MXPA00003419A - Inhibidores de proteasa de serina y cisteina a-acetoamida que contienen péptidos - Google Patents
Inhibidores de proteasa de serina y cisteina a-acetoamida que contienen péptidosInfo
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Abstract
La invención se refiere a inhibidores de a-acetoamida que contienen péptidos de proteasas de cisteina y de serina, métodos para elaborar estos compuestos y métodos para utilizar los mismos.
Description
J MJBJDQRES DE PROTEASA DE SERMA Y CJSTElJSLA a-ACETOANUDA QUE CONTIENEN PÉPTiDOS.
REFERENCIA CRUZADA CON LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta aplicación reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E, U, No, de Serie 607061,309, presentada el 7 de Octubre de 1997 y la Solicitud de E,U, titulada "Inhibidores de Proteasa de Serina y Cisteína a-Acetoamida que contienen Péptidos", presentada el 6 de Octubre de 1998, las descripciones de las cuales se incorporan en lo sucesivo en la presente para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA mVEHCiÓN Esta invención se refiere a inhibidores de a-acetoamida que contienen péptidos de proteasas de cisteína y de serina, métodos para elaborar estos compuestos, y métodos para utilizar los mismos.
ANTECEDENTES DE LA JNVENCJQN Se han identificado numerosas proteasas de cisteina y serina en tejidos humanos. Una "proteasa" es una enzima la cual degrada proteínas en componentes más pequeños (péptidos). Los términos "proteasa de cisteína" y "proteasa de serina" se refieren a proteasas las cuales se distinguen por la presencia en ias mismas de un residuo de cisteína o de serina el cual juega un papel crítico en el proceso catalítico. Los sistemas mamíferos, que incluyen humanos, normalmente degradan y procesan proteínas a través de una variedad de enzimas que incluyen proteasas de cisteína y de serina. Sin embargo, cuando se encuentran presentes en niveles elevados o cuando se activan anormalmente, las proteasas de cisteína y de serina pueden encontrarse involucradas en procesos patofisiológicos. Por ejemplo, las proteasas neutrales activadas mediante calcio ("calpaínas") comprenden una familia de proteasas de cisteína intracelulares las cuales se expresan de manera omnipresente en los tejidos mamíferos. Se han identificado dos calpaínas importantes; calpaína I y calpaína II. Aunque la calpaína II es la forma predominante en muchos tejidos, se piensa que la calpaína I es la forma predominante en condiciones patológicas de tejidos nerviosos. La familia calpaína de las proteasas de cisteína se ha implicado en muchas enfermedades o padecimientos, que incluyen neurodegeneración, apoplejía, Alzheimer, am?otrofía, daño a neuronas motrices, lesiones agudas del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción ósea, agregación de plaqueta, cataratas e inflamación. La calpaína I se ha involucrado en padecimientos de neurotoxicidad inducidos por aminoácidos excitativos que incluyen isquemia, hipoglucemia. Enfermedad de Huntington, y epilepsia. Se ha involucrado a la catepsina B de proteasa de cisteína lisosomal en los siguientes padecimientos: artritis, inflamación, infarto al miocardio, metástasis de tumor, y distrofia muscular. Otras proteasas de cisteína lisosomal incluyen las catepsinas C, H, L y S. La enzima de conversión lnterleukin-1 B ("ICE") es una Proteasa de cisteína la cual cataliza la formación de interleukin-16. lnterleukin-18 es una proteína inmunoreguladora implicada en los siguientes padecimientos: inflamación, diabetes, shock séptico, artritis reumatoide, y enfermedad de Alzheimer. También se ha asociado a la ICE con la muerte celular apoptótica de las neuronas, lo cual conlleva a una variedad de padecimientos neurodegenerativos que incluyen la enfermedad de Parkinson, isquemia, y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Las proteasas de cisteína se producen también mediante diversos patógenos. La clostripaína de proteasa de cisteína se produce mediante Clostridium histolyticum. Otras proteasas se producen mediante Tripanosoma cruzi, los parásitos de la malaria Plasmodium falciparum y P. Vinckei y Streptococcus. La Proteasa viral HAV C3 de la hepatitis A es una Proteasa de cisteína esencial para procesar las proteínas y enzimas estructurales de picornavirus. Las proteasas de serina ejemplares involucradas en padecimientos degenerativos incluyen trombina, elastasa de leucocito humano, elastasa pancreática, quimasa. y catepsina G. Específicamente, la trombina se produce en la cascada de coagulación sanguínea, divide el fibrinógeno para formar fibrina y activa el Factor VIII; la trombina se encuentra involucrada en la tromboflebitis, trombosis y asma. La elastasa de leucocito humano se encuentra involucrada en padecimientos degenerativos de tejidos tales como artritis reumatoide,, osteoartritis,, ateroesclerosis, bronquitis, fibrosis cística, y enfisema. La elastasa pancreática se encuentra involucrada en la pancreatitis. La quimasa, una enzima importante en la síntesis de angiotensina, se encuentra involucrada en la hipertensión, infarto al miocardio,, y enfermedades cardiaco coronarias. La catepsina G se encuentra involucrada en la degradación anormal de tejido conectivo particularmente en el pulmón. Dada \a asociación entre las proteasas de císteína y de serina y diversos padecimientos debilitantes, los compuestos que inhiben estas proteasas serían útiles y proporcionarían un avance tanto en la investigación co o en la medicina clínica. La presente invención se dirige a estas, así como también a otras, importantes finalidades.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN. La presente invención se dirige a inhibidores de a-acetoamida que contienen péptidos de proteasas de cisteína y serina seleccionados representados por la fórmula general i:
en donde: Q tiene la fórmula G-B-(CHR4)y donde R4 es independientemente H o alquilo que tiene desde 1 hasta 4 carbonos; v es 0, 1 , o 2; 8 se selecciona a partir del grupo que consiste en C{=O), OC(=O), S(=O)m, CH2, un enlace, NR5C(=O), S(=O)m-A-C(=O), y C(=O)-A-C(=O), donde R5 es H o un alquilo inferior; m es 0, 1 , o 2;
A es un alquileno o cicloalquileno inferior, substituido de manera opcional con uno o más átomos de halógeno, arilo o grupos de heteroarilo; M es un átomo de carbono; G se selecciona a partir del grupo que consiste en H, un grupo de bloqueo, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos, heterociclilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heterocicloalquilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, arilalguilo gue tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroarilalquilo y arilheteroalquilo en donde la porción arilo puede no fundirse o fundirse con el anillo heteroalquilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y arilheteroalquilo de manera opcional con uno o más grupos J; J se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilo, alquilo halogenado, ariloxialquilo, alquiltiO, alguilsulfonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, acilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, hidroxialquilo, amino, alquilamino. y aminoalquilo, substituyéndose dicho grupo amino o dicho grupo amina de dicho .grupo aminoalquilo o alquilamino de manera opcional con un grupo acilo, un grupo alcoxi, o con 1 hasta 3 grupos arilo, alquilo inferior, cicloalquilo o alcoxialquilo; y substituyéndose además dichos grupos arilo, heteroariio, heterocicloalquilo, y heteroalquilo de manera opcional mediante un grupo J; cada Aaa es independientemente un aminoácido el cual contiene de manera opcional uno o más g u os de bloqueo; n es 0, 1 , 2 o 3; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo que tiene desde uno hasta aproximadamente 6 carbonos, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroalquilo en el cual el anillo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heteroarilalquilo en el cual el anillo de heteroarilo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, alcoxialquilo, una cadena lateral de un aminoácido que se genera de manera naíural en la configuración R o S, y {CH^ H-L, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo y alcoxialquilo de manera opcional con uno o más grupos J; p es 0, 1, 2 o 3; L se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxicarbonilo que tiene desde 2 hasta aproximadamente 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el cual el grupo arilalcoxi contiene aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, y S(=O)2R6; Rß se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonosj R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo que tiene desde uno hasta aproximadamente 6 carbonos, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroalquilo en el cual el anillo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heteroarilalquilo en el cual el anillo de heteroarilo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, alcoxialquilo, una cadena lateral de aminoácido que se genera de manera natural en la configuración R o S, (CH^NH-L, C(=O)Rr, S(=O)2R7, un grupo de bloqueo, y cuando se combina con el átomo de carbono al cual se une R1', un grupo alquilen© que tiene desde 2 hasta 5 carbonos, substituyéndose dicho grupo alquileno de manera opcional con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en arilo, azido, CN, un grupo amino protegido, y OSO^-arilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilalguiio, heteroalquilo, heteroarilalquilo y alcoxialquilo de manera opcional con uno o más grupos J; R7 se sel cciona a partir del grupo que consiste en arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos, heteroarilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, alquilo que tiene desde 1 hasta aproximadamente 10 carbonos, substituyéndose dichos grupos arilo, heteroarilo, arilalquilo y alquilo de manera opcional con uno o más grupos J, heteroalquilo que tiene desde 2 hasta aproximadamente 7 carbonos, alcoxi que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 carbonos y amino substituido de manera opcional con 1 o más grupos alquilo; q es 0 o 1 ;
