secundaria de un
aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó
S, y (CH_{2})_{n}NH-L, siendo dichos
grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y
heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más
grupos J;
L se selecciona entre el grupo constituido por
alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo
en el que el grupo arilalcoxilo contiene 7 a 15 carbonos, S
(=O)_{2}R^{2}, y N-nitroimino;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6} y arilo que tiene entre 6 y 14
carbonos;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-10}, arilalquilo
que tiene entre 7 y 15 carbonos, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-10}, alquilcarboniloxi
C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10},
N(RR^{3}), y alquilcarbonilo
C_{1-10};
R^{3} es el mismo que R;
Q se selecciona entre el grupo constituido por
H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-10}, halógeno, arilalquilo que tiene entre 7
y 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre 8 y 16 carbonos,
arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre
6 y 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el
anillo, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el
anillo, cicloalquilo que tiene entre 3 y 10 carbonos,
S-R, S (=O)R, S (=O)_{2}R, N
(RR^{3}), y NHS (=O)_{2}R, siendo dichos grupos
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y
heteroalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
Q^{1} es el mismo que Q;
Z es COCONH-R^{7};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por K, -A-N (R^{8})-G,
-O-A-N (R^{8})-G,
-A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9}), y
-O-A-SO_{2}N (R^{8})
(R^{9});
K se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-10}, alquenilo seleccionado entre
etenilo y propenilo, alquinilo seleccionado entre etinilo y
propinilo, cicloalquilo C_{3-10}, ciclo
(heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo,
heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, arilo
C_{6-14}, arilalquilo C_{7-15},
heterocicloalquilo que tenga un anillo que tiene entre 5 y 14 átomos
en el anillo ligados mediante un alquilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-10}, alcoxi
C_{1-10} alquilo C_{1-10},
arilalquiloxilo C_{7-15}, y N (RR^{3}), siendo
dichos grupos sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
A es un alquileno C_{1-6}
sustituido de manera opcional con uno o más grupos J;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por H y alquilo C_{1-6};
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-10}, arilo
C_{6-14}, y heterociclo que tiene entre 5 y 14
átomos en el anillo, siendo dichos grupos alquilo, arilo y
heterociclo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
G se selecciona entre el grupo constituido por C
(=O) arilo C_{6-14}, C (=O) heteroarilo en el que
el heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, C (=O) ciclo
(heteroalquilo) el ciclo (heteroalquilo) tiene entre 5 y 14 átomos
en el anillo, alcanoílo C_{1-10}, C (=S) NH (arilo
C_{6-14}), C (=O) NH (arilo
C_{6-14}), C (=O) NH (cicloalquilo
C_{3-10}), CO_{2}-(arilo
C_{6-14}), C (=O) alquilo
C_{1-10}, CO_{2} (alquilo
C_{1-10}), CO_{2} (arilalquilo
C_{7-15}), alquilsulfonilo
C_{1-10}, alquenilsulfonilo
C_{1-10}, arilsulfonilo
C_{6-14}, heteroarilsulfonilo en el que dicho
heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, una cadena
secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la
configuración R ó S, un grupo protector seleccionado entre el grupo
constituido por benciloxicarbonilo, toluénsulfonilo,
t-butoxicarbonilo, grupos metil éster y bencil éter,
y SO_{2}N (RR^{3}), siendo dichos grupos sustituidos de manera
opcional con uno o más
grupos J;
grupos J;
J se selecciona entre el grupo constituido por
H, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
arilo C_{6-14}, arilalquilo
C_{7-15}, alcoxicarbonilo
C_{1-10}, alquilcarboniloxilo
C_{1-10}, alquenilcarboniloxilo
C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10},
amino alquilo C_{1-10}, halo alcoxilo
C_{1-10}, SO_{2}N(RR^{3}),
SO_{2}NH(arilo C_{6-14}), SO_{2}NH
(heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos
en el anillo, NHC (=O) NH (arilo C_{6-14}), NH
(C=O) NH (heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y
14 átomos en el anillo, NHSO_{2} (arilo
C_{6-14}), NHC (=O) alquilo
C_{1-10}, NHC (=O) arilo
C_{6-14}, NHC (=O) heteroarilo en el que dicho
heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, N (RR^{3}), y
NH=C (NH_{2})_{2}, en el que R y R^{3} ya no se
sustituyen de manera adicional con J;
n es un entero comprendido entre 2 y 6
en la que alquilo incluye grupos hidrocarburo de
cadena lineal, ramificada o cíclica; o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos;
con la condición que cuando R^{7} sea K,
entonces Q se selecciona entre el grupo constituido por
arilalquenilo sustituido de manera opcional y arilalquinilo
sustituido de manera opcional; y
con la condición adicional que cuando K sea
alquilo, entonces X no es CH cuando Q es arilalquinilo sustituido de
manera opcional.
En algunas formas de realización preferidas de
los compuestos de Fórmula I, X es CH. En otras formas preferidas de
realización de los compuestos de Fórmula I, R se selecciona entre el
grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos, y
arilalquilo, siendo el bencilo particularmente preferido.
En algunas formas de realización preferidas de
los compuestos de Fórmula I, R^{1} es H o alcoxilo, siendo
preferido H.
En alguna formas de realización preferidas de
los compuestos de Fórmula I, Q se selecciona entre el grupo
constituido por arilalquinilo, arilo y halo, siendo preferido
fenilalquinilo.
En otras formas de realización preferidas de los
compuestos de Fórmula I, A se selecciona entre el grupo constituido
por (CH_{2})_{n} en el que n es 2 ó 3, y
(CH_{2})_{v}CH_{2}-J en el que v es un
entero comprendido entre 1 y 6. Cuando A es
(CH_{2})_{v}CH_{2}-J, v es de manera
preferible 2 ó 3.
En algunas formas de realización preferidas de
los compuestos de Fórmula I, K se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquinilo,
heterocicloalquilo, arilalquilo, y heteroalquilo.
En otras formas de realización preferidas de los
compuestos de Fórmula I, G se selecciona entre el grupo constituido
por C (=O) arilo, C (=O) heteroarilo, arilsulfonilo, y
heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido. De manera
preferible, G se selecciona entre el grupo constituido por
arilsulfonilo no sustituido, arilsulfonilo sustituido,
heteroarilsulfonilo no sustituido, y heteroarilsulfonilo
sustituido.
En algunas formas de realización preferidas de
los compuestos de Fórmula I, X es CH, Z es COCONH-K,
R_{1} es H, y R se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos y arilalquilo, siendo
preferido el bencilo.
En algunas formas de realización especialmente
preferidas de los compuestos de Fórmula I, X es CH, Z es
COCONH-K, R_{1} es H, R se selecciona entre el
grupo constituido por alquilo que tiene entre 2 y 4 carbonos y
arilalquilo, siendo preferido el bencilo y Q es arilalquinilo,
siendo preferido feniletinilo.
