CZ301855B6 - N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují - Google Patents

N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ301855B6
CZ301855B6 CZ20021489A CZ20021489A CZ301855B6 CZ 301855 B6 CZ301855 B6 CZ 301855B6 CZ 20021489 A CZ20021489 A CZ 20021489A CZ 20021489 A CZ20021489 A CZ 20021489A CZ 301855 B6 CZ301855 B6 CZ 301855B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
group
formula
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20021489A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021489A3 (cs
Inventor
Klingler@Otmar
Zoller@Gerhard
Defossa@Elisabeth
Al-Obeidi@Fahad
Walser@Armin
Ostrem@James
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ20021489A3 publication Critical patent/CZ20021489A3/cs
Publication of CZ301855B6 publication Critical patent/CZ301855B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sloucenina obecného vzorce I, ve které A, L, Y a k mají v popisné cásti vyjádrený význam. Slouceniny obecného vzorce I jsou cenné farmakologicky aktivní slouceniny. Vykazují silný antitrombotický úcinek a jsou vhodné, napríklad, pro lécení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnení, jako tromboembolických nemocí nebo restenóz. Jsou to reverzibilní inhibitory krevního srážecího enzymového faktoru Xa a/nebo faktoru VIIa a mohou se obecne používat u stavu, pri kterých je nežádoucí aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru VIIa, nebo pro lécení nebo prevenci stavu, u kterých se zamýšlí inhibovat faktor Xa a/nebo faktor VIIa. Dále je popsán zpusob prípravy sloucenin obecného vzorce I, jejich použití, obzvlášte jako aktivních látek v lécivech a farmaceutických kompozicích, které je obsahují.

Description

N-guanidinoalkylamidy, jejich příprava, použití a farmaceutické směsi, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce i
kde A, L, Y a k mají níže uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cenné farmakologicky aktivní sloučeniny. Vykazují silný antitrombotický efekt a jsou vhodné, například, pro io léčení a profylaxi kardiovaskulárních potíží jako tromboembolických nemocí nebo restenóz. Jsou to reverzibilní inhibitory krevního srážecího enzymového faktoru Xa (FXa) a/nebo faktoru Vila (FVIIa) a mohou se obecně aplikovat za podmínek, kdy se projevuje nežádoucí aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro léčení nebo prevenci, při které se uvažuje o inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití, obzvláště jako aktivních složek v léčivech a farmaceutických směsích, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Schopnost tvořit krevní sraženiny je pro přežití nezbytná. Tvorba krevní sraženiny nebo trombu je normálně výsledkem poškození tkáně, které iniciuje koagulační kaskádu a má vliv na zpomalení nebo zabránění průtoku krve v zacelené ráně. Koagulační kaskádu mohou také iniciovat další faktory, které nejsou přímo spojeny s poškozením tkáně jako atheroskleróza a zánět. Mezi zánětem a koagulační kaskádou obecně existuje souvislost. Medíátory zánětu reguluji koagulační kaskádu a koagulační komponenty ovlivňují tvorbu a aktivitu mediátorů zánětu.
Při určitých onemocněních však tvorba krevních sraženin v oběhovém systému dosahuje nežádoucího rozsahu a je sama příčinou chorobnosti vedoucí potenciálně k patologickým následkům. V těchto chorobných stavech nicméně není žádoucí krevní srážecí systém zcela inhibovat, protože by následovalo krváceni ohrožující život. Léčení takových stavů si vyžaduje vyvážený zásah do krevního srážecího systému a pro dosažení takového výsledku stále existuje potřeba látek s vhodným farmakologickým aktivitním profilem.
Koagulace krve je složitý proces zahrnující progresivně zesílenou sérii reakcí aktivujících enzym, ve kterých se plazmatické zymogeny následně aktivují omezenou proteolýzou. Mechanisticky byla kaskáda koagulace krve rozdělena na vnitřní a vnější cestu, které se sbíhají v aktivaci faktoru X. Následná generace trombinu probíhá jedinou společnou cestou (viz Schéma 1). Předložený materiál naznačuje, že vnitřní cesta má důležitou úlohu pro udržování a růst tvorby fibrinu, zatímco vnější cesta je rozhodující v iniciační fázi koagulace krve. Obecně se přijímá, že koagulace krve se iniciuje fyzicky po tvorbě komplexu faktor Vlla/tkáňový faktor (TF). Jakmile se tento komplex vytvoří, rychle iniciuje koagulaci aktivačními faktory IX a X. Nově generovaný aktivační faktor X, tj. faktor Xa, pak vytváří vzájemný komplex s faktorem Va a fosfolipidy za vzniku protrombinasového komplexu zodpovědného za přeměnu rozpustného fíbrínogenu na nerozpustný fíbrin cestou aktivace trombinu z jeho prekurzoru protrombinu. S postupem času je
-1 CZ 301855 B6 aktivita komplexu faktor Vlla/tkáňový faktor (vnější cesta) potlačována inhibitorem proteinu proteázou Kunitzova typu, TFPI, která může po komplexaci s faktorem Xa přímo inhibovat proteolytickou aktivitu faktoru VHa/tkánového faktoru. Aby se koagulační proces udržoval v přítomnosti inhibovaného vnějšího systému, produkuje se další faktor Xa aktivací vnitřní cesty ovlivňované trombinem. Trombin tedy má duální autokatalytickou úlohu
Vnitřní
Vnější
VII + TF
IXa
Xa agregace destiček
XII -Xlla
I
XI -*- Xla
X
IX -_
X prothrombin -► thrombin
I fibrinogen -fibrin
Schéma 1 Kaskáda koagulace krve io zprostředkovávající vlastní tvorbu a přeměnu fibrinogenu na fibrin. Autokatalytická povaha tvorby trombinu je důležitou ochranou vůči nekontrolovatelnému krvácení a zajišťuje, že jakmile je přítomna daná prahová hladina protrombinasy, koagulace krve se ukončí. Je tedy velice žádoucí vyvíjet látky, které inhibují koagulaci bez přímé inhibice trombinu, ale inhibici jiných stupňů koagulační kaskády jako aktivity faktoru Xa a/nebo faktoru Vila.
V mnoha klinických aplikacích je velká potřeba prevence tvorby intravaskulámích krevních sraženin nebo potřeba antikoagulační léčby. Například, téměř u 50 % pacientů, kteří se podrobili totální náhradě kyčle, se vyvinula hluboká žilní trombóza (DVT). Současné dostupné léky jako heparin a jeho deriváty nejsou v mnoha specifických klinických aplikací uspokojivé. Současné schválené terapie zahrnují fixní dávku nízkomo leku lamího heparinu (LMWH) a proměnlivou dávku heparinu. I v režimech těchto léčiv se u 10 až 20 % pacientů objeví DVT a u 5 až 10 % se objeví krvácivé komplikace.
Další klinická situace, pro kterou se potřebují lepší antikoagulancia, se týká případů, které se podrobily trans 1 um i ná lni koronární angioplastice a případů s rizikem infarktu myokardu nebo zesílené angíny. Současná, běžně používaná terapie, která se skládá z podávání heparinu a aspirinu, je spojena s 6 až 8% výskytem náhlé cévní uzávěry během 24 hodinové procedury. Výskyt krvácí vých komplikací vyžadující transfuzní terapii následkem použití heparinu je také přibližně 7 %. Kromě toho je, přes významnost zpožděných uzávěr, podávání heparinu po ukončení procedury málo významné a může být škodlivé.
Široce používané inhibitory krevních sraženin jako heparin a příbuzné sulfatované polysacharidy jako LMWH a sulfát heparinu uplatňují své antikoagu lační vlivy podporou vazby přirozeného regulátoru srážecího procesu, antitrombinu III, na trombin a faktor Xa. InhibiČní aktivita heparinu se primárně zaměřuje na trombin, který se inaktivuje přibližně lOOkrát rychleji než faktor Xa. Hirudin a hirulog jsou dvě další specifická trombinová antikoagulancia. Tato antikoagulancia, která inhibují trombin, jsou však také spojena s krvácivými komplikacemi. Preklinické studie na
-2CZ 301855 B6 paviánech a psech ukázaly, že zaměření na enzymy uplatňující se v dřívějších stupních koagulační kaskády, jako faktor Xa nebo faktor VHa, brání tvorbě sraženiny bez vytváření vedlejších krvácivých efektů, které byly pozorovány pň přímé inhibici trombinu.
Byly publikovány některé specifické inhibitory faktoru Xa. Byly identifikovány jak syntetické, tak proteinové inhibitory faktoru Xa. Ty zahrnují, například, antistatin („ATS“) a klíšťový antikoagulační peptid („TAP“). ATS, který byl isolován z pijavic, Haememterin officinalis, obsahuje 119 aminokyselin a má pro faktor Xa hodnotu Ki 0,05 nM. TAP, isolovaný z klíšťat, Omithodoros moubata, obsahuje 60 aminokyselin s hodnotou Ki kolem 0,5 nM pro faktor Xa.
io
Účinnost rekombinantně vyráběných ATS a TAP byla zkoumána na řadě zvířecích modelových systémů. V porovnání s jinými antikoagulacii oba inhibitory zkracují dobu krvácení a zabraňují srážení v modelu podvázané krční žíly hluboké žilní trombózy indukované tromboplastinem. Výsledky získané v tomto modelu korelují s výsledky získanými při použití heparinu jako běžného léčiva.
Subkutánní ATS byla také zjištěna jako efektivní terapie v modelu roztroušené intravaskulámí koagulace (DIC) indukované tromboplastinem. TAP účinně chrání před arteriální trombózou „s vysokou střižnou silou“ a „sníženému toku“ způsobenému operativním umístěním polyestero20 vého („DACRON“) transplantátu na úrovních, které způsobují klinicky přijatelné prodloužení aktivačního parciálního tromboplastinového času (aPTT), tj. méně než asi dvounásobné prodloužení. Přitom standardní heparin nechrání vůči trombóze a sníženému průtoku k transplantátu ani v dávkách způsobujících pětinásobný nárůst aPTT. aPTT je klinická hodnota koagulace, kteráje zvlášť citlivá na inhibitory trombinu.
ATS a TAP nebyly klinicky rozvíjeny. Jednou z hlavních nevýhod těchto dvou inhibitorů je, že podávání požadovaných opakovaných dávek způsobuje tvorbu neutralizujících protilátek a tedy limituje jejich potenciální klinické použití. Velikost TAP a ATS navíc znemožňuje orální podávání, což dále omezuje počet pacientů, kteří by mohli mít z těchto látek užitek. Inhibitor faktoru Xa s příznivým profilem vlastností by měl značnou praktickou hodnotu v medicínské praxi. Inhibitor faktoru Xa by byl obzvlášť účinný v podmínkách, kde běžná léčiva volby, jako heparin a příbuzné polysacharidy, nejsou účinná nebojsou účinná jen omezeně.
V patentové přihlášce WO-A 95/29 189 jsou popsány k Xa faktoru specifické srážecí inhibitory s nízkou molekulovou hmotností, které jsou účinné a nezpůsobují nežádoucí vedlejší efekty.
V patentové přihlášce WO-A 99/33 800 se popisují deriváty indolu jako k Xa faktoru specifické srážecí inhibitory s nízkou molekulovou hmotností. Kromě toho, že jsou účinnými k Xa faktoru specifickými srážecími inhibitory, je však žádoucí, aby takové inhibitory měly další výhodné vlastnosti, například vysokou stabilitu v plasmě a játrech, vysokou selektivitu vůči dalším serinproteázam, jejichž inhibice není zamýšlena, jako k trombinu, nebo inhibiční aktivitu vůči serinproteázam, jejichž inhibice je žádána, jako k faktoru VHa. Existuje trvalá potřeba dalších k Xa faktoru specifických srážecích inhibitorů s nízkou molekulovou hmotností, které jsou účinné a mají rovněž výše uvedené výhody.
Specifická inhibice katalytického komplexu faktoru VHa/tkáňového faktoru použitím monoklonálních protilátek (patentová přihláška WO-A 92/06 711) nebo proteinu jako faktoru VHa inaktivovaného chlormethylketonem (patentová přihláška WO-A 96/12 800 a WO-A 97/47 651) představuje efektivní způsob řízení tvorby trombů způsobené akutním arteriálním poraněním nebo trombotickými komplikacemi souvisejícími s bakteriálními sepsemi. Existuje také experi50 mentální materiál, který nasvědčuje, že inhibice aktivity komplexu faktor VHa/tkáňový faktor inhibuje restenózu po balonové angioplastice. Na paviánech byly provedeny studie krvácivosti a naznačují, že inhibice komplexu faktor VHa/tkáňový faktor má nejširší bezpečnostní okno s ohledem na terapeutickou účinnost a nebezpečí krváceni vůči každému testovanému antikoagulačnímu přístupu včetně trombinu, inhibici krevních destiček a faktoru Xa. Byly již popsány některé inhibitory faktoru VHa. Například patentová přihláška WO-A 00/15 658 (příslušná
-3CZ 301855 B6 k patentové přihlášce EP-A 987274 (číslo přihlášky 98117506.0)) popisuje sloučeniny obsahující tripeptidovou jednotku, která inhibuje faktor Vila. Profil vlastností těchto látek však dosud ještě není ideální a existuje trvalá potřeba dalších inhibitorů faktoru Vila, inhibujících srážení krve, s nízkou molekulovou hmotností.
Předkládaný vynález uspokojuje shora uvedené potřeby a uvádí nové sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují inhibiční aktivitu vůči faktoru Xa a/nebo faktoru Vila a jsou výhodnými látkami pro inhibici nežádoucího srážení krve a tvorby trombů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká N-guanidinoalkylamidů obecného vzorce I,
! 5 ve kterém jedna nebo dvě ze skupin Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, ^-(CHzX-O- (II) a nula, jedna, dvě nebo tři ze skupin Y jsou atomy dusíku, a zbývající skupiny Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu R1, kde skupiny Y jsou na sobě nezávislé a jsou totožné nebo rozdílné,
L je atom vodíku,
A je skupina R3O- a skupina R4R5N-, k je 3, n je 2, skupina R° je fenylová skupina a monocyklická šestičlenná heteroarylová skupina obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy v kruhu, kde skupina R° je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více totožnými nebo rozdílnými skupinami R2, skupina R1 je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsa35 hující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující i až 8 atomů uhlíku, a skupinaRllR12N-, kde skupiny R1 jsou navzájem nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné a kde alkylové skupiny přítomné v R1 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty R13, nebo dvě skupiny R1 vázané k sousedícím kruhovým uhlíkovým atomům společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu znázorněnému v obecném
-4CZ 301855 B6 vzorci I, kde kruh tvořený dvěma skupinami R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty Rl‘\ skupina R2 je atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina a alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, kde alkylové skupiny přítomné v R2 jsou nesubstituovaný nebo substituovány jednou nebo více totožnými nebo rozdílnými atomy halogenů,
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny R4 a R5 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, Het- a Hetalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde R4 a R5 jsou navzájem nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné, a kde skupina alkylová, arylová a skupina Het přítomné v R4 a R5 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13, skupiny R11 a R12, které jsou na sobě nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy karbony laiky íkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylalkylkarbonylová skupina obsahující v obou alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku a alky Íkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina R13 je atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina a aminoskupina,
Het je zbytek nasyceného, částečně nenasyceného nebo aromatického monocyklického nebo bicyklického tři- až desetičlenného heterocyklického kruhového systému obsahujícího jeden, dva, tři nebo čtyři totožné nebo rozdílné heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, ve všech jeho stereoizomemích formách a jejich směsi v každém poměru, a jejich fyziologicky přijatelných soli.
Význam každé skupiny, zbytku, heteroatomů, čísla, atd., které mohou být přítomny více, než jedenkrát, ve sloučeninách obecného vzorce I je obecně nezávislý na významu této skupiny, zbytku, heteroatomů, čísel, atd., které mohou být přítomny v každém dalším případu. Všechny skupiny, zbytky, heteroatomy, Čísla, atd., které mohou být přítomny více než jedenkrát ve sloučeninách obecného vzorce I, mohou být totožné nebo rozdílné. Například, v případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje dvě skupiny obecného vzorce II, mohou být tyto skupiny totožné nebo rozdílné s ohledem na číslo n a/nebo skupinu R°.
