PL203859B1 - Nowe N-guanidynoalkiloamidy, ich zastosowanie oraz środki lecznicze je zawierające - Google Patents

Nowe N-guanidynoalkiloamidy, ich zastosowanie oraz środki lecznicze je zawierające

Info

Publication number
PL203859B1
PL203859B1 PL354808A PL35480800A PL203859B1 PL 203859 B1 PL203859 B1 PL 203859B1 PL 354808 A PL354808 A PL 354808A PL 35480800 A PL35480800 A PL 35480800A PL 203859 B1 PL203859 B1 PL 203859B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
groups
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
PL354808A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354808A1 (pl
Inventor
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Elisabeth Defossa
Fahad Al-Obeidi
Armin Walser
James Ostrem
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL354808A1 publication Critical patent/PL354808A1/pl
Publication of PL203859B1 publication Critical patent/PL203859B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe N-guanidynoalkiloamidy o wzorze I
w którym A, L, Y i k mają znaczenie niż ej podane, ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny zawierający te związki jako substancje czynną.
Związki o wzorze I są cennymi substancjami czynnymi farmakologicznie. Wykazują one silne działanie przeciwzakrzepowe i nadają się na przykład do leczenia i zapobiegania w przypadku schorzeń sercowonaczyniowych, takich jak choroby zakrzepowe z zatorami albo nawroty zwężenia. Są one odwracalnymi inhibitorami czynnika Xa (FXa) i/lub czynnika VIIa (FVIIa) będącymi enzymami krzepnięcia krwi i mogą być na ogół stosowane w schorzeniach, w których występuje niepożądana aktywność czynnika Xa i/lub czynnika VIIa albo do leczenia i zapobiegania w przypadku schorzeń, w których pożądane jest hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa. Wynalazek obejmuje ponadto sposoby wytwarzania związków o wzorze I, ich zastosowanie, zwłaszcza jako substancji czynnych w środkach farmaceutycznych, oraz preparaty farmaceutyczne zawierające te związki.
Zdolność do tworzenia skrzeplin krwi jest istotna dla przeżycia. Utworzenie skrzepu lub skrzepliny krwi jest zazwyczaj wynikiem uszkodzenia tkanki, które zapoczątkowuje kaskadę krzepnięcia i powoduje spowolnienie albo zapobiega wypł ywowi krwi podczas gojenia ran. Inne czynniki, które nie są bezpośrednio związane z uszkodzeniem tkanki, takie jak stwardnienie tętnic i stany zapalne, mogą również wywoływać kaskadę krzepnięcia. Na ogół istnieje związek pomiędzy stanem zapalnym a kaskadą krzepnięcia. Mediatory stanów zapalnych regulują kaskadę krzepnięcia, a komponenty krzepnięcia wpływają na wytwarzanie i aktywność mediatorów stanów zapalnych.
Jednakże w niektórych stanach chorobowych tworzenie się skrzeplin krwi w układzie krążenia osiąga niepożądaną skalę i samo staje się źródłem stanów chorobowych mogących prowadzić do patologicznych skutków. Nie jest jednak pożądane w takich stanach chorobowych całkowite hamowanie układu krzepnięcia krwi, ponieważ może wystąpić krwotok zagrażający życiu. W leczeniu takich schorzeń pożądana jest dobrze zrównoważona interwencja w układ krzepnięcia krwi i wciąż występuje zapotrzebowanie na substancje wykazujące odpowiedni dla uzyskania takiego wyniku profil działania farmakologicznego.
Krzepnięcie krwi jest procesem złożonym obejmującym progresywnie wzmocnione serie reakcji aktywowania enzymów, w których zymogeny plazmy są kolejno aktywowane drogą limitowanej proteolizy. Mechanistycznie kaskada krzepnięcia krwi dzieli się na ścieżkę wewnętrzną i zewnętrzną, które zbiegają się przy aktywowaniu czynnika X. Następne wytwarzanie trombiny następuje na jednej wspólnej ścieżce (patrz schemat 1). Obecne badania sugerują, że ścieżka wewnętrzna odgrywa ważną rolę w utrzymywaniu i wzroście tworzenia fibryny, podczas gdy ścieżka zewnętrzna jest krytyczna w fazie zapoczą tkowywania krzepni ę cia krwi. Na ogół przyjmuje się , ż e krzepnię cie krwi jest fizycznie zapoczątkowywane przez tworzenie kompleksu czynnika VIIa czynnika tkankowego (TF). Gdy już się utworzy, kompleks ten szybko zapoczątkowuje krzepnięcie drogą aktywowania czynników IX i X. Uzyskany ostatnio aktywowany czynnik X, to jest czynnik Xa, tworzy następnie kompleks jeden-do-jednego z czynnikiem Va i fosfolipidami, przy czym powstaje kompleks protrombinazy, który jest odpowiedzialny za przeprowadzanie rozpuszczalnego fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę drogą aktywowania trombiny z jej prekursora protrombiny.