En algunas formas de realización especialmente
preferidas de los compuestos de Fórmula I, Q, X, R1, R, y Z se
seleccionan entre el grupo de sustituyentes relacionados en las
Tablas 2 a 5, más abajo. Se relacionan en las Tablas 2 a 5
las formas de realización particularmente preferidas de los
compuestos de Fórmula I, más abajo.
Debido a que las
\alpha-cetoamidas de la invención que contienen
quinolina inhiben las cisteína proteasas y las serina proteasas, se
pueden usar en la investigación y los ajustes terapéuticos.
En un entorno de investigación, se pueden usar
los compuestos preferidos que tengan atributos definidos para
seleccionar los compuestos naturales y sintéticos que evidencien
características similares en la inhibición de la actividad de la
proteasa. Se pueden usar también los compuestos en la purificación
de los modelos in vitro e in vivo para determinar los
efectos de la inhibición de proteasas concretas sobre tipos de
células concretos o estados biológicos
En un ajuste terapéutico, dada la conexión entre
las cisteína proteasas y algunos trastornos definidos, y las serina
proteasas y algunos trastornos definidos, se pueden utilizar los
compuestos de la invención para aliviar, mediar, reducir y/o evitar
los trastornos que se asocian con la actividad anormal y/o aberrante
de las cisteína proteasas y/o las serina proteasas.
En las formas de realización preferidas, se
proporcionan las composiciones para inhibir una serina proteasa o
una cisteína proteasa que comprende un compuesto de la invención. En
otras formas de realización preferidas, se proporcionan los
procedimientos para inhibir las serina proteasas o cisteína
proteasas que comprenden poner en contacto una proteasa seleccionada
entre el grupo constituido por las serina proteasas y cisteína
proteasas con una cantidad inhibidora de un compuesto de la
invención.
Se describen también las metodologías para
fabricar los presentes \alpha-cetoamida
inhibidores que contienen quinolina. Se muestran con más detalle a
continuación estas y otras características de los compuestos de la
invención en cuestión.
Se describen en el presente documento los
\alpha-cetoamida inhibidores de la serina y
cisteína proteasa que contienen quinolina seleccionados, que se
representan mediante la siguiente Fórmula I:
en la
que:
X es CH, N, o CQ^{1}, con la condición que
cuando X es CQ^{1}, al menos uno de Q o Q^{1} es H;
R se selecciona entre el grupo constituido por
H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene
entre 7 y 15 carbonos, heteroalquilo en el que el anillo contenga
entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo,
heteroaril alquilo en el que el anillo heteroarilo contenga entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, alcoxi
alquilo, una cadena secundaria de un aminoácido que se produce de
manera natural en la configuración R ó S, y
(CH_{2})_{n}NH-L, siendo dichos grupos
alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y
heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más
grupos J;
L se selecciona entre el grupo constituido por
alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y aproximadamente 7 carbonos,
arilalcoxicarbonilo en el que el grupo arilalcoxilo contiene
aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, S
(=O)_{2}R^{2}, y N-nitroimino;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo bajo y arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo,
alcoxilo, hidroximetilo, alcoximetilo, arilalquilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, haloalquilo,
N(RR^{3}), y acilo;
R^{3} es el mismo que R;
Q se selecciona entre el grupo constituido por
H, alquilo bajo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno,
arilalquilo que tiene entre aproximadamente 7 y aproximadamente 15
carbonos, arilalquenilo que tiene entre aproximadamente 8 y
aproximadamente 16 carbonos, arilalquinilo que tiene entre
aproximadamente 8 y aproximadamente 16 carbonos, arilo que tiene
entre aproximadamente 6 y aproximadamente 14 carbonos, heteroarilo
que tiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el
anillo, heteroalquilo que tiene entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 14 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 10 carbonos,
S-R, S (=O)R, S (=O)_{2}R, N
(RR^{3}), y NHS (=O)_{2}R, siendo dichos grupos
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y
heteroalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
Q^{1} es el mismo que Q;
Z es COCONH-R^{7};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por K, -A-N (R^{8})-G,
-O-A-N (R^{8})-G,
-A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9}), y
-O-A-SO_{2}N (R^{8})
(R^{9});
K se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo,
alcoxi alquilo, arilalquiloxilo, y N (RR^{3}), siendo dichos
grupos K sustituidos de manera opcional con uno o más grupos J;
A es un alquileno bajo sustituido de manera
opcional con uno o más grupos J;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por H y alquilo bajo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo, arilo, y heterociclo, siendo dichos grupos alquilo,
arilo y heterociclo sustituidos de manera opcional con uno o más
grupos J;
G se selecciona entre el grupo constituido por C
(=O) arilo, C (=O) heteroarilo, C(=O)heteroalquilo, alcanoílo
C(=S)NH (arilo), C(=O)NH(arilo), C(=O)NH
(cicloalquilo), CO_{2} (arilo), C (=O) alquilo, CO_{2}
(alquilo), CO_{2} (arilalquilo), alquilsulfonilo,
alquenilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, una cadena
secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la
configuración R ó S, un grupo bloqueante, y SO_{2}N (RR^{3}),
siendo dichos grupos G sustituidos de manera opcional con uno o más
grupos J;
J se selecciona entre el grupo constituido por
H, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, arilo,
arilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxilo,
alquenilcarboniloxilo, haloalquilo, aminoalquilo, haloalcoxilo,
SO_{2}N(RR^{3}), SO_{2}NH (arilo), SO_{2}NH
(heteroarilo) NHC (=O) NH (arilo), NH (C=O) NH (heteroarilo),
NHSO_{2} (arilo), NHC (=O) alquilo, NHC (=O) arilo, NHC (=O)
heteroarilo, N (RR^{3}), en el que R y R^{3} no se sustituyen de
manera adicional con J, y NH=C (NH_{2})_{2;}
n es un entero comprendido entre 2 y 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
con la condición que cuando R^{7} es K,
entonces Q se selecciona entre el grupo constituido por
arilalquenilo sustituido de manera opcional y arilalquinilo
sustituido de manera opcional; y
con la condición adicional que cuando K es
alquilo, entonces X no es CH cuando Q es arilalquinilo sustituido de
manera opcional.
Se reconoce que pueden existir diversas formas
estereoisómeras de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos
preferidos de la invención tienen la configuración L en el carbono
al cual se liga el sustituyente R. Sin embargo, los racematos y los
enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos forman parte
de la presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "quinolina" denota una estructura "quinolina" o un
"N-óxido de quinolina".