Jak je v tomto dokumentu použito, termín alkylová skupina je třeba chápat v nej širším smyslu a značí uhlovodíkové skupiny, které mohou být lineární, tj. s přímým řetězcem, nebo rozvětvené, a které mohou být zbytky acyklické nebo cyklické, nebo obsahují každou kombinaci acyklické a cyklické podjednotky. Zde používaný termín alkylová skupina dále výslovně zahrnuje skupiny nasycené stejně jako skupiny nenasycené, kde posledně jmenované skupiny obsahují jednu nebo více, například jednu, dvě, nebo tři dvojné vazby a/nebo trojné vazby za předpokladu, že dvojné vazby nejsou umístěny v cyklické alkylové skupině takovým způsobem, aby vznikl aromatický systém. Všechna tato vyjádření také platí, když se alkylová skupina vyskytuje jako substituent v další skupině, například v alkyloxylové skupině, alky loxy karbony love skupině nebo v arylalkylové skupině. Příklady alkylových skupin obsahující jeden, dva, tři, čtyři, pět, šest, sedm, osm, devět, deset, jedenáct nebo dvanáct atomů uhlíku jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina,
- 5 CZ 301855 B6 oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, n-izomery všech těchto zbytků, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 1-methylbutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimethylbutylová skupina, 2-methyIpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, isohexylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, terc-pentylová skupina, 2,3,4—trimethyl hexyl ová skupina nebo isodecylová skupina.
Nenasycené alkylové skupiny jsou, například, alkenylové skupiny jako vinylová skupina,
1- propenylová skupina, 2-propenylová skupina (= allylová skupina), 2-butenylová skupina, io 3-butenylová skupina, 2-methyl-2-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina,
5-hexenylová skupina nebo 1,3-pentadienylová skupina, nebo alkynylové skupiny jako ethynylová skupina, 1-propynylová skupina, 2-propynylová skupina (= propargylová skupina) nebo
2- butynylová skupina. Pokud jsou alkylové skupiny substituované, mohou být také nenasycené.
Příklady cyklických alkylových skupin jsou cykloalkylové skupiny obsahující tri, čtyři, pět, šest, sedm nebo osm atomů uhlíku jako cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina, které mohou být také sobstituované a/nebo nenasycené. Nenasycené cyklické alkylové skupiny a nenasycené cykloalkylové skupiny jako, například, cyklopentenylová skupina nebo cyklohexenylová skupina, mohou být vázány kterýmkoliv atomem uhlíku. Zde používaný termín alkylová skupina také zahrnuje alkylové skupiny substituované cykloalkylovou skupinou jako cyklopropylmethylová skupina, cy klobuty Imethy lová skupina, cyk lopen ty Imethy lová skupina, cyklohexylmethylová skupina, cykloheptylmethylová skupina, 1-cyklopropylethylová skupina, 1-cyklobutylethylová skupina, 1-cyklopentylethylová skupina, l-cyklohexylethylová skupina, 2-cyklo25 propylethylová skupina, 2-cyklobutylethylová skupina, 2-cykIopentylethylová skupina, 2-cyklohexylethylová skupina, 3-cyklopropylpropylová skupina, 3-cyklobutylpropylová skupina, 3cyklopentylpropylová skupina, atd., ve kterých cykloalkylová podskupina stejně jako acyklická podskupina může být nenasycená a/nebo substituovaná.
Cyklická alkylová skupina pochopitelně musí obsahovat nejméně tři uhlíkové atomy a nenasycená alkylová skupina musí obsahovat nejméně dva atomy uhlíku. Alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku je tedy třeba chápat jako skupinu obsahující, mimo jiné, nasycenou acyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny jako cykloalkylalkýlové skupiny obsahující v cyklické části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde celkový počet atomů uhlíku může být v rozmezí 4 až 8, a nenasycené alkylové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, jako alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkynylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku. Podobně je třeba chápat alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako skupinu obsahující, mimo jiné, nasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl methylovou skupinu, a nenasycenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako alkenylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.
Není-li uvedeno jinak, termín alkylová skupina s výhodou obsahuje acyklické uhlovodíkové sku45 piny, které mohou být lineární nebo rozvětvené a které výhodněji obsahují 1 až 6 atomů uhlíku. Specifická skupina nasycených alkylových skupin je tvořena alkylovými skupinami obsahujícími laž4 atomy uhlíku jako methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina a tercbutylová skupina.
Není-li uvedeno jinak a bez ohledu na kterýkoliv specifický substituent vázaný k alky lo vým skupinám uvedeným v definici sloučenin obecného vzorce I, obecně mohou být alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, např. jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, totožnými nebo rozdílnými substituenty. Jakýkoliv typ substituentu přítomný v substituo55 váných alkylových skupinách může být přítomen v kterékoliv poloze za předpokladu, že substi-6CZ 301855 B6 tuce nepovede k nestabilní molekule. Příklady substituovaných alkylových skupin jsou alkylové skupiny, ve kterých jeden nebo více, například jeden, dva, tři, čtyři nebo pět, atomů vodíku je nahrazeno atomy halogenů, zvláště atomy fluoru.
Termín arylová skupina se týká monocyklických nebo polycyklických uhlovodíkových skupin, ve kterých je přítomen nejméně jeden karbocyklický kruh, který má konjugovaný pí-elektronový systém. V arylové skupině obsahující 6 až 14 atomů uhlíku je přítomno 6 až 14 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin obsahujících 6 až 14 atomů uhlíku jsou fenyl, naftyl, bifenyly 1, fluorenyl nebo anthracenyl. Příklady arylových skupin obsahujících 6 až 10 atomů uhlíku jsou ío fenylová skupina nebo naftylová skupina. Není-li uvedeno jinak a bez ohledu na kterýkoliv specifický substituční vázaný k arylovým skupinám uvedeným v definici sloučenin obecného vzorce 1, obecně mohou být arylové skupiny, např. fenylová skupina, naftylová skupina nebo fluorenylová skupina, nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi, totožnými nebo rozdílnými substituenty. Arylové skupiny mohou být vázány každou vhodnou polohou, a v substituovaných arylových skupinách mohou být substituenty umístěny v každé vhodné poloze.
Není-li uvedeno jinak a bez ohledu na kterýkoliv specifický substituent vázaný k arylovým skupinám uvedeným v definici sloučenin obecného vzorce I, jsou substituenty, které mohou být přítomné v substituované arylové skupině, například alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zvláště alkylová skupina obsahující laž4 atomů uhlíku, jako methylová skupina, ethylová skupina nebo terc-butylová skupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, zvláště alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxy skupina nebo terc-butoxyskupina, methy lendioxy25 skupina, ethylendioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, amínoskupina, mono- a dialkylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alky Ikarbony laminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylaminoskupina, hydroxy karbony lová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina popřípadě substituovaná ve fenylové skupině, popřípadě substituovaná fenoxyskupina nebo benzyloxyskupina popřípadě substituovaná ve fenylové části. Substituovaná arylová skupina, která může být přítomná ve specifické poloze sloučenin obecného vzorce I může být nezávisle na dalších arylových skupinách substituována substituenty vybranými z kterékoliv podskupiny substituentů uvedených dříve a/nebo ve specifické definici této skupiny. Například, substituovaná arylová skupina může být substituovaná jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty vybranými z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, atomů fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, fenylové skupiny, benzylové skupiny, fenoxyskupiny a benzy loxy skup iny. Výhodně nejsou ve sloučeninách obecného vzorce I obecně přítomné více než dvě nitroskupiny.
V monosubstituovaných fenylových skupinách může být substituent umístěn v poloze 2-, poloze
3- nebo poloze 4-, kde poloha 3- a poloha 4- jsou preferovány. Pokud nese fenylová skupina dva substituenty, mohou být umístěny v poloze 2,3-, poloze 2,4—, poloze 2,5-, poloze 2,6-, poloze 3,4- nebo poloze 3,5-. Ve fenylových skupinách nesoucích tři substituenty mohou být substituenty umístěny v poloze 2,3,4-, poloze 2,3,5-, poloze 2,3,6-, poloze 2,4,5-, poloze 2,4,6-, nebo poloze 3,4,5- Nafty lové skupiny mohou být 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina.
V substituovaných naftylových skupinách mohou být substituenty umístěny v kterékoliv poloze, například v monosubstituované 1-naftylové skupině v poloze 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo
8- a v monosubstituované 2-naftylové skupině v poloze 1- 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-.
Bifenylylové skupiny mohou být 2—bi feny ly lová, 3—bi feny ly lová a 4-bifenylylová skupina. Fluorenylové skupiny mohou být 1-, 2-, 3-, 4— nebo 9-fluorenylová skupina. V monosubstituovaných fluorenylových skupinách vázaných přes polohu 9-jsou výhodně substituenty přítomné v poloze 1-, 2-, 3- nebo 4—.
-7CZ 301855 B6
Výše uvedená vyjádření vztahující se k arylovým skupinám se odpovídajícím způsobem týkají arylovým podskupinám v ary lal kýlových skupinách. Příklady arylalkylových skupin, které také mohou být nesubstituované nebo substituované v arylové podskupině stejně jako v alkylové podskupině, jsou benzylová skupina, 1-feny lethy lová skupina, 2-feny lethy lová skupina, 3—fenyl5 propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, l-methyl-3-fenylpropylová skupina, 1-naftylmethylová skupina, 2-naftylmethylová skupina, l-(l-naftyl)ethylová skupina, l-(2-naftyl)ethylová skupina, 2-(l-naftyl)ethylová skupina, 2-{2-naftyl)ethylová skupina, nebo 9-fluorenylmethylová skupina.
io Skupina Het obsahuje skupiny obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů v kruhu v základních monocyklických nebo bicyklických heterocyklických kruhových systémech. V monocyklických skupinách je Het heterocyklický kruh s výhodou tříčlenný, Čtyřčlenný, pěticlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, zvláště výhodně pětiělenný nebo šestičlenný kruh, S výhodou jsou v bicykl ických skupinách Het dva kondenzované kruhy, z nichž jeden je pětiělenný kruh nebo šestičlenný heterocyklický kruh a druhý z nich je pětiělenný kruh nebo šestičlenný heterocyklický nebo karbocyklický kruh, tj. bicyklický kruh Het s výhodou obsahuje 8, 9, nebo 10 atomů v kruhu, zvláště výhodně 9 nebo 10 atomů v kruhu.
Het obsahuje nasycené heterocyklické kruhové systémy, které neobsahují žádné dvojné vazby, stejně jako mononenasycené a póly nenasycené heterocyklické kruhové systémy, které obsahují jednu nebo více, například jednu, dvě, tři, čtyři nebo pět, násobných vazeb v kruhu za předpokladu, že výsledný systém je stálý. Nenasycené kruhy mohou nearomatické nebo aromatické, tj. ve skupině Het mohou být násobné vazby v kruhu uspořádány tak, že vznikne konjugovaný pí-elektronový systém. Aromatické kruhy ve skupině Het mohou být pětičlenné nebo šestičlenné kruhy, tj. aromatické skupiny ve skupině Het obsahují 5 až 10 atomů v kruhu. Aromatické kruhy ve skupině Het tedy obsahují pětičlenné a šestičlenné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly složené ze dvou pětičlenných kruhů, jednoho pětičlenného kruhu a jednoho šestičlenného kruhu, nebo dvou šestičlenných kruhů. V bicyklických aromatických skupinách ve skupině Het jeden nebo oba kruhy mohou obsahovat heteroatomy. Aromatické skupiny Het mohou být také nazývány běžným termínem heteroaryl, pro který platí všechny výše a níže uvedené definice a výklady vztahující se k Het.
Není-li uvedeno jinak, ve skupinách Het a každých dalších heterocyklických skupinách jsou s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 totožné nebo rozdílné heteroatomy v kruhu vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Zvláště výhodně jsou v těchto skupinách jeden nebo dva totožné nebo rozdílné heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Heteroatomy v kruhu mohou být v jakémkoliv vhodném počtu a v každé vzájemné poloze za předpokladu, že výsledný heterocyklický systém je odborníkům známý a je stálý a je vhodný jako podskupina v substanci léčiva. Příklady základních struktur heterocyklů, ze kterých může být skupina Het odvozena, jsou aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4—triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, iso45 chinolin, chroman, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pyridoimidazoly, pyridopyridiny, pyridopyrimidiny, purin, pteridin, atd., stejně jako kruhové systémy, které vznikají z uvedených heterocyklů s karbocyklickým kruhem, například benzokondenzované, cyklohexakondenzované nebo cykloheptakondenzované deriváty těchto heterocyklů.
To, že mnoho dříve uvedených názvů heterocyklů jsou chemické názvy nenasycených nebo aromatických kruhových systémů, neznamená, že skupiny Het mohou být odvozeny pouze z příslušných nenasycených kruhových systémů. Názvy zde pouze slouží k popisu kruhového systému s ohledem na velikost kruhu a počet heteroatomů a jejich relativní polohy. Jak bylo vysvětleno výše, skupina Het může být nasycená nebo částečně nenasycená nebo aromatická, a může být tedy odvozena nejen od samotných dříve uvedených heterocyklů, ale také od jejich
-8CZ 301855 B6 parciálně nebo kompletně hydrogenovaných analogů a pokud je možné, také od jejich více nenasycených analogů. Jako příklady kompletně nebo parciálně hydrogenovaných analogů výše uvedených heterocyklů, ze kterých mohou být skupiny Het odvozeny, je možno zmínit pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin,
1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5—dihydro-l,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-l,4~dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin (morfolin), perhydro-1,4—thiazin (thiomorfolin), perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, atd.
io Zbytek Het je vázán kterýmkoliv uhlíkovým atomem kruhu a v případě dusíkatých heterocyklů kterýmkoli v vhodným atomem dusíku kruhu. Tak například pyrrolylová skupina je 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina nebo 3-pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina je pyrrolidin-l-ylová skupina (=pyrrolidinoskupina), pyrrolidin-2-ylová skupina nebo pyrrolidin—3ylová skupina, pyridylová skupina je pyrid-2-ylová skupina, pyrid-3-ylová skupina nebo pyrit-4-ylová skupina, piperidylová skupina je piperid-l-ylová skupina (= piperidinoskupina), piperid-2-ylová skupina, nebo piperid-4-ylová skupina. Furylová skupina je 2-furylová skupina nebo 3-furyIová skupina, thienylová skupina je 2-thienylová skupina nebo 3-thienylová skupina, imidazolylová skupina je imidazol-1-ylová skupina, ímidazol-2-ylová skupina, imídazol-4ylová skupina nebo imidazol-5-ylová skupina, 1,3-oxazolylová skupina je l,3-oxazol-2-ylová skupina, l,3-oxazol-4—ylová skupina nebo l,3-oxazol-5-ylová skupina, 1,3-thiazolová skupina je l,3-thiazol-2-ylová skupina, l,3-thiazol-4-ylová skupina nebo l,3-thiazol-5-ylová skupina, pyrimidinylová skupina je pyrimidin-2-ylová skupina, pyrimidin-4-ylová skupina (-6-pyrimidinylová skupina) nebo 5-pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina je piperazin-1-ylová skupina (= piperazin—4-ylo skupina = piperazinoskupina) nebo piperazin-2— ylová skupina. Indolylová skupina je indol-l-ylová skupina, indol-2-ylová skupina, indol-3ylová skupina, indol-4-ylová skupina, indol-5-ylová skupina, Índol-6-ylová skupina nebo indol-7-ylová skupina. Podobně jsou vázány zbytky benzimidazolylové, benzoxazolové a benzthiazolové polohou 2 a kterýmikoliv z poloh 4, 5, 6, a 7. Chinolinylová skupina je chinolin-2ylová skupina, chinolin-3-ylová skupina, chinolin-4-ylová skupina, chinolin-5-ylová skupina, chinolin-6-ylová skupina, chinolin-7-ylová skupina nebo chÍnolin-8-ylová skupina, isochinolinylová skupina je isochinolin-1-ylová skupina, isochinolin-3-ylová skupina, isochinolin-4— ylová skupina, isochinolin-5—ylová skupina, isochinolin-6-ylová skupina, isochinolin-7-ylová skupina nebo isochinolin-8-ylová skupina. Kromě poloh uvedených pro chinolinylovou a isochinolinylovou skupinu je 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová a 1,2,3,4-tetrahydrisochinolinylo35 vá skupina také vázána atomem dusíku v poloze 1 nebo poloze 2.
