JP2846963B2 - 抗血栓アミジノテトラヒドロピリジルアラニン誘導体 - Google Patents

抗血栓アミジノテトラヒドロピリジルアラニン誘導体

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JP2846963B2 JP8532121A JP53212196A JP2846963B2 JP 2846963 B2 JP2846963 B2 JP 2846963B2 JP 8532121 A JP8532121 A JP 8532121A JP 53212196 A JP53212196 A JP 53212196A JP 2846963 B2 JP2846963 B2 JP 2846963B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、外科手術、外科手術、主要疾患、麻痺、悪
性疾患、長期固定外傷、下肢石膏ギプス包帯の適用また
は下肢若しくは骨盤の骨折後の深静脈血栓症（DVT）；
再発性DVT;前歴がある場合の妊娠中DVT;血栓溶解療法後
の再閉塞；慢性動脈閉塞症；末梢血管疾患；急性心筋梗
塞；不安定アンギナ；心房性細動；血栓性発作；一過性
虚血発生；汎発性血管内凝固症候群；体外回路での凝
固；動静脈シャントおよび血管移植（冠動脈バイパス移
植を含む）の閉塞；および血管形成術後の再狭窄および
閉塞の予防／または治療を含めた様々な治療的分野にお
いて有用な抗血栓症薬である一連のアミジノテトラヒド
ロピリジルアラニン誘導体に関する。それらは、血栓溶
解療法を補助するものとしても有用である。
本発明の化合物は、凝固カスケードにおける最後のセ
リンプロテアーゼ酵素であるトロンビンの強力且つ選択
的な阻害剤である。トロンビンの主な機能は、トロンビ
ンによってそれ自体活性化される因子XIII aによって順
次に架橋される直鎖不溶性ポリマーを形成するフィブリ
ンを生じるフィブリノーゲンの開裂である。さらに、ト
ロンビンは、カスケードの初期に因子ＶおよびVIIIの活
性化によってそれ自体の生産を調節する。それはまた、
血小板凝集、内皮細胞活性化および線維芽細胞増殖を引
き起こす特定の受容体に対してそれが作用する場合、細
胞レベルで重要な作用を有する。したがって、トロンビ
ンは、ホメオスタシスおよび血栓形成において中心的調
節の役割を有する。
そこで明らかに、強力で、選択的で、そして経口によ
って生体利用可能なトロンビン阻害剤は、血栓症の好都
合な治療的抑制のための興味をそそる的である。更に、
トロンビンは、神経突起の収縮を強力に引き起こすの
で、トロンビン阻害剤は、急性および慢性の神経変性疾
患の治療において強力な治療的有用性を有する。更に、
本明細書中に開示された化合物は、炎症性疾患および瘢
痕の治療並びに創傷治癒において潜在的な価値がある。
基質膜擬体としてのそれらの可能性のために、アルギ
ニン誘導体はトロンビン阻害剤として探求されてきた
が、この研究は、アルガトロバン（argatroban）の発見
をもたらした（Cardiovascular Drug Rev.,1991,9,247
を参照されたい）。また、他の研究グループは、基本的
アルギニン作用を様々な別の構造で示すことを探求して
きた。例えば、WO−Ａ−92/08709は、アミジノ、グアニ
ジノ、アミドキシイミノ、アミノメチルおよびアミノフ
ェニルアラニン誘導体を抗血栓症薬として開示してい
る。
本発明の化合物は、上述のものよりも有意に強力で、
選択的で（例えば、トリプシン、プラスミン、ブチリル
コリンエステラーゼおよびエラスターゼの阻害と比較し
て）、充分に許容され、そして経口によって生体利用可
能ななトロンビン阻害剤である。
したがって、本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｙは、場合によりC1−C4アルキルまたはメチレ
ンで置換された、場合により一不飽和のC3−C5アルキレ
ンであり； R1は、H;場合によりC1−C4アルコキシ、OH、NR5R6、C
ONR5R6、C3−C6シクロアルキルまたはアリールで置換さ
れたC1−C4アルキル；またはC3−C6アルケニルであり； R2は、H;場合によりC1−C4アルコキシ、OH、NR5R6、C
ONR5R6、C3−C6シクロアルキルまたはアリールで置換さ
れたC1−C4アルキル；またはCONR5R6であり； R3およびR4はそれぞれ、H;場合によりNR5R6で置換さ
れたC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ；ハロ;CONR5R6
およびアリールから独立して選択され； R5およびR6はそれぞれ、ＨおよびC1−C4アルキルから
独立して選択され；そして ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であ
る） を有する化合物、その薬学的に許容しうる塩およびそれ
らの薬学的に許容しうる溶媒和化合物を提供する。
上の定義において、アリールは、C1−C4アルキル、C1
−C4アルコキシ、OH、ハロおよびCF3を独立して選択さ
れる１個、２個または３個の置換基で場合により置換さ
れたフェニルを意味し；ハロは、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードを意味する。特に断らない限り、３個
またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基およびア
ルコキシ基並びに４個またはそれ以上の炭素原子を有す
るアルケニル基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖
であってよい。
式（Ｉ）を有する化合物は、２個またはそれ以上の不
斉中心を有するので、立体異性体として、すなわち、鏡
像異性体としてまたはジアステレオマーとして存在する
ことができ、そして本発明は、別々の個々の立体異性体
もそれらの混合物も包含する。
好ましい立体異性体は、式（I A） を有する。
本発明に更に包含されるのは、生物学的研究に適して
いる式（Ｉ）の化合物の放射性標識誘導体である。
式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無
機酸と、有機カルボン酸と、または有機スルホン酸と一
緒に生成された無毒性酸付加塩である。式（Ｉ）を有す
る化合物はまた、塩基と一緒に薬学的に許容しうる金属
塩、特に、無毒性アルカリ金属塩を提供する。例として
は、ナトリウムおよびカリウム塩がある。
式（Ｉ）を有する化合物の好ましい群は、Ｙが、メチ
ルまたはエチルで置換された、場合により一不飽和のC4
アルキレンであり;R1がC1−C4アルキルであり;R2がＨで
あり;R3およびR4がＨであり；そしてｍおよびｎがそれ
ぞれ独立して１または２であるものである。
更に好ましい化合物の群は、式（I B） （式中、…は任意の炭素−炭素単結合を表わし;R1およ
びR7はメチルであり;mは１または２であり；そしてｎは
２である） を有するものである。
本発明の特に好ましい個々の化合物としては、 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テ
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２（Ｒ）−カルボン酸； ４−メチル−１−［Ｎ−（３−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニ
ル）−３−（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸；および ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３
−（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カ
ルボン酸；および それらの薬学的に許容しうる塩並びにそれらの薬学的
に許容しうる溶媒和化合物がある。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有す
る化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造法
を提供する。
式（Ｉ）を有する化合物は、式（II） （式中、R8はC1−C3アルキル、好ましくは、メチルまた
はエチルであり、そしてＹ、R1、R2、R3、R4、ｍおよび
ｎは、式（Ｉ）について前に定義の通りである） を有するその低級アルキルエステル前駆物質の加水分解
によって製造することができる。反応は、酸または塩基
で触媒されうるが、概して、水酸化ナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて水溶液中に
おいて、好ましくは、適当な補助溶媒の存在下において
約０℃〜約100℃で行われる。好ましい条件は、約０℃
〜ほぼ室温での水酸化ナトリウム水溶液の使用である。
式（II）を有する新規な中間体エステルもまた、本発
明の一部分を成す。
式（II）を有する化合物は、式（III） （式中、Ｐは、慣用的なアミン保護基であり、そして
Ｙ、R1、R2、R3、R4、R8、ｍおよびｎは、式（II）につ
いて前に定義の通りである） を有する化合物から製造することができる。これは、標
準条件下での保護されたアミジン基の二重脱保護によっ
て達成されうる。Ｐが好ましい保護基、すなわち、ｔ−
ブトキシカルボニル（Boc）である場合、脱保護は、酸
性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸または適当な溶
媒中の塩化水素を用いて行うことができる。好ましく
は、反応は、ジクロロメタン中の塩化水素を用いて約０
℃〜ほぼ室温で行われる。
式（III）を有する化合物は、式（IV） （式中、Ｐ、Ｙ、R2、R3、R4、R8、ｍおよびｎは、式
（III）について前に定義の通りであり、但し、（IV）
中の他の求核中心には、例えばR2、R3またはR4が、NR5R
6で置換されたC1−C4アルキルである若干の場合、より
反応性のアルキル化部位を与えるものがないという条件
付きである） を有する化合物のＮ−アルキル化によって製造すること
ができる。
概して、そのアルキル化は、式（IV）の化合物と式R1
Q（式中、R1は、式（III）について前の定義の通りであ
り且つＱは適当な脱離基、例えば、ハロ、C1−C4アルカ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシまたはアリールスルホニルオキシ（ベンゼンスルホ
ニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなど）
である）との反応によって、適当な塩基、例えば、アル
カリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の
存在下においてC1−C3アルカノール、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミ
ドなどの適当な溶媒中で、場合により、ナトリウムまた
はカリウムのヨウ化物塩の存在下においてほぼ室温〜約
100℃で達成されうる。好ましくは、Ｑはクロロ、ブロ
モまたはヨードであり、塩基は炭酸または重炭酸ナトリ
ウムまたはカリウムであり、溶媒はアセトニトリルであ
り、そして反応は約80〜85℃で行われる。
R1がメチルである場合、Ｎ−メチル化は、還元的アル
キル化手順によって好都合に行うことができ、この場
合、（IV）は、ホルムアルデヒド水溶液に続いて適当な
溶媒中の適切な還元剤で処理される。好ましくは、両方
の反応工程を溶媒としてのジクロロメタン中において室
温で行い、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを還
元工程で用いる。
式（IV）を有する化合物は、式（Ｖ） （式中、P1は保護基であり、そしてＰ、Ｙ、R2、R3、
R4、R8、ｍおよびｎは、式（IV）について前に定義の通
りである） を有する化合物のＮ脱保護によって製造することができ
る。P1は、慣用的なアミン保護基を表わし、全体にわた
る過程の初期の合成段階で用いられる各種試薬とその適
合性、そして更には、その選択的除去に必要な反応条件
を当然考慮して選択され、好ましくは、それはトリフル
オロアセチルである。選択された保護基は標準条件下で
除去でき、トリフルオロアセチルの場合の標準条件は、
場合により補助溶媒としてC1−C3アルカノールの存在下
の温和な水性塩基である。好ましい条件は、ほぼ室温で
の水性メタノールまたはエタノール中の炭酸ナトリウム
またはカリウムである。
式（Ｖ）を有する化合物は、式（VI） （式中、P1、Ｙ、R2、R3、R4、R8、ｍおよびｎは、式
（Ｖ）について前に定義の通りである） を有する化合物から、式（VII） （式中、R9はC1−C3アルキルであり、そしてＰは式
（Ｖ）について前に定義の通りである） を有するＳ−アルキルイソチオ尿素誘導体との反応によ
って、適当な溶媒中で、場合により水銀（II）塩の存在
下において約０℃〜ほぼ室温で製造することができる。
式（VI）を有する化合物は、式（VIII） （式中、P1、Ｙ、R2、R3、R4、R8、ｍおよびｎは、式
（VI）について前に定義の通りである） を有する化合物から、標準的なＮ−脱アルキル化試薬を
用いて製造することができる。好ましい手順において、
脱ベンジル化は、第一段階において、（VIII）とクロロ
ギ酸１−クロロエチルとの反応によって、場合により1,
8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンの存在下で、ジ
クロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはトルエンな
どの適当な溶媒中において約０℃〜約110℃で行われた
後、中間体カルバメートを還流下においてC1−C3アルカ
ノールと一緒に加熱する第二段階で行われる。好ましく
は、第一段階にいて溶媒はジクロロメタンであり且つ反
応温度は約０℃〜ほぼ室温であり、第二段階でのアルカ
ノールはメタノールまたはエタノールである。
式（VIII）を有する化合物は、多数の方策によって製
造することができる。一つの方法は、式（IX） （式中、P1、R2、R3、R4、ｍおよびｎは、式（VIII）に
ついて前に定義の通りである） を有する化合物と、式（Ｘ） （式中、ＹおよびR8は、式（VIII）について前に定義の