En los compuestos de Fórmula I, en los que se
aparece un enlace con un sustituyente que cruza el enlace que
conecta dos átomos en un anillo, se entiende que dicho sustituyente
puede enlazarse con cualquiera de los átomos en el anillo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo" incluye grupos hidrocarburo de cadena lineal,
ramificada y cíclica tales como por ejemplo, grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, 1-etilpentilo,
hexilo, octilo, ciclopropilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, y
adamantano. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente
10 átomos de carbono, siendo preferidos con 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono (es decir, "alquilo bajo"). Los grupos
"alquileno bajo" son ramificados o grupos alquileno no
ramificados de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono tales como,
por ejemplo, etileno (-CH2CH2-), propileno, butileno, hexileno,
1-metiletileno, 2-metiletileno, y
2-metilpropileno. Los grupos "acilo" (es decir,
"alcanoílo") son grupos alquilcarbonilo. Los grupos
"arilo" son compuestos cíclicos aromáticos que incluyen, pero
no se limitan a fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo,
pirenilo, bifenilo, y xililo. Los grupos arilo preferidos incluyen
fenilo y naftilo. Tal como se usa en el presente documento, el
término "carbocíclico" se refiere a los grupos cíclicos en los
que la porción anillo se compone únicamente de átomos de carbono. El
término "halógeno" se refiere a los átomos de F, Cl, Br, e I.
El término "arilalquilo" (o "aralquilo") denota grupos
alquilo que llevan grupos arilo, por ejemplo, grupos bencilo.
Tal como se usa en el presente documento, los
grupos "alcoxilo" son grupos alquilo ligados mediante un átomo
de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen grupos metoxilo
(-OCH_{3}) y etoxilo (-OCH_{2}CH_{3}). De manera general, el
término "oxi" cuando se usa como sufijo denota la unión
mediante un átomo de oxígeno. De esta manera, los grupos
alcoxicarbonilo son grupos carbonilo que contienen un sustituyente
alcoxilo, es decir, grupos de fórmula general -C
(=O)-O-R, en los que R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" denota un grupo alcoxilo ligado a un
grupo alquilo. El término "ariloxilo" denota un grupo arilo
enlazado mediante un átomo de oxígeno, y el término
"arilalquiloxilo" denota un grupo arilalquilo enlazado mediante
un átomo de oxígeno.
Tal como se usa en el presente documento, se
pretende que el término "alquenilo" incluya cadenas de
hidrocarburos ramificados o cadenas lineales que tengan al menos un
doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos
alquenilo incluyen grupos etenilo y propenilo. Los grupos
arilalquenilo son grupos alquenilo que tienen uno o más grupos arilo
adjuntos a ellos. Tal como se usa en el presente documento, se
pretende que el término "alquinilo" incluya cadenas de
hidrocarburo ramificadas o cadenas lineales que tengan al menos un
triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de
grupos alquinilo incluyen grupos etinilo y propinilo. Los grupos
arilalquinilo son grupos alquinilo que tienen uno o más grupos arilo
adjuntos a ellos.
Los término "heterociclo",
"heterociclilo", y "heterocíclico" se refieren a grupos
cíclicos en los cuales una porción del anillo incluye al menos un
heteroátomo tal como O, N ó S. Los grupos heterocíclicos incluyen
grupos "heteroarilo" así como grupos "heteroalquilo". Los
grupos "heteroarilo" preferidos incluyen piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
ftalimido, y benzotiazolilo. El término "heterocicloalquilo"
denota un heterociclo ligado mediante un grupo alquilo bajo. El
término "heteroarilalquilo" denota un grupo heteroarilo ligado
mediante un grupo alquilo. El término "heteroalquilo" denota un
grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de carbono
saturado en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de grupos
heteroalquilo incluyen grupos piperidina, dihidropiridina,
tetrahidroisoquinilo, y
\epsilon-capro-
lactamo.
lactamo.
Tal como se usa en el presente documento el
término "aminoácido" denota una molécula que contiene un grupo
amino y un grupo carboxilo. Tal como se usa en el presente
documento, el término "aminoácido L" denota un \alpha
aminoácido que tiene la configuración L alrededor del carbono
\alpha, esto es, un ácido carboxílico de fórmula general CH (COOH)
(NH_{2}) - (cadena secundaria), que tiene la configuración L. El
término "aminoácido D" denota un ácido carboxílico de fórmula
general CH (COOH) (NH_{2}) - (cadena secundaria), que tiene la
configuración D alrededor del carbono \alpha. Las cadenas
secundarias de los aminoácidos L incluyen fracciones que se
producen de nabera natural y que se producen de manera no natural.
Las cadenas secundarias de los aminoácidos que se producen de manera
no natural (es decir, no naturales) son fracciones que se usan en
lugar de las cadenas secundarias de los aminoácidos que se producen
de manera natural en, por ejemplo, análogos de aminoácidos.
Véase, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, Segunda
Edición, Worth Publishers, Inc, 1975, páginas 73-75.
Una cadena secundaria representativa de aminoácido es la cadena
secundaria de lisilo,
-(CH_{2})_{4}-NH_{2}. Se muestran a
continuación en la Tabla 1 otras cadenas secundarias
representativas de aminoácido \alpha.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos descritos de la invención son
útiles para la inhibición de las cisteína proteasas y las serina
proteasas. Tal como se usan en el presente documento, los términos
"inhibir" e "inhibición" significan que tienen un efecto
adverso sobre la actividad enzimática. Una cantidad inhibitoria es
una cantidad de un compuesto de la invención efectiva para inhibir
una cisteína y/o serina proteasa.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
inhibidores de la cisteína y la serina proteasa caen también dentro
del alcance de los compuestos tal como se describen en el presente
documento. El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal
como se usa en el presente documento significa una sal de adición de
ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, y fosfato, o una sal
de adición de ácido orgánico tal como acetato, maleato, fumarato,
tartrato, y citrato. Los ejemplos de las sales metálicas
farmacéuticamente aceptables son sales de metales alcalinos tales
como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos
tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de
zinc. Los ejemplos de sales de adición de amina orgánica
farmacéuticamente aceptables son sales con morfolino y piperidina.
Los ejemplos de sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente
aceptables son sales con lisina, glicina, y fenilalanina.
Se pueden formular los compuestos proporcionados
en el presente documento en composiciones farmacéuticas por
premezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se ha señalado anteriormente, se pueden preparar dichas
composiciones para uso en administración parenteral, de manera
particular en forma de soluciones o suspensiones líquidas; o para
administración oral, de manera particular en forma de comprimidos o
cápsulas; o por vía intranasal, de manera particular en forma de
polvos, gotas nasales, o aerosoles; o por vía dérmica, mediante, por
ejemplo, parches transdérmicos; o preparadas de otras manera
adecuadas para estas y otras formas de administración, tal como será
evidente para aquellas personas expertas en la técnica.