Není—li uvedeno jinak a bez ohledu na kterékoliv specifické substituenty vázané ke skupinám Het nebo jiným heterocyklickým skupinám uvedeným v definici sloučenin obecného vzorce I, může být skupina Het nesubstituovaná nebo substituovaná na uhlíkových atomech kruhu jedním nebo více, např. jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, totožnými nebo rozdílnými substituenty jakými je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zvláště alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zvláště alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkythioskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupina, alkylkarbonylaminoskupi45 na obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku jako acetylaminoskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, hydroxyalkylová skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jakou je například hydroxymethyl nebo 1hydroxyethyl nebo 2-hydroxy ethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, methylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, amino50 karbony lová skupina, alkoxykarbonylová skupin obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, benzylová skupina, popřípadě substituovaná ve fenylové skupině, benzyloxy skupina, popřípadě substituovaná ve fenylové skupině, atd. Substituenty mohou být v kterékoliv vhodné poloze za předpokladu, že výsledná molekula je stálá. Oxoskupina pochopitelně v aromatickém kruhu nemůže být.
Každý vhodný atom dusíku v kruhu ve skupině Het může být nezávisle na ostatních nesubstituo-9CZ 301855 B6 váný, tj. nést atom vodíku, nebo může být substituovaný, tj. může nést substituent jako je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, například alkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku jako methylová skupina, ethylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina, fenylalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například benzylová skupina, popřípadě substituovaná ve fenylové skupině, hydroxyal kýlová skupina obsahující v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku jako například 2-hydroxyethylová skupina, acetylová nebo jiná acylová skupina, methyIsulfonylová nebo jiná sulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonyová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, atd. Ve sloučeninách obecného vzorce 1 mohou obecně být dusíkaté heterocykly jako N—oxidy nebo jako io kvartémí soli. Atomy síry v kruhu mohou být oxidované na sulfoxid nebo sulfon. Tetrahydrothienylová skupina tedy může být jako S,S-dioxotetrahydrothienylová skupina, nebo thiomorfolinylová skupina jako thiomorfolin—4—ylová skupina může být jako 1-oxothiomorfolin-4-ylová skupina nebo l,l-dioxothiomorfolin-4-ylová skupina. Substituovaná skupina Het, která může být v specifické poloze sloučenin obecného vzorce 1, může být nezávisle na ostatních skupinách Het substituována substituenty vybranými z kterékoliv vhodné podskupiny substituentů uvedených shora a/nebo v definicích této skupiny.
Výše uvedená vyjádření týkající se zbytku Het se také odpovídajícím způsobem týkají podskupiny Het v Het-alkylových skupinách. Příklady takových skupin Het-alkylová skupina, které mohou být nesubstituovaná nebo substituované v podskupině Het stejně jako v alkylové podskupině jsou (pyrid-2-yl)methylová skupina, (pyrid-3-yl) methylová skupina, (pyrid—4-yl) methylová skupina, 2-(pyrid-2-yl) ethylová skupina, 2-(pyrid-3-yl) ethylová skupina nebo 2-(pyrid-4-yl) ethylová skupina. Pokud lze použít, výše uvedená vyjádření týkající se zbytku Het se také týkají heteroarylové skupiny, která může představovat skupinu R°, a heterocyklického kruhu, který je vytvořen dvěma skupinami dohromady a atomem dusíku, ke kterému jsou vázány.
Atom halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, zvláště výhodně atom chloru nebo bromu.
Opticky aktivní atomy uhlíku ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít nezávisle na sobě konfiguraci R nebo konfiguraci S. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě čistých nebo v podstatě čistých enantiomerů nebo ve formě čistých nebo v podstatě čistých diastereomerů, nebo ve formě směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů, například ve formě racemátů. Předkládaný vynález se týká čistých enantiomerů a směsí enantiomerů stejně jako čistých diastereomerů a směsi diastereomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou nebo více než dvou stereoizomerů obecného vzorce I a zahrnuje všechny poměry stereoízomerů ve směsích. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být jako E-izomery nebo Z-izomery (nebo cis-izomery nebo trans-izomery), vynález se týká jak čistých E-izomerů, tak čistých Z-izomerů, tak směsí E/Z-izomerů ve všech poměrech. Vynález také zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Diastereomery včetně E- a Z-izomerů se mohou na jednotlivé izomery separovat, například chromatografií. Racemáty se mohou separovat na dva enantiomeiy běžnými metodami, například chromatografií na chtrálních fázích nebo štěpením, například krystalizací diastereomemích solí získaných z opticky aktivních kyselin nebo bází. Stereochemicky jednotné sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat použitím stereochemicky jednotných výchozích materiálů nebo použitím stereoselektivních reakcí.
Volba, například, stavebního bloku konfigurace R nebo konfigurace S začleňovaného do slouče50 niny obecného vzorce I, nebo v případě zavedení jednotky aminokyseliny ve sloučenině obecného vzorce I, označované jako D-aminokyselina nebo L-aminokyselina, závisí na žádaných vlastnostech sloučeniny obecného vzorce I. Například, zavedením stavebního bloku D-aminokyseliny se může dosáhnout žádaného zvýšení nebo sníženi farmakologické aktivity sloučeniny. V některých případech může být žádoucí ponechat sloučeninu aktivní jen určitou krátké Časové období. V takových případech může umožnit zavedení stavebního bloku L-aminokyseliny do
- 10CZ 301855 B6 sloučeniny strávení sloučeniny endogenními peptidázami jedince in vivo a tím omezit exposici jedince vůči aktivní sloučenině. Podobný efekt se pozoruje ve sloučeninách podle vynálezu při změně konfigurace v jiném stavebním bloku z konfigurace S na konfiguraci R a naopak. Vezmeli odborník v oblasti v úvahu lékařské potřeby, může určit vhodné charakteristiky požadované sloučeniny podle vynálezu, například výhodnou stereochemii.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce jsou netoxícké fyziologicky akceptovatelné soli, zvláště farmaceuticky využívané soli. Takové soli sloučenin obecného vzorce I obsahující kyselé skupiny, například karboxy lovou skupinu COOH, jsou, například, soli alkalic10 kých kovů nebo soli kovů alkalických zemin, jako sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, a také soli s fyziologicky přijatelnými kvartémími ammoniovými ionty, jako tetramethylammoniovými nebo tetraethylammoniovými, a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamín, ethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo tris(2-hydroxyethyl)amin. Zásadité skupiny obsažené ve sloučeninách obecného vzorce I, například aminoskupiny nebo guanidinové skupiny, vytvářejí kyselé adiční soli, například s anorganickými kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, nebo organickými karboxylovými kyselinami a sulfonovými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny obecného vzorce I, které současně obsahují skupinu bazickou a skupinu kyselou, například guanidinovou skupinu a karboxylovou skupin, mohou také být jako zwitterionty (betainy), které jsou rovněž zahrnuty v předkládaném vynálezu.
Soli sloučenin obecného vzorce í se získávají běžnými metodami známými odborníkům v oblasti, například sloučením sloučeniny obecného vzorce 1 s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergovadle, nebo z jiných soli výměnou kationtu nebo výměnou aniontu. Předkládaný vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které nejsou z důvodu nízké fyziologické tolerovatelnosti přímo vhodné pro použití v léčivech ale jsou vhodné, například, jako intermediáty pro provádění dalších chemických modifikací sloučenin obecného vzorce I nebo jako výchozí látky pro přípravu fyziologicky přijatelných solí. Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy. Vynález dále zahrnuje deriváty a modifikace sloučenin obecného vzor35 ce 1, například předléčiva, chráněné formy a další fyziologicky přijatelné deriváty včetně esterů a amidů, stejně jako aktivní metabolity sloučenin obecného vzorce I. Takové estery a amidy jsou, například, alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituované amidy nebo alkylamidy obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku. Vynález se zvláště týká předléčiv a chráněných forem sloučenin obecného vzorce í, které se mohou na sloučeniny obecného vzorce I přeměnit za fyziologických podmínek. Vhodná předléčiva sloučenin obecného vzorce I, tj. chemicky modifikované deriváty sloučenin obecného vzorce I, s vlastnosti zlepšenými žádaným způsobem, například s ohledem na rozpustnost, biologickou dostupnost nebo trvání účinku, jsou odborníkovi známá. Detailnější informace týkající se předléčiv se nacházejí ve standardní literatuře, například v Design of Prodrugs, H. Bungaard (Ed.), Elsevier 1985, D. Fleisher a kol.,
Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130, nebo H. Bungaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, na které se zde odkazuje. Vhodnými předléčivy sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště esterová předléčiva a amidová předléčiva skupin karboxylové kyseliny, a také acylová předléčiva a karbamátová předléčiva acylovatelných skupin obsahujících dusík, jako aminoskupin a guanidinové skupiny. V acylových předléčivech a karbamátových předléčivech se nahradí jeden nebo více, například jeden nebo dva, atomů vodíku na atomech dusíku v takových skupinách skupinou acylovou nebo karbamátovou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pro acylovaná předléčiva a karbamátová předléčiva jsou, například, skupiny Rpl-CO- a Rp2O—CO-, kde Rpl je atom vodíku, alkylová skupina obsahující lažl8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalky laiky lová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina
- 11 CZ 301855 B6 obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, skupina Het, arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a kde Rp2 má význam uvedený pro Rpi s výjimkou atomu vodíku.
Specifická podskupina sloučenin obecného vzorce podle předkládaného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých skupina A je skupina R4,R5N, a další specifickou podskupinu sloučenin podle předkládaného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých skupina A je skupina R3O-. Nezávisle na tom specifickou podskupinu sloučenin podle předkládaného vynálezu tvoří sloučeniny, ve io kterých skupina L je atom vodíku.
Číslice k je 3. Opticky aktivní atom uhlíku vyznačený v obecném vzorci, který nese skupiny -(C=O)~A a - (CH2)k -N (L)-C(=N-L}-NHL, má s výhodou stejnou konfiguraci nebo v podstatě stejnou konfiguraci, zvláště konfigurace S nebo v podstatě konfiguraci S.
V aromatickém kruhovém systému vyznačeném v obecném vzorci I, který je tvořen pěti skupinami Y a atomem uhlíku kruhu nesoucím amidíckou skupinu, může být jeden nebo dva uhlíkové atomy kruhu nesoucí skupiny obecného vzorce II a kterékoliv atomy dusíku kruhu v každé kombinaci a v kterékoliv z poloh za předpokladu, že výsledný systém je stálý a vhodný jako podskupina v substanci léčiva. V aromatickém kruhu jsou s výhodou nula, jedna nebo dvě ze skupin Y atomy dusíku. Příklady základních struktur, od kterých je možno odvozovat aromatický kruhový systém, jsou benzen, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin a 1,3,5-triazin. S výhodou je aromatický kruhový systém odvozen od benzenu, pyridinu nebo pyrimidinu, zvláště výhodně od benzenu.
Pokud je v aromatickém kruhu vyznačeném v obecném vzorci I nula atomů dusíku, sloučeniny obecného vzorce 1 místo seskupení CY5-C(=O)-NH- specificky obsahují benzamidové seskupení obecného vzorce lila
(lila), kde jedna nebo dvě ze skupin R jsou totožné nebo rozdílné skupiny obecného vzorce II a zbývající skupiny R jsou totožné nebo rozdílné skupiny R1.
Pokud je v aromatickém kruhu vyznačeném v obecném vzorci I jeden atom dusíku, pak může být v poloze 2- nebo poloze 3- nebo poloze 4— vzhledem k atomu uhlíku kruhu nesoucím amidíckou skupina C(=O)-NH znázorněnou v obecném vzorci I, tj. je-li jeden atom dusíku v kruhu, místo seskupení CY5-C(=O)-NH- sloučeniny obecného vzorce I specificky obsahují seskupení pyridin-2-karboxamidu obecného vzorce Illb, seskupení pyridin-3-karboxamidu obecného vzorce IIIc, nebo seskupeni pyridin-4—karboxamidu obecného vzorce IUd
- 12CZ 301855 B6
ve kterých jeden nebo dvě ze skupin R jsou totožné nebo rozdílné skupiny obecného vzorce II a zbývající skupiny R jsou totožné nebo rozdílné skupiny R1. V případě, že je přítomen jeden atom dusíku, seskupení CY5-C(=O)-NH- je s výhodou seskupení pyridin-2-karboxamidu obec5 ného vzorce Illb nebo seskupení pyridin—4-karboxamidu obecného vzorce Hld.
Pokud jsou v aromatickém kruhovém systému vyznačeném v obecném vzorci I dva atomy dusíku, mohou být v polohách 2 a 3, nebo v polohách 2 a 4, nebo v polohách 2 a 5, nebo v polohách 2 a 6, nebo v polohách 3 a 4, nebo v polohách 3 a 5 vzhledem k atomu uhlíku nesoucím amidickou io skupinu C(=O)-NH vyznačenou v obecném vzorci I, tj. jsou-li dva atomy dusíku, místo seskupení CY5~C(=O)-NH- sloučeniny obecného vzorce I specificky obsahují seskupení pyridazin-3-karboxamidu obecného vzorce Hle, seskupení pyridazin-4-karboxamidu obecného vzorce II If, seskupení pyritnidin-2-karboxamidu obecného vzorce Illg, seskupení pyrimidin-^4— karboxamidu obecného vzorce Illh, pyrimidin-5-karboxamidu obecného vzorce lili nebo pyrazin-2-karboxamidu obecného vzorce Illj
(lile) ,
R (Illh) , (lili) ,
ve kterých jedna nebo dvě ze skupin R jsou totožné nebo rozdílné zbývající skupiny R jsou totožné nebo rozdílné skupiny R1. V případě, že jsou v kruhu dva atomy dusíku, je seskupení CY5-C(=O)-NH- s výhodou seskupení pyrimidinkarboxamidu obecného vzorce Illg, Illh nebo
- 13 CZ 301855 B6 lili, obzvláště pyrimidin-4—karboxamid obecného vzorce IHh, Předcházející výklady se případně rovněž týkají aromatických kruhových systémů, ve kterých jsou tři atomy dusíku.
Kterákoliv jedna nebo dvě ze skupin Y v aromatickém kruhu znázorněna v obecném vzorci I, která není atomy dusíku, může obecně být atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II. Pokud tedy jedna skupina Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, skupina obecného vzorce II může být v poloze 2- nebo v poloze 3- nebo v poloze 4- vzhledem k uhlíkovému atomu kruhu nesoucím amidickou skupinu C(=O)-NH znázorněnou v obecném vzorci. S výhodou, pokud jedna skupina Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, skupina to obecného vzorce II je v poloze 3- nebo v poloze 4— vzhledem k uhlíkovému atomu nesoucím amidickou skupinu C(=O)-NH znázorněnou v obecném vzorci, obzvláště výhodně v poloze 3vzhledem k uvedenému uhlíkovému atomu. Pokud jsou dvě skupiny Y atomy uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, skupiny obecného vzorce II mohou být v polohách 2 a 3, polohách 2 a 4, polohách 2 a 5, polohách 2 a 6, polohách 3 a 4 nebo polohách 3 a 5 vzhledem k uhlíkovému atomu nesoucímu amidickou skupinu C(=O)-NH znázorněné v obecném vzorci I. S výhodou, pokud jsou dvě skupiny Y atomy uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, jedna nebo obě ze skupin obecného vzorce II jsou v polohách 3, 4 a 5 vzhledem k uhlíkovému atomu nesoucímu amidickou skupinu C(=O)-NH znázorněné v obecném vzorci I, a zvláště výhodně jsou dvě skupiny obecného vzorce II jsou v polohách 3 a 4 nebo polohách 3 a 5 vzhledem k uvedenému atomu uhlíku.