PL 203 859 B1
Jak następnie wykazano, aktywność kompleksu czynnika VIIa/czynnika tkankowego (ścieżka zewnętrzna) jest hamowana przez białko inhibitora proteazy typu Kunitza, TFPI, które po utworzeniu kompleksu z czynnikiem Xa może bezpośrednio hamować aktywność proteolityczną czynnika VIIa/czynnika tkankowego. Dla utrzymania procesu krzepnięcia w obecności hamowanego układu zewnętrznego, dodatkowy czynnik Xa jest wytwarzany poprzez zachodzące za pośrednictwem trombiny działanie ścieżki wewnętrznej. I tak trombina odgrywa podwójną autokatalityczną rolę, pośrednicząc we własnym wytwarzaniu i w konwersji fibrynogenu do fibryny. Autokatalityczny charakter wytwarzania trombiny jest ważnym zabezpieczeniem przeciwko niekontrolowanemu krwawieniu i zapewnia, że po uzyskaniu progowego poziomu protrombinazy krzepnięcie krwi będzie zmierzać do zakończenia. Tak więc najbardziej pożądane jest rozwijanie środków, które hamowałyby krzepnięcie bez bezpośredniego hamowania trombiny, lecz przez hamowanie innych etapów w kaskadzie krzepnięcia, takich jak aktywność czynnika Xa i/lub czynnika VIIa.
W licznych zastosowaniach klinicznych istnieje duże zapotrzebowanie na zapobieganie wewnątrznaczyniowym skrzeplinom krwi albo na leczenie przeciwkrzepliwe. Na przykład u blisko 50% pacjentów, którzy poddali się całkowitej wymianie stawu biodrowego, występuje głęboka zakrzepica żył (DVT). Obecnie dostępne leki, takie jak heparyna i jej pochodne, nie są zadowalające w wielu specyficznych zastosowaniach klinicznych. Obecnie stosowane terapie obejmują stałe dawki heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH) i zmienne dawki heparyny. Nawet przy tym trybie leczenia u 10-20% pacjentów rozwija się DVT, a u 5-10% rozwijają się komplikacje z krwawieniem.
Innymi sytuacjami klinicznymi, dla których potrzebne są lepsze środki przeciwkrzepliwe, są przypadki transluminalnej angioplastyki naczyń wieńcowych i przypadki ryzyka zawału mięśnia sercowego albo wzmagającej się dusznicy bolesnej. Obecna, konwencjonalnie akceptowana terapia, która polega na podawaniu heparyny i aspiryny, jest związana z 6-8%-owym nagłym zamykaniem naczyń w ciągu 24 godzin postępowania. Odsetek wymagających transfuzji komplikacji z krwawieniem, związanych ze stosowaniem heparyny, również jest bliski 7%. Ponadto nawet jeśli opóźnione zamykanie jest znaczne, podawanie heparyny po zakończeniu postępowania ma małą wartość i może przynosić szkodę.
Szeroko stosowane inhibitory krzepnięcia krwi, takie jak heparyna i odpowiednie siarczany polisacharydów, takie jak LMWH i siarczan heparyny, wykazują działanie przeciwkrzepliwe przez wzmaganie wiązania naturalnego regulatora procesu krzepnięcia, antytrombiny III, z trombiną i z czynnikiem Xa. Działanie hamujące heparyny jest najpierw skierowane do trombiny, która ulega inaktywacji około
PL 203 859 B1
100-krotnie szybciej niż czynnik Xa. Hirudyna i hirulog są dwoma dodatkowymi specyficznymi wobec trombiny środkami przeciwkrzepliwymi. Jednakże te środki przeciwkrzepliwe hamujące trombinę są również związane z komplikacjami z krwawieniem. Badania przedkliniczne na pawianach i psach wykazały, że docelowe enzymy występujące we wcześniejszych etapach kaskady krzepnięcia, takie jak czynnik Xa albo czynnik VIIa, zapobiegają tworzeniu się skrzeplin bez wywoływania ubocznych skutków z krwawieniem obserwowanych przy bezpośrednim hamowaniu trombiny.
Opisano szereg specyficznych inhibitorów czynnika Xa. Zidentyfikowano zarówno syntetyczne jak i białkowe inhibitory czynnika Xa, obejmujące na przykład antystasynę („ATS”) i kleszczowy peptyd przeciwkrzepliwy („TAP”). ATS, która jest wyodrębniana z pijawek Haementerin officinalis, zawiera 119 aminokwasów i wykazuje Ki dla czynnika Xa 0,05 nM. TAP, który jest wyodrębniany z kleszczy Ornithodoros moubata, zawiera 60 aminokwasów i wykazuje Ki dla czynnika Xa około 0,5 nM.
Skuteczność rekombinacyjnie otrzymywanych ATS i TAP badano na licznych modelach zwierzęcych. Obydwa inhibitory obniżają czas krwawienia w porównaniu z innymi środkami przeciwkrzepliwymi i zapobiegają tworzeniu skrzeplin w wywołanych tromboplastyną modelach głębokiej zakrzepicy żylnej z podwiązaną żyłą szyjną. Wyniki uzyskane w tych testach są zgodne z wynikami otrzymanymi z zastosowaniem obecnie stosowanego leku, heparyny.