Se puede administrar la composición de manera
conveniente en forma de dosificación unitaria, y se puede preparar
mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la
técnica farmacéutica, por ejemplo, tal como se describe en
Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton,
PA, 1980). Las formulaciones para la administración parenteral
pueden contener como excipientes comunes agua estéril o solución
salina, polialquilén glicoles tales como polietilén glicol, aceites
y naftalenos hidrogenados de origen vegetal y similares. De manera
particular, el polímero de láctido biodegradable, biocompatible, el
copolímero de láctido/glicólido, o los copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno pueden ser
excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos
activos. Otros compuestos de dosificación parenteral potencialmente
útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de
copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas
osmóticas, sistemas de infusión implantables, ciclodextrinas y
liposomas. Las formulaciones para administración mediante inhalación
contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser
soluciones acuosas que contengan, por ejemplo,
polioxietileno-9-lauril éter,
glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para administración
en forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse por vía
intranasal. Las formulaciones para la administración parenteral
pueden incluir también glicocolato para la administración bucal, un
salicilato para la administración rectal, o ácido cítrico para la
administración vaginal. Las formulaciones para los parches
transdérmicos son de manera preferible emulsiones lipófilas.
Se pueden emplear los materiales de esta
invención como el único agente activo en una composición
farmacéutica, o se pueden usar en combinación con otros ingredientes
activos que facilitarían la inhibición de la cisteína y las serina
proteasas en enfermedades o trastornos.
Las concentraciones de los compuestos descritos
en el presente documento en una composición terapéutica variarán
dependiendo de un número de factores, entre los que se incluyen la
dosificación del fármaco que se va a administrar, las
características químicas (por ejemplo, la hidrofobia) de los
compuestos empleados, y la ruta de administración. En términos
generales, se pueden proporcionar los compuestos de esta invención
en cantidades inhibitorias efectivas en una solución acuosa de
tampón fisiológico que contenga aproximadamente un 0,1 a un 10% p/v
del compuesto para la administración parenteral. Los intervalos de
dosis típicos están comprendidos entre aproximadamente 1 \mug/kg y
aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de
dosis preferido está comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
100 mg/kg de peso corporal por día. Dichas formulaciones
proporcionan de manera típica cantidades inhibitorias del compuesto
de la invención. Es probable que la dosificación preferida del
fármaco que se va a administrar, sin embargo, dependa de variables
tales como el tipo o extensión de la progresión de la enfermedad o
transtorno, el estado de la salud general del paciente concreto, la
eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la
formulación del excipiente del compuesto, y su ruta de
administración.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "poner en contacto" significa conseguir de manera
directa o indirecta que al menos dos fracciones entren en asociación
física una respecto a la otra. Poner en contacto, de esta manera,
incluye actos físicos tales como colocar las fracciones
conjuntamente en un contenedor, o administrar las fracciones a un
paciente. De esta manera, por ejemplo, administrar un compuesto de
la invención a un paciente humano que evidencia una enfermedad o
transtorno asociado con la actividad anormal y/o aberrante de dichas
proteasas cae dentro de la definición del término "poner en
contacto".
La invención se ilustra de manera adicional por
medio de los siguientes ejemplos, que se pretende aclaren la
invención. No se pretende, ni se construyen estos ejemplos, para que
limiten el alcance de la descripción.
Ejemplos
1-158
Se prepararon los compuestos que se muestran en
las Tablas 2 a 5 usando las condiciones descritas en la siguiente
sección de "Procedimientos Generales". Se determinó la
actividad inhibidora del enzima (DI_{50}) tal como se describe en
los Ejemplos 159 y 160.
En todos los Ejemplos, R^{1} es H a no ser que
se señale otra cosa.
Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina
usando placas recubiertas con gel de sílice (MK6F 60A, de tamaño 1 x
3 pulgadas (2,5 x 7,6 cm), espesor de la capa 250 \mum, Whatman
Inc.). Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina preparativa
usando placas recubiertas con gel de sílice (tamaño 20 x 20 pulgadas
(50,8 x 50,8 cm), espesor de la capa 1000 micrómetros, Analtech). Se
llevó a cabo la cromatografía preparativa en columna usando gel de
sílice Merck, 40-63 \mum, malla
230-400. Se registraron los espectros de ^{1}H RMN
en un espectrómetro GE QE300 Plus a 300 MHZ usando tetrametilsilano
como patrón interno. Se registró el espectro de masa mediante
electrospray en un equipo VG platform II (Fisons Instruments).
Se prepararon los compuestos siguiendo uno de
los procedimientos generales A, B, C ó D.
Procedimiento general
A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación del compuesto
2
Se mantuvo a reflujo durante 3 horas una mezcla
del compuesto de fórmula 1 (20 g, 0,106 mol) y oxicloruro de fósforo
(50 mL, 0,54 mol). Tras enfriar, se vertió lentamente la mezcla de
reacción en agua helada y se formó un precipitado blanco. Se filtró
el precipitado, se lavó a fondo con agua fría, y se volvió a
disolver en acetato de etilo (300 mL). Se secó la solución sobre
sulfato de sodio anhidro. La filtración y la eliminación del
solvente proporcionaron 14,78 g del compuesto 2 que se usaron sin
purificación adicional
Compuesto 2: sólido tostado;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,60 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t,
1H). MS m/e 208 y 210 (M + H con isótopos de cloro).
Preparación del compuesto
3
Se calentó a 60-70ºC durante 3
horas una mezcla del compuesto 2 (20 g, 0,0966 mol), fenilacetileno
(13,02 g, 14 mL, 0,127 mol), (PPh_{3})PdCl_{2} (1,40 g,
0,00193 mol), CuI (0,42 g, 0,00386 mol), trietilamina (19,66 g, 27
mL, 0,192 mol) y DMSO anhidro (150 mL). Tras enfriar, se vertió
lentamente la mezcla de reacción en agua helada (300 mL). Se
acidificó la solución acuosa con HCl 2 N y se extrajo en cloruro de
metileno (3 x 700 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (1 x
250 mL), se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró para dar
un residuo que, en recristalización a partir de cloruro de
metileno-hexanos, dio como resultado 23,8 g del
compuesto 3.
Compuesto 3: sólido blanco;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (m,
3H), 7,45 (m, 3H). MS m/e 274 (M + H).
Preparación del compuesto
4a
El compuesto 4a y los hidroxiácidos relacionados
usados en este estudio, se sintetizaron siguiendo un procedimiento
general de Harbeson y col., J. Med. Chem. 1994, 37,
2918-2929.
Preparación del compuesto
4b
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (3,20
mL) a una solución enfriada (-10ºC) del compuesto 4a (4,30 g, 0,015
mol) en metanol anhidro (50 mL). Tras 0,5 h, se retiró el baño de
enfriamiento, se agitó la mezcla durante 16 horas más y se concentró
para dar un residuo. La trituración con acetato de etilo (30 mL)
proporcionó un sólido blanco. Se separó el sólido mediante
filtración y se secó para dar 3,50 g del compuesto 4b que se usó de
manera directa en la siguiente etapa; MS m/e 210 (M + H).