通りである） を有する化合物とのカップリングである。そのカップリ
ング反応は、慣用的なアミド結合形成法を用いて達成す
ることができる。例えば、酸を、対応するアシルハライ
ド、例えば、臭化物または塩化物の生成によって活性化
させた後、それと式（Ｘ）を有するアミンとを、場合に
より、酸スカベンジャーとして作用する反応不活性塩基
の存在下においてジクロロメタンなどの適当な溶媒中で
反応させることができる。或いは、多数のペプチドカッ
プリング方法をいずれも用いることができる。例えば、
酸は、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドなどのカルボジイミドを、場合により１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール並びに適切な場合、Ｎ−メチ
ルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンな
どの反応不活性アミン（例えば、（Ｘ）かまたはカルボ
ジイミドが酸付加塩の形である場合）および／または４
−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下において
ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で用いて活性化させ
ることができる。従って、好ましい方法では、塩化オキ
サリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドを適当な溶
媒、例えば、ジクロロメタン中において約０〜５℃で用
いて（IX）を対応する塩化アシルに変換させた後、その
塩化アシルと、場合により適当な酸付加塩としての
（Ｘ）とを、反応不活性塩基としてのＮ−エチルジイソ
プロピルアミンの存在下でジクロロメタン中において約
０℃〜ほぼ室温で反応させる。
式（IX）を有する化合物は、式（XI） （式中、R10はC1−C4アルキルまたはベンジルであり、
そしてP1、R2、R3、R4、ｍおよびｎは、式（IX）につい
て前に定義の通りである） を有する対応するエステルから製造することができる。
好ましくは、R10はｔ−ブチルである。
（XI）の（IX）への変換は、標準的な加水分解または
Ｏ−脱アルキル化法によって行うことができ、しかもP1
の性質に依るであろう。例えば、R10がｔ−ブチルであ
り且つP1がトリフルオロアセチルである場合、適当な溶
媒中でトリフルオロ酢酸または塩化水素などの試薬を用
いるプロトノシス（protonolysis）は好ましい方法であ
る。好ましくは、その反応は、塩化水素をジクロロメタ
ン中において約０℃〜ほぼ室温で用いて行われる。
式（XI）を有する化合物は、場合により酸付加塩とし
ての式（XII） （式中、R10は、式（XI）について前に定義の通りであ
る。） を有する化合物を、式（XIII） （式中、Ｚはハロ、好ましくはクロロであり、そして
P1、R2、R3、R4、ｍおよびｎは、式（XI）について前に
定義の通りである） を有する化合物を用いて、反応不活性塩基の存在下の適
当な溶媒中の約０℃〜ほぼ室温の慣用的な条件下におい
てスルホニル化することによって製造することができ
る。好ましくは、塩基はＮ−エチルジソプロピルアミン
であり且つ溶媒はジクロロメタンである。
式（XII）を有する化合物は、式（XIV） （式中、R10は、式（XII）について前に定義の通りであ
り、そしてＰは、式（VII）について前に定義の通りで
ある） を有する化合物のＮ−脱保護によって製造することがで
きる。式（III）を有する化合物の場合ように、好まし
くは、ＰはBocであり、そして（XIV）は同じように脱保
護することができる。しかしながら、R10が好ましい基
（ｔ−ブチル）である場合、好ましい脱保護法は、ほぼ
室温での純ギ酸の使用を必要とする。
式（XIV）を有する化合物は、式（XV） （式中、ＰおよびR10は、式（XIV）について前に定義の
通りであり、そしてＺは、式（XIII）について前に定義
の通りであるが、好ましくはブロモである） を有する化合物の部分還元によって、慣用的な還元剤を
C1−C3アルカノール中で用いて製造することができる。
好ましい方法は、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール
中において約０℃で用いる。
式（XV）を有する化合物は、式（XVI） （式中、ＰおよびR10は、式（XV）について前に定義の
通りである） を有する化合物を、適当なベンジルハライドを標準条件
下の適当な溶媒中で、例えば、臭化ベンジルをエタノー
ル中においてほぼ室温で用いてＮ−ベンジル化すること
によって製造することができる。
式（XVI）を有するＮ−保護α−アミノエステルは、
対応するα−アミノ酸、３−（３−ピリジル）アラニン
（Ｓ−およびＲ鏡像異性体について、Int.J.Pept.Prot.
Res.,1987,29,118を参照されたい）から、慣用的なアミ
ノ酸保護基化学を用いて得られる。これは、例えばＮ−
保護を最初に行った後、式R10OHを有する適当なアルコ
ールを用いてカルボキシ基をエステル化することによっ
て達成されうる。
式（XIII）を有する化合物は、式（XVII） （式中、P1、R2、R3、R4、ｍおよびｎは、式（XIII）に
ついて前に定義の通りである） を有する化合物から、基SO2Z（式中、Ｚは、式（XIII）
について前に定義の通りである。）の芳香族環系への求
電子導入について知られている方法の適用によって製造
することができる。例えば、Ｚがクロロである場合、約
−15℃〜ほぼ室温でのクロロスルホン酸の作用による。
式（XVII）を有する化合物は、式（XVIII） （式中、R2、R3、R4、ｍおよびｎは、式（XVIII）につ
いて前に定義の通りである） を有する化合物から、慣用法によって製造することがで
きる。例えば、P1がトリフルオロアセチルである場合、
無水トリフルオロ酢酸を、場合によりＮ−メチルモルホ
リンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基
並びにジクロロメタンなどの溶媒の存在下において約０
℃〜ほぼ室温で用いることによる。
式（Ｘ）を有する化合物は、様々な方法によって、例
えば、標準的な環状α−アミノ酸／エステル合成法によ
って、および特定の立体異性体が必要とされる場合、古
典的分割法によってまたは不斉合成法によって製造する
ことができる。
例えば、（Ｘ）が式（X A） （式中、R7は、式（I B）について前に定義の通りであ
り、そしてR8は、式（Ｘ）について前に定義の通りであ
る） を有する化合物である場合、４−メチルピリジンは好都
合な出発点を与え、そして次のように処理することがで
きる。アルキル化による、例えば、慣用的なメチル化法
を用いる第四級化後、得られたピリジニウム塩を、水酸
化ホウ素ナトリウムを用いて部分還元した後、シアン化
水素を用いる2,5−ジヒドロピリジン中間体のin situα
−シアン化を行って、この実施例では１−メチル２（R,
S）−シアノ−４−メチル−1,2,3,6,−テトラヒドロピ
リジンを与える。次に、そのニトリルを要求されるエス
テル誘導体に変換し、そして適当なクロロホルメート、
例えば、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチルを用いて
Ｎ−脱メチル化を行う。最後に、適当な試薬、例えば、
この実施例では亜鉛末を用いてＮ−脱保護を行う。
式（X A）を有する化合物への別れのアプローチは、
アザディールス・アルダー付加環化化学を必要とし、こ
の場合、式（XIX）（式中、P2は適当な保護基、例え
ば、ベンジルである）を有するイミンを、式（XX） を有するジエン（Tetrahedron;Asymmetry,1991,2,1263
を参照されたい）と反応させた後、再度クロロホルメー
ト試薬、例えば、この場合はクロロギ酸１−クロロエチ
ルを用いてＮ−脱ベンジル化を行う。最後のＮ−脱保護
は、過剰のアルコール（R8OH）をほぼ還流温度で用いて
達成されうる。
明らかに、例えば、接触水素化による（X A）の還元
は、対応するピペリジン−２−カルボン酸エステルを与
えるであろう。
P2がキラル助剤としても作用する場合、例えば、それ
は１（Ｒ）−または１（Ｓ）−フェニルエチルであり、
有用な不斉誘導度は、（４＋２）付加環化反応で達成可
能であり、容易に分離可能なジアステレオマーの混合物
を与え、１（Ｓ）−助剤は２位で（Ｒ）−立体化学を生
じ、そして１（Ｒ）−助剤はその対掌体系列を与える
（Tetrahedron:Asymmetry,1991,2,1263およびTetrahedr
on,1992,48,9707を参照されたい）。Ｎ−脱保護は、P2
がベンジルである場合の上と同様に行うことができ、し
たがって、（X A）の好ましい２（Ｒ）−かまたは２
（Ｓ）−鏡像異性体をそれぞれ与える。
更に、これら鏡像異性体の接触水素添加は、（2R,4
S）−および（2S,4R）−ピペリジン鏡像異性体をそれぞ
れもたらすはずである。
R7がメチルであるこれらピペリジン鏡像異性体への、
そして更には、対応する（2R,4R）−および（2S,4S）−
鏡像異性体への別のアプローチは、Biochem.Biophys.Re
s.Comm.,1981,101,440で記載され、この場合、古典的分
別蒸留、光学活性な酸（Ｌ−およびＤ−酒石酸）から形
成される塩の分別結晶、およびエピマー化技術が用いら
れる。
分割は、クロマトグラフィー分離法によっても達成さ
れうる。例えば、P2がベンジルである（XIX）と（XX）
から形成される付加環化物の酸触媒加水分解は、１−ベ
ンジル−４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２−（R,S）−カルボン酸を与え、次にそれを、標準
条件下においてキラルアルコール、例えば、Ｎ−アセチ
ル−（1R,2S）エフェドリンなどのＮ−保護エフェドリ
ン誘導体でエステル化する。例えば、上記のようにクロ
ロギ酸2,2,2−トリクロロエチルに続いて亜鉛末を用い
るＮ−脱保護に続くシリカゲル上のクロマトグラフィー
は、個々の２（Ｒ）−および２（Ｓ）−ジアステレオマ
ーエステルを与え、それぞれ次のように処理される。例
えば、Boc基を用いるＮ−再保護、塩基触媒加水分解に
よるキラル助剤の除去、R8OHでの再エステル化、および
Boc基の除去は、（X A）の２（Ｒ）−および２（Ｓ）鏡
像異性体を与え、それらの同一性は、前記の不斉アザデ
ィールス・アルダー化学によって得られた鏡像異性体と
の比較によって確認されうる。
式（VIII）を有する化合物を製造する別のアプローチ
は、式（XXI） （式中、ＹおよびR8は、式（VIII）について前に定義の
通りである） を有する化合物を、式（XIII）を有する化合物を用い
て、（XIII）と（XII）とを反応させるのに用いられた
条件下でスルホニル化することを必要とする。
式（XXI）を有する化合物は、式（XXII） （式中、Ｐは、式（XVI）について前に定義の通りであ
り、そしてＲおよびR8は、式（XXI）について前に定義
の通りである） を有する化学物から、（XVI）の（XIV）への変換に関係
した反応に続いて（III）の（II）への変換について既
述されたようなＮ−脱保護から類推して製造することが
できる。
式（XXII）を有する化合物は、適当にＮ−保護された
３−（３−ピリジル）アラニンと式（Ｘ）を有する化合
物とを、（Ｘ）と（IX）とを結合させるのに既述された
条件を用いて結合させることによって製造することがで
きる。好ましい方法において、用いられる試薬は、溶媒
としてのジクロロメタン中、約０℃〜ほぼ室温の１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−
メチルモルホリンである。
式（XVIII）を有する二環式アミンおよびそれらの製
造に用いられる中間体が商業的に入手できず、また記載
されてもいない場合、製造例の項で記載された方法から
類推してかまたは慣用的な合成法により、有機化学の標
準的な教本または参考文献の例にしたがって、適当な試
薬および反応条件を用いて容易に入手可能な出発物質か
ら得ることができる。
更に、当業者は、式（Ｉ）で定義された化合物を得る
ことを可能にする実施例および製造例の項で以下に記載
の方法の変法および選択を承知するであろう。
式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加
塩もまた、慣用法で製造することができる。例えば、遊
離塩基の溶液を、そのままかまたは適当な溶媒中におい
て適当な酸で処理し、そして得られた塩を、反応溶媒の
濾過によってかまたは真空下の蒸発によって単離する。
薬学的に許容しうる塩基付加塩は、式（Ｉ）を有する化
合物の溶液を適当な塩基で処理することによって同様に
得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換樹脂
技術を用いて生成することができるしまたは相互変換す
ることができる。
本発明の化合物の生物学的活性を、次の試験法によっ
て測定した。
色素原検定 トロンビン、トリプシン、プラスミンまたは因子Xaの
阻害を、96ウェルプレート色素原検定で測定する。阻害
百分率およびIC50は、８濃度用量反応曲線の三重反復試
験試料から計算する。基質KmおよびIC50から、各阻害剤
Kiを計算する。検定はいずれも、50mM HEPESおよび150
mM NaC1のpH8.0の全200μｌインキュベーショ中で行わ
れ、そして化合物希釈液は全て、基質を加える前に、酵
素と一緒に室温で15分間プレインキュベーションされ
る。30℃で30分間のインキュベーション後、O.D.を、96
ウェルプレートリーダーにおいて405nmで測定する。ト
ロンビン活性は、ウシトロンビンおよびS2238（Ｈ−Ｄ
−Phe−Pip−Arg−pNA）を用いて測定し、ウシ膵トリプ
シンは、S2222（Benz−Isoleu−Glu−Gly−Arg−pNA）
で検定し、ウシ血漿プラスミンは、Choromozym PL（Tos
yl−Gly−Pro−Lys−pNA）で検定し、そしてウシ因子Xa
は、50mMトリス、150mM NaCl,pH7.5緩衝液中においてS
2222で検定する。
血餅検定 トロンビン時間（TT）および活性化部分トロンボプラ
スチン時間（APTT）は、オートメーティド・コアギュレ
ーション・ラボラトリー（Automated Coagulation Labo