Pokud, například, sloučenina obecného vzorce I obsahuje benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a pouze jedna skupina Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II sloučenina obecného vzorce I obsahuje benzamidovou skupinu obecného vzorce lila—1 nebo benzamidovou skupinu obecného vzorce IIIa-2 nebo benzamidovou skupinu obecného vzorce lila—3
(IIIa-1) , (IIIa-2) , (IIIa-3) , ve kterých R°, R1 a n má shora uvedený význam a ze kterých benzamidové skupiny obecného vzorce lila—2 a lila—3 jsou výhodné a skupina obecného vzorce lila—2 je obzvláště výhodná. Pokud tedy sloučenina obecného vzorce I obsahuje pyridinkarboxamidovou skupinu a pouze jedna skupina Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, pro případ pyridin-2karboxamidové skupiny obecného vzorce Illb je skupina obecného vzorce II v poloze 3— nebo poloze 4- nebo poloze 5- nebo poloze 6- vzhledem k atomu dusíku kruhu, s výhodou v poloze
1- , poloze 4-, poloze 5- a poloze 6-, zvláště výhodně v poloze 4— a poloze 6-. V případě pyridin~3-karboxamidové skupiny obecného vzorce Hic je skupina obecného vzorce II v poloze
2- nebo v poloze 4- nebo v poloze 5- nebo v poloze 6- vzhledem k atomu dusíku kruhu, s výhodou v poloze 1-, v poloze 5- a v poloze 6-, obzvláště výhodně v poloze 5-. V případě pyridin-4-karboxamidové skupiny obecného vzorce IHd je skupina obecného vzorce II v poloze
2- nebo v poloze 3- vzhledem k atomu dusíku kruhu, s výhodou v poloze 1-, v poloze 2-. Právě tak ve všech sloučeninách obecného vzorce I obsahujících diaza-arenkarboxamidovou skupinu obecného vzorce lile až IHj a obsahujících pouze jednu skupinu Y, která je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, je skupina obecného vzorce II v kterékoliv poloze. Například, ve sloučenině obecného vzorce II obsahující skupinu pyridin-4-carboxamidovou obecného vzorce IHh je skupina obecného vzorce II v poloze 2- (obecný vzorce IIIh-1) nebo v poloze
- 14CZ 301855 B6
5- (obecný vzorec IIIh-2) nebo v poloze 6- (obecný vzorec Illh—3) vzhledem k atomům dusíku kruhu v polohách 1 a 3 a karboxamidovou skupinou v poloze 4, výhodně v polohách 2- a 6-, obzvláště výhodně v poloze 6-. Jako v obecných vzorcích lllh—1 až Illh—3, ve skupinách pyridinkarboxamidových a skupinách diaza-arenkarboxamidových uvedených shora všechny polohy v kruhu, které nejsou obsazené skupinou obecného vzorce II nebo nejsou atomy dusíku, nesou totožné nebo rozdílné skupiny R1.
(IIIh-1) , (IIIh-2) , (IIIh-3)
S výhodou je pouze jedna ze skupin Y v aromatickém kruhovém systému CY5, znázorněná v obecném vzorci I, atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II a ostatní skupiny Y jsou atomy dusíku nebo atomy uhlíku nesoucí shora uvedenou skupinu R1.
Číslice n je s výhodou 1, 2,3, nebo 4, výhodněji 1, 2 nebo 3, zvláště výhodně 2.
Skupina R° ve skupinách obecného vzorce II je, například, fenylová skupina, pyridylová skupina zahrnující pyrid-2-ylovou skupinu, pyrid-3-ylovou skupinu a pyrid-4-ylovou skupinu, pyridazinylová skupina zahrnující pyridazin-3-y lovou skupinu a pyridazin-4-ylovou skupinu, pyrimídinylová skupina zahrnující pyrimidin-2—ylovou skupinu, pyrimidin-4-ylovou skupinu a pyrimidin-5-y lovou skupinu, nebo pyrazinylová skupina zahrnující pyrazin-2-ylovou skupinu. S výhodou je skupina R° fenylová skupina, pyridylová skupina nebo pyrimídinylová skupina, výhodněji fenylová skupina nebo pyridylová skupina, zvláště výhodně fenylová skupina. Pyridylová skupina reprezentovaná skupinou R° je s výhodou pyrid-2-ylová skupina nebo pyrid4-ylová skupina, pyrimídinylová skupina reprezentovaná skupinou R° je s výhodou pyrimidin4-ylová skupina. Skupiny R° mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi totožnými nebo rozdílnými substituenty, zvláště výhodně jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma totožnými nebo rozdílnými substituenty. Jak je obecně uvedeno shora s ohledem na arylové skupiny a heteroaiylové skupiny, substituenty ve skupině R° mohou být přítomné v každé poloze. Monosubstituovaná fenylová skupina reprezentující skupinu R° tak je, například, 2-substituovaná, 3-substituovaná nebo 4-substituovaná. S výhodou je monosubstituovaná fenylová skupina reprezentující skupinu R° 2-substituovaná nebo 4—substituovaná. Disubstituovaná fenylová skupina reprezentující skupinu R° je 2,3-substituovaná, 2,4-substituovaná, 2,5-substituovaná, 2,6-substituovaná, 3,4—substituovaná nebo 3,5-substituovaná totožnými nebo rozdílnými substituenty. S výhodou je disubstituovaná fenylová skupina reprezentující skupinu R° 2,4-substituovaná. Ve výhodném provedení podle vynálezu je tedy skupina R° fenylová skupina, která ne nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma totožnými nebo rozdílnými substituenty R2, kde zvláště výhodně jsou substituenty v polohách 2- a/nebo 4.
Skupiny R1 jsou s výhodou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, skupiny RlfRl2N- a alkyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, kde alkyloxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku reprezentující skupinu R1 je s výhodou alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště výhodně to je methoxy skupina, a kde výhodná skupina RnR12N- reprezentující R1 je s výhodou aminoskupina NH2. Pokud je alkylová
- 15 CZ 301855 B6 skupina ve skupině R1 substituovaná jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13, je s výhodou substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, zvláště jedním, dvěma nebo třemi, totožnými nebo rozdílnými substituenty R13. Příklady skupin R1, ve kterých je alkylová skupina substituovaná skupinou R13, jsou aminomethylová skupina, hydroxymethylová skupina, trifluormethylová skupina, tri fluoromethoxy skupina, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina nebo 3,4—dimethoxyfenylová skupina.
Počet skupin R1, které mohou být přítomné v aromatickém kruhovém systému CY5, závisí na počtu skupin obecného vzorce II a počtu přítomných atomů dusíku v kruhu, a mohou být nula, io jeden, dva, tři nebo čtyři. Jedna, dvě nebo tři ze skupiny R1, které jsou přítomné, mají s výhodou jakýkoliv ze shora uvedených významů skupiny R1 včetně atomu vodíku, a čtvrtá skupina R1 je atom vodíku. Jedna nebo dvě ze skupiny R1, které jsou přítomné, mají výhodněji jakýkoliv ze shora uvedených významů skupiny R1 včetně atomu vodíku, a třetí a čtvrtá skupina Rl je atom vodíku. Například, ve sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a pouze jednu skupinu obecného vzorce II, jsou jedna, dvě nebo tři ze čtyř přítomných skupin R1 atom vodíku nebo skupinu od vodíku odlišnou, a čtvrtá skupina R1 je atom vodíku. Ve sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a pouze jednu skupinu obecného vzorce II, jsou výhodněji jedna nebo dvě ze čtyř přítomných skupin R1 atom vodíku nebo skupinu od vodíku odlišnou, a třetí a Čtvrtá skupina Ř’ je atom vodíku. Kromě to ve sloučeninách obecného vzorce I, které obsahují benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a pouze jednu skupinu obecného vzorce II ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je jedna nebo dvě skupiny R1 skupina odlišná od atomu vodíku, a tři nebo dvě skupiny R1 jsou atom vodíku. V případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu pyridinkarboxamidovou nebo diaza-arenkarboxamidovou obecného vzorce Illb až Illj a pouze jednu skupinu obecného vzorce II, jsou ve výhodném provedené podle předkládaného vynálezu všechny skupiny R1 atom vodíku, nebo je jedna skupina Rl odlišná od atomu vodíku a zbývající skupiny R1 jsou atomy vodíku. Kterékoliv skupiny R1 odlišné od atomu vodíku mohou být přítomné v každé vhodné poloze aromatického kruhové systému CY5 za předpokladu, že výsledkem je dostatečně stálá molekula, která je pro žádaný účel vhodná.
Pokud, například, sloučenina obecného vzorce I obsahuje benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a pouze jednu skupinu obecného vzorce II a jednu nebo dvě skupiny R1 odlišné od atomu vodíku, tyto skupiny R1 mohou být přítomné v každé z poloh 2, 3, 4, 5 a 6 (vzhledem k amidické skupině C(=O)-NH v poloze 1), pokud nejsou příslušné polohy obsazeny skupinou obecného vzorce II. Pokud je v případě sloučeniny obecného vzorce I obsahující benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a jedinou skupinu obecného vzorce II v poloze 3- (vzhledem k amidické skupině C(=O)-NH v poloze 1) přítomná jediná skupina R1 odlišná od atomu vodíku, tato skupina je s výhodou v poloze 4- nebo poloze 5-, zvláště výhodně v poloze 4—. Pokud jsou v případě sloučeniny obecného vzorce I obsahující benzamidovou skupinu obecného vzorce lila a jedinou skupinu obecného vzorce II v poloze 3- (vzhledem k amidické skupině C(=O)-NH v poloze 1) přítomné dvě skupiny R1 odlišné od atomu vodíku, tyto skupina jsou s výhodou v polohách 4— a 5Kromě shora uvedených výhodných významů tvoří v dalším výhodném provedení podle předklá45 daného vynálezu kruhový systém CY5 a substituenty R1 dohromady polycyklický aromatický kruhový systém. Pokud tvoří dvě skupiny R1 vázané k sousedním uhlíkovým atomům kruhu společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu CY5 znázorněnému v obecném vzorci I, pak výsledný bicyklický aromatický kruhový systém obsahuje s výhodou dva kondenzované šestičlenné kruhy. Jeden ze dvou kondenzovaných šesti50 členných kruhů, tj. kruh CY5 znázorněný v obecném vzorci I a který nese skupiny obecného vzorce II, obsahuje nula, jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu, a druhý kruh, tj. další kruh tvořený dvěma skupinami R1, je s výhodou benzenový kruh obsahující pouze atomy uhlíku jako atomy kruhu. Tak v dalším provedení vynálezu dvě skupiny R1, které jsou vázané k sousedním atomům uhlíku a které dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří kondenzovaný benzenový kruh, který může být považován za divalentní skupinu obecného vzorce -C(Rl5)=C- 16CZ 301855 B6 (Rl5)-C(R15) = C(R 5)-, jejíž koncový atom uhlíku je vázán ke dvěma sousedním atomům uhlíku v kruhovém systému CYs, a ve které jsou totožné nebo rozdílné skupiny R13 vybrány z atomu vodíku a R13. Příklady základních struktur, ze kterých se takový systém odvozuje, jsou naftalen, chinolin, isochinolin, cinnolin, chinazolin, chinoxalin a ftalazin. Amidická skupina C(=O)-NH5 a skupiny obecného vzorce II mohou být umístěny v kterékoliv poloze kruhu, který odpovídá kruhu CY5 znázorněnému v obecném vzorci I. Sloučeniny obecného vzorce I tedy mohou mimo jiné obsahovat, například, skupinu naftalen-1-karboxamid obecného vzorce IHk, skupinu naftalen-2-karboxamid obecného vzorce Illm, skupinu chinolin-2-karboxamid obecného vzorce Illn, skupinu chinolin-3-karboxamid obecného vzorce lilo, skupinu chinolin-A-karboxamid obecného vzorce IIIp, skupinu isochinolin-l-karboxamid obecného vzorce Illq, skupinu isochiηοϋη-3-karboxamid obecného vzorce Illr nebo skupinu chinazolin-2-karboxamíd obecného vzorce IIIs
- 17CZ 301855 B6
(Illr) , (His) , ve kterých jedna nebo dvě skupiny R jsou totožné nebo rozdílné skupiny obecného vzorce II a zbývající skupiny R jsou totožné nebo rozdílné skupiny R1, a skupiny R15 jsou totožné nebo rozdílné skupiny vybrané z atomu vodíku a skupiny R13. Jako v případech, kde kruhový systém CY5 je monocyklický kruh, mohou být skupiny R reprezentující skupiny obecného vzorce II přítomné v kterékoliv poloze. Například, pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje skupinu naftalen-l-karboxamid obecného vzorce Illk a pouze jednu skupinu obecného vzorce II, může být tato skupina v polohách 2, 3 a 4 naftalenového systému, z nichž výhodná je poloha 3-. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje skupinu naftalen-2-karboxamid obecného vzorce Illm a pouze jednu skupinu obecného vzorce II, může být tato skupina v polohách 1, 3 a 4 naftalenového systému, z nichž výhodná je poloha 4-. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje skupinu chinolín-2-karboxamid obecného vzorce lilu a pouze jednu skupinu obecného vzorce II, může být tato skupina v polohách 3 a 4 chinolinového systému, z nichž výhodná je poloha 4-.
Skupiny R2, které mohou být ve skupině R° jsou s výhodou vybrány z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde alkylové skupiny reprezentující skupinu R2 jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více totožnými nebo rozdílnými atomy halogenů. Zvláště výhodně jsou substituenty R2 totožné nebo rozdílné atomy halogenů, zvláště atomy halogenů vybraných z atomů fluoru, chloru a bromu. Pokud je alkylová skupina ve skupině R2 substituovaná jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými atomy halogenů, je s výhodou substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, obzvláště jedním, dvěma nebo třemi totožnými nebo rozdílnými atomy halogenů. Příklady skupin R2, ve kterých je alkylová skupina substituovaná atomy halogenů, jsou trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina nebo 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyskupina.
Pokud jsou alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het ve skupinách R3, R4 a R5 substituované jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13, jsou s výhodou substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, zvláště jedním, dvěma nebo třemi, totožnými nebo rozdílnými substituenty R13, které mohou být v kterékoliv poloze za předpokladu, že výsledná molekula je stálá a vhodná pro žádaný účel. R3 je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina reprezentující skupinu R13 je nesubstituo- 18CZ 301855 B6 vana nebo substituovaná jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13. S výhodou je jedna ze skupin R4 a R5 atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště atom vodíku, a druhá ze skupin R4 a R5 je vybraná z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, skupiny Het a skupiny Het-alkyl obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde skupiny alkyl, aryl a Het ve skupinách R4 a R5 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13, nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycený tříčlenný až osmičlenný heterocyklický kruh, io který může kromě atomu dusíku nesoucího skupiny R4 a R5 obsahovat jeden nebo více totožných nebo rozdílných heteroatomů v kruhu vybraných z kyslíku, síry a dusíku. Heterocyklický kruh vytvořený ze skupin R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterém jsou vázány, s výhodou neobsahuje žádné další heteroatomy v kruhu nebo jeden další heteroatom v kruhu vybraný z dusíku, kyslíku a síry. Příklady takových heterocyklických kruhů je aziridin, azetidin, pyrrolidin,
1,2-oxazolidin, 1,3-oxazolidin, 1,2-thiazolidin, 1,3-thiazoIidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin, piperazin, perhydroazepin nebo perhydroazocin, které jsou vázán dusíkovým atomem a mohou být substituované jak je uvedeno shora. Heterocyklické kruhy vytvořené ze skupin R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou výhodně aziridin, azetidin, pyrrolidin a piperidin.