Stwierdzono, że podskórnie podawana ATS jest również skutecznym lekiem w wywołanym tromboplastyną modelu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC). TAP skutecznie zapobiega „wysoko ścinającej” zakrzepicy tętniczej i „zmniejszonemu przepływowi” powodowanemu przez chirurgiczne umieszczenie przeszczepu poliestrowego („DACRON”) na poziomie, który powoduje klinicznie akceptowane przedłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (aPTT), to jest mniej niż w przybliżeniu 2-krotne przedłużenie. Dla porównania, standardowa heparyna, nawet w dawkach powodujących 5-krotny wzrost aPTT, nie zapobiega zakrzepicy i zmniejszonemu przepływowi w obrębie przeszczepu. aPTT jest klinicznym testem na krzepnięcie, który jest szczególnie wrażliwy na inhibitory trombiny.
ATS i TAP nie były badane klinicznie. Jedną z głównych wad tych dwóch inhibitorów jest to, że podawanie wymaganych wielokrotnych dawek powoduje powstawanie neutralizujących przeciwciał, ograniczając ich potencjalne zastosowanie kliniczne. Ponadto wymiary TAP i ATS czynią podawanie doustne niemożliwym, dalej ograniczając liczbę pacjentów zdolnych do skorzystania z tych środków. Inhibitor czynnika Xa o korzystnym profilu właściwości miałby istotną wartość praktyczną w praktyce medycznej. W szczególności, inhibitor czynnika Xa powinien być skuteczny w okolicznościach, w których obecne leki, takie jak heparyna i odpowiednie siarczany polisacharydów, są nieskuteczne albo skuteczne tylko marginalnie.
Specyficzne wobec czynnika Xa, mające niską masę cząsteczkową inhibitory krzepnięcia krwi, które są skuteczne, lecz nie powodują niepożądanych skutków ubocznych, są opisane na przykład w WO-A-95/29189. Pochodne indolu bę d ą ce specyficznymi wobec czynnika Xa, mają cymi niską masę cząsteczkową inhibitorami krzepnięcia krwi są opisane w WO-A-99/33800. Jednakże pożądane jest, aby specyficzne wobec czynnika Xa inhibitory krzepnięcia krwi oprócz skuteczności działania miały jeszcze dalsze korzystne właściwości, na przykład wysoki stopień trwałości w plazmie i w wątrobie, wysoką selektywność wobec innych proteaz serynowych, których hamowanie nie jest zamierzone, takich jak trombina, albo działanie hamujące wobec proteaz serynowych, których hamowanie jest pożądane, takich jak czynnik VIIa. Istnieje więc zapotrzebowanie na dalsze specyficzne wobec czynnika Xa inhibitory krzepnięcia krwi mające niską masę cząsteczkową, które są skuteczne i wykazują wyżej omówione korzystne cechy.
Specyficzne hamowanie katalitycznego kompleksu czynnika VIIa/czynnika tkankowego z zastosowaniem monoklonalnych przeciwciał (WO-A-92/06711) albo białek, takich jak inaktywowany ketonem chlorometylowym czynnik VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) jest skrajnie skutecznym środkiem kontrolującym tworzenie się skrzepliny spowodowane przez ostry uraz tętniczy albo zakrzepowe komplikacje związane z bakteryjną posocznicą. Istnieją również doświadczalne doniesienia sugerujące, że hamowanie aktywności czynnika VIIa/czynnika tkankowego hamuje nawrót zwężenia po angioplastyce balonikowej. Badania nad krwawieniem prowadzi się na pawianach i wskazują one, że hamowanie kompleksu czynnika VIIa/czynnika tkankowego wykazuje najszerszy zakres bezpieczeństwa w odniesieniu do terapeutycznej skuteczności i ryzyka krwawienia spośród wszelkich testowanych propozycji przeciwkrzepliwych obejmujących hamowanie trombiny, płytek i czynnika Xa. Pewne inhibitory czynnika VIla zostały już opisane. Na przykład WO-A-00/15658 (odpowiednik EP-A-987274 (zgłoszenie nr 98117506.0)) opisuje związki zawierające jednostkę tripeptydową, która hamuje
PL 203 859 B1 czynnik VIIa. Jednak profil właściwości tych związków jeszcze nie jest idealny i w związku z tym istnieje ciągle zapotrzebowanie na dalsze inhibitory czynnika VIIa o niskiej masie cząsteczkowej hamujące krzepnięcie krwi.
Wynalazek spełnia powyższe zapotrzebowanie przez zaproponowanie nowych związków o wzorze I, które wykazują dział anie hamują ce wobec czynnika Xa i/lub czynnika VIIa i które są korzystnymi środkami hamującymi niepożądane krzepnięcie krwi i tworzenie skrzeplin.