ratory）（ACL）のインスツルメンテーション・ラボラ
トリーズ（Instrumentaion Laboratories）（IL）テス
トTT試薬およびILテストAPTT（エラグ酸）試薬をそれぞ
れ用い、製造者の指示にしたがって測定する。
in vitro ラットのプール血漿（クエン酸塩化）1mlアリコート
に対して、1/100容量の一定範囲の化合物濃度を加え、
そして室温で15分間プレインキュベートした後、そのTT
およびAPTTを測定する。
ex vivo 化合物を、ラットに対して経口、静脈内または十二指
腸内投与する。投与前および後血液試料をクエン酸塩溶
液中に取り、そして血漿を調製する。TTおよびAPTTを、
in vitro検定の場合と同様に測定する。
治療において、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に
許容しうる塩およびそれらの薬学的に許容しうる溶媒和
化合物は、単独で投与することができるが、概して、目
的の投与経路および標準的な薬剤業務に関して選択され
た薬剤担体との混合物で投与されるであろう。好ましく
は、それらは、デンプン若しくはラクトースなどの賦形
剤を含有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形
剤との混合物でのカプセル剤若しくは小卵剤で、または
着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、水剤若
しくは懸濁剤の形で経口投与される。それらはまた、非
経口で、例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射するこ
とができる。非経口投与用に、それらは、他の物質、例
えば、その溶液を血液と等張にするのに充分な塩類また
はグルコースを含んでいてよい滅菌水溶液の形で最もよ
く用いられる。口腔または舌下投与用に、それらは、慣
用法で製剤化されうる錠剤または口中剤の形で投与する
ことができる。
患者に対して経口、非経口、口腔および舌下投与する
ために、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容
しうる塩および溶媒和化合物の１日用量は、１〜1000mg
（１回または分割量で）であろう。したがって、錠剤ま
たはカプセル剤は、適宜に１回でまたは１度に２回若し
くはそれ以上投与するための活性化合物を0.5〜500mg含
んでいてよい。いずれの場合にも、医師が、個々の患者
に最も適している実際の投薬量を決定するであろうし、
そしてそれは、個々の患者の年齢、体重および反応によ
って変化するであろう。上の投薬量は平均的な場合も例
示するものであり、当然ながら、更に高いまたは更に低
い用量範囲に価値があるそれぞれの場合がありうるし、
そしてそれらは本発明の範囲内である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物また
はその薬学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学的に
許容しうる溶媒和化合物を薬学的に許容しうる希釈剤ま
たは担体と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
本発明は、更に、医薬品として用いるための式（Ｉ）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、また
はそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、或いは前
述のいずれかを含有する薬剤組成物を提供する。
本発明は、更に、外科手術、主要疾患、麻痺、悪性疾
患、長期固定外傷、下肢石膏ギプス包帯の適用または下
肢若しくは骨盤の骨折後の深静脈血栓症（DVT）；再発
性DVT;前歴がある場合の妊娠中DVT;血栓溶解療法後の再
閉塞；慢性動脈閉塞症；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；
不安定アンギナ；心房性細動；血栓性発生；一過性虚血
発作；汎発性血管内凝固症候群；体外回路での凝固；動
静脈シャントおよび血管移植（冠動脈バイパス移植を含
む）の閉塞；血管形成術後の再狭窄および閉塞；神経変
性疾患；炎症性疾患；または瘢痕の治療的または予防的
処置用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる塩、またはそれらの薬学
的に許容しうる溶媒和化合物、或いは前述のいずれかを
含有する薬剤組成物の使用を包含する。
もう一つの態様において、本発明は、外科手術、主要
疾患、麻酔、悪性疾患、長期固定外傷、下肢石膏ギプス
包帯の適用または下肢若しくは骨盤の骨折後の深静脈血
栓症（DVT）；再発性DVT;前歴がある場合の妊娠中DVT;
血栓溶解両方後の再閉塞；慢性動脈閉塞症；末梢血管疾
患；急性心筋梗塞；不安定アンギナ；心房性細動；血栓
性発作；一過性虚血発生；汎発性血管内凝固症候群；体
外回路での凝固；動静脈シャントおよび血管移植（冠動
脈バイパス移植を含む）の閉塞；血管形成術後の再狭窄
および閉塞；神経変性疾患；炎症性疾患；または瘢痕を
治療するまたは予防するように哺乳動物（ヒトを含む）
を処置する方法であって、該哺乳動物を有効量の式
（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる
塩、またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、
或いは前述のいずれかを含有する薬剤組成物で処置する
ことを含む上記方法を提供する。
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間
体を、次の実施例および製造例で例証する。化合物の純
度（Rf）は、メルク・キーゼルゲル（Merck Kieselge
l）60F254プレートおよび下記の溶媒系（SS）を用いる
薄層クロマトグラフィーによって慣例的に監視された。
1. キサン：エーテル,1:1; 2. エーテル； 3. ジクロロメタン；メタノール：氷酢酸,90:10:1; 4. エキサン：エーテル,4:1; 5. ジクロロメタン； 6. ジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニ
ア,95:5:0.5; 7. ヘキサン：酢酸エチル,3:7; 8. ヘキサン；酢酸エチル,1:1; 9. ジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニ
ア,90:10:1; 10.ヘキサン：酢酸エチル,3:1; 11.トルエン：酢酸エチル,4:1; 12.トルエン：酢酸エチル,1:1; 13.イソブチルメルケトン：氷酢酸：水,2:1:1（上
相）； 14.酢酸エチル：エタノール,4:1; 15.酢酸エチル：エタノール：氷酢酸,90:10:0.4; 16.酢酸エチル：エタノール：氷酢酸,80:20:1; 17.酢酸エチル：エタノール,9:1; 18.ヘキサン：酢酸エチル：ジエチルアミン,9:1:0.2; 19.ヘキサン：酢酸エチル,50:1; 20.ジクロロメタン：メタノール,97.5:2.5; 21.ジクロロメタン：エタノール,97.5:2.5; 22.ヘキサン：酢酸エチル,1:4; 23.ジクロロメタン：メタノール,95:5; 24.ジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニア,
80:20:5; 25.ジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニア,
84:14:2; 26.酢酸エチル； 27.メタノール：酢酸エチル：氷酢酸:0.880水性アンモ
ニア：水,60:12:4:4:8; 28.ジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニア,
95:5:1; 29.ヘキサン：酢酸エチル,1:2。
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、ニコレット（Nic
olet）QE−300かまたはブルカー（Bruker）AC−300スペ
クトロメーターを用いて記録され、そしていずれの場合
にも提案された構造と一致した。
質量スペクトルは、サーモスプレイイオン化を用いて
フィソンズ・インスツルメント・トリオ（Fisons Instr
ument Trio）1000スペクトロメーターで得られた。
室温とは20〜25℃である。
実施例１ ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２（Ｒ）−カルボン酸二塩酸塩 1M水酸化ナトリウム水溶液（12.5ml,12.5ミリモル）
を、製造例25の標題化合物（1.57g,2.5ミリモル）の水
（10ml）中氷冷溶液に対して撹拌しながら滴加し、そし
てその反応混合物を室温まで温めた。1.5時間後、その
溶液をジクロロメタン（2x15ml）で抽出した後、1M塩酸
（13ml）でpH2まで酸性にした。その溶液を減圧下で蒸
発乾固させ、そして残留する微量の水を２−プロパノー
ルと一緒に共沸除去した。乾燥残留物をジクロロメタ
ン:2−プロパノール（1:1）で抽出した後、合わせた抽
出液を濾過し、そしてその濾液を減圧下で蒸発させて、
標題化合物（1.38g,90％）を白色粉末として生じた。Rf
0.36（SS27）。
実測値:C,48.46;H,6.11;N,12.24。
C26H36N6O5S;2HCl;H2O;0.33C3H8O;0.25CH2Cl2に対する
計算値:C,48.35;H,6.43;N,12.41％。
実施例２ ４−メチル−１−［Ｎ−（３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル）
−３−（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−
ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸二塩酸塩 標題化合物（0.6g,88％）を、製造例33の標題化合物
（0.7g,1ミリモル）から、実施例１の手順を用いて白色
粉末として得た。
Rf0.27（SS27）。
実測値:C.48,93;H,6.76;N,11.84。
C27H38N6O5S;2HCl;H2O;0.33C3H8O;0.25CH2Cl2に対する
計算値:C,49.10;H,6.58;N,12.16％。
m/e559.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３ ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カル
ボン酸二塩酸塩 標題化合物（0.15g,100％）を、製造例43の標題化合
物（0.16g,0.2ミリモル）から、実施例１の手順を用い
て白色粉末として得た。
Rf0.33（SS27）。
実測値:C,48.06;H,6.67;N,12.00。
C26H38N6O5S;2HCl;H2O;0.30C3H8O;0.25CH2Cl2に対する
計算値:C,48.17;H,6.68;N,12.41％。
m/e547.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４ ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２（Ｓ）−カルボン酸二塩酸塩 標題化合物（496mg,84％）を、製造例62の標題化合物
（576mg,0.91ミリモル）から、実施例１の手順を用いて
白色粉末として得た。
Rf0.41（SS27）。
実測値:C,48.07;6.31;N,12.74。
C26H36N6O5S;2HCl;H2O;0.125CH2Cl2に対する計算値:C,4
8.55;H,6.26;N,13.00％。
m/e545（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５ ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸二塩酸塩 標題化合物（300mg,79％）を、製造例63の標題化合物
（360mg,0.57ミリモル）から、実施例１の手順を用いて
白色粉末として得た。
Rf0.39（SS27）。
実測値:C,46.85;H,6.76;N,12.98。
C26H38N6O5S;2HCl;2H2O;0.15CH2Cl2に対する計算値:C,4
6.99;H,6.68;N,12.57％。
実施例６ ４（Ｓ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸二塩酸塩 標題化合物（270mg,92％）を、製造例64の標題化合物
（330mg,0.48ミリモル）から、実施例１の手順を用いて
白色粉末として得た。
Rf0.37（SS27）。
実測値:C,46.76;H,6.54;N,12.39。
C26H38N6O5S;2HCl;1.5H2O;0.35CH2Cl2に対する計算値:
C,46.79;H,6.51;N,12.43％。
製造例１ 塩化２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−７−スルホニル （ａ）２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン この中間体は、J.Med.Chem,1980,23,837で記載された
方法によって得られ且つ工程（ｂ）で直接的に用いられ
た。
（ｂ）標題化合物もまた、J.Med.Chem.,1980,23,837で
記載された方法により、上の（ａ）からの中間体を用い
て、エーテルからの結晶化後に白色固体（1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンに基づく収率52.9％）,m.p.104
〜105℃として得た。Rf0.25（SS1）。
製造例２ 塩化２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−スルホニル 製造例１（ｂ）の母液から回収された材料のジイソプ
ロピルエーテルからの結晶化は、標題化合物（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリンに基づく収率3.6％）,m.p.