Pokud jsou alkylové a arylové skupiny ve skupinách R11 a R12 substituovány jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13. Jsou s výhodou substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti, obzvláště jedním, dvěma nebo třemi, totožnými nebo rozdílnými substituenty R , které mohou být v kterékoliv poloze za předpokladu, že výsledkem je stálá molekula vhodná pro požadovaný účel. Heterocyklický kruh vytvořený ze skupin Rn a R12 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, neobsahuje s výhodou další heteroatom v kruhu nebo obsahuje další jeden heteroatom v kruhu vybraný z dusíku, kyslíku a síry kromě atomu dusíku nesoucí skupiny Rn a R12. Heteroatomy v kruhu mohou být v kterékoliv vhodné poloze. S výhodou je heterocyklický kruh nasycený. Pokud je nenasycený, s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby v kruhu. S výhodou je heterocyklický kruh pětiČlenný nebo šestičlenný kruh. Příklady takových heterocyklických kruhů jsou aziridin, azetidin, pyrrolidin, pyrrolin, 1,2-oxazolidin,
1.3- oxazolidin, 2,3-dihydro-l ,3-oxazol, 1,2-thiazolidin, 1,3-thiazolidin, 2,3-dihydro-l ,3thiazol, piperidin, 1,2-dihydropyridin, 1,4-dihydropyridin, 1,2,3,4-tetrahydropyridin, 1,2,3,6tetrahydropyridin, morfolin, thiomorfolin, piperazin, perhydroazepin nebo perhydroazocin, které jsou vázány atomem dusíku. Heterocyklický kruh tvořený skupinami Rn a R*2 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou nesubstituované nebo substituované jak je obecně shora pro heterocyklické kruhy uvedeno. Zvláště v heterocyklickém kruhu tvořeném skupinami R11 a R12 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, může být jeden nebo dva atomy uhlíku substituovány oxoskupinou, tj. nesou násobně vázaný atom kyslíku, jejímž výsledkem je jedna nebo dvě karbonylové skupiny >C=O jako členové kruhu. Uhlíkové atomy substituované oxoskupinou mohou být v kterékoliv poloze, včetně poloh sousedících s heteroatomy kruhu a obzvláště v polohách sousedících s atomem dusíku nesoucím skupiny Rn a R12. Příklady takových oxosubstituovaných heterocyklických kruhů jsou pyrrolidin-2,5-dion, imidazolidin2.4— dion, oxazolidin-2,4-dion, pyrrolidin-2-on, imidazolidin-2-on, pyrazolidin—3,5-dion, piperidin-2-on, piperazin-2-on, morfoIin-3-on, piperidin-2,6-dion, atd.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých má jedna nebo více skupin nebo číslic výhodné významy nebo má jeden nebo dva specifické významy z významů uvedených v příslušných definicích a obecných vyjádřeních týkajících se příslušných skupin. Všechny kombinace takových výhodných významů a specifických významů jsou předmětem předkládaného vynálezu. Jak sloučeniny obecného vzorce I obecně, právě tak všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou předmětem předkládaného vynálezu ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích v každém poměru a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále jsou také předmětem předkládaného vynálezu všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I ve formě jejich předléčiv a dalších shora uvedených derivátech, například ve formě jejich esterů
- 19CZ 301855 B6 nebo amidů, jako nesubstituovaných amidů, alky lam idů obsahujících v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, a dalších amidů, jejich acylovaných predléčiv nebo karbamátových předléčiv.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou, například, sloučeniny, ve kterých jedna ze skupin Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, rMch^-o- (II) a nula, jedna nebo dvě ze skupin Y jsou atomy dusíku, a zbývající skupiny Y jsou atomy uhlíku ío nesoucí skupinu R1, kde skupiny Y jsou na sobě nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné,
A je skupina R4R5Nk je 3,
N je 2,
R° je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma totožnými nebo rozdílnými substituenty, ve všech jejich stereo izomemích formách a jejich směsích v každém poměru, a jejich fyziologicky přijatelných solích.
Předkládaný vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I se obecně připravují spojováním dvou nebo více fragmentů (nebo stavebních bloků), které lze odvodit retrosynteticky z obecného vzorce I. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I může během syntézy být obecně výhodné nebo nutné zavádět funkční skupiny, které by mohly vést k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím v syntetickém stupni, ve formě jejich prekurzorů, které se později přemění na požadované funkční skupiny, nebo přechodně blokovat funkční skupiny strategií chránění skupiny, přiměřenou syntetickému problému. Takové strategie jsou odborníkům dobře známé (viz, např. Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991). Jako příklady skupin prekurzorů je možno uvést nitroskupiny, které se později dají přeměnit redukcí, například katalytickou hydrogenaci, na aminoskupiny. Chrániči skupiny (nebo blokující skupiny), které mohou být přítomné ve funkčních skupinách, zahrnují allyl, terc-butyl, benzyl, terc-buty loxykarbony 1 (Boc), benzy loxy karbony 1 (Z) a 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc) jako chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu a guanidinovou skupinu.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I se stavební bloky obzvláště spojují jednou nebo více kondenzačními reakcemi, jako amidaci nebo tvorbou esterů, tj. vytvářením amidických vazeb nebo esterových vazeb mezi karboxylovou skupinou v jednom stavební bloku a aminoskupinou nebo hydroxylovou skupinou v druhém stavebním bloku, nebo vytvořením etherové vazby mezi hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu v jednom stavebním bloku a hydroxylovou skupinou v druhém stavebním bloku. Sloučeniny obecného vzorce I se, například, připravují běžně známým způsobem spojením stavebních bloků obecného vzorce IV, V, VI a VII pro vytvoření amidické vazby mezi skupinou funkčního derivátu karboxylové kyseliny CO-Z1 znázorněného obecným vzorcem V a NH2 skupinou znázorněnou v obecném vzorci VI, tvorbou etherové vazby
-20CZ 301855 B6
R-(CH2)“E (IV) ,
(VI) ,
H-A (VII) způsobem odborníkovi známým mezi dvěma stavebními bloky obecných vzorců IV a V, ve kterých skupiny E a/nebo skupiny G jsou hydroxyskupiny, a popřípadě tvorbou amidické vazby nebo esterové vazby běžně známým způsobem mezi skupinou funkčního derivátu karboxylové kyseliny CO-Z2 a aminoskupinou nebo oxyskupinou, ke které je vázán atom vodíku, znázorněný v obecném vzorci VII.
Ve sloučeninách obecného vzorce IV, V, VI a VII jsou skupina A, L a R° shora uvedeného významu, funkční skupiny v těchto sloučeninách ale také mohou být ve formě skupin perkurzorů, které jsou později převedeny na skupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I, nebo mohou být funkční skupiny přítomné v chráněné formě. Jedna nebo dvě ze skupin Y ve sloučeninách obecného vzorce V jsou atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány skupiny G, nula, jedna, dvě nebo tři ze skupin Y jsou atomy dusíku, a zbývající skupiny Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu R1, kde R1 má shora uvedený význam, ale kde také mohou být funkční skupiny v R1 přítomné ve formě skupin prekurzorů, které jsou později převedeny na skupiny přítomné ve sloučeninách obecného vzorce I, nebo funkční skupiny mohou být přítomné v chráněné formě. Pokud se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou dvě skupiny obecného vzorce II, číslo g ze skupin G přítomných ve sloučeninách obecného vzorce V je jedna. Pokud se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je jedna skupina obecného vzorce Π, číslo g je dvě.
Skupiny G, které mohou být totožné nebo rozdílné, jsou hydroxylové skupiny nebo skupiny odstupující při nukleofilní substituci, například atom halogenu jako fluor, chlor, brom nebo jod. Skupina E ve sloučeninách obecného vzorce IV je právě tak hydroxyskupina nebo skupina odstupující při nukleofilní substituci, například atom halogenu jako chlor, brom nebo jod, nebo skupina sulfonyloxy jako tosyloxy, methylsulfonyloxy nebo trifluormethylsulfonyloxy. Nejméně jedna ze dvou skupin E a G, které reagují za vzniku etherové vazby tak, že se připojí skupina R°-(CH2)n, musí být hydroxyskupina. Skupiny Z1 a Z2, které mohou být totožné nebo rozdílné, je hydroxyskupina nebo skupiny odstupující při nukleofilní substituci, tj, skupiny COZ1 a COZ2 ve sloučeninách obecného vzorce V a VI jsou karboxylové skupiny COOH nebo aktivované deriváty karboxylových kyselin jako acylchloridy, estery jako aikylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aktivované estery, nebo smíšené anhydridy.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, V, VI a VII a další sloučeniny, které se používají pro zavedení určitých strukturních jednotek v syntéze sloučenin obecného vzorce I, jsou komerčně dostupné nebo se dají snadno z komerčně dostupných sloučenin připravit podle postupů nebo analogických postupů popsaných níže nebo v literatuře, která je odborníkovi snadno dostupná.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se nejprve mohou spojit sloučeniny obecného vzorce IV a V a vzniklý meziprodukt se pak kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI za vzniku meziproduktu, který se nakonec kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Stejně tak se sloučenina obecného vzorce VI může nejprve kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce VII a vzniklý meziprodukt se pak kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V za vzniku meziproduktu, který se nakonec spojí se sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Meziprodukt, který se získá ze
-21 CZ 301855 B6 sloučenin obecného vzorce VI a VII, se může také kondenzovat s meziproduktem získaným kondenzací sloučenin obecného vzorce IV a V. Existují různé další možnosti, jak spojit sloučeniny obecného vzorce IV, V, VI a VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Po kterémkoliv reakčním kroku v průběhu takových syntéz se mohou provádět stupně chránění a odchránění a stupně přeměn skupin prekurzorů na žádané cílové skupiny a mohou se provádět další transformace. Například, skupina R1, která je odlišná od atomu vodíku, již může být ve sloučenině obecného vzorce V přítomná, která se použije při spojovací reakci se sloučeninou obecného vzorce VI nebo s meziproduktem získaným ze sloučenin obecného vzorce VI a VII, skupina R1 se ale také může teprve zavádět po provedení spojovací reakce nebo obou spojovacích reakcí. Syntetická strategie pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I se tedy může široce měnit a závisí případ od případu, který syntetický postup je výhodný.
Odborníkovi v dané oblasti jsou známy různé obecné metody tvorby amidické vazby, které se dají v syntéze sloučenin obecného vzorce I použít. Stupeň tvorby amidu nebo esteru se s výhodou dá provést použitím volné karboxylové kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce V nebo VI nebo meziproduktu spojování, ve kterém v tomto kroku reagující skupinou jako COZ1 nebo COZ2 byla skupina COOH, aktivaci této karboxylové skupiny, výhodně in šitu použitím běžných kondenzačních činidel jako karbodiimidem jako dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo diisopropylkarbodiimidem (DIC), nebo karbony Id iazolem jako carbonyldiimidazolem, nebo uroniovou solí jako O-(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-l,l,3,3-tetramethyluromum tetrafluoroborátem (TOTU) nebo O-(7-azabenztriazol-1 -y 1)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (HATU), nebo esterem chlormravenčí kyseliny jako ethyl-chlorformiátem nebo isobutyl-chlorformiátem, nebo tosylchloridem, nebo anhydridem propylfosfonové kyseliny, nebo dalšími činidly, a pak reakcí derivátu aktivované kyseliny s aminosloučeninou nebo hydroxy sloučeninou obecného vzorce VI nebo VII, Amidická vazba se také může tvořit reakcí aminosloučeniny s halogenidem karboxylové kyseliny, zvláště chloridem karboxylové kyseliny, který se dá připravit v samostatném stupni nebo in šitu z karboxylové kyseliny a, například, thíonylchloridem, nebo s esterem karboxylové kyseliny nebo thioesterem, například, s methylesterem, ethylesterem, fenylesterem, nitrofenylesterem, pentafluorfenylesterem, methy lthioesterem, fenylthioesterem nebo pyrid-2-ylthioesterem, tj. se sloučeninou obecného vzorce V nebo VI, nebo s meziproduktem kondenzační reakce, ve kterém skupina Z1 nebo Z2 je atom chloru, methoxyskupina, ethoxyskupina, popřípadě substituovaná fenyloxyskupina, methylthioskupina, fenylthioskupina nebo pyrid-2-ylthioskupina.
Aktivační reakce a kondenzační reakce se obvykle provádějí v přítomnosti inertního rozpouštědla (nebo zřeďovadla), například v přítomnosti aprotického rozpouštědla jako je dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dímethylsulfoxid (DMSO), hexamethylfosformamid (HMPT), 1,2-dimethoxyethan (DME), dioxan, nebo jiného rozpouštědla, nebo ve směsích těchto rozpouštědel. V závislosti na specifickém postupu se reakční teplota může , měnit v širokém rozsahu a může být, například, od asi -20 °C do teploty varu rozpouštědla nebo zřeďovadla. V závislosti na specifickém postupu může být také nutné nebo výhodné přidat vhodné množství jednoho nebo více pomocných činidel, například báze jako je terciární amin, jako triethylamin nebo diisopropy lethy lamin, nebo alkoholát alkalického kovu, jako methoxid sodný nebo terc-butoxid draselný, pro úpravu pH nebo neutralizaci vytvořené kyseliny nebo uvolnění báze aminosloučeniny, která je použita ve formě kyselé adiční soli, nebo N—hydroxyazolu, jako 1-hydroxybenztriazolu, nebo katalyzátoru jako 4-dimethylaminopyridinu. Podrobnosti o metodách přípravy aktivovaných karboxylových kyselin a o tvorbě amidických vazeb a esterových vazeb a také literární zdroje jsou uvedeny v různých standardních odkazech jako, například, J, March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, nebo Houben-Weyl, Methoden der organíschen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag.
Tvorba etherové vazby mezi stavebními bloky obecného vzorce IV a V kondenzaci skupiny E a G se provádí různými, odborníkům běžně známými metodami. Pokud je ve sloučenině obecného vzorce IV, kde n je odlišné od nuly, skupina E atom halogenu, skupina sulfonyloxyskupina nebo jiná skupina odstupující při nukleofílní substituci, a skupina G je hydroxyskupina, reakce je
-22CZ 301855 B6 mezi substituovaným alkylhalogenidem, atd., a aromatickou, tj. fenolickou nebo heteroaromatickou hyxdroxyskupinou, a odpovídá dobře známé Williamsonově reakci. Pokud je skupina E hydroxyskupina a skupina G je atom halogenu, nebo jiná skupina odstupující při nukleofilní substituci, reakce je mezi alkoholem nebo fenolem a aryl- nebo heteroarylhalogenidem, atd., aje aromatickou nukleofilní substitucí. Posledně jmenovanou reakci lze provádět v případě, že aromatický kruh ve sloučenině obecného vzorce V je aktivován elektronakceptomími skupinami, jako nitroskupinou, nebo atomy dusíku v kruhu. Podrobnosti o provádění těchto reakcí, například s ohledem na rozpouštědla nebo přídavek bází, lze najít ve výše uvedených odkazech, jako J. March (shora uvedená citace), a Houben-Weyl (shora uvedená citace). Všestranná metoda, která se výhodně používá pro tvorbu etherové vazby, je kondenzace sloučenin obecného vzorce IV a V, kde obě skupiny E a G jsou hydroxyskupiny, za podmínek Mitsunobuovy reakce. V této reakci se hydroxyskupina aktivuje reakcí s esterem azodikarboxylové kyseliny jako diethyl-azodikarboxylátem (DEAD) nebo diisopropyl-azodikarboxylátem (D1AD) a fosfanem jako trifenylfosfanem nebo tributylfosfanem, a stává se tak náchylnou k nukleofilní substituci, napří15 klad druhou hydroxysloučeninou. Reakce se může obvykle provádět za mírných podmínek v aprotickém rozpouštědle jako v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotách od asi 0 °C do asi laboratorní teploty. Podrobnosti o Mitsunobuově reakci jsou uvedeny, například v O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28, nebo v níže uvedených příkladech.