Z se selecciona a partir del grupo que consiste en C(~O) C{=O)NH-X-A1-K y
X es un enlace o -O-;
A1 es la misma que A;
jf so3 \ K se selecciona a partir del grupo que
**'*-* \ D consiste en N(R10)Y, y SO2N(Rß)(R10); C D es un grupo arilo o heteroarilo fusionado; ll R .1 t se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxi, arilox? y NHR12; R | 12 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, ar?lo, y heteroarilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilo o heteroarilo de manera opcional con uno o más grupos J; + Y se selecciona a partir del grupo que consiste en SO2Rß, C(=O)NHR9, C(=S)NHRS, C(=NCN)R11, C(=NC(=O)NHR10)Ri ,)l y CO2Rd; Rß se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, arilo, y heterociclilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, alcoxi, arilo o heterociclilo de manera opcional con uno o más grupos J; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilo o heteroarilo de manera opcional con uno o más grupos J; o puede combinarse un grupo R9 alquilo con un grupo A1 alquileno para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros heterocíclico que contiene N R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo inferior; o en el residuo SO2N(R8)10, Rs y R10 pueden combinarse juntos con el átomo de N al cual se unen para formar un anillo integrado por 5 o
6 miembros heterocíclico que contiene N; o donde A1 es un grupo alquileno, y K es N(R10)Y en donde R10 es alquilo, dicho grupo R10 alquilo puede combinarse con dicho grupo A1 alquileno para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros heterocíclico que contiene N; o una sal farmacéuticamente aceptable de del mismo. En algunas modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula 1, n y v son cada uno O, o es 1, 8 es una enlace, y G es H. En modalidades preferidas adicionales de los compuestos de la Fórmula I, R1 es la cadena lateral de un aminoácido que se genera de manera natural.
En modalidades aún adicionalmente preferidas de los compuestos de la
Fórmula 1, R3 es -S(=O)2R7. En algunas modalidades preferidas de los compuestos de la
Fórmula J, R2 es bencilo o alcoxialquilo. En modalidades más preferidas,
X es un enlace, y Y es SO2R8. Preferentemente, A1 es -Crl2-CH2-, -CH2- CH(CH3)-, o -(CH3)CH-CH2-. En modalidades preferidas adicionales de ios compuestos de ia Fórmula l, R1 es una cadena lateral de serina, la cual se tapa opcionalmente con un a upo bencilo. Preferentemente, el carbono al cual se une la cadena lateral de serina, designado "M" en la Fórmula 1, es un átomo de carbono en la configuración D. En las modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula 1, R2 es bencilol, R7 es metilo, y R8 es fenilo substituido, fenilo no substituido, heteroarilo substituido, o heleroarilo no substituido. En Jas modalidades particularmente preferidas, R8 es arilo, arilo substituido con amino, arilo substituido con heterociclometilo, heteroarilo, alquilo substituido con heteroarilo, o heteroarilo substituido con alquiltio, haloalquilo, alquilo, fenilsulfonilo, halógeno, aminofenilo, amino o dialquilaminoalquilo. . En modalidades preferidas adicionales de los compuestos de la Fórmula I, n, v y q son cada uno 0, B es {C=Q) y G es fenilo o alquilo inferior, substituyéndose dichos grupos fenilo o alquilo inferior de manera opcional con uno o más grupos J; En modalidades más preferidas de la invención, n, y v son cada una 0, q es 1, R es Ja cadena lateral de un aminoácido en la configuración D o L, R2 es S(=O)2R7 , G es H, B es un enlace, R2 es bencilo o alcoxialquilo, X es un enlace, y Y es SO2R8. En otras modalidades preferidas, A1 es CH2CH2 , CH CH(CH3), o (CH3)CHCH2. En modalidades más preferidas, R1 es una cadena lateral de serina en la configuración D en la cual se tapa el grupo hidroxilo con bencilo, R2 es bencilo, R7 es metilo, y R8 es fenilo substituido o no substituido o heteroariJo substituido o no substituido- Más preferidos son los sustitutos mostrados para R1-R4, B, G, Aaa, X, A1, Y, n ,q y v mostrados para ios compuestos en las Tablas 2, 3 , 4 y 5. Especialmente preferidos son los sustitutos mostrados para los compuestos 9, 13, 17, 22, y 29-151 . Algunas modalidades especialmente preferidas de los compuestos de la Fórmula I se muestran en las Tablas 2, 3, 4 y 5, infra, con los compuestos 9, 13, 17, 22, y 29-151 siendo particularmente preferidos. Debido a que las a-acetoamidas que contienen péptidos de la invención inhiben las proieasas de cisteina y las proteasas de serina, pueden utilizarse tanto en escenarios de investigación como terapéuticos. En un ambiente de investigación, los compuestos preferidos que tienen atributos definidos pueden utilizarse para filtrar compuestos naturales y sintéticos. Jos cuales evidencian características similares aJ inhibir la actividad de la proteasa. Los compuestos pueden utilizarse también en Ja refinación de modelos io mitro e vivo a fin de determinar ios efectos de inhibición de las proteasas particulares en tipos de células o condiciones biológicas particulares. En un escenario terapéutico, dada la conexión entre las proteasas de cisteína y algunos padecimientos definidos, y las proteasas de serina y algunos padecimientos definidos, los compuestos de la invención puede utilizarse para aliviar, mediar, reducir y/o evitar padecimientos los cuales se asocian con actividad anormal y/o aberrante de proteasas de cisteína y/o proteasas de serina. En modalidades preferidas, las composiciones se proporcionan para inhibir una proteasa de serina o una proteasa de cisteína que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades preferidas, se proporcionan Jos métodos para inhibir proteasas de serina o proteasas de cisterna que comprenden contactar una proteasa seleccionada a partir del grupo que consiste en proteasas de serina y proteasas de cisteína con una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención. Se describen también metodologías para elaborar los presentes inhibidores de a-acetoam?da que contienen péptidos. Otras metodologías útiles serán aparentes para aquellos expertos en la materia, una vez armados con las presente descripción. Estas y otras características de los compuestos de la invención sujeto se establecen con más detalle a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Descritas en la presente se encuentran las a-acetoamidas que contienen péptidos seleccionadas las cuales se representan mediante la siguiente fórmula l:
en donde: Q tiene la fórmula G-B-(CHR4)V donde R4 es independientemente H o alquilo que tiene desde 1 hasta 4 carbonos;