110〜112℃を与えた。Rf0.36（SS1）。
製造例３ 塩化３−トリフルオロアセチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル （ａ）2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピ
ン この出発物質は、Helv.Chim.Acta,1935,18,1388で記
載された方法によって得られた。
（ｂ）３−トリフルオロアセチル2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−３−ベンズアゼピン 無水トリフルオロ酢酸（6.0g,28.56ミリモル）を、上
の（ａ）からの材料（4.2g,28.56ミリモル）およびＮ−
メチルモルホリン（2.89g,28.56ミリモル）のジクロロ
メタン（45ml）中撹拌氷冷溶液に対して20分間にわたっ
て滴加した。室温で2.5時間後、その反応溶液を、水、1
Mクエン酸水溶液および水で逐次的に洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させて黄色固体を生
じ、それを熱ヘキサンで研和した。合わせたヘキサン溶
液の濾過、濃縮および冷却は、要求される生成物（5.96
g）を淡黄色固体,m.p.78〜80℃として与えた。
実測値:C,58.85;H,4.93;N,5.75。
C12H12F3NOに対する計算値:C,59.25;H,4.87;N,5.76％。
（ｃ）クロロスルホン酸（10.4ml,0.156モル）を、上の
（ｂ）からの生成物（5.85g,11.7ミリモル）のジクロロ
メタン中撹拌冷溶液に対して滴加し、同時に、反応混合
物の温度を−12〜−８℃で確実に保持した。室温で２日
後、その反応溶液を氷上に注ぎ、そして水性相を分離し
且つジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させて油状物
（7.9g）を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより、溶離剤としてヘキサンおよびエーテル（1:
3）の混合物を用いて精製して、標題化合物を、最終的
には凝固する無色油状物として生じた。
ジイソプロピルエーテルからの試料の結晶化は、白色
固体を生じた。
m.p.87〜88℃。
実測値:C,41.75;H,3.18;N,3.92。
C12H11ClF3NO3Sに対する計算値:C,42.17;H,3.24;N,4.10
％。
製造例４ 塩化１（R,S）−メトキシメチル−２−トリフルオロ
アセチル−1,2,3,4,−テトラヒドロイソキノリン−７−
スルホニル （ａ）Ｎ−メトキシアセチル−２−フェニルエチルアミ
ン 塩化メトキシアセチル（19.57g,0.18モル）を、２−
フェニルエチルアミン（21.85g,0.18モル）およびＮ−
エチルジイソプロピルアミン（23.26g,0.18モル）のジ
クロロメタン（200ml）中撹拌氷冷溶液に対して10分間
にわたって加えた。室温で２時間後、溶媒を減圧下で除
去し、そして残留物をエーテルと水とに分配した。有機
相を、1Mクエン酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および水で逐次的に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、
そして減圧下で蒸発させて、要求される生成物（29.65
g）を油状物,Rf0.32（SS2）として与え、それを更に精
製することなく次の工程で用いた。
（ｂ）１−メトキシエチル−3,4−ジヒドロイソキノリ
ン 五酸化リン（25g,0.176モル）を、上の（ａ）の生成
物（14.47g,0.075モル）のキシレン（35ml）中撹拌溶液
に対して加え、得られた混合物を還流下で2.5時間加熱
した。得られた黒色ガムから溶媒を傾瀉し、そのガムを
キシレンで、続いて冷却したらエーテルで研和した。次
に、水を注意深く氷冷しながら加え、そして得られた混
合物を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、エ
ーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、そして減圧下で蒸発させて褐色油状物（13.4g）
を生じ、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り、溶離剤としてエーテルを用いて精製して、要求され
る化合物（5.88g）を橙色油状物として与えた。
Rf0.28（SS2）。
（ｃ）１（R,S）−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（8.11g,38.3
ミリモル）を、上の（ｂ）からの生成物（6.1g,34.8ミ
リモル）のメタノール（80ml）中撹拌氷冷溶液に対して
加え、次に、得られた混合物を室温で18時間撹拌した
後、水で急冷した。溶媒の大部分を減圧下で除去した
後、残留物を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、
そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発
させて、要求される生成物（6.19g）を橙色油状物,Rf0.
25（SS3）,m/e178（Ｍ＋Ｈ）＋として与え、それを更に
精製することなく次の工程で用いた。
（ｄ）１（R,S）−メトキシメチル−２−トリフルオロ
アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 無水トリフルオロ酢酸（10.26ml,72.6ミリモル）を、
上の（ｃ）からの生成物（12.26g,69.17ミリモル）およ
びＮ−メチルモルホリン（7.35g,72.6ミリモル）のジク
ロロメタン（150ml）中撹拌氷冷溶液に対して0.5時間に
わたって滴加した。室温で２時間後、溶媒を減圧下で除
去し、そして残留物をエーテルと水とに分配した。有機
相を、重炭酸ナトリウムでpH約８まで塩基性にしたが
水、1Mクエン酸水溶液および水で逐次的に洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させて油状物（19.
45g）を与え、それをシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより、溶離剤としてへキサンおよびエーテル（4:
1）の混合物を用いて精製して、要求される化合物（16.
16g）を透明な油状物として生じた。Rf0.27（SS4）。
実測値:C,56.83;H,5.19;N,5.02。
C13H14F3NO2に対する計算値:C,57.14;H,5.16:N,5.12
％。
（ｅ）標題化合物は、上の（ｄ）の生成物から、製造例
３（ｃ）の方法を用いて、冷却されると凝固する淡黄色
油状物として得られた。Rf0.35（SS5）。
製造例５ 塩化１（R,S）−（N,N−ジメチルカルバモイルメチル）
−２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−７−スルホニル （ａ）１（R,S）−（N,N−ジメチルカルバモイルメチ
ル）−２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン J.Org.Chem.,1965,30,3667で記載された方法によって
得られた１−エトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テ
トラヒヒドロイソキノリン（13.15g,60ミリモル）を、
ジメチルアミンのエタノール（100ml）中30％溶液中に
溶解させた。ジメチルアミン（32g）を加え、そして反
応混合物をスチールボンベ中において120℃で24時間お
よび150℃で更に24時間加熱した後、減圧下で蒸発させ
て、Rf0.33の微量のエステル出発物質とともに、要求さ
れる粗アミド（12.9g）を油状物,Rf0.13（SS3）として
与え、それを更に精製することなく次の工程で用いた。
無水トリフルオロ酢酸（12.12g,72ミリモル）を、粗
アミド（12.9g）およびＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン（10.34g,80ミリモル）のジクロロメタン（120ml）中
撹拌氷冷溶液に対して0.5時間にわたって滴加した。室
温で３時間後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を
エーテルと水とに分配した。有機相を、水、５％重炭酸
ナトリウム水溶液、1Mクエン酸水溶液および水で逐次的
に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発さ
せて橙色油状物を生じ、それをシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エ
チル（3:7）の混合物を用いて精製して、要求される化
合物（14.3g）を得た。Rf0.35（SS7）。
実測値:C,56.88;H,5.38;N,8.85。
C15H17F3N2O2に対する計算値:C,57.32;H,5.45;N,8.91
％。
（ｂ）標題化合物（収率84％）は、上の（ａ）の生成物
から、製造例３（ｃ）の方法を用いて白色泡状物として
得られた。Rf0.47（SS7）。
製造例６ 塩化５−メチル−２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニル （ａ）５−メチルイソキノリン ヨウ化メチルマグネシウムのエーテル中3M溶液（50m
l,0.15モル）を、J.Org.Chem.,1964,29,329で記載され
た方法によって得られた５−ブロモイソキノリン（21g,
0.15モル）および塩化［1,3−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）プロパン］ニッケル（II）（400mg,0.7ミリモ
ル）の無水エーテル中撹拌氷冷溶液に対して滴加し、そ
してその反応混合物を還流下で５日間加熱し、冷却した
後、水（500ml）中に注いだ。有機相を分離し、水性相
のエーテル抽出液と合わせ、飽和ブラインで洗浄し、乾
燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させて油状物を
生じ、シリカゲル上でヘキサン中５〜50％エーテル溶離
勾配を用いるそのクロマトグラフィーは、要求される生
成物（8.4g）を与えた。Rf0.40（SS8）,m/e144（Ｍ＋
Ｈ）＋。
実測値:C,79.57;H,6.26;N,8.61。
C10H9N;0.27C4H8O2に対する計算値:C,79.70;H,6.74;N,
8.39％。
しかしながら、クロマトグラフィー精製法の主成分
は、生成物および出発物質の混合物（18.4g）であり、
それは、ヘキサンからの結晶化で、５−ブロモイソキノ
リンおよび５−メチルイソキノリンの2:1混合物（14.8
g）を与えた。
（ｂ）上の2:1混合物（14.3g）のジクロロメタン（150m
l）中撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和させた後、減圧下
で蒸発させて、対応する塩酸塩を与え、それの集め且つ
乾燥させた。
酸化白金（1g）と前記塩酸塩のエタノール（150ml）
中溶液との撹拌混合物を、50psi（3.45バール）および
室温で30時間水素化した後、濾過した。その濾液を減圧
下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上で溶離剤
としてジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水
溶液（90:10:1）の混合物を用いてクロマトグラフィー
によって分離して、５−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンおよび５−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンの85:15混合物（5.62g）を油状物とし
て生じた。主成分:Rf0.32（SS9）,m/e148（Ｍ＋
Ｈ）＋。
上の85:15混合物を、製造例３（ｂ）で記載された手
順を用いて対応する２−トリフルオロアセチル誘導体混
合物に変換して、油状物を与えた。主成分:Rf0.90（SS1
0）,m/e244（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−メチル−２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンを85％含有する上の粗製混合
物を、製造例３（ｃ）で記載された手順にしたがってク
ロロスルホン化して黄色固体を与え、それは、シリカゲ
ル上でヘキサン中10〜50％酢酸エチルの溶離勾配を用い
るクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物を白色
固体,m.p.152〜153℃として生じた。
実測値:C,42.18:H,3.24;N,4.10。
C12H11ClF3NO3Sに対する計算値:C,42.12;H,3.10;N,3.85
％。
製造例７ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニン 無水炭酸カリウム（7.5g,54ミリモル）を、３−（３
−ピリジル）−（Ｓ）−アラニン（Int.J.Pept.Prot.Re
s.;1987,29,118;9g,54ミリモル）の水（50ml）中撹拌氷
冷懸濁液に対して加えた後、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチ
ル（18g,82ミリモルの1,4−ジオキサン（25ml）中溶液
を10分間にわたって滴加した。得られた混合物を室温ま
で温め且つ18時間撹拌した。その反応混合物を、減圧下
における大部分の1,4−ジオキサンの蒸発によって濃縮
し、そして酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。水溶液の
pHを固体クエン酸で約３に調整し、固体塩化ナトリウム
を飽和するまで加え、そして酢酸エチル（5x20ml）での
抽出を行った。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgS
O4）、濾過し、そして減圧下で少量まで蒸発させ、その
結果、生成物が結晶し始めた。０℃で１時間冷却した
後、結晶を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させ
て、要求される生成物（10.36g,72％）を生じた。
Rf0.34（SS13）。
［α］25 D＋10゜（ｃ＝0.1,CH3OH）。
実測値:C,58.69;H,7.17;N,10.50。
C13H18N2O4に対する計算値:C,58.63;H,6.81;N,10.52
％。
製造例８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニンｔ−ブチルエステル 製造例７の標題化合物（10g,37.5ミリモル）およびｔ
−ブタノール（14g,198ミリモル）のジクロロメタン（1
00ml）中撹拌氷冷溶液に対して、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（10
g,52ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（2.
3g,18.8ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温
め且つ18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そし
て残留物を酢酸エチル（100ml）中に溶解させた。この
溶液を、水（2x30ml）およびブライン（20ml）で洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、濾過、そして減圧下で蒸発さ
せて油状物を生じ、それを、シリカゲル上で溶離剤とし
て酢酸エチル：ヘキサン（1:1）を用いるクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物（12.2g,100％）
を透明な油状物として与えた。Rf0.59（SS26）。
m/e322.9（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例９ 臭化Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−ベンジル
−３−ピリジニウム）−（Ｓ）−アラニンｔ−ブチルエ
ステル 製造例８の標題化合物（1g,3.1ミリモル）の乾燥エタ
ノール（10ml）中室温の撹拌溶液に対して、臭化ベンジ
ル（0.79g,4.6ミリモル）の乾燥エタノール（2ml）中溶
液を５分間にわたって滴加した。18時間後、エタノール
を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル（10m
l）中に溶解させ、そしてその溶液をヘキサン（3x5ml）
で抽出した後、減圧下で蒸発乾固させた。溶媒痕跡をジ
クロロメタンと一緒に共沸除去して、要求される生成物
（1.23g,96％）を白色油状物として与えた。Rf0.49（SS
13）。
実測値:C,56.40;H,7.07;N,5.10。
C23H33BrN2O4;0.17CH2Cl2に対する計算値:C,56.14:H,6.