Preparación del compuesto 5 (R =
Bencilo)
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 3
(0,88 g, 0,0032 mol) en DMF anhidro (10 mL) se añadió
N-metilmorfolino (0,98 g, 0,0096 mol) seguido por
1-HOBt (0,43 g, 0, 0032 mol) y BOP (1,70 g, 0,0039
mol). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y el compuesto 4b (0,95
g, 0,0039 mol) se añadió a ésta. Se retiró el baño de enfriamiento y
se agitó la mezcla durante 4 horas, se vertió en agua helada (40 mL)
y se extrajo en acetato de etilo (3 x 40 mL). Se lavó la capa
orgánica con solución de ácido cítrico al 2% (2 x 40 mL), solución
de bicarbonato de sodio al 2% (2 x 40 mL), salmuera (1 x 50 mL) y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente
bajo presión reducida proporcionó un material crudo que se purificó
mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente acetato de
etilo en hexanos al 40%) para producir 1,10 g del compuesto 5.
Compuesto 5 (mezcla diasterómera): sólido
blanco; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d,
1H), 7,80-7,20 (2 conjuntos de m, 14H), 6,40 (2
conjuntos de d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 y 4,30 (2 conjuntos de t,
1H), 3,85 y 3,75 (2 singletes, 3H), 3,50 y 3,35 (2 conjuntos de d,
1H), 3,10 y 3,00 (2 conjuntos de dd, 2H). MS m/e 465 (M +
H).
Preparación del compuesto 6 (R =
Bencilo)
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 5
(4,33 g, 9,33 mmol) en 1:1 de cloruro de metileno anhidro y
acetonitrilo anhidro (60 mL) se le añadió lentamente el reactivo
periodinano de Dess-Martin (7,90 g, 18,66 mmol). Se
retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 2 horas
más. A continuación se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (50
mL) y se lavó con solución de tiosulfato de odio al 10% (5 x 50 mL),
solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL), y salmuera (1
x 50 mL). El secado (sulfato de sodio anhidro) y la eliminación del
solvente bajo presión reducida proporcionaron un residuo que se
purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente:
1:1 EtOAc-hexanos) para dar como resultado 3,3 g del
compuesto 6.
Compuesto 6: sólido blanco;
1H-RMN (CDCl_{3}) \delta
8,20-7,20 (m, 15 H), 6,65 (d, 1H), 5,80 (q, 1H),
3,95 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H). MS m/e 463 (M +
H).
Preparación del compuesto 7 (R =
Bencilo)
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas una mezcla del compuesto 6, (1,20 g, 2,69 mmol), NaOH 1 N (6,5
mL) y MeOH (15 mL). La TLC (EtOAc en cloruro de metileno al 50%)
mostró la desaparición completa del compuesto 6. Se concentró la
mezcla de reacción en el rotavapor y se volvió a disolver en agua
(25 mL). Se lavó la capa acuosa con éter (2 x 15 mL) y se acidificó
con HCl 1 N. A continuación, se extrajo la capa acuosa en EtOAc (3 x
50 mL) y se lavó con salmuera (1 x 20 mL) la capa de acetato de
etilo combinada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en el rotavapor
para dar 1,17 g del compuesto 7. El ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) de una alícuota mostró ausencia de un pico de
COOCH_{3} a \delta 3, 95; MS m/e 449 (M + H).
Preparación del compuesto
8
Se preparó el compuesto 8, por ejemplo,
acoplando el compuesto 7 con una amina en presencia de
NMM/HOBt/
BOP/DMF, tal como se ha descrito para la síntesis del compuesto 5. Se consiguió la purificación haciendo pasar una solución del material crudo en cloruro de metileno o acetato de etilo a través de un cartucho de sílice Sep-Pak® Vac de 6 cc (1 g) (Waters Corporation, Milford, MA) y eluyendo con cloruro de metileno seguido por las mezclas de cloruro de metileno y acetato de etilo.
BOP/DMF, tal como se ha descrito para la síntesis del compuesto 5. Se consiguió la purificación haciendo pasar una solución del material crudo en cloruro de metileno o acetato de etilo a través de un cartucho de sílice Sep-Pak® Vac de 6 cc (1 g) (Waters Corporation, Milford, MA) y eluyendo con cloruro de metileno seguido por las mezclas de cloruro de metileno y acetato de etilo.
Harbeson y col. informaron (J. Med. Chem.
1994, 37, 2918-2929) que la
cromatografía en gel de sílice (de una cetoamida)
epimeriza el centro quiral en P_{1}.
Procedimiento general
B
En el Procedimiento General B, se hidrolizaron
los compuestos de fórmula 5 procedentes del Procedimiento General A
a los compuestos de fórmula 9, siguiendo el mismo procedimiento que
se ha descrito para la síntesis del compuesto 7. A continuación se
acoplaron los compuestos de fórmula 9 con la amina
(NMM/HOBt/BOP/DMF), tal como se ha descrito para la síntesis del
compuesto 5, para producir las
\alpha-hidroxiamidas (compuesto 10). La oxidación
Dess-Martin de los compuestos de fórmula 10 generó
las cetoamidas (compuesto 8) de la invención, que se usaron como
tales o se recristalizaron a partir de solventes orgánicos.
Método general
C
En el Procedimiento General C, se acopló
inicialmente el compuesto 4a (Procedimiento General A) con una amina
(NMM/HOBt/BOP/DMF), tal como se ha descrito para la síntesis del
compuesto 5, para generar el compuesto 11. Se llevó a cabo la
desprotección tBoc bajo condiciones estándar (HCl 4 N en dioxano,
temperatura ambiente) para generar la sal de amina, el compuesto 12.
El acoplamiento del compuesto 12 con el compuesto 3
(NMM/HOBt/BOP/DMF) tal como se ha descrito para la síntesis del
compuesto 5, produjo el compuesto 10.
La oxidación Dess-Martin del
compuesto 10 generó el compuesto 8.
\newpage
Procedimiento general
D
En el Procedimiento General D, se oxidó el
compuesto 11 procedente del Procedimiento General C para generar el
compuesto 13, cuya desprotección en tBoc generó el compuesto 14. El
acoplamiento del compuesto 3 con el compuesto 14 produjo la
cetoamida de la invención (compuesto 8).
Debe hacerse notar que, aunque los
Procedimientos Generales A, B, C y D muestran únicamente la
2-feniletinilquinolina (3) como el componente de
quinolina de la invención, son válidos también para el resto de los
ácidos quinolina-4-carboxílicos que
se muestran. De manera similar, son también válidos los
procedimientos para los diferentes hidroxiácidos derivados de Leu,
Nle (4c), Nva (4e), o por extensión, a cualquier
\alpha-hidroxi-\beta-aminoácido,
en lugar del compuesto 4a (derivado de fenilalanina).
Preparación de los compuestos 15 y
16
Se disolvió el compuesto 3 (1,00 g, 3,66 mmol)
en DMF (14 mL), y se agitó la solución e hidrogenó a presión
atmosférica sobre Pd-C al 10% (170 mg) durante 50
horas (se añadió más Pd-C al 10% (un total de 230
mg) tras 23 y 29 h). Tras la filtración, se evaporó el solvente al
vacío a 40ºC. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, y se
enjuagó la solución dos veces con agua y dos veces con salmuera, a
continuación se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del
solvente dio como resultado una mezcla cruda de los compuestos 15 y
16 (700 mg) en forma de un semisólido marronáceo anaranjado. Se
purificó el compuesto 15 mediante recristalización a partir de
metanol. Se purificó el compuesto 16 a partir del licor madre
resultante mediante TLC preparativa (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-HOAc,
94:5:1).