y es O, 1, o 2; B se selecciona a partir del grupo que consiste en C(=O), OC(=O), S(=O)m, CH2, un enlace, NRsC(=O), S(=O)fn-A-C(=O), y C(=O)-A-C(=O), en donde R5 es H o alquilo inferior; m es D, 1, o 2; A es un alquileno o cicloalquileno inferior, substituido de manera opcional con uno o más átomos de halógeno, arilo, o grupos heteroarilo; JM es un átomo de carbono; G se selecciona a partir del p;rupo que consiste en H, un grupo de bloqueo, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos, heterociclilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heterocicloalquilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, arilaJquiJo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroarilalquilo, y arilheteroaJquiJo en donde la porción arilo puede no fusionarse o fusionarse con el anillo heteroalquilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, neteroarilalquilo y arilheteroalquilo de manera opcional con uno o más grupos J; J se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilo, alquilo halogenado, ariloxialquilo, aJquiltio, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, acilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, hidroxiaJquilo, amino, afquilamino, y aminoalquilo, substituyéndose dicho grupo amino o dicho grupo amino de dicho grupo aminoalquilo o alquilamino de manera opcional con un grupo acilo, un grupo alcoxi, o con 1 hasta 3 grupos arilo, alquilo inferior, cicloalquilo o alcoxialguilo y substituyéndose además de manera opcional dichos grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y heteroalqµilo mediante un grupo J cada Aaa es independientemente un aminoácido el cual contiene de manera opcional uno o rnásjjrupoß de bloqueo; n es 0, 1, 2 o 3; R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo que tiene desde uno hasta aproximadamente 6 carbonos, arilaiquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroalquilo en el cual el anillo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heteroarilalquilo en el cual el anillo heteroarilo contiene desde aproximadamente 5 hasta 14 átomos anulares, alcoxiaiquiJo, una cadena lateral de un aminoácido que se genera de manera natural en la configuración R o S, y (CH^NH- , substituyéndose dichos grupos alquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo y alcoxialquilo de manera opcional con uno o más g pos J; p es 0, 1 , 2 o 3; L se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxicarbojiilo que tiene desde 2 hasta aproximadamente 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en el cual el grupo arilalcoxi contiene aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, y S(=O)2Rß;
R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo que tiene desde uno hasta aproximadamente 6 carbonos, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroalquilo en el cual el anillo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heteroariialquilo en el cual el anillo heteroarilo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, alcoxiaiguilo, una cadena lateral de un aminoácido gue se genera de manera natural en ia configuración R o S, (CH2)pNH-L, C(=O)R7, S(=O)2R7, un grupo de bloqueo, y cuando se combina con el átomo de carbono al cual se une R1 , un grupo alquileno que tiene desde 2 hasta 5 carbonos, substituyéndose dicho grupo alquileno de manera opcional con un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en arilo, azido, CN, un grupo amino protegido, y OSO^-arilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo y alcoxialquilo de manera opcional con uno o más grupos J; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos, heteroarilo gue tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, alquilo que tiene desde 1 hasta aproximadamente 10 carbonos, substituyéndose dichos grupos arilo, heteroarilo, arilalquilo y alquilo de manera opcional con uno o más grupos J, heteroalquilo que tiene desde 2 hasta aproximadamente 7 carbonos, alcoxí que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 carbonos y amino substituido de manera opcional con 1 o más grupos alquilo; q es 0 o 1 ; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en C(=O)
C(=O)NH-X-A1-K y
X es un enlace o — O-; A1 es la misma que A; K se selecciona a partir del grupo que consiste en N(R10)Y, y SO2N(Rß)(R10);
D es un grupo arilo o heteroarilo fusionado; R11 se selecciona a partir del grupo que cons,ste en alcoxi, ariloxi y NHR12; R 2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, y heteroarilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilo o heteroarilo de manera opcional con uno o más grupos J; Y se selecciona a partir del grupo que consiste en SO2Rß, C(=O)NHR9, C(=S)NHR9, C(=NCN)R11, C(=NC(=O)NHR10)R11), y CO2R8; R8 se selecciona a partir dei grupo que consiste en alquilo, alcoxi, arilo, y heterociclilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, alcoxi, arilo o heterociclilo de manera opcional con uno o más grupos J R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo, substituyéndose dichos grupos alquilo, arilo o heteroarilo de manera opcional con uno o más grupos J; o puede combinarse un grupo R9 alquilo con un grupo A1 alquileno para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros heterocícJico que contiene N R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo inferior; o en el residuo de SO2N(R8)10, R8 y R10 pueden combinarse juntos con el átomo de N ai cual se unen para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros heterocíclico que contiene N o donde A1 es un grupo aiquileno, y K es N(R10)Y en donde R , 10 es alquilo, dicho grupo R alquilo puede combinarse con dicho grupo Af alquiieno para formar un anillo integrado por 5 o & miembros heterocíclico que contiene N; o una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo. Se reconoce que pueden existir diversas formas estereoisoméricas de los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos preferidos de la invención tienen cualquiera de ios grupos Aaa encontrándose los a-aminoácid s en la configuración L. Sin embargo, los racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos forman parte de la presente invención. El átomo de carbono designado como "M" en los compuestos de ia Fórmula I puede existir tanto en la configuración D como en la L. En algunas modalidades preferidas, M es un átomo de carbono que tiene la configuración "D". Según se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye .grupos de cadena recta y de hidrocarburo ramificados tales como, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 1-etilpentilo, hexilo, y octilo. Los grupos "cicloalquilo" son grupos alquilo cíclicos, tales como, por ejemplo, grupos ciclopropilo, metilciclopentilo, y ciclohexilo. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente "alquilo inferior" de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos "alquileno" son grupos alquilo que tienen dos puntos de unión; es decir, grupos alquilo no terminales. Los grupos "alquileno inferior" son grupos alquileno ramificados o no ramificados de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etileno (-CH2CH2-), propileno, butileno, hexileno, 1 -metiletileno, 2-metiletileno, y 2-metilpropiIeno. Los grupos "cicloalquileno" son grupos alquileno cíclicos. Los grupos "acilo" son grupos alquilcarbonilo. Los grupos "arilo" son compuestos cíclicos aromáticos que preferentemente incluyen pero no se limitan a fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo y pirenilo. También incluidos dentro de la definición de "arilo" se encuentran los sistemas anulares que tienen dos anillos aromáticos conectados mediante un enlace, tal como el bifenilo. Los grupos arilo preferidos incliiyen fenilo^y naftilo. El término "carbocíclico", según se utiliza en la presente, se refiere a grupos cíclicos en los cuales la porción anular se compone exclusivamente de átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a átomos de F, Cl, Br e I. El término "arilalquilo" denota grupos alquilo los cuales soportan grupos arilo, por ejemplo, grupos bencilo. Según se utiliza en la presente, los grupos "alcoxi" son grupos alquilo unidos por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxi incluyen los grupos metoxi í-OCH3j y etoxi (-OCH2CH3). En general, el término "oxi" cuando se utiliza como sufijo denota la unión por medio de un átomo de oxígeno. Por consiguiente, los grupos alcoxicarbonilo son grupos carbonilo los cuales contienen un sustituto alcoxi, es decir, grupos de la fórmula general -C(=O)-O-R en , donde R es alquilo. El término "alcoxialquilo" denota un grupo alcoxi unido a un grupo alquilo. El término "ariloxi" denota un grupo arilo unido por medio de un átomo de oxígeno, y el término "arilalquiloxi" denota un grupo arilalquilo unido por medio de un átomo de oxígeno. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos en los cuales una porción anular incluye al menos un heteroátomo tal como O, N o S. Los grupos heterocíclico incluyen grupos "heteroarilo" así como también grupos "heteroalquilo". El término "heteroarilo" denota grupos arilo que tienen uno o más átomos hetero (por ejemplo. O, N o S) contenidos dentro de un anillo aromático. También incluidos dentro de ia definición de "heteroarilo" se encuentran los sistemas anulares que tienen dos anillos aromáticos conectados mediante un enlace, en donde aJ menos uno de ios anillos contiene un átomo hetero. Los grupos preferidos "heteroarilo" incluyen piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, benzimidazolilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, eftalimido y benzotiazolilo. El término "heterocicloalquilo" denota un heterociclo unido por medio de un p,rupo alquilo inferior. El término "heteroarilalquilo" denota un grupo heteroarilo unido por medio de un grupo alquilo. Según se utiliza en la presente, el término "heteroalquilo" denota un grupo heterocíclico el cual contiene al menos un átomo de carbono saturado en un anillo heterocíclico. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen los grupos piperidina, dihidropiridina y tetrahidroisoquinilo. El término "arilheteroalquilo" según se utiliza en la presente denota un grupo "heteroalquilo" conectado por medio de un grupo arilo. Un ejemplo preferido de un jjrupo arilheteroalquilo es dibenzo-y-piranilo. Según se utiliza en la presente, el término "aminoácido" denota una molécula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Según se utiliza en la presente el término "aminoácido L" denota un a-aminoácido que tiene ia configuración L alrededor del a-carbono, es decir, un ácido carboxíüco de fórmula general CH(COOH)(NH2)-(cadena lateral), que tiene la configuración L, El término "aminoácido D" denota de manera similar un ácido carboxílico de fórmula general CH(COOH)(NH2)-(cadena lateral), que tiene la configuración D alrededor de| a-carbono. Las cadenas laterales de aminoácidos L incluyen residuos que se generan de manera natural y de manera no natural. Las cadenas laterales aminoácidas que se generan de manera no natural (es decir, anormal) son residuos que se utilizan en lugar de las cadenas laterales aminoácidas que se generan de manera natural en, por ejemplo, análogos aminoácidos. Ver, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, Segunda Edición, Worth Publishers, Inc, 1975, páginas 73-75. Una cadena lateral a inoácida representativa es la cadena lateral de lisilo, -(CH2) - H2. Se muestran otras cadenas laterales a-aminoácidas representativas a continuación en la Tabla 1 Tabla 1 C 3- HS-CH2-HO-CH2- HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2- HO-C^H4-CH2- CH3-S-CH2-CH2- CH3-CH2-S-CH2-CH2- HO-CH2-CH2- 2-
(CH3)2-CH-CH2- H2N-CH2-CH2-CH2-
H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-
Los grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula 1 pueden contener grupos de bloqueo. Los grupos de bloqueo son conocidos per se como grupos funcionales químicos que pueden agregarse selectivamente a funcionalidades, tales como grupos hidróxilo, grupos amino, grupos tio, y grupos carboxilo. Los grupos de protección son grupos de bloqueo los cuales pueden retirarse fácilmente de ias funcionalidades. Estos grupos se encuentran presentes en un compuesto químico para producir tal funcionalidad inerte a condiciones de reacción química a ias cuales se expone el compuesto. Puede emplearse cualquier variedad de grupos de protección con ia presente invención. Ejemplos de tales grupos de protección son el benziloxicarbonilo (Cbz; Z), toluenosulfonilo, t-butoxicarboniJo, éster de metilo, y otros grupos de éter de bencilo. Pueden encontrarse otros grupos de protección preferidos de acuerdo con Ja invención en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic SynthesisJ' 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, la cual se íncorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los grupos de bloqueo adicionales útiles en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos que soportan sustitutos de acilo, aroilo, alquilo, alcanoosulfonilo, arilaicanosulfonilo, o arilsulfonilo en sus grupos amino. Otros grupos de bloqueo útiles incluyen éteres de alquilo, por ejemplo, el éter de metilo de serina. Los compuestos descritos de la invención son útiles para la inhibición de proteasas de cisteína y proteasas de serina. Según se utiliza en la presente, los términos "inhibir" e "inhibición" significan que tienen un efecto adverso en la actividad en imática. Una cantidad inhibidora es una cantidad de un compuesto de Ja invención eficaz para inhibir una proteasa de cisteína y/o de serina. Las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de proteasa de cisteina y de serina caen también dentro del alcance de los compuestos según se describe en la presente, EJ término "sales farmacéuticamente aceptabJes" según se utiliza en la presente significa una sal de adición acídica inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato, y fosfato, o una saJ de adición acídica orgánica tal como acetato, maleato, fumarato, tartrato y citrato. Ejemplos de sales metálicas farmacéuticamente aceptables son las sales metálicas álcaü como la saJ de sodio, y sal de potasio, sales metálicas de tierra alcalinas tales como sal de magnesio y saJ de calcio, sai de aluminio, y sai de zinc. Ejemplos de sales de adición amino orgánicas farmacéuticamente aceptables son Jas sales con morfpjina y piperjdina. Ejemplos de sa es de adición aminoácidas farmacéuticamente aceptables son sales con lisina, glicina, y fenilalanina. Los compuestos proporcionados en la presente pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante la mezcla con excipientes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Según se observó anteriormente, tales composiciones pueden prepararse para su uso en administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones líquidas o suspensiones; o administración oral, particularmente en la forma de tabletas o cápsulas; o intranasalmente, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o dérmicamente, a través, de por ejemplo, parches transdérmicos; o prepararse en otras maneras adecuadas para estas y otras formas de administración, como será aparente para aquellos expertos en la materia. La composición puede administrarse convenientemente en la forma de dosis de unidad y puede prepararse mediante cualquier método conocido en la materia farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua estéril o salina, glicoles de polialquileno tales como .a icol de polietileno, aceites y naftalenos hidrogenados de origen vegetal, y lo similar. En particular, el polímero láctido biodegradable, biocompatible, el copolímero láctido/glicólido o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión de implante, ciclodextrinas y liposomas. Las formulaciones para la administración por inhalación contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietileno-9-lauril, glicocolato y deoxicolato, o soluciones aceitosas para su administración en la forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse de manera intranasal. Las formulaciones para la administración parenteral también pueden incluir glicocolato para su administración bucal, un salicilato para su administración rectal, o ácido cítrico para su administración vaginal. Las formulaciones para los parches transdérmicos son preferentemente emulsiones lifofílicas. Los materiales para esta invención pueden emplearse como el agente activo exclusivo en un farmacéutico o pueden utilizarse en combinación con otros ingredientes activos que podrían facilitar la inhibición de proteasas de cisteina y de serina en enfermedades o padecimientos. Las concentraciones de los compuestos descritos en la presente en una composición terapéutica variarán dependiendo de un número de factores, incluyendo la dosis del medicamento a administrarse, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) de los compuestos empleados, y la vía de administración. En términos generales, los compuestos de esta invención pueden proporcionarse en cantidades inhibidoras eficaces en una solución reguladora fisiológica, acuosa que contiene aproximadamente 0.1 hasta 10% en peso/volumen del compuesto para la administración parenteral. Los rangos de dosis típicos son desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg del peso corporal por día; un rango de dosis preferido es desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal por día. Tales formulaciones proporcionan típicamente cantidades inhibidoras del compuesto de la invención. La dosis preferida de medicamento a administrarse es probable, sin embargo, que dependa de tales variables como el tipo o grado de progreso de la enfermedad o padecimiento, el estado de salud total del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y ia formulación del excipiente del compuesto, y su vía de administración. Según se utiliza en la presente, el término medios de "contacto" causa directa p indirectamente que al menos dos residuos entren en asociación física entre sí. De esta manera, el contacto incluye actos físicos tales como colocar los residuos juntos en un contenedor, o administrar residuos a un paciente. De esta manera, por ejemplo, la administración de un compuesto de Ja invención a un paciente humano que evidencia una enfermedad o padecimiento asociados con actividad anormal y/o aberrante de tajes proteasas cae dentro del alcance de la definición del término "contacto" La invención se ilustra además a manera de los siguientes ejemplos, los cuales intentan elucidar la invención. Estos ejemplos no pretende ni se interpretan como limitantes aJ alcance dé la descripción.