77;N,5.65％。
製造例10 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−ベンジル−1,
2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−（Ｓ）−アラ
ニンｔ−ブチルエステル 水酸化ホウ素ナトリウム（0.19g,5ミリモル）を、製
造例９の標題化合物（0.7g,1.7ミリモル）のエタノール
（10ml）中撹拌氷冷溶液に対して５分間にわたって２等
分ずつ加えた。1.5時間後、溶液を減圧下で蒸発乾固さ
せた。残留物をジクロロメタン（20ml）中に溶解させ、
そしてその溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして
減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上で酢酸エ
チル：ヘキサン（0:100〜20:80）の溶離勾配を用いるク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（0.36
g,91％）を油状物として与えた。
Rf0.42（SS8）。m/e417.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例11 ３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピ
リジル）−（Ｓ）−アラニンｔ−ブチルエステル 製造例10の標題化合物（1g,2.4ミリモル）を、96％ギ
酸（10ml）中に溶解させ、そしてその溶液を室温で４時
間撹拌した。次に、ギ酸を減圧下において30℃で除去
した。残留物を1Mクエン酸水溶液（20ml）中に溶解さ
せ、そしてその溶液を酢酸エチル（2x10ml）で抽出し
た。水性相を固体重炭酸ナトリウムでpH8まで塩基性に
し、そしてジクロロメタン（3x10ml）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして
減圧下で蒸発させて、要求される生成物（0.74g,97％）
を油状物として生じ、それを更に精製することなく用い
た。Rf0.73（SS9）。
製造例12 Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−12,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−ベンジ
ル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−（Ｓ）
−アラニンｔ−ブチルエステル 塩化２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−スルホニル（製造例1;2.26g,6.
9ミリモル）をジクロロメタン（5ml）中溶液として、製
造例11の標題化合物（1.82g,5.7ミリモル）およびＮ−
エチルジイソプロピルアミン（1.1g,8.5ミリモル）のジ
クロロメタン（10ml）中撹拌氷冷溶液に対して５分間に
わたて滴加した。得られた溶液を室温まで温め且つ18時
間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を
酢酸エチル（30ml）中に溶解させた。この溶液を、水
（10ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2x10ml）およ
び飽和ブライン（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、
シリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（10:90〜50:50）
の溶離勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製し
て、要求される生成物（3g,86％）を白色泡状物として
与えた。Rf0.63（SS26）。
実測値:C,58,70;H,5.75;N,6.64。
C30H36F3N3O5S;0.10CH2Cl2に対する計算値:C,58.66;H,
5.92;N,6.82％。
m/e608.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例13 Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−ベン
ジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニン塩酸塩 製造例12の標題化合物（3g,4.9ミリモル）のジクロロ
メタン（30ml）中撹拌水冷溶液を塩化水素で飽和させた
後、室温に達しさせた。６時間後、その溶媒および過剰
の塩化水素を減圧下で除去した。残留する微量の塩化水
素をジクロロメタンと一緒に共沸除去して、標題化合物
（3g,100％）を白色泡状物として生じた。Rf0.29（SS1
3）。
実測値:C,50.40;H,4.90;N,6.73。
C26H23F3N3O5S;HCl;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,50.4
7;H,4.79;N,6.66％。
m/e552.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例14 ４（Ｒ）−メチルピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸エ
チルエステル 標題化合物は、Biochem.Biophys.Res.Comm.,1981,10
1,440で記載された方法によって得られた。
製造例15 ４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 （ａ）４−メチル−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｒ）−カ
ルボン酸エチルエステル この中間体は、Tetrahedron:Asymmetry,1991 2,1263
で記載された方法によって得られた。
（ｂ）上の中間体（13.56g,49.7ミリモル）のトルエン
（150ml）中の窒素下撹拌溶液を、ディーン・スターク
トラップを用いて還流下で２時間加熱した。次に、更に
１時間加熱し続けながら1,8−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレン（1.08g,5.0ミリモル）を加え、反応混合物
を冷却し、そしてディーン・スタークトラップを除去し
た。クロロギ酸１−クロロエチル（10.7ml,14.2g,99.5
ミリモル）を加えた後、反応混合物を還流下で16時間撹
拌し、冷却し、無水エタノール80ml）で処理し、還流下
で更に２時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。残留
物を酢酸エチル（100ml）と1M塩酸（50ml）とに分配し
た後、水性相を分離し、固体重炭酸ナトリウムで中和
し、そしてジクロロメタン（3x20ml）で抽出した。乾燥
し（MgSO4）混合された抽出液の減圧下の蒸発は褐色残
留物を与え、それを、シリカゲル上でジクロロメタン中
０〜５％メタノール溶離勾配を用いるクロマトグラフィ
ーによって精製した後、過剰のエーテル塩化水素を用い
て要求される塩酸塩に変換した。生成物を、ジクロロメ
タン（20ml）への溶解、（残留するシリカゲルを除去す
るための）濾過、エーテル（200ml）による濾液の希
釈、濾過、エーテルによる沈殿物の洗浄、および真空乾
燥によって更に精製した。この精製された生成物の試料
（5.77g）を、エーテルおよびエタノールの混合物から
結晶化して、標題化合物を白色結晶,m.p.110〜110℃と
して与えた。
Rf0.35（SS3）。
［α］25 D＋113.7゜（ｃ＝1.0,CH3CH2OH）。
実測値:C,52.79;H,7.94;N,6.68。
C9H15NO2;HClに対する計算値:C,52.55;H,7.84;N,6.81
％。
製造例16 ４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホ
ネート （ａ）４−メチル−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｒ）−カ
ルボン酸メチルエステル この中間体は、Tetrahedron,1992,48,9707で記載され
た方法によって、１（Ｓ）,2（Ｓ）−ジアステレオマー
も含有する混合物（NMR分光法で比率3.7:1）の主要なジ
アステレオマーとして得られた。
トルエン中の塩化水素を用いる塩酸塩の形成に続く酢
酸エチルからの２回の結晶化および遊離塩基の放出は、
要求される１（Ｓ）,2（Ｒ）−ジアステレオマーを更に
処理するのに充分な立体化学的に純粋な形で与えた（S,
R:S,S＞97:3）。
（ｂ）前の生成物のＮ−脱保護を、J.Org.Chem.,1984,4
9,2081で記載された方法により（製造例21も参照された
い）、「脱ベンジル化」試薬としてクロロギ酸１−クロ
ロエチルを用いて行った後、得られた塩酸塩を対応する
ｐ−トルエンスルホネート,m.p.141〜143℃に変換し
た。Rf0.61（SS9）。
製造例17 ４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２（R,
S）−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 （ａ）１−ベンジル−４−エチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−２（R,S）−カルボン酸エチルエステル この中間体は、Tetrahedron Asymmetry,1991,2,1263
で記載された方法によって得られた。
（ｂ）標題化合物（収率82％）は、上の（ａ）の中間体
か、製造例15（ｂ）の方法を用いて白色固体,m.p.130〜
130.5℃として得られた。
Rf0.35（SS3）。
製造例18 ４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 （ａ）１−ベンジル−４−メチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−２（R,S）−カルボン酸塩酸塩 １−ベンジル−４−メチル−1,2,4,6−テトラヒドロ
ピリジン−２（R,S）−カルボン酸エチルエステル（製
造例17（ａ）;20.1g,77.5ミリモル）の5M塩酸（200ml）
中撹拌溶液を、100℃で4.5時間加熱した後、減圧下で蒸
発乾固させた。残留する水を、ジクロロメタンに続いて
トルエンを用いて共沸除去して、要求される生成物（2
4.0g）を白色泡状物,Rf0.40（SS13）として生じ、それ
を更に精製することなく次の工程で用いた。
（ｂ）１−ベンジル−４−メチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−２（R,S）−カルボン酸Ｎ−アセチル−
（1R,2S）−エフェドリンエステル 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（20.6g,0.1モ
ル）を、上の（ａ）からの生成物（24.0g,89.6ミリモ
ル）、J.Amer.Pharmaceut.Assoc.,1952,41,545（J.Med.
Chem.,1965,8,466を参照されたい）で記載された方法に
よって得られたＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェドリ
ン（18.47g,89.2ミリモル）、Ｎ−エチルジイソロピル
アミン（12.9g,0.1ミリモル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（9.51g,77.5ミリモル）のジクロロメタン
（250ml）中撹拌溶液に対して加えた。室温で３時間
後、反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発乾固
させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した後、有機
相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして
減圧下で蒸発させて粗組成物を生じ、それを、シリカゲ
ル上で溶離剤としてエーテルを用いるクロマトグラフィ
ーによって精製して、要求される純生成物（25.5g）を
油状物として与えた。Rf0.35（SS2）。
実測値:C,73.34;H,7.71;N,5.73。
C26H32N2O3;0.30C4H10Oに対する計算値:C,73.78;H,7.9
1;N,6.33％。
（ｃ）４−メチル−１−（2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（R,S）−カルボン酸Ｎ−アセチル−（1R,2S）−エフェ
ドリンエステル 重炭酸ナトリウム（11.21g,133ミリモル）に続いてク
ロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル（11.7ml,17.97g,84.
8ミリモル）を、上の（ｂ）からの生成物（25.48g,60.6
ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（200ml）中撹拌溶液
に対して加え、そして得られた混合物を還流下で22時間
加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸
エチルと水とに分配した。分離した有機相を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発
させた後、その残留物を、シリカゲル上で溶離剤として
エーテルを用いるクロマトグラフィーによて精製して、
要求される精製物（28.1g）をガムとして与えた。Rf0.4
0（SS2）。
実測値:C,52.10;H,5.48;N,5.24。
C22H27Cl3N2O5に対する計算値:C,52.24;H,5.38;N,5.54
％。
（ｄ）４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−
２（Ｒ）−カルボン酸Ｎ−アセチル−（1R,2S）−エフ
ェドリンエステルおよび４−メチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸Ｎ−アセチル−
（1R,2S）−エフェドリンエステル 1Mリン酸二水素カリウム水溶液（40ml,40ミリモル）
に続いて亜鉛末（40g,610ミリモル）を、上の（ｃ）か
らの生成物（32.9g,65ミリモル）のテトラヒドロフラン
（200ml）中急速撹拌溶液に対し加えた。室温で１時間
後、反応混合物を濾過し、そして大部分の有機溶媒を減
圧下で除去した後、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和ブランインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そし
て減圧下で蒸発させて油状物（21.46g）を生じ、それ
を、シリカゲル上でエタノール：酢酸エチル（1:4〜3:
7）の溶離勾配を用いるクロマトグラフィーによって分
離して、最初に２（Ｒ）−ジアステレオマーエステル
（2.75g）,Rf0.30（SS14）,m/e331（Ｍ＋Ｈ）＋、続い
て２（Ｓ）−ジアステレオマーエステル（2.90g）,Rf0.