Chránící skupiny, které ještě být v produktech, získaných výše uvedenými reakcemi, přítomné, se pak odstraňují standardními postupy. Například, terc-butylové chránící skupiny, obzvláště terc-butylesterová skupina, která je chráněnou formou skupiny COOH, se dá odstranit, tj. přeměnit v případě terc-butylesteru, na karboxylovou skupinu působením trifluoroctové kyseliny. Benzylové skupiny se mohou odstranit hydrogenací. Fluorenylmethyloxykarbonylové skupi25 ny se mohou odstranit sekundárním aminem jako piperidinem. Jak již bylo vysvětleno, po spojovací reakci se také mohou z vhodných skupin prekurzorů generovat funkční skupiny nebo, jeli to vhodné, s produkty spojování je možno provádět standardními postupy další reakce, například acylační reakce nebo esterifikační reakce. Dále je pak možno známými postupy provádět přeměnu na fyziologicky přijatelné soli nebo předléčivo sloučeniny obecného vzorce I.
Výše a níže popsané reakce, které se v syntézách sloučenin obecného vzorce I provádějí, se mohou obecně provádět metodami konvenční rozpouštědlové chemie a také metodami chemie v pevné fázi, které jsou dobře známé, například v syntéze peptidů. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují, například, metodami chemie v pevné fázi postupem, které se skládá z
a) připojení sloučeniny obecného vzorce VI, kde skupina Z2 je hydroxyskupina a aminoskupina chráněná skupinou Fmoc a L-substituovaná guanidinová skupina je chráněná skupina guanidinová, ke spojce citlivé vůči kyseliny připojené k pryskyřici nebo obecně k pevnému nosiči, a odštěpení chránící skupiny Fmoc,
b) připojení sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z1 je hydroxyskupina, k volné aminoskupině,
c) připojení sloučeniny obecného vzorce IV k meziproduktu vázanému k pryskyřici reakcí skupin E a G za vzniku etherové vazby, například připojení sloučeniny obecného vzorce IV, kde
E je hydroxyskupina, k meziproduktu, kde G je hydroxyskupina, za podmínek Mitsunobuovy reakce v přítomnosti azodikarboxylátu a trifenylfosfanu, a
d) uvolnění sloučeniny získané podle stupňů a) až c) z pryskyřice působením kyseliny trifluoroctové.
Pryskyřice nebo spojka použitá v tomto postupu může být takového typu, kde karboxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce VI, která se připojuje k pryskyřici nebo spojce, se přemění na skupinu amidickou C(=O)-NH2, například Knorrův můstek nebo Rinkova amidová pryskyřice.
-23CZ 301855 B6
Reakční směs obsahující konečnou sloučeninu obecného vzorce I nebo meziprodukt se obecně zpracuje, je-li to vhodné, produkt se pak čistí běžnými odborníkovi známými postupy. Syntetizovaná sloučenina se, například, čistí dobře známými postupy jako krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií na reversní fází (RP-HPLC) nebo jinými separačními metodami založenými, například, na velikosti, náboji nebo hydrofobicitě sloučeniny. Pro charakterizaci sloučeniny podle vynálezu se podobně používají běžně známé metody jako NMR, IČ a hmotnostní spektrometrie (MS).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory serinproteázy, které inhibují krevní koagulační enzymový faktor Xa a/nebo faktor Vila. Obzvláště jsou vysoce aktivními inhibitory faktoru Xa. Jsou to specifické inhibitory serinproteázy vzhledem k tomu, že neinhibují podstatně aktivitu jiných proteáz účastnících se koagulace krve a/nebo cesty fibrinolysy, jejichž inhibice je nežádoucí, jako plasminu a trombinu, obzvláště trombinu (při stejné použité koncentraci inhibitoru). Aktivita sloučenin obecného vzorce I se dá obecně stanovovat, například, níže popsanými rozbory nebo jinými odborníkům známými rozbory. Pokud se týká inhibice faktoru Xa, výhodné provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny, které mají pro inhibici faktoru Xa hodnotu Ki < 1 μΜ, zvláště výhodně <0,1 μΜ, jak se stanoví níže popsaným postupem, současně s nebo bez inhibice doprovodného faktoru Vila, a které s výhodou neinhibují podstatně aktivitu jiných proteáz účastnících se koagulace a fibrinolysy, jejichž inhibice je nežádoucí (pri stejné použité koncentraci inhibitoru). Sloučeniny podle vynálezu inhibují katalytickou aktivitu faktoru Xa buď přímo komplexem protrombinázy nebo v podobě rozpustné podjednotky, nebo nepřímo inhibici skladby faktoru Xa do komplexu protrombinázy. Pokud se týká inhibice faktoru Vila, výhodné provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny, které mají pro inhibici faktoru Vila hodnotu Ki < 10 μΜ jak se stanoví níže popsaným postupem, současně s nebo bez inhibice doprovodného faktoru Xa, a které s výhodou neinhibují podstatně aktivitu jiných proteáz účastnících se koagulace a fibrinolýzy, jejichž inhibice je nežádoucí (při stejné použité koncentraci inhibitoru).
Pro jejich inhibiční aktivitu faktoru Xa a/nebo faktoru Vila jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné farmakologicky aktivní sloučeniny, které jsou, například, vhodné pro ovlivňování krevní koagulace (nebo srážení krve) a fibrinolýzy a pro léčení a profylaxi, například, kardiovaskulárních potíží, tromboembolických nemocí nebo restenóz. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a jejich proléčiva se mohou podávat zvířatům, s výhodou savcům, a obzvláště lidem jako léčiva pro terapii a profylaxi. Mohou se podávat jako takové, nebo ve směsích s jinými, nebo ve formě farmaceutických přípravků, které umožňují enterální a parenterální podávání a které obsahují jako aktivní složku účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího proléčiva vedle běžných farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo aditiv.
Předkládaný vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv pro použití jako léčiv, použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv pro výrobu léčiv pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo ovlivnění koagulace krve nebo fibrinolýzy nebo terapii nebo profylaxi shora nebo níže uvedených onemocnění, tromboembolických onemocnění nebo restenóz. Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro ovlivnění koagulace krve nebo fibrinolysy nebo pro terapii nebo profylaxí shora nebo níže uvedených onemocnění, například pro použití v terapii a profylaxi kardiovaskulárních potíží, tromboembolických onemocnění nebo restenóz, a metod léčení zaměřené na cíle zahrnující uvedené metody terapie a profylaxe. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických přípravků (nebo farmaceutických směsí), které obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího proléčiva vedle běžných farmaceuticky přijatelných nosičů, tj. jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo přísad a/nebo pomocných látek nebo aditiv.
-24CZ 301855 Β6
Léčiva se podávají orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, potahovaných tablet, granulí, tvrdých a měkkých želatinových kapsulí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podávání se však také dá provádět rektálně, například ve formě čípků, nebo parenteráfně, například intravenosně, intramuskulámě nebo subkutánně, ve formě injekčních roztoků, mikrokapsulí, implantátů nebo tyčinek, nebo perkutánně nebo topicky, například ve formě mastí, roztoků nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě aerosolů nebo nosních sprejů.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují běžně známým způsobem a odborníkovi běžným, vedle slouČenin(y) obecného vzorce I a/nebo jej {(jejich) fyziologicky přijatelné(ých) soli (í) a/nebo jejího(jejich) předléčiva(předléčiv) se používá farmaceuticky přijatelný inertní anorganický a/nebo organický nosič. Pro výrobu pilulek, tablet, potahovaných tablet a tvrdých želatinových kapsulí je možno použít, například, laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli, atd. Pro měkké želatinové kapsule a Čípky jsou vhodnými nosiči, například, tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní a ztužené oleje, atd. Pro výrobu roztoků nebo emulzí nebo sirupů jsou vhodné nosiče, například, voda, šalina, alkoholy, glycerol, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje, atd. Pro mikrokapsule, implantáty a tyčinky jsou vhodnými nosiči, například, kopolymery kyseliny glykolové nebo kyseliny mléčné. Farmaceutické přípravky normálně obsahují asi 0,5 až asi 90 % hmotnostních sloučenin obecného vzorce í a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejich předléčiva. Množství aktivní složky obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího předléčiva je ve farmaceutickém přípravku od asi 0,5 do asi 1000 mg, s výhodou od asi 1 do asi 500 mg.
Vedle aktivní složky obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího předléčiva a vedle nosiče mohou farmaceutické přípravky obsahovat aditiva jako, například, plniva, rozvolňovadla, pojivá, mazadla, zvlhčovadla, stabilizátory, emulgátory, konzervační prostředky, sladidla, barviva, ochucovadla, vonidla, zahušťovadla, ředidla, pufrovací látky, rozpouštědla, látky podporující rozpouštění, činidla pro dosažení depot-efektu, soli pro úpravu osmotického tlaku, potahovací činidla nebo antioxidanty. Přípravky také mohou obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jejich předléčiv. V případě, že farmaceutické přípravky obsahují dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I, výběr individuálních sloučenin se směřuje k dosažení specifického celkového farmakologického profilu farmaceutického přípravku. Například, vysoce účinná sloučenina s kratší dobou účinku se může kombinovat s dlouze působící sloučeninou s nižším účinkem. S ohledem na volbu substituentů ve sloučeninách obecného vzorce I umožňuje přípustná flexibilita velké ovládání biologických a fyzikálně-chemických vlastností sloučenin a umožňuje tedy výběr vhodných sloučenin. Farmaceutické přípravky také mohou obsahovat vedle nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího předléčiva jednu nebo více dalších terapeuticky nebo profylakticky aktivních složek.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejich předléčiva jsou jako inhibitory faktoru Xa a/nebo faktoru Vila obecně vhodné pro léčení a profylaxi stavů, ve kterých aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila hraje úlohu nebo má nežádoucí rozsah, nebo které se dají výhodně ovlivnit inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo snížit jejich aktivitu, nebo pro prevenci, úlevu, nebo pro léčbu, kde lékař požaduje inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo snížení jejich aktivity. Protože inhibice faktoru Xa a/nebo faktoru Vila ovlivňuje koagulaci krve a fibrinolýzu, jsou obecně sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli ajejich předléčiva vhodné pro snížení krevní srážlivosti, nebo pro léčení a profylaxi stavů, při kterých hraje roli aktivita krevního koagulačního systému nebo je nežádoucího rozsahu, nebo které se dají výhodně ovlivnit snížením krevní srážlivosti, nebo pro prevenci, úlevu, nebo pro léčbu, kde lékař požaduje sníženou aktivitu krevního srážecího systému. Specifický předmět předkládaného vynálezu tedy je snížení nebo inhibice nežádoucího krevního srážení, obzvláště u lidí, podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo předléčiva a také jejích farmaceutické přípravky.
-25CZ 301855 B6
Stavy, při kterých se s výhodou používá sloučenina obecného vzorce, zahrnují, například, kardiovaskulární onemocnění, tromboembolická onemocnění nebo komplikace přidružené, například, infekcí nebo chirurgickém zákroku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou použít ke snížení zánětlivé odezvy. Příklady léčení specifických potíží nebo profylaxe, při kterých se používají sloučeniny obecného vzorce I, jsou koronární srdeční onemocnění, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulámí restenóza, například restenóza po angioplastice jako PTCA, syndrom respiračního stresu dospělých, víceorgánové selhání, mozková příhoda a roztroušené intravaskulámí srážecí potíže. Příklady souvisejících komplikací spojených s chirurgicio kým zákrokem jsou trombóza jako hlubokožilní a proximální žilní trombóza, která se po chirurgickém zákroku může vyskytnout. Sloučeniny podle vynálezu mohou s ohledem na jejich farmakologickou aktivitu nahradit nebo doplnit jiné antikoagulační látky jako heparin. Použití sloučeniny podle vynálezu může vést, například, k úspoře nákladů v porovnání s jinými antikoagulancii.
Při použití sloučenin obecného vzorce I se může dávka měnit v Širokém rozmezí a jak je běžné a lékaři známé, je třeba ji přizpůsobit individuálním podmínkách pro každý individuální případ. Dávka, například, závisí na použité konkrétní sloučenině, na povaze a vážnosti onemocnění, které se léčí, na způsobu a rozvrhu podávání, nebo zda se léčí akutní nebo chronické stavy, nebo zda se provádí profylaxe. Vhodné dávkování se dá stanovit klinickými postupy dobře známými odborníkům v medicíně. Pro získání žádaného výsledku obecně, je denní dávka u dospělých vážících 75 kg od asi 0,01 do asi 100 mg/kg, s výhodou od 0,1 do asi 50 mg/kg, obzvláště od asi 0,1 do asi 10 mg/kg (pro každý případ v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávku je možné rozdělit, obzvláště v případě podávání relativně velkých množství, na několik, například 2, 3 nebo 4, rozdělené dávky. Jako obvykle může být nutné uvedenou denní dávku v závislosti na individuálním chování vychýlit nahoru nebo dolů.
Sloučenina obecného vzorce I se dá také použít výhodně jako antikoagulancium in vitro. Například, aby se zabránilo koagulaci vzorku krve, může se účinné množství sloučeniny podle vynálezu spojit s tímto čerstvě odebraným vzorkem. Sloučenina obecného vzorce I a její soli se mohou dále používat pro diagnostické účely, například pro diagnosy in vitro, a jako pomocné látky při biochemických výzkumech. Například se může sloučenina obecného vzorce 1 použít v rozboru při identifikaci přítomnosti faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo při isolaci faktoru Xa a/nebo faktoru Vila v podstatně čistší formě. Sloučenina podle vynálezu se dá značit, například, radioisotopem, a značená sloučenina vázat k faktoru Xa a/nebo faktoru Vila se pak detekuje rutinními metodami vhodnými pro určitou značku. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se tedy mohou výhodně použít jako vzorek pro detekci polohy nebo množství aktivity faktoru Xa a/nebo faktoru Vila in vivo, in vitro nebo ex vivo.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou použít jako syntetické meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin, obzvláště farmaceuticky aktivních látek, které se dají získat ze sloučenin obecného vzorce I, například zavedením substituentů nebo modifikací funkčních skupin.
Má se za to, že modifikace, které podstatně neovlivňují aktivitu různých provedení tohoto vyná45 lezu, jsou zahrnuty ve zde popsaném vynálezu. Následující příklady proto slouží pouze k ilustraci a nijak neomezují rozsah předloženého vynálezu.
-26CZ 301855 B6
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
Arginin Arg terc-butyl tBu dichlormethan DCM diethyl-azodikarboxylát DEAD diisopropyl-azodikarboxylát DLAD
Ν,Ν'-xIiisopropylkarbodiimid DIC
N,N-diisopropyl-N-ethy lamin DIE A
Ν,Ν-dimethylformamid DMF dimethylsulfoxid DMSO
N-ethylmorfolin NEM
9-fluorenylmethyloxy karbonyl Fmoc
N-hydroxybenztriazol HOBt
Methanol MeOH
2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl- PBF tetrahydrofuran THF trifluoroctová kyselina TFA
O-((kyan(ethoxykarbonyl)methyl)amino)-1,1,3,3-tetramethylutronium tetrafluorborát TOTU
Když se v závěrečném kroku syntézy sloučeniny používá kyselina, jako kyselina trifluoroctová 25 nebo kyselina octová, například když se použije kyselina trifluoroctová pro odstranění terc-butylové skupiny nebo když se sloučenina čistí chromatografíi při použití eluentu, který takovou kyselinu obsahuje, v některých případech se, v závislosti na způsobu zpracování, například detailech postupu sušení vymražo váním, získá sloučenina zčásti nebo úplně ve formě soli použité kyseliny, například ve formě soli kyseliny octové nebo soli kyseliny trifluoroctové nebo soli kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 1 (S)-4-Nitro-N-( 1-karbamoy l-4-guanidinobuty 1)-3-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]benzamid
Ve viálce se na 300 mg pryskyřice Tengatelu® funcionalizované můstkem Rink (kapacita 0,28mmol/g) navazuje 600 mg Fmoc-Arg(Boc)2 v přítomnosti 151 mg HOBt a 172 mg DIC v 4 ml suchého DMF. V reakci se pokračuje přes noc při teplotě místnosti a opakuje se další
2 hodiny. Z funkcionalizované pryskyřice se odstraňuje Fmoc reakcí s 50% piperidinem v DMF po dobu 15 minut.