Tak więc przedmiotem wynalazku są nowe N-guanidynoalkiloamidy o wzorze I
w którym jedna z grup Y oznacza atom węgla zawierający grupę o wzorze II R0-(CH2)n-O- (II) zero, jedna lub dwie grupy Y oznaczają atomy azotu, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy węgla 1 podstawione grupą R1, przy czym grupy Y są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne;
L oznacza atom wodoru;
A jest wybrany spośród R3O- i R4R5N-; k oznacza 3; n oznacza 2;
R0 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową i pirydynylową, przy czym grupa R0 jest niepodstawiona albo podstawiona przez jedną do trzech jednakowych lub różnych grup R2;
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową, hydroksylową, (C1-C4)-alkiloksylową, (C1-C4)-alkilową i R11R12N-, przy czym grupy R1 są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne lub dwa podstawniki R1 związane z sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem przedstawionym we wzorze I;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę cyjanową, i (C1-C4)-alkiloksylową, przy czym grupy alkilowe występujące w R2 są niepodstawione albo podstawione przez jeden do trzech atomów fluoru;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową, grupę fenylo(C1-C4)-alkilową lub grupę pirydynylo (C1-C4)-alkilową, przy czym fenyl i pirydyny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa jednakowe lub różne podstawniki R13;
R11 oznacza atom wodoru;
R jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksykarbonylo-(C1-C4)-alkilokarbonylową i (C1-C4)-alkilokarbonyIową;
R13 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (C1-C4)-alkilową i (C1-C4)-alkiloksylową;
we wszelkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których A oznacza grupę R4R5N-, przy czym związki występują we wszelkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz związki, w których jedna z grup Y stanowi atom węgla zawierający grupę o wzorze II
R0-(CH2)n-O(II)
PL 203 859 B1 zero, jedna lub dwie grupy Y oznaczają atomy azotu, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy węgla zawierające grupę R1, przy czym grupy Y są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne,
A oznacza grup ę R4R5N-, k oznacza 3, n oznacza 2,
R0 oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona albo podstawiona przez jeden albo dwa jednakowe lub różne podstawniki, we wszelkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, jak również fizjologicznie dopuszczalne sole tych zwią zków.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że zawiera co najmniej jeden nowy N-guanidynoalkiloamid o wzorze I określony powyżej i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz ich zastosowanie do hamowania lub zmniejszania krzepnięcia krwi albo odpowiedzi zapalnej albo do stosowania w terapii lub profilaktyce zaburzeń sercowonaczyniowych, schorzeń zakrzepowych z zatorami albo nawrotów zwężenia.
Na ogół znaczenie grupy, reszty, heteroatomu, liczby itp., które może występować więcej niż raz w związkach o wzorze I, jest niezależne od znaczenia tych grup, reszt, heteroatomów, liczb itp. występujących w innym miejscu. Wszelkie grupy, reszty, heteroatomy, liczby itp., które mogą występować więcej niż raz w związkach o wzorze I, mogą być jednakowe lub różne.
Na przykład w przypadku, gdy związek o wzorze I zawiera dwie grupy o wzorze II, grupy te mogą być jednakowe lub różne z uwzględnieniem liczby n i/lub grupy R0.
Stosowane tu określenie alkil należy rozumieć w najszerszym sensie jako grupy węglowodorowe, które mogą być liniowe, to jest o łańcuchu prostym, albo rozgałęzione i które mogą być grupami acyklicznymi lub cyklicznymi albo obejmują dowolne kombinacje acyklicznych i cyklicznych podjednostek.
Ponadto stosowane tu określenie alkil obejmuje grupy nasycone, jak również nienasycone, przy czym te ostatnie grupy zawierają jedno lub więcej, na przykład jedno, dwa lub trzy podwójne wiązania i/lub potrójne wiązania, z tym, że podwójne wiązania nie są rozmieszczone w cyklicznej grupie alkilowej w taki sposób, że powstaje układ aromatyczny.
Wszystkie te stwierdzenia dotyczą również przypadku, gdy grupa alkilowa występuje jako podstawnik innego ugrupowania, na przykład grupy alkiloksylowej, grupy alkiloksykarbonylowej.
Jako przykłady grup alkilowych zawierających 1-4 atomy węgla wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, butylową, n-izomery wszystkich tych reszt, grupę izopropylową, izobutylową, s-butylową, t-butylową.
Jako nienasycone reszty alkilowe wymienia się na przykład grupy alkenylowe, takie jak grupa winylowa, 1-propenylowa, 2-propenylowa (=allilowa), 2-butenylowa, 3-butenylowa, 2-metylo-2-butenylowa, 3-metylo-2-butenylowa, 5-heksenylowa albo 1,3-pentadienylowa, albo grupy alkinylowe, takie jak grupa etynylowa, 1-propynylowa, 2-propynylowa (=propargilowa) albo 2-butynylowa. Ugrupowania alkilowe mogą też być nienasycone, gdy są podstawione.
Przykładami cyklicznych grup alkilowych są grupy cykloalkilowe zawierające 3-4 atomy węgla w pierś cieniu, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, które mogą też być podstawione i/lub nienasycone.
Nienasycone cykliczne grupy alkilowe i nienasycone grupy cykloalkilowe mogą być związane poprzez dowolny atom węgla. Stosowane tu określenie alkil obejmuje także grupy alkilowe podstawione grupą cykloalkilową, takie jak grupa cyklopropylometylowa, cyklobutylometyIowa, cyklopentylometylowa, cykloheksylometylowa, cykloheptylometylowa, 1-cyklopropyloetylowa, 1-cyklobutyloetylowa, 1-cyklopentyloetylowa, 1-cykloheksyloetylowa, 2-cyklopropyloetylowa, 2-cyklobutyloetylowa, 2-cyklopentyloetylowa, 2-cykloheksyloetylowa, 3-cyklopropylopropylowa, 3-cyklobutylopropylowa, 3-cyklopentylopropylowa itp., w których to grupach podgrupa cykloalkilową, jak również podgrupa acykliczna mogą być nienasycone i/lub podstawione.