22（SS14）,m/e331（Ｍ＋Ｈ）＋をそれぞれ淡黄色油状
物として与えた。
（ｅ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸Ｎ
−アセチル−（1R,2S）−エフェドリンエステル ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（4.4g,20.2ミリモル）
を、上の（ｄ）からの２（Ｓ）−エステル生成物（5.13
g,15.5ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（2.04g,
20.2ミリモル）のジクロロメタン（40ml）中撹拌溶液に
対して加えた。室温で５時間後、更にジカルボン酸ジ−
ｔ−ブチル（1.35g,6.2ミリモル）を加え、そして反応
混合物を更に15時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し
た。残留する混合物を酢酸エチルと水とに分配した後、
その有機相を、1Mクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および飽和ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥さ
せ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させてガムを生じ、
それを、シリカゲル上で溶離剤としてエーテルを用いる
クロマトグラフィーによって精製して、要求される生成
物（6.02g）をガムとして与える。Rf0.45（SS2）。
実測値:C,66.84;H,7.97;N,6.50。
C24H34N2O5に対する計算値:C,66.95;H,7.95;N,6.51％。
（ｆ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 1M水酸化ナトリウム水溶液（69ml,69ミリモル）を、
上の（ｅ）からの生成物（5.97g,13.9ミリモル）の1,4
−ジオキサン（60ml）中撹拌溶液に対して加えた。室温
で３時間後、固体クエン酸（5.53g,26ミリモル）を加
え、そして大部分の溶媒を減圧下で除去した。残留する
懸濁液を1M水酸化ナトリウム水溶液でpH10まで塩基性に
し、ジクロロメタンで洗浄し、固体クエン酸でpH3まで
酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を
飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減
圧下で蒸発させて、要求される生成物（3.47g）をガム
として与えた。
Rf0.60（SS17）。
（ｇ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸エ
チルエステル 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.3g,20.8ミ
リモル）を、上の（ｆ）からの生成物（3.35g,13.9ミリ
モル）、エタノール（4.1ml,69.4ミリモル）および４−
ジメチルアミノピリジン（1.7g,13.9ミリモル）のジク
ロロメタン（40ml）中撹拌溶液に対して加えた。室温で
18時間後、氷酢酸（0.4ml）を加え、そして反応混合物
を更に0.5時間撹拌した後、濾過した。減圧下での濾液
の蒸発によって得られた残留物をエーテルと水とに分配
た後、有機相を、1Mクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液および飽和ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させて油状物（5.1
5g）を生じ、それを、シリカゲル上で溶離剤としてヘキ
サン：エーテル（4:1）を用いるクロマトグラフィーに
よって精製して、要求される純生成物（3.4g）を透明な
油状物として与えた。
Rf0.30（SS4）。m/e270（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｈ）上の（ｇ）からの生成物（3.13g,11.62ミリモ
ル）の酢酸エチル（30ml）中撹拌氷冷溶液を、塩化水素
で0.5時間にわたって飽和させた後、室温で更に２時間
放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をエ
ーテルおよびエタノールの混合物から結晶化させて、標
題化合物（2.20g）を白色結晶,m.p.108〜109℃として与
えた。Rf0.35（SS3），［α］25 D−106.5゜（ｃ＝1.0,C
H3CH2OH）。
実測値:C,52,49;H,7.90;N,6.70。
C9H15NO2;HClに対する計算値:C,52.55;H,7.84;N,6.81
％。
上の（ｄ）らの２（Ｒ）−エステルについて、工程
（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）を行うことによっ
て得られた化合物は、製造例15の標題化合物と一致する
ことが判った。
製造例19 ４−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（R,S）−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 （ａ）２−シアノ−４−エチル−１−メチル−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン酸塩酸塩 ヨウ化メチル（74.7ml,170.33g,1.22モル）を、４−
エチルピリジン（107.2g,1モル）のアセトン（500ml）
中撹拌溶液に対して注意深く少しずつ加え、得られた混
合物を還流下で２時間加熱し、そして冷却した後、溶媒
の一部分（100ml）を減圧下で除去した。エーテル（1.0
l）の添加、沈殿の採取およびエーテルでの洗浄に続い
て真空乾燥は、要求される第四ヨウ化物（245g）を極め
て吸湿性の固体として与えた。
6M塩酸（130ml）を、エーテル（400ml）の層で覆われ
た水（260ml）中のシアン化カリウム（130g,2.5モル）
撹拌溶液に対して徐々に加え、その温度を15℃未満で確
実に保持した。上の第四塩（139.49g,0.56ml）および水
素化ホウ素ナトリウム（27g,0.71モル）を逐次的に少し
ずつ15分間にわたって加えて乳白色混合物を生じ、それ
を約10℃で0.5時間、続いて室温で更に４時間撹拌し
た。エーテル相を吸引除去し、そして水性相のエーテル
抽出液と合わせた後、飽和ブラインでの洗浄および乾燥
（MgSO4）を行った。エーテル液を撹拌しながら氷冷
し、そしてヨウ化メチル（6ml）を加えて、望ましくな
い４−エチル−１−メチルピペリジンを全て誘導第四ヨ
ウ化物として沈殿させた。濾過に続いて、過剰の1Mエー
テル塩化水素での濾液の処理は、要求される生成物（4
3.77g）を油状物,Rf0.20（SS18）として与え、それを更
に精製することなく次の工程で用いた。
（ｂ）４−エチル−１−（2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（R,S）−カルボン酸エチルエステル 上の（ａ）からの生成物（43.5g,0.23モル）のエタノ
ール（100ml）中撹拌溶液を塩化水素で飽和させ、還流
下で6.5時間加熱した後、減圧下で蒸発乾固させた。そ
の残留物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢
酸エチルでの抽出を行った。その抽出液を飽和ブライン
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発さ
せて粗製エチルエステルを生じ、それを、シリカゲル上
で溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル：ジエチルアミン
（90:5:2）を用いるクロマトグラフィーによって部分精
製して、油状物（8.0g）を与えた。
炭酸ナトリウム（10.0g,94ミリモル）およびクロロギ
酸2,2,2−トリクロロエチル（13.0g,61ミリモル）を、
上の粗製エステル（8.0g,40ミリモル）のジクロロメタ
ン（200ml）中撹拌溶液に対して逐次的に加え、そして
得られた混合物を還流下で20時間加熱した後、減圧下で
蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した後、
有機相を乾燥させ（MgSO4）、そして減圧下で蒸発させ
て油状物を生じ、それを、シリカゲル上で溶離剤として
ヘキサン：酢酸エチル（50:1）を用いるクロマトグラフ
ィーによって精製して、要求される生成物（4.8g）を無
色油状物として与えた。
Rf0.25（SS19）。
（ｃ）1Mリン酸二水素カリウム水溶液（70ml,70ミリモ
ル）に続いて亜鉛末（46g,700ミリモル）を、上の
（ｂ）からの生成物（4.76g,13.3ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（220ml）中急速撹拌溶液に対して加えた。
室温で２時間後、更に亜鉛末（5g,76ミリモル）を加
え、そして反応混合物を更に１時間撹拌した後、濾過し
た。濾過パッドを水およびテトラヒドロフランで洗浄し
た後、合わせた濾液および洗液から大部分の有機溶媒を
除去した。残留する混合物を2M塩酸（30ml）で酸性に
し、酢酸エチルで洗浄して出発物質を除去し（2.32g回
収された）、固体炭酸カリウムで中和し、そしてジクロ
ロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブラン
インで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、過剰のエーテル塩
化水で処理し、そして減圧下で蒸発させた。シリカゲル
上で溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（95:5）
を用いるクロマトグラフィーによる残留物の精製は、標
題化合物（330mg）を無色ろう質固体として与えた。m/e
184（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例20 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニ
ル）−３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（0.25ml）を、製造例13の標題
化合物（3g,5.1ミリモル）および塩化オキサリル（2.6
g,20.5ミリモル）のジクロロメタン（30ml）中撹拌氷冷
溶液に対して一度に加えた。室温で２時間後、溶媒およ
び過剰の塩化オキサリルを減圧下の蒸発によって除去し
た。残留する微量の塩化オキサリルは、ジクロロメタン
と一緒に共沸除去して、粗製塩化アシルを泡状物として
生じ、それをジクロロメタン（30ml）中に溶解させた。
この撹拌氷冷溶液に対して、製造例16の標題化合物（1.
83g,5.6ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルア
ミン（2.3g,17.8ミリモル）を逐次的に加えた。得られ
た溶液を室温で18時間撹拌した後、減圧下で蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル（50ml）中に溶解させ、そして
その溶液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽
和ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そ
して減圧下で蒸発させて粗生成物を生じ、それを、シリ
カゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（10:90〜100:0）を溶
離勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物（3g,85％）を白色泡状物として与えた。Rf
0.32（SS26）。
実測値:C,59.08;H,5.27;N,7.62。
C34H39F3N4O6Sに対する計算値:C,52.29;H,5.71;N,8.13
％。
m/e689.1（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例21 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニ
ル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）
−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル クロロギ酸１−クロロエチル（0.93g,6.5ミリモル）
をジクロロメタン（3ml）中溶液として、製造例20の標
題化合物（3g,4.3ミリモル）および1,8−ビス（ジメチ
ルアミノ）ナフタレン（0.09g,0.4ミリモル）のジクロ
ロメタン（12ml）中撹拌氷冷溶液に対して滴加した。得
られた溶液を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を
1Mクエン酸水溶液（2x5ml）および飽和ブライン（5ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして減圧下
で蒸発させた。残留物をメタノール（25ml）中に溶解さ
せ、そしてその溶液を還流するまで45分間加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、シリカゲル上
で、ジクロロメタン：ヘキサン（75:25〜100:0）、続い
てジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニア
（99:1:0.5〜95:5:0.5）の溶離勾配を用いるクロマトグ
ラフィーによって精製して、要求される生成物（2g,76
％）を白色泡状物として与えた。Rf0.24（SS9）。
実測値:C,52.86;H,5.38;N,8.65。
C27H33F3N4O6S;0.20CH2Cl2に対する計算値:C,53.06;H,
5.46;N,9.10％。
m/e599（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例22 ４−メチル−１−｛Ｎ−［２−トリフルオロアセチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニ
ル］−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル］−（Ｓ）アラニル｝−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル 製造例21の標題化合物（2g,3.3ミリモル）のジクロロ
メタン（20ml）中撹拌氷冷溶液を、トリエチルアミ（1
g,9.9ミリモル）、ビスｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−
メチルイソチオ尿素（J.Med.Chem.,1993,36,2956;1.05
g,3.6ミリモル）および塩化第二水銀（1g,3.7ミリモ
ル）で逐次的に処理した後、室温まで温め且つ18時間撹
拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を、水（5m
l）、1Mクエン酸水溶液（5ml）および飽和ブライン（5m
l）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そ
して減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上で酢
酸エチル：ヘキサン（0:100〜80:20）の溶離勾配を用い
るクロマトグラフィーによって精製して、要求される生
成物（2.4g,86％）を白色泡状物として与えた。
Rf0.33（SS12）。
実測値:C,52.11;H.5.82;N,9.59。
C38H51F3N6O10S;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,52.34;H,
5.93;N,9.51％。
m/e841.1（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例23 ４−メチル−１−｛Ｎ−［1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−７−スルホニル］−３−［１−（N,N′−ジ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラニル｝−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メ
チルエステル 炭酸ナトリウム（1.2g,11.3ミリモル）の水（15ml）
中溶液を、製造例22の標題化合物（2.4g,2.8ミリモル）
のメタノール（25ml）中室温の撹拌溶液に対して滴加し
た。1.5時間後、大部分のメタノールを減圧下で除去し
た。残りの水性相を酢酸エチル（2x10ml）で抽出し、そ
して合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、濾過
し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル
上で、ジクロロメタン：ヘキサン（75:25〜100:0）、続
いてジクロロメタン：メタノール:0.880水性アンモニア
（95:5:0.5〜90:10:1）の溶離勾配を用いるクロマトグ
ラフィーによって精製して、要求される生成物（2.07g,
97％）を白色泡状物として生じた。Rf0.40（SS9）。
実測値:C,55.22:H,6.72;N,10.65。
C36H52N6O9S;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,55.67;H,6.7
8;N,10.67％。
製造例24 ４−メチル−１−｛Ｎ−［２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル］−３−［１−
（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,
2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラ
ニル｝−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル ホルムアルデヒド水溶液（37％w/v,0.9ml,11ミリモ
ル）を、製造例23の標題化合物（2.07g,2.7ミリモル）
のジクロロメタン（20ml）中室温の撹拌溶液に対して加
えた後、20分後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム（0.82g,3.8ミリモル）を加えた。更に２時間後、
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2x10ml）お
よび飽和ブライン（10ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、
シリカゲル上で、ジクロロメタン：ヘキサン（75:25〜1
00:0）、続いてジクロロメタン：メタノール:0.880水性
アンモニア（99:1:0.5〜95:5:0.5）の溶離勾配を用いる
クロマトグラフィーによって精製して、要求される生成
物（1.95g,93％）を白色泡状物として与えた。Rf0.54
（SS9）。
実測値:C,55.95;H,7.00;N,10.36。
C37H54N6O9S;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,56.19;H,6.