Odchráněná pryskyřice se promyje a reaguje s 183 mg 3-hydroxy-4-nitrobenzoovou kyselinou v přítomnosti 152 mg HOBt a 176 mg DIC 3 hodiny v 3 ml suchého DMF pri teplotě místnosti.
Pryskyřice se promyje DMF.MeOH a DCM a suší 3 hodiny za vakua. Sušená pryskyřice se promyje bezvodým THF a smíchá s 267 mg trifenylfosfanu a 201 mg 2-(2,4-dichlorfenyl> ethanolu ve 2 ml bezvodého THF. Suspendovaná pryskyřice se 20 minut chladí v ledničce
-27CZ 301855 B6 a smíchá s 180 μ l DEAD rozpuštěného v THF. Směs se reaguje 15 h pri teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje THF, DMF, MeOH, DCM a štěpí 2 hodiny směsí TFA/voda (95/5) při teplotě místnosti. Roztok konečného produktu se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbylý produkt se lyofilizuje ze směsi acetonitrilu a vody, Lyofilízová pevná látka se čistí HPLC a konečný produkt se charakterizuje hmotnostní spektrometrii metodou electrospray (ES-MS). MS: 511 (M+H)+
Příklad 2 io (S)-4-Am ino-N-{ 1 -karbamoy 1-4-guan idinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]benzamid
Tato sloučenina se připravuje podle přikladu 1. Před odštěpením konečné sloučeniny z pryskyřice se pryskyřice smíchá s 210 g chloridu cínatého a 300 μΐ kyseliny octové v 2,5 ml DMF. Suspen15 dováná pryskyřice se míchá při teplotě místnosti hodin. Pryskyřice se promyje, vysuší a rozdělí na tři části. Jedna část se štěpí a zpracuje jako v příkladu 1 za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Druhá a třetí část se použije v příkladech 3 a 4.
MS: 481 (M+H)+
Příklad 3 (S )-4—Acety lm ino-N-( 1 -karbamoy 1-4-guan i dinobuty 1)—3—[2—(2,4-dich lorfenyl)ethoxy ]benz25 amid
V
105 mg druhé části pryskyřice získané v příkladu 2 se promyje DCM obsahujícím 10 % DIEA a reaguje se směsí DCM a acetanhydridu (1/1) 15 hodin pri teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje, vysuší a konečný produkt se odštěpí a zpracuje jako v příkladu 1.
MS: 523 (M+H)+
-28CZ 301855 B6
Příklad 4
Kyselina (S)-N-{4-(l-karbamoyI-4-guanidÍnobutyIkarbamoyl)-2-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy] fenyl} suke inamová
116 mg třetí části pryskyřice získané v příkladu 2 se reaguje se 160 mg sukcinanhydridu podobným způsobem jako v příkladu 3. Pryskyřice se promyje, vysuší a konečný produkt se odštěpí a zpracuje jako v příkladu 1.
MS: 589,9 (M+H)
Příklad 5 (S)-4-Brom-N-( 1 -karbamoy 1-4-guanidinobuty 1)-3-(2-(2,4-dich lorfeny l)ethoxy]-5_hy droxybenzamid
500 mg pryskyřice Rink (kapacita 0,3 mmol/g) funkcionalizovaná Arg(Boc)2 se spojuje se 176 mg 3,5-dihydroxy-4-brombenzoové kyseliny v přítomnosti 110 mg DIC a 78 mg HOBt v DMF. Pryskyřice se pak promyje a reaguje s 30% roztokem benzyItrimethylamonium-hydroxidu v DMF po dobu 1 hodiny. Pryskyřice se promyje DMF, 10% kyselinou octovou v DMF, DMF, a DCM a suší za vakua 3 hodiny. Vysušená pryskyřice se promyje THF a smíchá s 0,2 mmol tri-fenylfosfanu a 0,2 mmol 2-{2,4-dichlorfenyl)ethanolu ve 2 ml suchého THF. Suspenze pryskyřice se chladí v ledničce 16 minut a pak se přidá 50 μΐ (0,2 mmol) DIAD v 0,5 ml suchého THF. Reakce se nechá probíhat přes noc při teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje suchým THF a reakce se opakuje dalších 8 hodin. Pryskyřice se promyje, vysuší a konečný produkt se odštěpí a zpracuje podle příkladu 1.
MS: 561,8 (M+H)+
-29CZ 301855 B6
Příklad 6 (S)-N-( 1-Karbamoy 1-4-guan idinobuty l)-3-[2-(2,4—dichlorfeny l)-ethoxy]-5-hydroxy—4methy lbenzamid
OH
Cl
O nh2
N NH. H
NH
X
239 mg pryskyřice Rink (kapacita 0,43 mmol/g) funkcionalizované Arg(Boc)2 se spojuje se 106 mg 3,5-dihydroxy—4-methyl benzoové kyseliny v přítomnosti 85 mg DIC a 90 mg HOBt v 1,5 ml DMF. Pryskyřice se pak promyje a reaguje 45 minut s 15% roztokem benzyltrimethylamoniumhydroxidu v DMF, DMF a DCM a suší 4 hodiny za vakua. Vysušená pryskyřice se io promyje suchým THF a smíchá se 145 mg (0,5 mmol) trifenylfosfanu a 25 μΐ bistrimethylsilylacetamidu v THF a ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. V samostatné viálce se připraví směs
100 mg (0,2 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)ethanolu a 100 μΐ DIAD v suchém THF. Reakční směs se přidá k pryskyřici předem chlazené 10 minut v ledničce. Reakce se pokračuje přes noc pri teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje, vysuší a konečný produkt se odštěpí a zpracuje podle příkladu 1.
MS: 496,1 (M+H/
Příklad 7 (S )-2-Am ino-N-( 1-karbamoy 1—4-guan id inobuty l)-5-[2-(2,4—dich I orfeny 1 )ethoxy ] benzam id
N NH H '2
306 mg pryskyřice Rink (kapacita 0,43 mmol/g) funkcionalizované Arg(Boc)2 se spojuje se
146 mg 5-hydroxy-2-nitrobenzoové kyseliny v přítomností 136 mg DIC a 140 mg HOBt v 2 ml DMF po dobu 3 hodin pri teplotě místnosti. Pryskyřice se pak promyje a reaguje 60 minut s 15% roztokem benzyltrimethylamoniumhydroxidu v DMF. Pryskyřice se promyje DMF, 10% kyselinou octovou v DMF, DMF a DCM a suší 4 hodiny za vakua. Vysušená pryskyřice se promyje suchým THF a smíchá s 534 mg (2 mmol) trifenylfosfanu, 422 mg (2 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)ethanolu a 400 μΐ (2 mmol) DIAD v suchém THF. Směs se ponechá přes noc pri teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje a nechá reagovat s 415 mg monohydrátu chloridu cínatého ve 2 ml DMF a 0,5 ml trifluorethanolu. V redukci se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Pryskyřice se promyje, vysuší a konečný produkt se odštěpí a zpracuje jako v příkladu 1.
MS: 481 (M+H/
Následující příklady sloučenin se připraví analogicky podle shora uvedených příkladů.
-30CZ 301855 B6 ίο
NH
Λ
Příklad 8
Příklad 9
Příklad 10
Příklad 11
Ra
CHi
CH3O
NO>
MS (M+H)+
432.2
446
462.3
477
NH.
(Ia)
Příklady sloučenin obecného vzorce Ib:
(Ib)
Příklad 12
Příklad 13
Příklad 14
Příklad 15
Rb
H
CH3 ch3o no2
MS (M+H)+
399.2
413.2
429.2
444.3
-31 CZ 301855 B6
Rc MS (M+H)+
Příklad 16 H 412,2
Příklad 17 ch3 426,2
Příklad 18 ch3o 442,3
Příklad 19 no2 457,3
Příklad 20 nh2 427,2
Příklady sloučenin obecného vzorce Id:
(Id)
Příklad 21 H 443,3
Příklad 22 ch3 457,3
Příklad 23 ch3o 473,3
Příklad 24 no2 488,3
Příklad 25 nh2 458,3
-32CZ 301855 B6
Příklady sloučenin obecného vzorce Ie:
(Ie)
Re
Příklad 26 H io
Příklad 27 CH3
Příklad 28 CH3O
Příklad 29 NO2
Příklad 30 NH2
MS (M+H)+
466.3
480.3
496.3
511.3
481.3
Příklady sloučenin obecného vzorce If:
(if)
Rf MS (M+H)
Příklad 31 4—nitrofenyl 494,3
Příklad 32 2,4,6-tr i methyl fenyl 491,3
Příklad 33 4-kyanofenyl 474,3
Příklad 34 2,4-dichlorfenyl 517,3
-33 CZ 301855 B6
Příklady sloučenin obecného vzorce Ig:
(ig)
5 R8 MS (M+H)+
Příklad 35 2,4—dichlorfenyl 468,3
10 Příklad 36 2,4-dimethoxyfenyl 474,3
Příklad 37 2,4,6-trimethylfenyl 442,3
Příklad 38 (S)-3-[2-{2,4-Dichlorfěnyl)ethoxy]-N-{4-guanidino-l-[(2—fenylethyl)karbamoyllbutyl}-420 methoxvbenzamid
a) Ethyl—3—[2-(2,4- Dichlorfenyl)ethoxyJ—4—methoxybenzoát
K roztoku 10 g (38,3 mmol) trifenylfosfanu ve 100 ml THF se přidá během 5 minut 6,7 g 25 (3,83 mmol) DEAD při teplotě místnosti. Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá 5 g (25,5 mmol) ethyl-3-hydroxy-4—methoxybenzoátu a 4,87 g (25,5 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)ethanolu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se dělí chromatografií za vzniku 3,6 g (38 %) sloučeniny uvedené v názvu.
b) Kyselina 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoová
Roztok 3,6 g (9,8 mmol) ethy l-3-[2-(2,4-dichIorfenyl)ethoxy]~4—methoxybenzoátu v 30 ml ethanolu a 5,4 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje. Pevná látka se míchá s 5 ml 2N HC1 a filtruje a získá se 2,44 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu.
-34CZ 301855 B6
c) (S)-3-[2-(2,4-Dichlorfeny I)ethoxy]-N-{4-guanidino- l-[(2-feny lethy l)karbamoyl]butyl }4—methoxy benzamid
Roztok 78 mg (0,23 mmol) Arg-(2-fenylethyl)amidu, 100 mg (0,23 mmol) kyseliny 3-[2-(2,4dichlorfenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoové, 99 mg (0,3 mmol) TOTU a 78 mg (0,6 mmol) DIEA v 1,5 mmol DMF se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K roztoku se přidá 10 ml DCM, který se pak promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se sráží diethyletherem a methanolem za vzniku 32 mg (22 %) sloučeniny uvedené v názvu.
o
MS: 600,3 (M+H)+
Příklad 39 (S)-4—Broni-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-N-{4-guanidino-l-[(pyrid-3-ylmethyl)karbamoyl]butyl]}-5~hydroxybenzamid
a) Ethyl-4-brom-3-[2-(2,4“-dichlorfenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoát
K roztoku 17,8 g (67,9 mmol) trifenylfosfanu, 8,8 ml (67,9 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)ethanolu a 16 g (61,3 mmol) ethyM—brom-3,5_dihydroxybenzoátu v 25 mí THF se při teplotě 6 až 18 °C přidá roztok 10,6 ml (67,9 mmol) DEAD ve 40 ml THF během 45 minut. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se míchá se směsí cyklohexan/ethylacetát (1:1) a filtruje. Pevný zbytek se míchá s cyklohexanem a filtruje. Zbývající pevná látka se rozdělí chromatografií (cyklohexan/ethylacetát (1/1)) a získá se 25,6 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu.
MS: 433,1 (M+H)+
b) Kyselina 4-brom-3-(2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoová
Roztok 25,6 g (59 mmol) ethyl-4-brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-hydroxybenzoátu v 300 ml ethanolu, a 2,36 g (65 mmol) hydroxidu sodného v 15 ml vody, se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodný roztok se okyselí IN HC1 a sraženina se filtruje a získá se 4,35 g (31 %) sloučeniny uvedené v názvu.
MS: 407,2 (M+H)+
-35CZ 301855 B6
c) (S)-4-Brom-3-f2-(2,4—dichlorfenyl)ethoxyJ-N-{4-guanidino-l-[(pyridin-3-methyl)karbamoyl]butyl]}-5-hydroxybenzamid mg (0,11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se přidá k roztoku 40 mg (0,1 mmol) kyseliny 5 4-brom-3-[2-(2,4~dÍchlorfenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoové, 74 mg (0,1 mmol) Arg(PBF)(pyrid-3-ylmethyl)-amidu, 14 mg (0,1 mmol) HOBt a 25 μΙ NEM. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá 1 ml TFA a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Produkt se sráží přídavkem vody a ethylacetátu, ío odfiltruje a poskytne 43 mg (49 %) sloučeniny uvedené v názvu.
MS: 653,3 (M+H)+
Následující příklady sloučenin se připraví analogicky podle shora uvedených příkladů.
Příklady sloučenin obecného vzorce Ih:
Příklad 40
Příklad 41
Příklad 42
Příklad 43
Příklad 44
Příklad 45
Příklad 46
Příklad 47 (pyrid-4—y Imethy 1 )am ino benzy lamino
3- methoxybenzylamino
4- chlorbenzy lamino
4-methoxy benzy lamino dimethylamino hydroxy n-propyloxy
653,3
652.2
682.2
686,2
682,3
590.2
563.2
605.2 (Ih)
Příklady sloučenin obecného vzorce li:
5 A MS (M+H)
Příklad 48 dimethy lamino 524,3
io Příklad 49 hydroxy 497,3
Příklad 50 n-propyloxy 539,3
Farmakologické testování
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat faktor Xa nebo faktor VHa nebo jiné enzymy jako trombin, plasmin, nebo trypsin se dá určit stanovením koncentrace sloučeniny obecného vzorce 1, která inhibuje enzymovou aktivitu o 50 %, tj. hodnoty IC50, která je ve vztahu s inhibiční konstantou Ki. V chromogenní analýze se používá purifikovaných enzymů. Koncentrace inhibitoru, která způsobí 50% pokles rychlosti hydrolýzy substrátu, se stanoví lineární regresí po vynesení relativních rychlostí hydrolýzy (v porovnání s neinhibovaným kontrolním pokusem) proti log koncentrace sloučeniny obecného vzorce I. Pro výpočet inhibiční konstanty Ki se hodnota ICso koriguje pro kompetici se substrátem za použití vzorce
Ki = IC50/{ 1 + (koncentrace substrátu/Km)}, kde Km je Michaelis-Mertenova konstanta (Chen a PrusofT, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125, zde uvedené jako odkazy).
a) Stanovení faktoru Xa
Při testu za účelem stanovení inhibice aktivity faktoru Xa se používá pufr TBS-PEG (50 mM
Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCI, 0,05 % (hmotn./obj .) NaN3). Hodnota IC50 se stanoví smísením 25 μΐ lidského faktoru Xa (Enzyme Research Laboratories, lne., South Bend, Indiana) v TBS-PEG ve vhodných jamkách Costarovy mikrotitrační destičky s poloviční plochou; 40 μΐ 10% (objemově) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaná kontrola) nebo různých koncentrací testované sloučeniny zředěné v 10% (objemově) DMSO v TBS-PEG; a substrátu S-2765 (N(a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nit-roanilid, Kabi Pharmacia, lne, Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
Test se provádí preinkubací sloučeniny obecného vzorce I s enzymem po dobu 10 minut. Pak se test zahájí přidáním substrátu, aby se získal celkový objem 100 μΐ. Počáteční rychlost hydrolýzy chromogenního substrátu se měří změnou absorbance při 405 nm pomocí kinetického deskového snímače Bio-tek Instruments (Ceres UV900Hdi) při 25 °C z lineární části časového průběhu
-37CZ 301855 B6 (obvykle 1,5 minuty po přidání substrátu). Koncentrace enzymu je 0,5 nM a koncentrace substrátu je 140 μΜ.
b) Stanovení faktoru Vila
Inhibiční aktivita vůči aktivitě faktoru Vlla/tkáňovému faktoru se stanoví pomocí chromogenního testu popsaného v J. A. Ostrém a kok, Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, na který se zde odkazujeme. Kinetické testy se provádí při 25 °C na mikrotitračních destičkách s poloviční plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachuchetts) s použitím kinetického deskového snímače io (Molecular Devices Spectramax 250). Typický test se skládá z 25 μΐ lidského faktoru Vila a TF (konečná koncentrace 5 nM a 10 nM) spojeného se 40 μΐ roztoku inhibitoru v 10% DMSO/TBSPEG pufru (50 mM Tris, !5mM NaCI, 5 mM CaCl2, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po
ISminutové preinkubační době, se test iniciuje přídavkem 35 μΐ chromogenní substance S—2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitro-anilid, Pharmacia Hepar lne., 500 μΜ konečná koncentrace).