Oczywiście cykliczna grupa alkilowa musi zawierać co najmniej trzy atomy węgla, a nienasycona grupa alkilowa musi zawierać co najmniej dwa atomy węgla. Tak więc rozumie się, że grupa taka jak grupa (C1-C8)-alkilowa obejmuje między innymi nasyconą acykliczną grupę (C1-C8)-alkilową, grupę (C3-C8)-cykloalkilową, grupy cykloalkilo-alkilowe, takie jak grupa (C3-C7)-cykloalkilo-(C1-C5)-alkilowa, w których całkowita liczba atomów węgla może wynosić 4-8, jak również nienasycone grupy (C2-C8)-alkilowe, takie jak grupa (C2-C8)-alkenylowa lub (C2-C8)-alkinylowa. Podobnie rozumie się,
PL 203 859 B1 że grupa taka jak grupa (C1-C4)-alkilowa obejmuje między innymi nasycone acykliczne grupy (C1-C4)-alkilowe, grupy (C3-C4)-cykloalkilowe, grupę cyklopropylo-metylową, oraz nienasycone grupy (C2-C4)-alkilowe, takie jak grupa (C2-C4)-alkenylowa lub (C2-C4)-alkinylowa.
Jeśli nie podano inaczej, określenie alkil korzystnie obejmuje acykliczne nasycone grupy węglowodorowe, które mogą być proste lub rozgałęzione i które zwłaszcza zawierają 1 do 6 atomów węgla. Korzystną grupą przedstawiającą nasyconą acykliczną resztę alkilową jest grupa (C1-C4)-alkilowa, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, s-butylowa i t-butylowa.
Jeśli nie podano inaczej i niezależnie od ewentualnych specyficznych podstawników związanych z grupami alkilowymi, które są wskazane w definicji związków o wzorze I, grupy alkilowe mogą być zasadniczo niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej, na przykład przez jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć jednakowych lub różnych podstawników. Każdy rodzaj podstawnika występujący w podstawionych grupach alkilowych może być obecny w dowolnej pożądanej pozycji, z założeniem, że podstawienie takie nie prowadzi do powstania nietrwałej cząsteczki. Jako przykłady podstawionych grup alkilowych wymienia się grupy alkilowe, w których jeden lub więcej, na przykład 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów wodoru jest zastąpionych atomami chlorowca, zwłaszcza atomami fluoru.
Określenie aryl obejmuje monocykliczne lub policykliczne grupy węglowodorowe, w których występuje co najmniej jeden pierścień karbocykliczny, który posiada sprzężony układ elektronów pi. W grupie (C6-C14)-arylowej wystę puje 6 do 14 atomów wę gla w pierś cieniu. Jako przykł ady grup (C6-C14)-arylowych wymienia się grupę fenylową, naftylową, bifenylilową, fluorenylową lub antracenylową. Jako przykłady grup (C6-C10)-arylowych wymienia się grupę fenylową lub naftylową. Jeśli nie podano inaczej i niezależnie od ewentualnych specyficznych podstawników związanych z grupami arylowymi, które są wskazane w definicji związków o wzorze I, grupy arylowe, na przykład grupa fenylową, naftylową lub fluorenylowa, mogą być zasadniczo niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej, na przykład przez jeden, dwa, trzy lub cztery jednakowe lub różne podstawniki. Grupy arylowe mogą być związane w dowolnej żądanej pozycji i w podstawionych grupach arylowych podstawniki mogą być umieszczone w dowolnej żądanej pozycji.
Jeśli nie podano inaczej i niezależnie od ewentualnych specyficznych podstawników związanych z grupami arylowymi, które są wskazane w definicji związków o wzorze I, jako podstawniki, które mogą być obecne w podstawionych grupach arylowych, wymienia się na przykład grupy (C1-C8)-alkilowe, zwłaszcza grupy (C1-C4)-alkilowe, takie jak grupa metylowa, etylowa lub t-butylowa, grupę hydroksylową, grupy (C1-C8)-alkiloksylowe, zwłaszcza grupy (C1-C4)-alkiloksylowe, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa lub t-butoksylowa, grupę metylenodioksylową, etylenodioksylową, F, Cl, Br, I, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, hydroksymetylową, formylową, acetylową, aminową, mono- lub di-(C1-C4)-alkiloaminową, grupę ((C1-C4)-alkilo)-karbonyloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa, grupę hydroksykarbonylową, grupę ((C1-C4)-alkiloksy)-karbonylową, karbamoilową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę benzylową ewentualnie podstawioną w grupie fenylowej, ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową albo grupę benzyloksylową ewentualnie podstawioną w grupie fenylowej. Podstawiona grupa arylowa, która może być obecna w specyficznej pozycji zwią zków o wzorze I, moż e niezależ nie od innych grup arylowych być podstawiona przez podstawniki wybrane z dowolnej żądanej podgrupy podstawników wymienionych wyżej i/lub w specyficznej definicji tej grupy. Na przykład podstawiona grupa arylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę (C1-C4)-alkilową, grupę hydroksylową, grupę (C1-C4)-alkiloksylową, F, Cl, Br, I, grupę cyjanową, nitrową, trifluorometylową, aminową, fenylową, benzylową, fenoksylową i benzyloksylową. Na ogół korzystnie nie więcej niż dwie grupy nitrowe występują w związkach o wzorze I.