2;N,10.48％。
製造例25 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩 製造例24の標題化合物（1.93g,2.5ミリモル）のジク
ロロメタン（30ml）中撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和さ
せた。その溶液を室温に達しさせ、そして５時間後、溶
媒および過剰の塩化水素を減圧下で除去した。残留する
微量の塩化水素をジクロロメタンと一緒に共沸除去し
て、生成物（1.57g,98％）を白色粉末として与えた。Rf
0.22（SS24）。
実測値:C,47.26;H,6.38;N,11.89。
C27H38N6O5S;2HCl;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,47.72;
H,6.26;N,12.14％。
製造例26 Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル）−３
−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−（Ｓ）−アラニンｔ−ブチルエステル 標題化合物（1.9g,70％）を、製造例３（1.62g,4.7ミ
リモル）および製造例11（1.36g,4.3ミリモル）の標題
化合物から、製造例12で記載された手順を用いて白色泡
状物として得た。Rf0.65（SS26）。
実測値:C,59.14;H,6.09;N,6.54。
C31H38F3N3O5S;0.125CH2Cl2に対する計算値:C,59.11;H,
6.09;N,6.64％。
m/e622.1（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例27 Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル）−３
−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−（Ｓ）−アラニン塩酸塩 標題化合物（1.85g,100％）を、製造例26の標題化合
物（1.89g,3ミリモル）から、製造例13で記載された手
順を用いて白色泡状物として得た。Rf0.35（SS13）。m/
e566.2（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例28 ４−メチル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７
−スルホニル）−３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メ
チルエステル 標題化合物（1.7g,80％）を、製造例27（1.82g,3.0ミ
リモル）および製造例16（1.1g,3.3ミリモル）の標題化
合物から、製造例20の手順を用いて白色泡状物として得
た。Rf0.68（SS9）。
実測値:C,58.50;H,5:43;N,7.39。
C35H41F3N4O6S;0.10CH2Cl2に対する計算値:C,59.10;H,
5.83;N,7.87％。
m/e703.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例29 ４−メチル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロアセチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７
−スルホニル）−３−（1,2,5,7−テトラヒドロ−３−
ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（1.24g,78％）を、製造例28の標題化合物
（1.8g,2.5ミリモル）から、製造例21の手順を用いて黄
褐色泡状物として得た。
Rf0.21（SS9）。
実測値:C,53.43;H,5.35;N,8.72。
C28H35F3N4C6S;0.20CH2Cl2に対する計算値:C,53.78;H,
5.66;N,8.89％。
m/e613.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例30 ４−メチル−１−｛Ｎ−［３−トリフルオロアセチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７
−スルホニル］−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３
−ピリジル］−（Ｓ）−アラニル｝−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−２（Ｒ）カルボン酸メチルエステル 標題化合物（1.49g,87％）を、製造例29の標題化合物
（1.22g,2ミリモル）から、製造例22の手順を用いて白
色泡状物として得た。
Rf0.84（SS26）。
実測値:C,52.72;H,5.81;N,9.36。
C39H53F3N6O10S;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,52.86;H,
6.06;N,9.36％。
製造例31 ４−メチル−１−｛Ｎ−［2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル］−３−［１−
（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,
2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラ
ニル｝−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル 標題化合物（0.94g,72％）を、製造例30の標題化合物
（1.47g,1.7ミリモル）から、製造例23の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.38（SS9）。
実測値:C,56.08;H,7.22;N,10.15。
C37H54N6O9S;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,56,19;H,6.9
1;N,10.48％。
製造例32 ４−メチル−１−｛Ｎ−［３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル］
−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−
（Ｓ）−アラニル｝−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（0.92g,97％）を、製造例31の標題化合物
（0.93g,1.2ミリモル）から、製造例24の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.49（SS9）。
実測値:C,56.45;H,7.18;N,9.89。
C38H56N6O9S;H2O;0.33CH2Cl2に対する計算値:C,56.1;H,
7.21;N,10.25％。
m/e773.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例33 ４−メチル−１−［Ｎ−（３−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル）
−３−（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−
ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル二
塩酸塩 標題化合物（0.71g,83％）を、製造例32の標題化合物
（0.92g,1.2ミリモル）から、製造例25の手順を用いて
白色粉末として得た。
Rf0.39（SS28）。
実測値:C,48.11;H,6.88;N,11.44。
C28H40N6O5S;2HCl;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,47.87;
H,6.48;N,11.75％。
m/e573.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例34 １−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］−４（Ｒ）−メチルピペリジ
ン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ビリジル）
−（Ｓ）−アラニン（製造例7;2g,7.5ミリモル）のジク
ロロメタン（20ml）中撹拌氷冷懸濁液を、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（1.4g,9.1ミリモル）および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（2g,10.4ミリモル）で逐次的に処理し
た。10分後、製造例14の標題化合物の塩酸塩（1.7g,8.2
ミリモル）をジクロロメタン（5ml）中溶液として滴加
した後、Ｎ−メチルモルホリン（0.9g,9ミリモル）のジ
クロロメタン（3ml）中溶液を滴加した。室温で72時間
後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸メチル
（50ml）中に溶解させ、そしてこの溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和ブラインで逐次的に洗浄し、
乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させ
た。その粗生成物を、シリカゲル上で酢酸エチル：ヘキ
サン（10:90〜100:0）の溶離勾配を用いるクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物（2.1g,67％）を
吸湿性泡状物として与えた。Rf0.40（SS26）。m/e（Ｍ
＋Ｈ）＋。
製造例35 臭化１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−ベ
ンジル−３−ピリジニウム）−（Ｓ）−アラニル］−４
（Ｒ）−メチルピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸エチ
ルエステル 製造例34の標題化合物（3.3g,7.8ミリモル）を乾燥エ
タノール（2ml）中枢溶液に対して、臭化ベンシル（2.7
g,15.7ミリモル）の乾燥エタノール（10ml）中溶液を室
温で５分間にわたって滴加した。18時間後、エタノール
を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（30ml）
中に溶解させた後、その溶液をヘキサン（3x10ml）で抽
出し、そして減圧下で蒸発乾固させた。溶媒痕跡をジク
ロロメタンと一緒に残留物から共沸除去して標題化合物
（4.46g,100％）を生じ、それを更に精製することなく
用いた。
製造例36 １−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−ベンジ
ル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−（Ｓ）
−アラニル］−４（Ｒ）−メチルピペリジン−２（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル 水素化ホウ素ナトリウム（0.69g,18ミリモル）を２等
分して、製造例35の標題化合物（3.58g,6ミリモル）の
エタノール（40ml）中撹拌氷冷溶液に対して５分間にわ
たって加えた。１時間後、その溶液を減圧下で蒸発乾固
させた。残留物をジクロロメタン（50ml）中に溶解さ
せ、そしてその溶液を飽和重炭酸ナトリウム（2x15ml）
および飽和ブライン（15ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成
物を、シリカゲル上でジクロロメタン：ヘキサン（75:2
5〜100:0）に続いてジクロロメタン：メタノール:0.880
水性アンモニア（99:1:0.5〜95:5:0.5）の溶離勾配を用
いるクロマトグラフィーによって精製して、標題加工物
（3.18g,80％）をガムとして与えた。
Rf0.80（SS9）。m/e514.5（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例37 １−［３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−４（Ｒ）−メチ
ルピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル二
塩酸塩 製造例36の標題化合物（3.1g,6ミリモル）のジクロロ
メタン（40ml）中撹拌氷冷溶液を塩化水素で飽和させ
た。1.5時間後、溶媒および過剰の塩化水素を減圧下で
除去した。残留する微量の塩化水素をジクロロメタンと
一緒に残留物から共沸除去して標題化合物（3g,100％）
を吸湿性泡状物として与え、それを更に精製することな
く用いた。Rf0.42（SS9）。
m/e414.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例38 ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル）−３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−
２（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（1.6g,12.4ミリモ
ル）のジクロロメタン（5ml）中溶液を、製造例37の標
題化合物（1.5g,3ミリモル）および塩化２−トリフルオ
ロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７
−スルホニル（製造例1;1g,3.3ミリモル）のジクロロメ
タン（15ml）中撹拌冷却懸濁液に対して５分間にわたっ
て滴加した。室温で18時間後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、そして残留物を酢酸エチル（50ml）中に溶解させ
た。この溶液を、水（2x10ml）、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（2x10ml）および飽和ブライン（10ml）で洗浄
し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして減圧下で蒸発
させた。その粗生成物を、シリカゲル上で酢酸エチル：
ヘキサン；ジエチルアミン（0:100:1〜40:60:1）の溶離
勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物（1g,48％）を淡黄色泡状物として生じた。Rf
0.70（SS9）。
実測値:C,58,95;H,5.83;N,7.47。
C35H43F3N4O6Sに対する計算値:C,59.64;H,6.15;N,7.95
％。
m/e705.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例39 ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カル
ボン酸エチルエステル 標題化合物（0.76g,84％）を、製造例38の標題化合物
（1g,1.4ミリモル）から、製造例21の手順を用いて白色
泡状物として得た。
Rf0.25（SS9）。
実測値:C,53.88;H,5.77;N,8.77。
C28H37F3N4O6;0.20CH2Cl2に対する計算値:C,53.61;H,5.
97;N,8.87％。
m/e615.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例40 ４（Ｒ）−メチル−１−｛Ｎ−［２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル］−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル］−（Ｓ）−アラニル｝ピペリジン−２（Ｒ）−カ
ルボン酸エチルエステル 標題化合物（0.48g,47％）を、製造例39の標題化合物
（0.74g,1.2ミリモル）から、製造例22の手順を用いて
白色泡状物として得、そして更に精製することなく用い
た。Rf0.42（SS12）。
m/e857.5（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例41 ４（Ｒ）−メチル−１−｛Ｎ−［1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−７−スルホニル］−３−［１−（N,
N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラニル｝
ピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル 標題化合物（0.43g,100％）を、製造例40の標題化合
物（0.47g,0.5ミリモル）から、製造例23の手順を用い
て白色泡状物として得た。Rf0.44（SS9）。m/e761.5
（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例42 ４（Ｒ）−メチル−１−｛Ｎ−［２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル］−３−
［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジ
ノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−
（Ｓ）−アラニル｝ピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸
エチルエステル 標題化合物（0.34g,82％）を、製造例41の標題化合物
（0.41g,0.5ミリモル）から、製造例24の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.57（SS9）。
実測値:C,58.42;H,7.67;N,9.98。
C34H58N6O9に対する計算値:C,58.89;H,7.54;N,10.84
％。
m/e775.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例43 ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カル
ボン酸エチルエステル塩酸塩 標題化合物（0.18g,66％）を、製造例42の標題化合物
（0.33g,0.4ミリモル）から、製造例25の手順を用いて
白色粉末として得た。
Rf0.48（SS27）。
実測値:C,52.49;H,7.18;N,12.94。
C28H42N6O5S;HCl;H2O;0.20CH2Ol2計に対する計算値:C,5
2.41;H,7.08;N,13.00％。
m/e575.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例44 ４−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホ
ネート 標題化合物は、製造例16から類推して、４−メチル−
１−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステ
ルを経て得られる。
或いは、それは、製造例16の副生成物である４−メチ
ル−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩を経て、製造例16で記載のように引続き処
理することによって得ることもできる。
製造例45 ４（Ｒ）−メチル−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステ
ルｐ−トルエンスルホネート 製造例44の標題化合物（2.0g,6.1ミリモル）のメタノ
ール（20ml）中撹拌溶液を、炭上10％パラジウム上にお
いて414kPa（60p.s.i.）および室温で20時間にわたって
水素化した後、その混合物を濾過した。濾液を減圧下で
蒸発させ、そして残留物を２−プロパノールから結晶化
して、標題化合物（1.2g,60％）を白色結晶として与え
た。Rf0.80（SS28）。
実測値:C,54.51;H,7.28;N,3.94。
C8H15NO2;C7H8O3Sに対する計算値:C,54.69;H,7.04;N,4.
25％。
製造例46 ４（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステ
ルｐ−トルエンスルホネート 標題化合物（2.0g,77％）を、製造例16の標題化合物
から製造例45の手順を用いて白色結晶として得た。Rf0.
80（SS28）。
実測値:CD54.44;H,7.02;N,4.60。
C8H15NO2;C7H8O3Sに対する計算値:C,54.69;H,7.04;N,4.