Compuesto 15: MS m/e 276 (M + H).
Compuesto 16: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (d, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,92 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 3,30 (t,
2H), 3,16 (t, 2H); MS m/e 278 (M + H).
Se muestra en el Procedimiento General E la
síntesis de un ejemplo representativo de una amina que contiene una
fracción sulfonamida terminal.
Procedimiento General
E
Preparación del compuesto
18
A una solución de
1,2-etiléndiamina (compuesto 17, 10,80 g, 12,00 mL,
0,18 mol) en THF (30 mL) se le añadió lentamente
BOC-ON (22,10 g, 0,09 mol) en THF (70 mL) durante un
período de 4 horas. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche,
se concentró en un rotavapor, y se disolvió el residuo en agua (150
mL). Se acidificó la capa acuosa (pH \sim 5-6) con
ácido cítrico monohidrato sólido, se lavó con éter (3 x 50 mL), y se
trató a continuación (a 0ºC) con solución de NaOH 6 N a pH \sim
12-13. Se extrajo la solución básica en acetato de
etilo (3 x 100 mL), y se secó la capa de acetato de etilo combinado
(MgSO_{4}) y se concentró para generar 7,23 g de diamina
monoprotegida, el compuesto 18.
Compuesto 18: semisólido;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,00 (amplio, 1H),
3,20 (q amplio, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (amplio,
2H).
Preparación del compuesto
19
Una solución enfriada (0-5ºC)
del compuesto 18 (0,321 g, 0,002 mol) en cloruro de metileno (5 mL)
se trató de manera secuencial con trietilamina (0,243 g, 0,33 mL,
0,0024 mol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,423 g, 0,30 mL, 0,0024
mol), Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 0,5
horas más, se lavó de manera sucesiva con agua (2 x 5 mL), HCl 0,5 N
frío (0-5ºC) (1 x 5 mL), solución de NaHCO_{3} al
2% (1 x 5 mL), y salmuera (1 x 5 mL). Se secó la solución
(MgSO_{4}), y se evaporó el solvente para dar un residuo que se
lavó varias veces con n-pentano para dar 0,60 g del
derivado de sulfonamida, el compuesto 19.
Compuesto 19: sólido blanco, pf
92-95ºC; R_{f} (TLC, metanol en cloruro de
metileno al 5%) 0,55; ^{1} H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,85 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 5,30 (d amplio, 1H), 4,85
(amplio, 1H), 3,25 (q amplio, 2H), 3,10 (q amplio, 2H), 1,40 (s,
9H).
Preparación del compuesto
20
Se trató una solución del compuesto 19 (0,560 g,
0,0019 mol) en 1,4-dioxano (4 mL) con HCl 4 N en
dioxano (4 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1
hora y se concentró en el rotavapor. Se lavó el residuo varias veces
con acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar 0,40 g de las sal
de amina, el compuesto 20.
Compuesto 20: sólido blanco, pf
178-180ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,20-8,00 (t
amplio, 4H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 2,95 (q amplio, 2H), 2,80
(amplio, 2H).
Se muestra en el Procedimiento General F la
síntesis de una alcoxiamina representativa, que contiene una
fracción sulfonamida terminal.
Procedimiento general
F
Preparación del compuesto
23
A una solución de ácido benzohidroxámico
(compuesto 21, 5,00 g, 0,0365 mol) en DMF (50 mL) se le añadió
lentamente metóxido de sodio (2,50 g, 0,044 mol). Se agitó la mezcla
durante 10 minutos y se añadió a esta
N-(2-bromoetil)ftalimida (compuesto 22, 9,00
g, 0,0333 mol). A continuación se agitó la mezcla de reacción
durante la noche, se concentró en el rotavapor, y se repartió entre
cloruro de metileno (200 mL) y NaOH 0,1 N (200 mL). Se separó la
capa orgánica, se lavó con agua (2 x 30 mL), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró hasta un volumen pequeño. La trituración con etanol
produjo 4,30 g del compuesto 23 que se usó sin purificación
adicional; MS m/e 311 (M + H).
Preparación del compuesto
24
Se mantuvo a reflujo durante 6 horas una mezcla
del compuesto 23 (1,00 g, 0,0032 mol), hidracina (1 mL) y etanol al
95%. Tras enfriar, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el
filtrado para dar 0,575 g del compuesto 24 que se usó de manera
directa en la siguiente etapa; MS m/e 181 (M + H).
Preparación del compuesto
25
Se generó el compuesto 25 a partir del compuesto
24 siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la
síntesis del compuesto 19 (Procedimiento General E); se purificó el
producto crudo mediante cromatografía instantánea en columna
(eluyente acetato de etilo en cloruro de metileno al 20%) para dar
0,75 g del compuesto 25; MS m/e 321 (M + H).
Preparación del compuesto
26
Se mantuvo a reflujo durante 3 horas una mezcla
del compuesto 25 (0,60 g, 1,87 mmol) y HCl 6 N (20 mL), se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío
durante la noche, para generar la sal de amina, el compuesto 26; MS
m/e 217 (M + H).
Preparación del compuesto
27
Se preparó el ácido
2-fenilquinazolina-4-carboxílico
(compuesto 27) siguiendo un procedimiento general de Giardina y col,
J. Med. Chem. 1997, 40,
1794-1807. Se puede incorporar este material en el
Procedimiento General A sustituyendo el compuesto 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del compuesto del
Ejemplo 11 mediante el Procedimiento General
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17: sólido amarillo palido;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H9, 7,95
(d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,70-7,10 (una serie de m,
13H), 6,55 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,65-3,10 (una
serie de m, 6H), 3,40 (s, 3H). MS m/e 506 (M + H).
\newpage
Preparación del compuesto del
Ejemplo 96 mediante el Procedimiento General
B
105: sólido amarillo pálido;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,95
(d, 1H), 7,80-7,10 (una serie de m, 19H), 6,55 (d,
1H), 5,90 (m, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,20 (m, 3H). MS
m/e 631 (M + H).
Preparación del compuesto del
Ejemplo 144 mediante el Procedimiento General
C
159: sólido amarillo pálido;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,35 (d, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (t, 1H),
8,00-7,70 (m, 7H), 7,55 (t, 2H),
7,40-7,10 (m, 6H), 5,50 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,00
(q, 3H), 2,75 (m, 1H). MS m/e 648 y 650 (M + H, con
diferentes isótopos de cloro), 670 y 672 (M + Na, con diferentes
isótopos de cloro).