W monopodstawionych grupach fenylowych podstawnik moż e być zlokalizowany w pozycji 2, w pozycji 3 albo w pozycji 4, przy czym korzystna jest pozycja 3 i pozycja 4. Jeżeli grupa fenylowa zawiera dwa podstawniki, to mogą one występować w pozycji 2,3, w pozycji 2,4, w pozycji 2,5, w pozycji 2,6, w pozycji 3,4 albo w pozycji 3,5. W grupach fenylowych zawierają cych trzy podstawniki podstawniki te mogą występować w pozycji 2,3,4, w pozycji 2,3,5, w pozycji 2,3,6, w pozycji 2,4,5, w pozycji 2,4,6 albo w pozycji 3,4,5. Grupami naftylowymi moż e być 1-naftyl i 2-naftyl. W podstawionych grupach naftylowych podstawniki mogą być zlokalizowane w dowolnych pozycjach, na przykład w monopodstawionych grupach 1-naftylowych w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 7 albo 8, a w monopodstawionych grupach 2-naftylowych w pozycji 1, 3, 4, 5, 6, 7 albo 8. Grupami bifenylilowymi mogą być
PL 203 859 B1
2-bifenylil, 3-bifenylil i 4-bifenylil. Grupą fluorenylową może być 1-, 2-, 3-, 4- lub 9-fluorenyl. W monopodstawionych grupach fluorenylowych zwią zanych poprzez pozycję 9 podstawnik wystę puje korzystnie w pozycji 1, 2, 3 lub 4.
Powyższe stwierdzenia dotyczące grup arylowych odnoszą się odpowiednio do podgrupy arylowej w grupach aryloalkilowych. Jako przykłady grup aryloalkilowych, które mogą być też niepodstawione albo podstawione w podgrupie arylowej, jak również w podgrupie alkilowej, wymienia się grupę benzylową, 1-fenyloetylową, 2-fenyloetylową, 3-fenylopropylową, 4-fenylobutylową, 1-metylo-3-fenylo-propylową, 1-naftylometylową, 2-naftylometylową, 1-(1-naftylo)-etylową, 1-(2-naftylo)-etylową, 2-(1-naftylo)-etylową, 2-(2-naftylo)-etylową albo 9-fluorenylornetylową.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor, chlor lub brom, zwłaszcza chlor lub brom.
Optycznie czynne atomy węgla obecne w związkach o wzorze I mogą niezależnie od siebie występować w konfiguracji R albo w konfiguracji S. Związki o wzorze I mogą występować w postaci czystych lub zasadniczo czystych enancjomerów albo czystych lub zasadniczo czystych diastereomerów albo w postaci mieszanin enancjomerów i/lub diastereomerów, na przykład w postaci racematów. Wynalazek dotyczy czystych enancjomerów i mieszanin enancjomerów, jak również czystych diastereomerów i mieszanin diastereomerów. Wynalazek obejmuje mieszaniny dwóch lub więcej niż dwóch stereoizomerów o wzorze I i obejmuje wszelkie stosunki ilościowe stereoizomerów w mieszaninach. W przypadku, gdy związki o wzorze I wystę pują jako izomery E lub izomery Z (albo izomery cis lub izomery trans), wynalazek dotyczy zarówno czystych izomerów E i czystych izomerów Z jak i mieszanin E/Z we wszelkich stosunkach. Wynalazek obejmuje także wszelkie postacie tautomeryczne związków o wzorze I.
Diastereomery, włącznie z izomerami E/Z, można rozdzielać na poszczególne izomery na przykład drogą chromatografii. Racematy można rozdzielać na dwa enancjomery znanymi metodami, na przykład drogą chromatografii na chiralnych fazach albo drogą rozszczepiania, na przykład za pomocą krystalizacji diastereomerycznych soli otrzymanych przy użyciu optycznie czynnych kwasów lub zasad. Stereochemicznie jednorodne związki o wzorze I można też otrzymywać, stosując stereochemicznie jednorodne substancje wyjściowe albo stosując reakcje stereoselektywne.
Dobór wbudowywania do związku o wzorze I bloku budulcowego o konfiguracji R albo o konfiguracji S, albo w przypadku jednostki aminokwasowej występującej w związku o wzorze I wbudowywania bloku budulcowego określonego jako D-aminokwas lub L-aminokwas, może zależeć na przykład od żądanej charakterystyki związku o wzorze I. Na przykład wbudowywanie bloku budulcowego D-aminokwasu może nadawać związkom zwiększoną trwałość in vitro lub in vivo. Wbudowywanie bloku budulcowego D-aminokwasu może też powodować pożądany wzrost lub obniżenie farmakologicznej aktywności związku. W niektórych przypadkach może być pożądane, aby związek był aktywny tylko przez krótki okres czasu. W takich przypadkach wbudowywanie bloku budulcowego L-aminokwasu do związku może pozwalać endogennym peptydazom na rozkładanie związku in vivo u danego osobnika, ograniczając okres wystawiania osobnika na działanie substancji czynnej. Podobny skutek można również zaobserwować w związkach według wynalazku przy zmianie konfiguracji w innym bloku budulcowym z konfiguracji S do konfiguracji R albo na odwrót. Biorą c pod uwagę medyczne potrzeby, fachowiec może określić pożądaną charakterystykę związku według wynalazku, na przykład korzystną stereochemię.
Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I są nietoksyczne sole, które są tolerowane fizjologicznie, zwłaszcza sole o zastosowaniu farmaceutycznym. Takimi solami związków o wzorze I zawierających grupy kwasowe, na przykład grupy karboksylowe COOH, są na przykład sole metali alkalicznych albo sole metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład sole sodu, sole potasu, sole magnezu i sole wapnia, a także sole z fizjologicznie tolerowanymi czwartorzędowymi jonami amoniowymi, takimi jak jon tetrametyloamoniowy lub tetraetyloamoniowy, oraz kwasowe sole addycyjne z amoniakiem i fizjologicznie dopuszczalnymi aminami organicznymi, takimi jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, etyloamina, trietyloamina, etanoloamina albo tris-(2-hydroksyetylo)-amina. Grupy zasadowe w związkach o wzorze I, na przykład grupy aminowe lub grupy guanidynowe, tworzą sole addycyjne z kwasami, na przykład z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy albo kwas fosforowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi i kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy,
PL 203 859 B1 kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Związki o wzorze I, które równocześnie zawierają grupę zasadową i grupę kwasową, na przykład grupę guanidynową i grupę karboksylową, mogą też występować jako jony obojnacze (betainy), które są również objęte wynalazkiem.
Sole związków o wzorze I można wytwarzać konwencjonalnymi metodami znanymi fachowcom, na przykład drogą reakcji związku o wzorze I z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym, albo z innych soli drogą wymiany kationu lub wymiany anionu. Wynalazek obejmuje także wszelkie sole związków o wzorze I, które ze względu na niską fizjologiczną tolerancję nie nadają się bezpośrednio do stosowania w środkach farmaceutycznych, lecz nadają się na przykład jako związki pośrednie do przeprowadzania dalszych chemicznych modyfikacji związków o wzorze I albo jako substancje wyjściowe do wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli. Ponadto wynalazek obejmuje wszelkie solwaty związków o wzorze I, na przykład hydraty albo addukty z alkoholami. Wynalazek obejmuje również pochodne i modyfikacje związków o wzorze I, takie jak proleki, postacie chronione i inne fizjologicznie dopuszczalne pochodne, włączając estry i amidy, jak również aktywne metabolity związków o wzorze I. Takimi estrami i amidami są na przykład estry (C1-C4)-alkilowe, niepodstawione amidy albo (C1-C8)-alkiloamidy. Wynalazek dotyczy zwłaszcza proleków i chronionych postaci związków o wzorze I, które mogą ulegać konwersji do związków o wzorze I w warunkach fizjologicznych. Odpowiednie proleki związków o wzorze I, to jest chemicznie modyfikowane pochodne związków o wzorze I wykazujące właściwości, które są polepszone w żądany sposób, na przykład pod kątem rozpuszczalności, biodostępności albo czasu trwania działania, są znane fachowcom. Bliższe informacje dotyczące proleków można znaleźć w pozycjach literaturowych, takich jak na przykład Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; D. Fleisher i inni, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; albo H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, które są tu włączone jako odnośniki. Odpowiednimi prolekami związków o wzorze I są zwłaszcza proleki estrowe i proleki amidowe grup kwasu karboksylowego, a także proleki acylowe i proleki karbaminianowe zdolnych do acylowania grup zawierających azot, takich jak grupy aminowe albo grupy guanidynowe. W prolekach acylowych lub w prolekach karbaminianowych jeden lub więcej, na przykład jeden lub dwa atomy wodoru przy atomach azotu w takich grupach są zastąpione grupą acylową albo grupą karbaminianową. Odpowiednimi grupami acylowymi i grupami karbaminianowymi dla proleków acylowych i proleków karbaminianowych są na przykład grupy Rp1-COi Rp2O-CO-, w których Rp1 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C18)-alkilową, (C3-C8)-cykloalkilową, (C3-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkilową, (C6-C14)-arylową, Het, grupę (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkilową albo Het-(C1-C4)-alkilową, a Rp2 ma znaczenie podane dla Rp1 z wyjątkiem wodoru.
Specyficzną podgrupę związków według wynalazku tworzą związki, w których A oznacza grupę R4R5N-, a inną specyficzną podgrupę związków według wynalazku tworzą związki, w których A oznacza grupę R3O-.
Niezależnie od tego specyficzną podgrupę związków według wynalazku tworzą związki, w których L oznacza atom wodoru.
Liczba k oznacza 3.
Optycznie czynny atom węgla występujący we wzorze I, który jest związany z grupami -C(=O)-A i -(CH2)k-N(L)-C(=N-L)-NHL, korzystnie wystę puje w jednorodnej konfiguracji albo w zasadniczo jednorodnej konfiguracji, zwłaszcza w konfiguracji S albo zasadniczo w konfiguracji S.
W aromatycznym ukł adzie pierś cieniowym wystę pują cym we wzorze I, który jest utworzony przez pięć grup Y i pierścieniowy atom węgla zawierający grupę amidową, jeden lub dwa pierścieniowe atomy węgla zawierające grupy o wzorze II i pierścieniowe atomy azotu mogą występować w dowolnej kombinacji i w dowolnych pozycjach, zakładając, że uzyskany układ jest trwały i odpowiedni jako podgrupa dla substancji stanowiących leki. Korzystnie w aromatycznym układzie pierścieniowym zero, jedna lub dwie grupy Y oznaczają atomy azotu. Przykładami podstawowych struktur, od których aromatyczny układ pierścieniowy może pochodzić, są benzen, pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna i 1,3,5-triazyna. Korzystnie aromatyczny układ pierścieniowy pochodzi od benzenu, pirydyny lub pirymidyny, zwłaszcza od benzenu.