25％。
製造例47 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニ
ル）−３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステ
ル 標題化合物（1.75g,82％）を、製造例13（1.82g,3.1
ミリモル）および製造例44（1.1g,3.4ミリモル）の標題
化合物から、製造例20の手順を用いて白色泡状物として
得た。Rf0.42（SS9）。
実測値:C,57.42;H,5.20;N,7.87。
C34H39F3N4O6S;0.33CH2Cl2に対する計算値:C,57.50;H,
5.57;N,7.81％。
m/e689.2（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例48 ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル）−３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−
２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（2.09g,95％）を、製造例13（1.88g,3.19
ミリモル）および製造例45（1.15g,3.49ミリモル）の標
題化合物から、製造例20の手順を用いて白色泡状物とし
て得た。Rf0.52（SS26）。
実測値:C,58.58;H,5.81;N,7.77。
C34H41F3N4O6S;0.075CH2Cl2に対する計算値:C,58.71;H,
5.95;N,8.04％。
m/e691.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例49 ４（Ｓ）−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル）−３−（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−
２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル 標準化合物（2.3g,92％）を、製造例13（2.13g,3.6ミ
リモル）および製造例46（1.3g,3.9ミリモル）の標題化
合物から、製造例20の手順を用いて白色泡状物として得
た。Rf0.50（SS26）。
実測値:C,58.80;H,5.89;N,7.98。
C34H41F3N4O6Sに対する計算値:C,59.12;H,5.98;N,8.11
％。
m/e691.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例50 ４−メチル−１−［Ｎ−トリフルオロアセチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３
−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−（Ｓ）
−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（1.24g,83％）を、製造例47の標題化合物
1.72g,2.5ミリモル）から、製造例21の手順を用いて白
色泡状物として得た。
Rf0.24（SS9）。m/e599.2（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例51 ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒド−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩 標題化合物（1.47g,84％）を、製造例48の標題化合物
（2.0g,2.89ミリモル）から、製造例21の手順を用いて
淡黄色泡状物として得た。Rf0.30（SS9）。
実測値:C,51.36;H,5.32;N,8.81。
C27H35F3N4O6S;HClに対する計算値:C,50.90;H,5.70;N,
8.79％。
m/e601.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例52 ４（Ｓ）−メチル−１−［Ｎ−（２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル）−３−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩 標題化合物（1.79g,89％）を、製造例49の標題化合物
（2.3g,3.3ミリモル）から、製造例21の手順を用いて淡
黄色泡状物として得た。
Rf0.45（SS9）。m/e601.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例53 ４−メチル−１−｛Ｎ−［２−トリフルオロアセチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニ
ル］−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアキミノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル］−（Ｓ）−アラニル｝−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（1.47g,84％）を、製造例50の標題化合物
（1.24g,2.1ミリモル）から、製造例22の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.25（SS12）。
実測値:C,53.04;H,5.79;N,9.35。
C38H51F3N6O10S;0.33CH2Cl2に対する計算値:C,52.96;H,
5.99;N,9.66％。
m/e841.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例54 ４（Ｒ）−メチル−１−｛Ｎ−［２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル］−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル］−（Ｓ）−アラニル｝ピペリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸メチルエステル 標題化合物（1.52g,75％）を、製造例51の標題化合物
（1.45g,2.41ミリモル）から、製造例22の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.60（SS29）。
製造例55 ４（Ｓ）−メチル−１−｛Ｎ−［２−トリフルオロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−スル
ホニル］−３−［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミジノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル］−（Ｓ）−アラニル｝ピペリジン−２（Ｒ）−カ
ルボン酸メチルエステル 標題化合物（2.17g,88％）を、製造例52の標題化合物
（1.76g,2.9ミリモル）から、製造例22の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.72（SS9）。
製造例56 ４−メチル−１−｛Ｎ−［1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−７−スルホニル］−３−［１−（N,N′−ジ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラニル｝−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｓ）−カルボン酸メ
チルエステル 標題化合物（1.11g,86％）を、製造例53の標題化合物
（1.46g,1.74ミリモル）から、製造例23の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.43（SS9）。m/e745.3（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例57 ４（Ｒ）−メチル−１−｛Ｎ−［1,2,3,4−テトラビド
ロイソキノリン−７−スルホニル］−３−［１−（N,
N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラニル｝
ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（850mg,64％）を、製造例54の標題化合物
（1.5g,1.78ミリモル）から、製造例23の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.60（SS9）。
実測値:C,56.18;H,7.09;N,10.64。
C36H54N6O9S;0.30CH2Cl2に対する計算値:C,56.45;H,7.1
3;N,10.88％。
製造例58 ４（Ｓ）−メチル−１−｛Ｎ−［1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−７−スルホニル］−３−［１−（N,
N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラニル｝
ピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル 標題化合物（1.17g,61％）を、製造例55の標題化合物
（2.17g,2.6ミリモル）から、製造例23の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.45（SS9）。m/e747.5。
製造例59 ４−メチル−１−｛Ｎ−［２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル］−３−［１−
（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−1,
2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−アラ
ニル｝−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸メチルエステル 標題化合物（980mg,86％）を、製造例56の標題化合物
（1.11g,1.4ミリモル）から、製造例24の手順を用いて
白色泡状物として得た。
Rf0.59（SS25）。
実測値;C,56.21;H,7.09;N,10.19。
C37H54N6O9S;0.50CH2Cl2に対する計算値:C,56.19;H,6.9
2;N,10.48％。
製造例60 ４（Ｒ）−メチル−１−｛Ｎ−［２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル］−３−
［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミジ
ノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−
（Ｓ）−アラニル｝ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸
メチルエステル 標題化合物（700mg,83％）を、製造例57の標題化合物
（830mg,1.11ミリモル）から、製造例245の手順を用い
て白色泡状物として得た。
Rf0.61（SS9）。
実測値:C,58.38;H,7.50;N,10.51。
C37H56N6O9Sに対する計算値:C,57.91;H,7.36;N,10.92
％。
m/e762（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例61 ４（Ｓ）−メチル−１−｛Ｎ−［２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル］−３−
［１−（N,N′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニアミジノ）
−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル］−（Ｓ）−
アラニル｝ピペリジン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエ
ステル 標題化合物（1.0g,98％）を、製造例58の標題化合物
（1.0g,1.3ミリモル）から、製造例24の手順を用いて白
色泡状物として得た。
Rf0.48（SS9）。
実測値:C,58.23;H,7.55;N,10.64。
C37H56N6O9Sに対する計算値:C,57.91;H,7.36;N,10.92
％。
製造例62 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 標題化合物（576mg,76％）を、製造例59の標題化合物
（970mg,1.28ミリモル）から、製造例25の手順を用いて
泡状物として得た。
Rf0.41（SS27）。
実測値:C,50.37;H,6.70;N,12.91。
C27H38N6O5S;HCl;2H2O;0.25CH2Cl2に対する計算値:C,5
0.16;H,6.72;N,12.88％。
m/e559.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例63 ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩 標題化合物（360mg,62％）を、製造例60の標題化合物
（700mg,0.92ミリモル）から、製造例25の手順を用いて
黄色泡像物として得た。
Rf0.56（SS27）。m/e561.4（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例64 ４（Ｓ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩 標題化合物（810mg,98％）を、製造例61の標題化合物
（1.0g,1.3ミリモル）から、製造例25の手順を用いて白
色泡状物として得た。
Rf0.48（SS27）。
実測値:C,51.40;H,6.97;N,13.55。
C27H40N6O5S;2HClに対する計算値:C,51.18;H,6.68;N,1
3.20％。
生物学的活性 下記の表は、本発明の化合物の内の２種類についての
トロンビンおよびトリプシンに対するin vitro阻害活性
を例示する。
安全面 本発明のいくつかの化合物は、マウス静脈内に最大30mg
/kgまでおよびラット静脈内に最大100mg/kgまでの多重
用量で試験した時、有害な毒性の徴候を全く示すことが
なかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ｙは、場合によりC1−C4アルキルまたはメチレ
    ンで置換された、場合により一不飽和のC3−C5アルキレ
    ンであり； R1は、H;場合によりC1−C4アルコキシ、OH、NR5R6、CON
    R5R6、C3−C6シクロアルキルまたはアリールで置換され
    たC1−C4アルキル；またはC3−C6アルケニルであり； R2は、H;場合によりC1−C4アルコキシ、OH、NR5R6、CON
    R5R6、C3−C6シクロアルキルまたはアリールで置換され
    たC1−C4アルキル；またはCONR5R6であり； R3およびR4はそれぞれ、H;場合によりNR5R6で置換され
    たC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ；ハロ;CONR5R6お
    よびアリールから独立して選択され； アリールは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、OH、
    ハロおよびCF3から独立して選択される１個、２個また
    は３個の置換基で場合により置換されたフェニルであ
    り； R5およびR6はそれぞれ、ＨおよびC1−C4アルキルから独
    立して選択され；そして ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であ
    る） を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩また
    はそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物。
  2. 【請求項２】好ましい立体異性体が、式（I A） を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが、メチルまたはエチルで置換された、
    場合により一不飽和のC4アルキレンであり;R1がC1−C4
    アルキルであり;R2がＨであり;R3およびR4がＨであり；
    そしてｍおよびｎがそれぞれ独立して１または２である
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（I B） （式中、…は任意の炭素−炭素単結合を表わし;R1およ
    びR7はメチルであり;mは１または２であり；そしてｎは
    ２である） を有する請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（I B）を有する化合物が、 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
    アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
    （Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
    −２（Ｒ）−カルボン酸； ４−メチル−１−［Ｎ−（３−メチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル）
    −３−（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−
    ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒ
    ドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸；および ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
    −テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
    （１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
    ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カル
    ボン酸；および それらの薬学的に許容しうる塩並びにそれらの薬学的に
    許容しうる溶媒和化合物から選択される請求項４に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる
    塩またはそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物を薬
    学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組
    成物。
  7. 【請求項７】トロンビン阻害剤である請求項６の薬剤組
    成物。
  8. 【請求項８】外科手術、主要疾患、麻痺、悪性疾患、長
    期固定外傷、下肢石膏ギプス包帯の適用または下肢若し
    くは骨盤の骨折後の深静脈血栓症（DVT）；再発性DVT;
    前歴がある場合の妊娠中DVT;血栓溶解療法後の再閉塞；
    慢性動脈閉塞症；末梢血管疾患；急性心筋梗塞；不安定
    アンギナ；心房性細動；血栓性発作；一過性虚血発生；
    汎発性血管内凝固症候群；体外回路での凝固；動静脈シ
    ャントおよび血管移植（冠動脈バイパス移植を含む）の
    閉塞；血管形成術後の再狭窄および閉塞；神経変性疾
    患；炎症性疾患；または瘢痕の治療的または予防的処置
    用の薬剤の製造のための、請求項７の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】式（II） （式中、R8はC1−C3アルキルであり、そしてＹ、R1、
    R2、R3、R4、ｍおよびｎは、請求項１で前に定義の通り
    である） を有する化合物。
  10. 【請求項１０】R8がメチルまたはエチルである請求項９
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ） （式中、Ｙは、場合によりC1−C4アルキルまたはメチレ
    ンで置換された、場合により一不飽和のC3−C5アルキレ
    ンであり； R1は、H;場合によりC1−C4アルコキシ、OH、NR5R6、CON
    R5R6、C3−C6シクロアルキルまたはアリールで置換され
    たC1−C4アルキル；またはC3−C6アルケニルであり； R2は、H;場合によりC1−C4アルコキシ、OH、NR5R6、CON
    R5R6、C3−C6シクロアルキルまたはアリールで置換され
    たC1−C4アルキル；またはCONR5R6であり； R3およびR4はそれぞれ、H;場合によりNR5R6で置換され
    たC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ；ハロ;CONR5R6お
    よびアリールから独立して選択され； アリールは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、OH、
    ハロおよびCF3から独立して選択される１個、２個また
    は３個の置換基で場合により置換されたフェニルであ
    り； R5およびR6はそれぞれ、ＨおよびC1−C4アルキルから独
    立して選択され；そして ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であ
    る） を有する化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩また
    はそれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物の製造方法
    であって、式（II） （式中、R8はC1−C3アルキルであり、そしてＹ、R1、
    R2、R3、R4、ｍおよびｎは、この請求の範囲で前に定義
    の通りである） を有する化合物の酸または塩基触媒加水分解に続いて、
    要求される生成物の薬学的に許容しうる塩またはその薬
    学的に許容しうる溶媒和化合物の任意の形成を含む上記
    方法。
  12. 【請求項１２】水性基剤中において、場合により補助溶
    媒の存在下において約０℃〜約100℃で塩基触媒される
    請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】塩基がアルカリ金属水酸化物である請求
    項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】塩基が水酸化ナトリウムであり、そして
    反応が約０℃〜ほぼ室温で行われる請求項13に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】R8がメチルまたはエチルである請求項11
    〜14のいずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】式（II）を有する化合物の対応する立体
    異性体から製造された式（Ｉ）を有する化合物の好まし
    い立体異性体が、式（I A） を有する請求項11〜15のいずれか１項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】Ｙが、メチルまたはエチルで置換され
    た、場合により一不飽和のC4アルキレンであり;R1がC1
    −C4アルキルであり;R2がＨであり;R3およびR4がＨであ
    り；そしてｍおよびｎがそれぞれ独立して１または２で
    ある請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項１８】製造された化合物が、式（I B） （式中、…は任意の炭素−炭素単結合を表わし;R1およ
    びR7はメチルであり;mは１または２であり；そしてｎは
    ２である） を有する請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】製造された式（IB）を有する化合物が、 ４−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−（１−
    アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−
    （Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
    −２（Ｒ）−カルボン酸； ４−メチル−１−［Ｎ−（３−メチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル）
    −３−（１−アミジノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−
    ピリジル）−（Ｓ）−アラニル］−1,2,3,6−テトラヒ
    ドロピリジン−２（Ｒ）−カルボン酸；および ４（Ｒ）−メチル−１−［Ｎ−（２−メチル−1,2,3,4
    −テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−３−
    （１−アミジノ−1,2,5,6−テラヒドロ−３−ピリジ
    ル）−（Ｓ）−アラニル］ピペリジン−２（Ｒ）−カル
    ボン酸；および それらの薬学的に許容しうる塩並びにそれらの薬学的に
    許容しうる溶媒和化合物から選択される請求項18に記載
    の方法。
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