Ejemplos Métodos Generales: Se llevó a cabo una cromatografía de capa delgada en placas de gel de sílice (MK6F 60A; tamaño 2.54 x 7.62 cm, grosor de la capa 250 jam, Whatman Inc.). La cromatografía de capa delgada preparativa se llevó a cabo en placas de gel de síJice (tamaño 50,8 x 50,8 cm, grosor de la capa 1000 micrones, Analtech), La cromatografía de columna preparativa se llevó a cabo utilizando eJ gel de sílice Merck, 40-63 µm, 230-400 malla. Los espectros H NMR se registraron en un instrumento GE QE Plus (300 MHz) utilizando tetrametilsilano como estándar interno. Los espectros de masa de electrorocío se registraron en un instrumento de plataforma II VG (Fisons Instruments). Los compuestos de la invención se prepararon siguiendo uno de los Métodos Generales A. B, C o D.
Ejemplo ? Preparación del compuesto 9 mediante el Método General A
Método General A
Preparación del Compuesto 1 Este compuesto y Jos ácidos de hidroxí relacionados utilizados en este estudio se sintetizaron siguiendo un procedimiento general de Harbeson et al, J. Med. Chem, 1994. 37, 2918-2929, el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Preparación del Compuesto 2 A una solución enfriada (-10*C) del compuesto 1 {4.30 g, 0,015 mol) en metanol anhídroso (50 L) se agregó lentamente cloruro de tionilo (3.2JD m . Después de 0.5 horas, se retiró el baño de enfriamiento, Ja mezcla se agitó durante 16 horas adicionales y se concentró para dar un residuo, en el cual la trituración con acetato de etilo (30 mL) dio un sólido blanco. El sólido se separó mediante filtración y se secó para dar 3.5 g del compuesto 2 que se utilizó directamente en la siguiente etapa; MS m/e 210 (M+H).
Preparación del Compuesto 3 La preparación de este compuesto se muestra en el Método General E.
Preparación del Compuesto 4 A una solución enfriada (0°C) del compuesto 1 (1 .00 g. 0,0034 mol) en DMF anhídroso (20 L) se agregó NMM (1,40 g, 0,014 mmol) seguido por 1-HOBt (0.54 g, 0.0040 mmol) y BOP (1.80 g, 0.0040 m ol). La mezcla se agitó durantel d minutos y se el agregó el compuesto 3 (0,75 g, 0,0032 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 4 horas, se vertió en agua helada (200 L), y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica se enjuagó con 2% de solución de ácido cítrico (2 x 50 mL), 2% de solución de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL), solución salina (1 x 50 mL), y se seco sobre sulfato de sodio anhídroso. La evaporación del solvente bajo presión reducida da un sólido crudo que se enjuagó varias veces con n-pentano para producir 1 .30 g del compuesto 4.
Compuesto 4: sólido blanco (mezcla diaestereomérica); 1H-NMR (DMSO-dß) d 7.90 y 7.65 (2 conjuntos de t, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (q, 2H), 7.15 (m, 6H), 6.55 y 5.80 (2 conjuntos de d, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.30 (d, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). MS m/e 478 (M+H), 500 (M+Na).
Preparación del Compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (0.40 g, 0.84 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agregó 4 N HCl en dioxano (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró a presión reducida para dar una residuo que se enjuagó varias veces con acetato de etilo y se seco bajo vacío para dar 0.30 g del compuesto 5; 1H-NMR (DMSO-d6) mostró ausencia completa del pico tBoc A d 1.20 ppm; MS m/e 378 (M+H). Este material se utilizó directamente en ia siguiente etapa.
Preparación dei Compuesto 7 A una mezcla de D-Ser (Bn) (compuesto 6, 1.00 g, 5 mmol) y 1 N NaOH (10 mL, 10 mmol) a 0°C se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,80 g, 7,69 mmol). Después de 0.5 horas, se retiró el baño de enfriamiento, la mezcla se agitó durante la noche y se acidificó
(pH - 2-3) con 2 N HCl. La capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x
50 mL). La capa orgánica combinada se enjuagó con agua (1 x 20 mL) y solución salina (1 x 20 mL), y se secó sobre MgSO4. La evaporación del solvente dio un residuo que se volvió a disolver en cloruro de metileno (10 mL) 'a adición de hexanos produjo un sólido blanco que se filtró y seco para dar 1.02 g del compuesto 7,
Preparación del Compuesto 8 Este compuesto se preparo mediante el acoplamiento del compuesto 7 y el compuesto 5, utilizando NMM/HOBt/BOP como agentes de acoplamiento, siguiendo el procedimiento descrito arriba para la preparación del compuesto 4. En algunos de los ejemplos relacionados, EDCI/HBOt se utilizaron como agentes de acoplamiento.
Preparación del Compuesto 9 A una solución enfriada (0°C) del compuesto 8 (0.31 g, 0.49 moi) en cloruro de etileno anhídroso (10 mL) se agregó el reactivo de periodinano Dess-Martin (0.425 g, 1.00 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durantel hora adicional. La solución se diluyó después con cloruro de metileno (10 mL), y se enjuagó con 10% de solución de tiosulfato de sodio (5 x 5 mL), solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 5 mL) y solución salina (1 x 5mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhídroso, EJ retiro deJ soJvente bajo presión reducida dio un residuo que se enjuagó con n-pentano (10 mL) y se secó bajo vacío para producir 0.178 g del compuesto 9; el espectro de 1H-NMR reveló que tuvo lugar una cantidad menor de epimerización. Compuesto 9: sólido blanco; 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.75 (t, 1H), 8.60 y 8.50 (2 dobletes, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.65-7.00 (una serie de m, 15H), 5.25 (m amplio, 1H), 4.45 y 4.235 (2 singietes, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.35-2.60 (una serie de m, 8H) 3.35 y 3.25 (2 singietes, 3H) MS m/e 631 (M+H), 653 (M+Na).