Ejemplo
159
Para evaluar la actividad inhibidora, se
prepararon soluciones madre (concentradas 40 veces) de cada
compuesto que se iba a ensayar en DMSO anhidro al 100%, y se
introdujeron alícuotas de 5 \mul de cada preparación de inhibidor
en cada uno de tres pocillos de una placa con 96 pocillos. Se diluyó
calpaína I humana recombinante, preparada mediante el procedimiento
de Meyer y col. (Biochem. J. 1996, 314:
511-519) en tampón de ensayo (es decir Tris 50 mM,
NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, y
\beta-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,5, que incluye
Succ-Leu-Tyr-MNA
0,2 mM), y se introdujeron alícuotas de 175 \mul en los mismos
pocillos que contenían las madres de inhibidor independiente, así
como en los pocillos de control positivo, que contenían 5 \mul de
DMSO, pero no el compuesto. Para comenzar la reacción, se añadieron
20 \mul de CaCl_{2} 50 mM en tampón de ensayo a todos los
pocillos de la placa, exceptuando tres, que se usaron como controles
de la línea base de la señal de fondo. Se monitorizó la hidrólisis
del sustrato cada 5 minutos
durante un total de 30 minutos. La hidrólisis del sustrato en ausencia del inhibidor fue lineal durante hasta 15 minutos.
durante un total de 30 minutos. La hidrólisis del sustrato en ausencia del inhibidor fue lineal durante hasta 15 minutos.
Se calculó la inhibición de la actividad de
calpaína I en forma de porcentaje de disminución en la velocidad de
hidrólisis del sustrato en presencia de inhibidor en relación con la
velocidad en su ausencia. Se llevó a cabo la comparación entre las
velocidades inhibida y de control dentro del intervalo lineal para
la hidrólisis del sustrato. Se determinaron las DI_{50} de los
inhibidores (concentración que produce una inhibición del 50%) a
partir del porcentaje de disminución en las velocidades de
hidrólisis del sustrato en presencia de cinco a siete
concentraciones diferentes del compuesto de ensayo. Se representaron
gráficamente los resultados en forma de porcentaje de inhibición
frente al log de la concentración del inhibidor, y se calculó la
DI_{50} ajustando los datos a los cuatro parámetros de la ecuación
logísti-
ca que se muestra a continuación usando el programa GraphPad Prism (GraphaPad Software, Inc., San Diego, CA.).
ca que se muestra a continuación usando el programa GraphPad Prism (GraphaPad Software, Inc., San Diego, CA.).
Y = d +
[(a-d)/(1 +
(x/c)^{b})]
Se definen como sigue los parámetros a, b, c, y
d: a es el % de inhibición en ausencia del inhibidor, b es la
pendiente, c es la DI_{50}, y d es el % de inhibición a una
concentración infinita del inhibidor.
Se presentan los resultados en las Tablas
2-5.
Para demostrar la actividad frente a otra
cisteína proteasa, la catepsina B (Calbiochem, cat # 219364), se
llevaron a cabo sustancialmente los mismos ensayos que se han
descrito más arriba excepto en que la catepsina B se diluyó en un
tampón de ensayo diferente constituido por acetato de sodio 50 mM
(pH 6,0)/EDTA 1 mM/ditiotreitol 1 mM y el sustrato usado fue
Cbz-Phe-Arg-AMC 0,1
mM (Bachem cat # I-1160). De manera adicional, se
alteró el orden de los reactivos añadidos a la placa debido a que el
enzima es constitutivamente activo. Tras la adición del inhibidor a
las placas se realizaron diluciones madre 2x concentradas apropiadas
de las preparaciones del enzima en el tampón de ensayo y se
añadieron 100 \mul a cada pocillo. Se inició el ensayo mediante la
adición de 100 \mul de la dilución madre 2x concentrada del
sustrato en el tampón de ensayo. Se monitorizó la hidrólisis del
sustrato usando un Fluoriskan II
(ex = 390 nm; em = 460 nm). Se presentan los resultados en la Tabla 6.
(ex = 390 nm; em = 460 nm). Se presentan los resultados en la Tabla 6.
Ejemplo
160
Para demostrar la actividad frente a la serina
proteasa \alpha-quimotripsina (Sigma Chem. Co.
Cat. # C-3142), se siguió el protocolo del Ejemplo
159 excepto que se diluyó el enzima en el tampón de ensayo
constituido por Hepes 50 mM (pH 7,5)/NaCl 0,5 M y la concentración
final del sustrato usado fue
Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC
0,03 mM (Bachem, Inc. Cat. # I-1465). De manera
adicional, debido a que la \alpha-quimotripsina no
es un enzima sensible al calcio y es constitutivameente activa, tras
la adición de los madres de inhibidor a las placas con 96 pocillo,
se añadieron en primer lugar 100 \mul de un madre concentrado 2
veces del enzima en tampón de dilución y se comenzó la reacción
mediante la adición de 100 \mul de un madre del sustrato
concentrado 2 veces en tampón de ensayo. Se monitorizó la hidrólisis
del sustrato cada 5 minutos hasta los 30 minutos usando un
Fluoroskan II (ex = 390 nm em = 460 nm). Se relacionan los
resultados en la Tabla 6.