Byly získány následující výsledky (inhibiční konstanta Ki (Fxa) pro inhibici faktoru Xa a Ki (FVIIa) pro inhibici faktoru Vila).
20 Sloučenina v příkladu Ki (FXa) (μΜ) Ki (FVIIa) (μΜ)
Příklad 1 0,048 188
Příklad 2 0,076
Příklad 3 0,67
25 Příklad 4 0,354 42
Příklad 5 0,018 58
Příklad 6 0,038 7,5
Příklad 8 Μ
Příklad 11 0,192
30 Příklad 16 6,15
Příklad 32 13 13
Příklad 34 0,75 9,8
Příklad 39 0,445 >200
Příklad 45 0,031 >200
35 Příklad 46 0,059 >200
Příklad 47 0,021 >200
Příklad 48 0,56 >200
Příklad 50 0,729 >200
Následující testy mohou sloužit pro zkoumání inhibice dalších vybraných koagulačních enzymů a dalších serinproteáz sloučeninami obecného vzorce I a tedy pro stanovení jejich specifičnosti,
c) Stanovení trombinu
Pro tento test se používá pufr TBS-PEG. IC50 se stanoví jako u faktoru Xa shora uvedeným způsobem s tím rozdílem, že substrátem je S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilíd, Kabi) a enzymem je lidský trombin (Enzyme Research Laboratories, lne., South Bend, Indiana). Koncentrace enzymu je 175 μΜ.
d) Stanovení plasminu
Pro tento test se používá pufr TBS-PEG. IC5o se stanoví jako u faktoru Xa shora uvedeným způsobem s tím rozdílem, že substrátem je S—2251 (E>-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid, Kabi) a enzymem je lidský plasmin (Kabi). Koncentrace enzymu je 5 nM a koncentrace substrátu je
300 μΜ.
-38CZ 301855 B6
e) Stanovení trypsinu
Pro tento test se používá pufr TBS-PEG obsahující 10 mM CaCl2. IC50 se stanoví jako u faktoru Xa shora uvedeným způsobem s tím rozdílem, že substrátem je ΒΑΡΝΑ (benzoyl-L-Arg-pnitroanilid, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) a enzymem je hovězí pankreatický trypsin (Type XIII, upravený TPCK, Sigma). Koncentrace enzymu je 50 nM a koncentrace substrátu je 300 μΜ.
Krysí arteriovenosní „shunt“ model trombózy
Antitrombitická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanoví pomocí krysího mimotělního arteriovenosního (AV) „shunt“. AV „shunt“ okruh se skládá z polyethylenové trubičky (PE 60) o délce 20 cm vložené do pravé krční tepny, trubičky z PE 160 o délce 6 cm, obsahující mercerizované bavlněné vlákno o délce 6,5 cm (5 cm je vystaveno průtoku krve) a druhé PE 60 trubičky (délky 20 cm) dokončující obvod v levé jugulámí žíle. Celý okruh se před zavedením naplní normálním solným roztokem.
Testovaná sloučenina se podává do ocasní žíly kontinuální infusí pomocí pístového čerpadla a škrticího katetru. Sloučenina se podává 30 minut, pak se „shunt“ otevře a nechá se produdít krev po dobu 15 minut (infiise celkem 45 minut). Na konci 1 Sminutové doby se „shunt“ sepne a nit se opatrně odstraní a zváží na analytické váze. Procento inhibice tvorby trombu se spočítá pomocí hmotnosti trombu získaného u kontrolních krys, kterým byla podávána infuse solného roztoku.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Guanidinoalkylamid obecného vzorce I ve kterém jedna, nebo dvě ze skupin Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II R°-(CH2)n-O- (II), a nula, jedna, dvě nebo tři ze skupin Y jsou atomy dusíku, a zbývající skupiny Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu Rl, kde skupiny Y jsou na sobě nezávislé a jsou totožné nebo rozdílné,
    L je atom vodíku,
    -39CZ 301855 B6
    A je skupina R3O- a skupina R4RSN-, k je 3,
    5 n je 2, skupina R° je fenylová skupina a monocyklická šestičlenná heteroarylová skupina obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jako heteroatomy v kruhu, kde skupina R° je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více totožnými nebo rozdílnými skupinami R2, skupina R1 je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a skupina RHRI2N-, kde skupiny R’ isou navzájem nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné a kde alkylové skupiny přítomné v R‘ jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více
    15 stejnými nebo rozdílnými substituenty R13, nebo dvě skupiny Rl vázané k sousedícím kruhovým uhlíkovým atomům společně s atomy uhlíku, ke
    20 kterým jsou vázány, tvoří aromatický kruh kondenzovaný ke kruhu znázorněnému v obecném vzorci I, kde kruh tvořený dvěma skupinami R* je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty R13, skupina R2 je atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,
    25 kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina a alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, kde alkylové skupiny přítomné v R2 jsou nesubstituovaný nebo substituovány jednou nebo více totožnými nebo rozdílnými atomy halogenů,
    R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny R4 a R5 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aiylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, Het- a Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde R4 a R5 jsou
    35 navzájem nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné, a kde skupina alkylová, arylová a skupina Het přítomné v R4 a R5 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více totožnými nebo rozdílnými substituenty R13, skupiny R11 a R12, které jsou na sobě nezávislé a mohou být totožné nebo rozdílné, jsou atom
    40 vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy karbony laiky 1 karbony lová skupina obsahující v alkylové části l až 6 atomů uhlíku, alky loxy karbony laiky Ikarbony lová skupina obsahující v obou alkylových Částech 1 až 6 atomů uhlíku a alky Ikarbony lová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
    45 skupina R13 je atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethy lová skupina a aminoskupina,
    Het je zbytek nasyceného, částečně nenasyceného nebo aromatického monocyklického nebo
    50 bicyklického tří- až desetičlenného heterocyklického kruhového systému obsahujícího jeden, dva, tři nebo čtyři totožné nebo rozdílné heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, ve všech jeho stereoizomemích formách a jej ich směsích v každém poměru, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
    -40CZ 301855 B6
  2. 2. N-Guanidinoalkylamid podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II, jak je definována v nároku 1, ve všech jeho stereoizomemích formách ajejich směsích v každém poměru, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. N-Guanidinoalkylamid podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém nula, jedna nebo dvě ze skupin Y jsou atomy dusíku, ve všech jeho stereoizomemích formách a jejich směsích, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. N-Guanidinoalkylamid podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, ve kterém je skupina Rl atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, skupina RuR12N- kde R11 a R12 jsou definovány podle nároku 1, a alkyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, ve všech jeho stereoizomemích formách a jejich směsích, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. N-Guanidinoalkylamid podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém A je skupina R4R5N-, kde R4 a R5 jsou definovány podle nároku 1, ve všech jeho stereoizomemích formách ajejich směsích, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. N-Guanidinoalkylamid podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin Y je atom uhlíku nesoucí skupinu obecného vzorce II.
    R°4CH2)n-O- (II) a nula, jedna nebo dvě ze skupin Y jsou atomy dusíku, a zbývající skupiny Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu Rl, kde skupiny Y jsou navzájem nezávislé a jsou totožné nebo rozdílné,
    A je skupina R4R5Nk je 3, n je 2,
    R° je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma totožnými nebo rozdílnými substituenty jak je definováno v nároku 1, ve všech jeho stereoizomemích formách ajejich směsích, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  7. 7. Způsob přípravy N-guanidinoalkylamidu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků lažó, vyznačující se tím,že se spojí sloučeniny obecného vzorce IV, V, VI a VII,
    R- <ch2> S-E (iv) , (VI) ,
    H-A (VII), ve kterých jsou skupiny R°, A, L, k a n definovány v nárocích 1 až 6, jedna nebo dvě ze skupin Y ve sloučenině obecného vzorce V jsou atomy uhlíku, ke kterým jsou skupiny G vázány, nula,
    -41 CZ 301855 B6 jedna, dvě nebo tri ze skupin Y jsou atomy dusíku, a zbývající skupiny Y jsou atomy uhlíku nesoucí skupinu R1, kde skupina Rl je definována v nárocích 1 až 6, ale kde ve skupinách R°, R*, A a L mohou být funkční skupiny také přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorových skupin, a ve kterých jedna ze dvou skupin E a G je hydroxyskupina a druhá je hydroxy5 skupina nebo nukleofilně substituovatelná odstupující skupina, g je jedna nebo dvě, a Z1 a Z2 jsou hydroxyskupiny nebo nukleofilně substituovatelné skupiny.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden Nguanidinoalkylamid obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo jeho ío fyziologicky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. N-Guanidinoalkylamid obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro použití jako inhibitor faktoru Xa a/nebo faktoru Vila.
    15 10. N-Guanidínoalkylamid obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro inhibici nebo snížení krevní srážlivosti nebo zánětlivé reakce nebo pro použití při léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, tromboem holických nemocí nebo restenóz.
CZ20021489A 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují CZ301855B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121623A EP1095933A1 (en) 1999-10-30 1999-10-30 Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021489A3 CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
CZ301855B6 true CZ301855B6 (cs) 2010-07-14

Family

ID=8239305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021489A CZ301855B6 (cs) 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6472562B1 (cs)
EP (2) EP1095933A1 (cs)
JP (1) JP4658430B2 (cs)
KR (1) KR100981593B1 (cs)
CN (1) CN1249026C (cs)
AR (1) AR026257A1 (cs)
AT (1) ATE264837T1 (cs)
AU (1) AU776797B2 (cs)
BR (1) BR0015186A (cs)
CA (1) CA2389412C (cs)
CZ (1) CZ301855B6 (cs)
DE (1) DE60010113T2 (cs)
DK (1) DK1228039T3 (cs)
EE (1) EE05168B1 (cs)
ES (1) ES2220553T3 (cs)
HR (1) HRP20020372B1 (cs)
HU (1) HUP0203627A3 (cs)
IL (2) IL149209A0 (cs)
ME (1) MEP54708A (cs)
MX (1) MXPA02003805A (cs)
NO (1) NO328016B1 (cs)
NZ (1) NZ518607A (cs)
PL (1) PL203859B1 (cs)
PT (1) PT1228039E (cs)
RS (1) RS50471B (cs)
RU (1) RU2253651C2 (cs)
SI (1) SI1228039T1 (cs)
SK (1) SK286856B6 (cs)
TR (1) TR200201181T2 (cs)
WO (1) WO2001032611A1 (cs)
ZA (1) ZA200203294B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2362733T3 (es) * 2003-07-04 2011-07-12 Lonza Ag Procedimiento mejorado para la síntesis en fase soportada.
HUE050063T2 (hu) * 2007-09-28 2020-11-30 Portola Pharm Inc Az XA faktor inhibitorainak antidótumai és ezek felhasználási módszerei
US8268783B2 (en) 2007-09-28 2012-09-18 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
RU2377990C1 (ru) * 2008-07-23 2010-01-10 Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет" Антитромботическое средство, влияющее на регуляцию функциональной активности тромбоцитов
WO2010056765A2 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same in combination with blood coagulating agents
WO2011008885A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulation of antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
SG191897A1 (en) 2011-01-10 2013-08-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR102229478B1 (ko) 2012-11-01 2021-03-18 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절인자를 사용하는 암의 치료
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008941A1 (en) * 1992-10-16 1994-04-28 Corvas International, Inc. Arginine keto-amide enzyme inhibitors
WO1994017035A1 (de) * 1993-01-20 1994-08-04 Dr. Karl Thomae Gmbh Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1999015498A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Astrazeneca Ab New npy antagonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206372B (en) * 1990-09-03 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new oligopeptides which selectively inhibit proliferation of haemopoietic cells and pharmaceutical compositions comprising same
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
CN1118209A (zh) 1993-01-20 1996-03-06 彼得·J·亚历山德罗维克斯 线监视系统
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
JP3655632B2 (ja) 1994-04-26 2005-06-02 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 第Ｘａ因子インヒビター
CA2206532C (en) * 1994-12-02 2006-07-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
CN1268116A (zh) * 1997-08-27 2000-09-27 橘生药品工业株式会社 3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体
DK1042287T3 (da) 1997-12-24 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Indolderivater som inhibitorer af faktor Xa
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
ES2226839T3 (es) * 1999-05-05 2005-04-01 MERCK &amp; CO., INC. Nuevos catecoles como agentes antimicrobianos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008941A1 (en) * 1992-10-16 1994-04-28 Corvas International, Inc. Arginine keto-amide enzyme inhibitors
WO1994017035A1 (de) * 1993-01-20 1994-08-04 Dr. Karl Thomae Gmbh Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1999015498A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Astrazeneca Ab New npy antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6664393B2 (en) 2003-12-16
US6472562B1 (en) 2002-10-29
SI1228039T1 (en) 2004-10-31
CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
DE60010113T2 (de) 2005-05-04
CA2389412A1 (en) 2001-05-10
TR200201181T2 (tr) 2002-09-23
EP1095933A1 (en) 2001-05-02
HK1050673A1 (en) 2003-07-04
NO328016B1 (no) 2009-11-09
AU1026501A (en) 2001-05-14
IL149209A (en) 2007-06-03
KR20020047310A (ko) 2002-06-21
DE60010113D1 (de) 2004-05-27
NZ518607A (en) 2003-10-31
MXPA02003805A (es) 2004-10-15
HUP0203627A2 (hu) 2003-03-28
CN1249026C (zh) 2006-04-05
EP1228039B1 (en) 2004-04-21
HRP20020372B1 (hr) 2011-01-31
WO2001032611A1 (en) 2001-05-10
CN1387508A (zh) 2002-12-25
AU776797B2 (en) 2004-09-23
IL149209A0 (en) 2002-11-10
HRP20020372A2 (en) 2004-08-31
ZA200203294B (en) 2003-01-29
YU29702A (sh) 2005-06-10
RU2253651C2 (ru) 2005-06-10
NO20022022D0 (no) 2002-04-29
HUP0203627A3 (en) 2004-12-28
EP1228039A1 (en) 2002-08-07
RS50471B (sr) 2010-03-02
ATE264837T1 (de) 2004-05-15
MEP54708A (en) 2011-05-10
PL203859B1 (pl) 2009-11-30
NO20022022L (no) 2002-04-29
JP2003513066A (ja) 2003-04-08
RU2002114041A (ru) 2004-01-20
KR100981593B1 (ko) 2010-09-13
ES2220553T3 (es) 2004-12-16
CA2389412C (en) 2009-12-01
AR026257A1 (es) 2003-02-05
EE200200199A (et) 2003-06-16
US20030162967A1 (en) 2003-08-28
SK5782002A3 (en) 2002-10-08
SK286856B6 (sk) 2009-06-05
PT1228039E (pt) 2004-09-30
EE05168B1 (et) 2009-06-15
JP4658430B2 (ja) 2011-03-23
BR0015186A (pt) 2002-07-23
PL354808A1 (en) 2004-02-23
DK1228039T3 (da) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
CZ301855B6 (cs) N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují
JP4231403B2 (ja) 抗蛋白分解活性を有する尿素誘導体
AU2002233206B2 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
CZ300365B6 (cs) Inhibitory faktoru VIIa, zpusob jejich prípravy a jejich použití
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用
KR20090053813A (ko) 응고 인자 ＩＸａ 억제제로 사용되는 타르트레이트 유도체
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131021