Ejemplo 2 Preparación dei Compuesto 13 mediante el Método General d
Método General B
En el Método General ß, el compuesto 4, preparado como se describe anteriormente, se oxidizó mediante el reactivo de periodinano de Dess-Martin para generar el compuesto 10, en el cual Ja desprotección de tBoc (2 N HCl en dioxano) produjo la sal amina, el compuesto 11- El acopiamiento (NMM/HBOt/BOP) dei compuesto 11 con N-fenilsulfonii-(L)-Pro (compuesto 12) produjo el compuesto 13. La purificación se logró al pasar una solución del material crudo en cloruro de metíleno a través del cartucho de sílice de Vac 6 cc (1 G) del Sep-Pak® (Waters Corporation, Milford, MA), eluyendo con cloruro de metileno, seguido por varias combinaciones de cloruro de metileno y acetato de etilo. Harbeson et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929) reportó que la cromatografía de gel de sílice de una acetoamida epimeriza el centro quiral en Pt . Compuesto 13: sólido blanco; 1H-NMR (CDCJ3) d 7.90-7.00 (una serie de m, 18W), 5.40 y 5,30 (2 multipletes, 1 H), 4, 10 (m, 1 H), 3,50-3,00 ( , 8H), 1.90-1.40 (m, 4H). MS m/e 613 (M+H), 635 (M+Na).
Ejemplo 3 Preparación del Compuesto 17 mediante el Método General C En ei Método General C, ei compuesto 2 se acopió
(NMM/HOBt/BOP) con L-Cbz-Leu para dar el compuesto 14 que se hidroJizó ( aOH ac,) aJ compuesto 15. El acoplamiento (NMM/HOBt/BOP del compuesto 15 con el compuesto 3 dio el compuesto 16 que experimentó la oxidación Dess-Martin para generar el compuesto 17,
Método General C
Compuesto 17: sólido blanco; 1H-IMMR (CDCl3) d 7.85 (d, 2H), 7.60-7.00 (una serie de , 15H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.20 (q, 1 H), 5.10 (s,
2H), 4.10 (amplio, 1 H), 3.50-3.00 (una serie de m, 6H), 1.65-1 .30 (m, 3H), 0.90 (d, 8H). MS m/e 623 (M+H), 645 (M+Na).
Ejempio 4 Preparación del Compuesto 22 medíante el Método General D J20 En el Método General D, el compuesto 7 se acopló (NMM/HOBt/BOP) con el compuesto 2 para generar el compuesto 18 que experimentó la oxidación Dess-Martin para generar el compuesto 19. La hidrólisis (LiOH, MeOH-H2O) del compuesto 19 dio el compuesto 20, el cual se acopló (NMM/HOBt/BOP) con et compuesto 21 para dar el
compuesto 22. El compuesto 22 se purificó mediante cromatografía de gel de sílice.
Compuesto 22: sólido blanco; MS m/e 646 (M+H), 668 (M+Na). Método General D
«
Preparación de Intermediarios Ejemplo 5 La preparación de un ejemplo representativo de una amina (compuesto 3), que contiene un residuo de sulfonamida terminal, se muestra en el Método General E.
Método General E
H- -^^' ¿ BocHN ^^ %% 24
^^^MHSOaPh HCf.«2N
J O Preparación del Compuesto 24 A una solución de 1 ,2-etilenodiamina (compuesto 23, 10.80 g, 12.00 L, 0.18 mol) en THF (30 mL) se agregó lentamente BOC-ON (22.10 g, 0.09 mol) en THF (70 mL) durante un periodo de 4 horas. La
mezcla de reacción se agitó durante la noche, se concentró en un rotavapor y se absorbió en agua (150 L). La capa acuosa se acidificó (pH ~ 5-6) con monohidrato de ácido cítrico sólido, se enjuagó con éter (3 x 50 mL) y después se trató (a 0ßC) con 6 N solución de NaOH para hacerla básica (pH ~ 12-13). La solución básica se extrajo en acetato de
etilo (3 x 100 mL), y ia capa de acetato de etilo combinado se seco (MgSO4) y se concentró para generar 7.23 g de dia ína monoprotegida, compuesto 24. Compuesto 24: líquido viscoso; 1H-NMR (CDCl3) d 5.00 (amplio, 1H), 3.20 (q amplio, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (amplio, 2H). 25 Preparación del Compuesto 25 Una solución enfriada (0-5°C) del compuesto 24 (0.32 g, 0.002 mol) en cloruro de metileno (5 mL) se trató secuencialmente con trietiJa ina (0.243 g, 0,33 L, 0.0024 mol) y cloruro de bencenosuJfonilo (0.423 g, 0.30 mL, 0.0024 mol). El baño frío se retiró y la mezcla se agitó durante 0,5 horas adicionales, se enjuagó sucesivamente con agua ( x 5 mL), se enfrió (0-5°C) con 0.5 N HCl {1 x 5 mL), 2% de solución de NaHCO2 (1 x 5 mL), y soiución salina (1 x 5 L), La solución se secó (MgSOí) y el solvente se evaporó para dar un residuo, el cual se enjuagó varias yeces con n-pentano. Se obtuvo un total de 0,60 g del derivado de sulfonamida, compuesto 25. Compuesto 25: sólido blanco; mp 92-95 °C; Rs (TLC, 5% de metanol en cloruro de metiJeno) 0.55; 1H-NMR (CDCi3) d 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 5,30 (d amplio, 1 H), 4,85 (amplio, 1JH), 3,25 (q amplio, 2H), 3, 10 (q amplio, 2H), 1 .40 (S, 9H).
Preparación del Compuesto 3 Una solución del compuesto 25 (0.560 g, .0.0019 mol en 1,4-dioxano (4 mL) se trató con 4 N HCl en dioxano (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durantel hora y se concentró en el rotavapor. El residuo se enjuagó varias veces con acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar 0.40 g del compuesto 3.
Compuesto 3: sólido blanco; mp 178-180 *C; 1H-NMR (DMSO-dß) d 8.20-8.00 (t amplio, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.60 ( , 3H), 2.95 (q amplio, 2H), 2.80 (amplio, 2H).
Ejemplo 6 Preparación del Compuesto 28 La preparación de un ejemplo representativo de una amina intermedia (compuesto 28) que contienen una porción de sulfonamida de biarilo terminal, se muestra en el Método General F Método General F
Una mezcla del compuesto 26 (preparado del compuesto 25 y cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo, siguiendo eJ mismo procedimiento general según se describe anteriormente para la preparación del compuesto 25, 0.50 g, 1 eqv), se calentó dimetoxietano (10 L), 2 M Na2CO3 (5 eqv), ácido fenilborónico (1 .40 eqv) y Pd(PPh3)4 (0.04 eqv) a 135°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró en el rotavapor, y el residuo se absorbió en agua (20 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico y se extrajo en cloruro de metileno (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se enjuagó con agua {1 x 10 mL) y solución salina (1 x 10 mL). Se secó (MgSOí) y se concentró en un volumen pequeño. La trituración del residuo con hexanos dio un sólido que se separo mediante filtración y se secó bajo vacío para producir 0.37 g del compuesto 27; 1H-NMR (CDCl3) d 7.60-7.20 (una serie de m, 7H), 5.35 (amplio, 1 H), 4.85 (amplio, 1 H), 3.30 {m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1 .40 (s, 9H). Para una descripción general de este procedimiento de reacción, ver Miyaura et a/„ Chem, Rev 1995, 95, 2457-2483, EJ compuesto 27 se convirtió en eJ compuesto 28 siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3.