| ** (% de inhibición del calpaína I a 10.000 nM) |
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (23)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es CH, N, o CQ^{1}, con la condición que
cuando X es CQ^{1}, al menos uno de Q o Q^{1} es H;
R se selecciona entre el grupo constituido por
H, alquilo que tiene entre uno y 6 carbonos, arilalquilo que tiene
entre 7 y 15 carbonos, ciclo (heteroalquilo) en el que el anillo
contiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, heteroaril alquilo
C_{1-6} en el que el anillo heteroarilo contiene
entre 5 y 14 átomos en el anillo, alcoxi C_{1-10}
alquilo C_{1-10}, una cadena secundaria de un
aminoácido que se produce de manera natural en la configuración R ó
S, y (CH_{2})_{n}NH-L, siendo dichos
grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, y
heteroarilalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más
grupos J;
L se selecciona entre el grupo constituido por
alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo
en el que el grupo arilalcoxilo contiene 7 a 15 carbonos, S
(=O)_{2}R^{2}, y N-nitroimino;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6} y arilo que tiene entre 6 y 14
carbonos;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por H, halógeno, ciano, nitro, ácido sulfónico, hidroxilo, alquilo
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
hidroximetilo, alcoximetilo C_{1-10}, arilalquilo
que tiene entre 7 y 15 carbonos, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1-10}, alquilcarboniloxi
C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10},
N(RR^{3}), y alquilcarbonilo
C_{1-10};
R^{3} es el mismo que R;
Q se selecciona entre el grupo constituido por
H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-10}, halógeno, arilalquilo que tiene entre 7
y 15 carbonos, arilalquenilo que tiene entre 8 y 16 carbonos,
arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre
6 y 14 carbonos, heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el
anillo, ciclo (heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el
anillo, cicloalquilo que tiene entre 3 y 10 carbonos,
S-R, S (=O)R, S (=O)_{2}R, N
(RR^{3}), y NHS (=O)_{2}R, siendo dichos grupos
arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilo, heteroarilo, y
heteroalquilo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
Q^{1} es el mismo que Q;
Z es COCONH-R^{7};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por K, -A-N (R^{8})-G,
-O-A-N (R^{8})-G,
-A-SO_{2}N (R^{8}) (R^{9}), y
-O-A-SO_{2}N (R^{8})
(R^{9});
K se selecciona entre el grupo constituido por
alquilo C_{1-10}, alquenilo seleccionado entre
etenilo y propenilo, alquinilo seleccionado entre etinilo y
propinilo, cicloalquilo C_{3-10}, ciclo
(heteroalquilo) que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo,
heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, arilo
C_{6-14}, arilalquilo C_{7-15},
heterocicloalquilo que tiene un anillo que tiene entre 5 y 14 átomos
en el anillo ligados mediante un alquilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-10}, alcoxi
C_{1-10} alquilo C_{1-10},
arilalquiloxilo C_{7-15}, y N (RR^{3}), siendo
dichos grupos K sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
A es un alquileno C_{1-6}
sustituido de manera opcional con uno o más grupos J;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por H y alquilo C_{1-6};
\newpage
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-10}, arilo
C_{6-14}, y heterociclo que tiene entre 5 y 14
átomos en el anillo, siendo dichos grupos alquilo, arilo y
heterociclo sustituidos de manera opcional con uno o más grupos
J;
G se selecciona entre el grupo constituido por C
(=O) arilo C_{6-14}, C (=O) heteroarilo en el que
el heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, C (=O) ciclo
(heteroalquilo) el ciclo (heteroalquilo) tiene entre 5 y 14 átomos
en el anillo, alcanoílo C_{1-10}, C (=S) NH (arilo
C_{6-14}), C (=O) NH (arilo
C_{6-14}), C (=O) NH (cicloalquilo
C_{3-10}), CO_{2}-(arilo
C_{6-14}), C (=O) alquilo
C_{1-10}, CO_{2} (alquilo
C_{1-10}), CO_{2} (arilalquilo
C_{7-15}), alquilsulfonilo
C_{1-10}, alquenilsulfonilo
C_{1-10}, arilsulfonilo
C_{6-14}, heteroarilsulfonilo en el que dicho
heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, una cadena
secundaria de un aminoácido que se produce de manera natural en la
configuración R ó S, un grupo protector seleccionado entre el grupo
constituido por benciloxicarbonilo, toluénsulfonilo,
t-butoxicarbonilo, grupos metil éster y bencil éter,
y SO_{2}N (RR^{3}), siendo dichos grupos G sustituidos de manera
opcional con uno o más grupos J;
J se selecciona entre el grupo constituido por
H, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
arilo C_{6-14}, arilalquilo
C_{7-15}, alcoxicarbonilo
C_{1-10}, alquilcarboniloxilo
C_{1-10}, alquenilcarboniloxilo
C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10},
amino alquilo C_{1-10}, halo alcoxilo
C_{1-10}, SO_{2}N(RR^{3}),
SO_{2}NH(arilo C_{6-14}), SO_{2}NH
(heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos
en el anillo, NHC (=O) NH (arilo C_{6-14}), NH
(C=O) NH (heteroarilo) en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y
14 átomos en el anillo, NHSO_{2} (arilo
C_{6-14}), NHC (=O) alquilo
C_{1-10}, NHC (=O) arilo
C_{6-14}, NHC (=O) heteroarilo en el que dicho
heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo, N (RR^{3}), y
NH=C (NH_{2})_{2}, en el que R y R^{3} no se sustituyen
de manera adicional con J;
n es un entero comprendido entre 2 y 6
en el que alquilo incluye grupos hidrocarburo de
cadena lineal, ramificada o cíclica; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;
con la condición que cuando R^{7} es K,
entonces Q se selecciona entre el grupo constituido por
arilalquenilo sustituido de manera opcional y arilalquinilo
sustituido de manera opcional; y
con la condición adicional que cuando K es
alquilo, entonces X no es CH cuando Q es arilalquinilo sustituido de
manera opcional.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
X es CH.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene
entre 2 y 4 carbonos, y arilalquilo que tiene entre 7 y 15
carbonos.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
R es bencilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es H o alcoxilo C_{1-10}.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
R^{1} es H
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Q se selecciona entre el grupo constituido por arilalquinilo que
tiene entre 8 y 16 carbonos, arilo que tiene entre 6 y 14 carbonos y
halo.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
Q es fenilalquinilo C_{2-10}.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
A se selecciona entre el grupo constituido por
(CH_{2})_{n} en el que n es 2 ó 3, y
(CH_{2})_{v} CH_{2}-J en el que v es un
entero comprendido entre 1 y 6.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el
que A es (CH_{2})_{v} CH_{2}-J, en el
que v es 2 ó 3.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que K se selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-10}, hidroxi alquilo
C_{1-10}, halo alquilo C_{1-10},
alquinilo seleccionado entre etinilo y propinilo, heterocicloalquilo
que tiene un anillo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo
ligados mediante un alquilo C_{1-6}, arilalquilo
C_{7-15}, y ciclo (heteroalquilo) que tiene entre
5 y 14 átomos en el anillo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que G se selecciona entre el grupo constituido por C (=O) arilo
C_{6-14}, C (=O) heteroarilo, sustituido o no
sustituido, en el que el heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el
anillo, arilsulfonilo C_{6-14}, y
heteroarilsulfonilo en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14
átomos en el anillo.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que G se selecciona entre el grupo constituido por arilsulfonilo
C_{6-14} no sustituido, arilsulfonilo
C_{6-14} sustituido, y heteroarilsulfonilo no
sustituido en el que dicho heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en
el anillo y heteroarilsulfonilo sustituido en el que dicho
heteroarilo tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo.
\newpage
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que X es CH, Z es COCONH-K, R_{1} es H, y R se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2
y 4 carbonos y arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos.
15. El compuesto de la reivindicación 14 en el
que R es bencilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que X es CH, Z es COCONH-K, R_{1} es H, R se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene entre 2
y 4 carbonos y arilalquilo que tiene entre 7 y 15 carbonos, y Q es
arilalquinilo que tiene entre 8 y 16 carbonos.
17. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que R es bencilo.
18. El compuesto de la reivindicación 16 en el
que Q es feniletinilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que Q es feniletinilo; X es =CH-; R^{1} es H; R es bencilo; y Z es
COCONH-R^{7}.
20. Un compuesto de fórmula Ia, Ib o Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
seleccionados entre la siguientes Tablas:
TABLA 2
TABLA 3
TABLA 4
TABLA 5
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
21. Una composición para inhibir una serina
proteasa o una cisteína proteasa que comprende un compuesto de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. El compuesto de la reivindicación 1 para uso
en terapia.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad asociada con la actividad anormal y/o aberrante de las
cisteína proteasas y/o serina proteasas.
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