Ejemplo 7 Preparación del Compuesto Intermedio de Sulfonamida de Taurino La preparación de un compuesto intermedio de sulfonamida de taurino representativo, se muestra en el Método General G.
Método General G
La eftalimida de taurino, preparada mediante un procedimiento conocido (R. Winterbottom et af., J. A er. Chem. Soc., 1947, 69, 1393-1401) se convirtió en su cloruro de sulfonilo con pentacloruro fosforoso en benceno de reflujo. Se le permitió reaccionar con anilina en la presencia de piridina para formar la sulfonamida correspondiente. Et grupo protector de Ja eftalimida se retiró entonces mediante el reflujo con hidrazina y la sulfonamida de taurino resultante se aisló como su hidro oruro.
Ejemplo 8 Las síntesis de los compuestos 29 a 50 en las Tablas 2 y 3 se llevaron a cabo utilizando los métodos generales designados, según se describe, y los materiales iniciales apropiados.
Ejemplo 9 Inhibición de la Actividad de Proteasa de Cisteína Para evaluar la actividad inhibidora, las soluciones base (40 veces concentradas) de cada compuesto a probarse se prepararon en 100% de DMSO anhídroso y 5 µl de cada preparación inhibidora se alicuaron en cada uno de los tres receptáculos de una placa de 96 receptáculos. La calpaína humana recombinante i, preparada mediante eJ método de Meyer et al, (Biochem. J. 1996, 314:51 1 -519; incorporado en la presente para referencia en su totalidad), se diluyó en el regulador de ensayo (es decir, 50mM de Tris, 50mM de NaCI , 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA; y 5mM de B-mercaptoetanol, pH 7.5, incluyendo 0.2 mM de Succ-Leu-Tyr-MNA), y 175 ul se alicuaron en los mismos receptáculos que contienen las bases inhibidoras independientes así como el control positivo de los receptáculos que contienen 5 µl de DMSO, pero no compuesto. Para iniciar la reacción, 20 µl de 50 mM de CaCI en el regulador de ensayo se agregaron a los receptáculos de la placa, exceptuando tres. Jos cuales se utilizan como controles de línea de base de la señal de fondo. La hidrólisis del substrato se monitoreó cada 5 minutos para un totaJ de 30 minutos. La hidrólisis del substrato en la ausencia del inhibidor fue lineal hasta por 15 minutos. La inhibición de la actividad de caJpaína I se caJculó como eJ por ciento de reducción en la cantidad de hidrólisis del substrato en la presencia del inhibidor en relación a la cantidad de su ausencia. La comparación entre las cantidades inhibidas y de control se hizo dentro del rango lineal para hidrólisis del substrato. Los ICsaS de inhibidores (produciendo concentración con 50% de inhibición) se determinaron a partir del por ciento de reducción en las cantidades de hidrólisis deJ substrato en la presencia de cinco a siete concentraciones diferentes del compuesto de prueba. Los resultados se marcaron como por ciento de inhibición contra concentración inhibidora log, y el ICsa se calculó af ajustar Jos datos a ia ecuación logística de cuatro parámetros mostrada a continuación utilizando el programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA.). y = d + [(a-d) / (1 + (x / c)b)] Los parámetros a, b, c y d se definen como sigue: a es % de inhibición en la ausencia del inhibidor, b es la inclinación, c es el ICsa, y d es el % de inhibición en una concentración infinita del inhibidor. Los resultados se presentan en las Tablas 2, 3, 4 y 5 a continuación.
Tabla 2
ctividad Inhibidora des-aeetoamidas fíncales
No. áe w »* R ??M IC50 Método de MS
Cmp. de Caipaína Preparación (w+?.) '
9 Ms-D- Bn Ph 16 A S31 - SeríSn} 13 FhSC -L- Bn Ph {78|} B 613 Pxo 7 Cbz-L-Leu Bn Ph 11 623
3 Ms-D- Bn Ser(Bn) - o 14 A :1<1 ""V
0 PbSQ,-L- Bn Ph (97%) B 663 l?he 1 Ks-D- Bn ?9 A 63¡ Ser(Bn) -— -*^.*.M
¡A3-D- Bn 704 Ser(Bp) -OS^-Q T* l0 A
í Ms-D- un <*» 25 A 7gg S-er {Bn) CM+2)
S-er{Bn) 6* Ms-D- CROMe Ser ÍBn) -oC 14 A 66B
7 Ms-D- Bn 18 Ser{Bn) -V4 &JQ C 111
SeríBn)
"ßr, "'Br Ms-D- Bn ~m- 63 D 22 Ser{Bn)
Ms~B™ Bn (B8%) D 699 Se {Bn) «H?- D MSJ-D- Bn 14 712 t'JM) * Ser {Bn) ^ )
45 Ms-D- Bn 64 D 688 ¿ -CH¡ Ser(Bn) 46 Ms-D- Bn 144 D 660 -scs& m Ser(Bn)
2: 1 proporción de diaestereómeros. ** Porciento de inhibición @ 10 µM
Tabla 3 Actividad Inhibidora de a-Acetoamidas de Cadena Ramificada
Jh ^m o2
9 50 CH2CH2N(CH3)S?2Ph 50 645 (100%)
Los compuestos listados en la Tabla 4 se prepararon mediante los métodos generales A-G arriba descritos.
Tabla 4 Actividad inhibidora de a-Acetoamidas
* Porcíento de inhibición @ 0.1 j M Ms = metilsulfonilo
- Tabla S Actividad Inhibidora de a-Acetoamidas Miméticas P2 Aquirales
Como aquellos expertos en la materia lo apreciarán, pueden hacerse numerosos cambios y modificaciones a ias modalidades preferidas de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. Se intenta que todas tales variaciones caigan dentro del alcance de la invención. Se pretende que cada una de las patentes, solicitudes y publicaciones impresas, mencionadas en esta especificación se incorporen en la presente para referencia en su totatidad.
Claims (26)
- REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto que tiene la fórmula 1: en donde: Q tiene la fórmula G-B-(CHR4), donde R4 es independientemente H o alquilo que tiene desde 1 hasta 4 carbonos; v es O, 1 o 2; B se selecciona del grupo que consiste en C(=O), OC(=O), S(=O)«,, CH2, un enlace, NR5C(=O), S(=O)m-A-C(=O) y C(=O)-A-C(=O), donde R5 es H o alquilo inferior; m es O, 1 o 2; A es alquileno o cicioatquiieno inferior, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, ariio o grupos heieroariio; M es un átomo de carbono; G se selecciona dei grupo que consiste en H, un grupo de bloqueo, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos, heterociciiio que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heterocicioalquilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, arílalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroarilaiquilo, y ariíheteroalquilo en donde la porción de arilo puede no fusionarse o fusionarse con el anillo heteroatquilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos alquilo, ariJo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y ariíheteroalquilo con uno o más grupos J; J se selecciona del grupo que consiste en halógeno, Cn„ nitro, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilo, alquilo halogenado., ariloxialquilo, alquiltio, alquilsulfonilo., arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo.. alcoxialquilo, acilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, hidro^ialquilo, amino, alquilamino y aminoalquilo, substituyéndose opcionalmente dicho grupo amino o dicho grupo amino de dicho grupo aminoalquilo o alquilamino con un grupo acilo, un grupo alcoxi, o con 1 a 3 grupos arilos, alquilo inferior, cícloalquiJo o alcoxialquilo; y substituyéndose además opcionaJmente dichos grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y heteroalquilo por un grupo J cada Aaa es independientemente un aminoácido que contiene opcionalmente uno o más grupos de bJoqueo; n es 0, 1 , 2 o 3; R1 y R2 se seJeccionan independientemente del grupo que consiste en H, aJquilo que tiene desde uno hasta aproximadamente 6 carbonos, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroalquilo en el cual el anillo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heteroarüalquilo en el cual el anillo heteroarilo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, alcoxiaiquilo, una cadena lateral de un aminoácido que se genera de manera natural en la configuración R o S„ y substituyéndose opcionaJmente dichos grupos alquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo y alcoxialquilo con uno o más grupos J; p es 0, 1, 2 o 3; L se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilo que tiene desde 2 hasta aproximadamente 7 carbonos, arilalcoxicarbonilo en eJ cual el grupo ariialcoxi contiene de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos y S(=O)2R6; R6 se selecciona del grupo del grupo que consiste en alquilo inferior y arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo que tiene desde uno hasta aproximadamente 6 carbonos, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, heteroalquilo en el cual el anillo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, heteroarilalquilo en el cual el anillo heteroarilo contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, alcoxialquilo, una cadena lateral de un aminoácido que se genera de manera natural en la configuración R o S, (CH^ H-L, C(=O)R7, S(=O)2R7, un grupo de bJoqueo y, cuando se combina con el átomo de carbono al cuai se sujeta R1 , un grupo alquiieno que tiene desde 2 hasta 5 carbonos, substituyéndose opcionalmente dicho grupo alquileno con un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, azido, CN, un grupo amino protegido, y OSO^-arilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos alquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo y aJcoxialquiJo con uno o más grupos J; R7 se seJecciona del grupo que consiste en arilo que tiene desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos, heteroarilo que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos anulares, arilalquilo que tiene desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 carbonos, alquilo que tiene desde 1 hasta aproximadamente 10 carbonos, substituyéndose opcionalmente dichos grupos arilo, heteroarilo, arilalquilo y alquilo con uno o más grupos J, heteroalquilo que tiene desde 2 hasta aproximadamente 7 carbonos, alcoxi que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 carbonos, y amino opcionalmente substituido con 1 o más grupos alquilo; q es 0 o 1 ; Z se selecciona del grupo que consiste en C(=O)C(=O)NH-X-A1-K y X es un enlace o -O-; A1 es la misma que A; K se selecciona a partir del grupo que consiste en N(R1G)Y, y SO2N(R8)(R10); D es un grupo arilo o heteroarilo fusionado; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxi, ariJoxi y NHR12; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, ariio y heteroarilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos alquilo, arilo o heteroarilo con uno o más grupos J; Y se selecciona del grupo que consiste en SO2R8, C(=O)NHR9, C(=S)NHR9, C(=NCN)R11, C(=NC(=O)NHR10)R11 y CO2R8; Rß se selecciona dei grupo que consiste en alquilo, alcoxi, arilo y heterociclilo, substituyéndose opcionalmente dichos grupos alquilo, alcoxi, arilo o heterocícliJo con uno o más grupos J; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo, substituyéndose opcionaJmente dichos grupos alquilo, arilo o heteroarilo con uno o más grupos J; o un grupo alquilo R3 puede combinarse con un grupo alquileno A1 para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros, heterocícliclo, que contiene N; R 10 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo inferior; o en el residuo SO2N{R8)R10, R8 y R10 pueden combinarse junto con el átomo de N al cual se unen para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros, heterocíclico, que contiene JM; o donde A1 es un grupo alquiieno y K es 1M(R10)Y, donde R10 es aJquüo, dicho grupo R10 aJquilo puede combinarse con dicho grupo alquileno A1 para formar un anillo integrado por 5 o 6 miembros, heterocíclico, que contiene N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n y v son cada uno 0, q es 1 , B es un enlace, y G es H.
- 3. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es Ja cadena Jaterai de un aminoácido que se genera de manera natural.
- 4. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es -S(=O)2R7.
- 5. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es benciJo o alcoxiaJquiJo.
- 6. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace e Y es SO2R8.
- 7. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque A1 es -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, o -(CH3)CH-CH2-.
- 8. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R es una cadena lateral de serina, la cual se tapa opcionalmente con un grupo bencilo.
- 9. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque M es un átomo de carbono en la configuración D.
- 10. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es bencilo, R7 es metiJo, y R8 es fenilo substituido, feniJo no substituido, heteroarilo substituido o heíeroar'Jo no substituido,
- 1 1. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R8 es arilo, arilo substituido con amino, arilo substituido con heterociclometilo, heteroarilo, alquilo substituido con heleroariio o heteroarilo substituido con alquiltio, haloalquiJo, aJquilo, fenilsulfonilo, halógeno, aminofenilo, amino o dialquilaminoalquilo.
- 12. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n y v son cada uno 0, q es 1 , R1 es ia cadena lateral de un aminoácido en la configuración D o L, R3 es S{=Q)2R7, G es H, B es un enlace, R2 es bencilo o alcoxiaiquilo, X es un enlace e Y es SO2R8.
- 13. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque A1 es CH2CH2, CH2CH(CH3) o (CH3)CHCH2.
- 14. EJ compuesto según Ja reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una cadena lateral de serina en la configuración O en la cual el grupo hidróxilo se tapa con bencilo, R2 es benciJo, R7 es metilo y R8 es fenilo substituido o no substituido o heteroariJo substituido o no substituido, 15.
- El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R?-R , B, G, Aaa, X, A1 , Y, n, q y v se seleccionan de acuerdo con las Tablas 2 ,y 3. 18.
- Ei compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1-R4, B, G, Aaa, X, A1, Y, n, q y v se seleccionan cada uno, de manera independiente, del grupo de substituyentes mostrado en las Tablas 2 y 3.
- 17. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene ia fórmula: donde: W, R2 y R se seleccionan, de manera independiente, del grupo de substituyentes mostrado en la Tabla 2.
- 18. El compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque W, R2 y R se seleccionan de acuerdo con la Tabla 2.
- 19. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula: donde D es CH2CH2N(Cl-l3)SO2Ph o tiene una de las fórmulas:
- 20. EJ compuesto según Ja reivindicación 1, caracterizado porque tiene Ja fórmula: donde W y R se seleccionan de manera independiente, del grupo de substituyentes mostrado en ta Tabla 4.
- 21. El compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porque W y R se seleccionan de acuerdo con la Tabla 4.
- 22. El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula; donde Q y R se seleccionan, de manera independiente, del grupo de substituyentes mostrado en la Tabla 5.
- 23. El compuesto según Ja reivindicación 22, caracterizado porque Q y R se seleccionan de acuerdo con Ja Tabla 5.
- 24. El compuesto según Ja reivindicación 1 , caracterizado porque n, v y q son cada uno 0; B es (C=O); y G es fenilo o alquilo inferior, substituyéndose opcionalmente dichos grupos feniJo o alquilo inferior con uno o más grupos J.
- 25. Una composición para inhibir una proteasa de serina o proteasa de cisteína, caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 26. Un método para inhibir una proteasa de serina o una proteasa de cisteína, caracterizado porque comprende el contacto de una proteasa seleccionada del grupo que consiste en proteasas de serina y proteasas de cisteína con una cantidad inhibidora de un compuesto según Ja reivindicación 1_
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