PL 203 859 B1
Jeżeli zero pierścieniowych atomów azotu jest obecnych w pierścieniu aromatycznym występującym we wzorze I, zamiast grupy CY5-C(=O)-NH- związki o wzorze I zawierają grupę benzamidową o wzorze IlIa
w którym jedna lub dwie grupy R oznaczają jednakowe lub różne grupy o wzorze II, a pozostałe grupy R stanowią jednakowe lub różne grupy R1.
Jeżeli jeden pierścieniowy atom azotu jest obecny w aromatycznym układzie pierścieniowym występującym we wzorze I, to może on być obecny w pozycji 2 albo w pozycji 3 albo w pozycji 4 wobec pierścieniowego atomu węgla zawierającego grupę amidową C(=O)-NH przedstawioną we wzorze I. To jest, jeżeli obecny jest jeden pierścieniowy atom azotu, to zamiast grupy CY5-C(=O)-NHzwiązki o wzorze I zawierają grupę pirydyno-2-karboksamidową o wzorze Illb, grupę pirydyno-3-karboksamidową o wzorze IIIc albo grupę pirydyno-4-karboksamidową o wzorze Illd
przy czym we wszystkich tych grupach jedna lub dwie grupy R oznaczają jednakowe lub różne grupy o wzorze II, a pozostałe grupy R oznaczają jednakowe lub różne grupy R1. W przypadku, gdy obecny jest jeden pierścieniowy atom azotu, grupą CY5-C(=O)-NH- jest korzystnie grupa pirydyno-2-karboksamidowa o wzorze Illb albo grupa pirydyno-4-karboksamidowa o wzorze Illd.
Jeżeli dwa pierścieniowe atomy azotu są obecne w aromatycznym układzie pierścieniowym występującym we wzorze I, to mogą być one obecne w pozycjach 2 i 3 albo w pozycjach 2 i 4 albo w pozycjach 2 i 5 albo w pozycjach 2 i 6 albo w pozycjach 3 i 4 albo w pozycjach 3 i 5 wobec pierś cieniowego atomu węgla zawierającego grupę amidową C(=O)-NH przedstawioną we wzorze I. To jest, jeżeli obecne są dwa pierścieniowe atomy azotu, to zamiast grupy CY5-C(=O)-NH- związki o wzorze I zawierają grupę pirydazyno-3-karboksamidową o wzorze IIle, grupę pirydazyno-4-karboksamidową o wzorze Illf, grupę pirymidyno-2-karboksamidową o wzorze IIlg, grupę pirymidyno-4-karboksamidową o wzorze Illh, grupę pirymidyno-5-karboksamidową o wzorze IIli albo grupę pirazyno-2-karboksa-
PL 203 859 B1
przy czym we wszystkich tych grupach jedna lub dwie grupy R oznaczają jednakowe lub różne grupy o wzorze II, a pozostałe grupy R oznaczają jednakowe lub różne grupy R1. W przypadku, gdy obecne są dwa pierścieniowe atomy azotu, grupą CY5-C(=O)-NH- jest korzystnie grupa pirymidynokarboksamidowa o wzorze IIlg, Illh albo IIli, zwłaszcza grupa pirymidyno-4-karboksamidowa o wzorze Illh. Wyżej podane wyjaśnienia dotyczą odpowiednio aromatycznego układu pierścieniowego, w którym występują trzy pierścieniowe atomy azotu.
Na ogół jedna lub dwie z grup Y w pierścieniu aromatycznym przedstawionym we wzorze I, które nie stanowią atomów azotu, mogą być atomami węgla zawierającymi grupę o wzorze II. I tak, jeżeli jedna grupa Y stanowi atom węgla zawierający grupę o wzorze II, grupa o wzorze II może występować w pozycji 2 albo w pozycji 3 albo w pozycji 4 w stosunku do pierścieniowego atomu węgla zawierającego amidową grupę C(=O)-NH przedstawioną we wzorze I. Korzystnie, jeżeli tylko jedna grupa Y stanowi atom węgla zawierający grupę o wzorze II, to grupa o wzorze II występuje w pozycji 3 albo w pozycji 4 w stosunku do atomu węgla zawierającego amidową grupę C(=O)-NH przedstawioną we wzorze I, zwłaszcza w pozycji 3 wobec tego atomu węgla. Jeżeli dwie grupy Y stanowią atomy węgla zawierające grupę o wzorze II, grupy o wzorze II mogą występować w pozycji 2 i 3, w pozycji 2 i 4, w pozycji 2 i 5, w pozycji 2 i 6, w pozycji 3 i 4 albo w pozycji 3 i 5 w stosunku do pierś cieniowego atomu węgla zawierającego amidową grupę C(=O)-NH przedstawioną we wzorze I. Korzystnie, jeżeli dwie grupy Y stanowią atomy węgla zawierające grupę o wzorze II, jedna albo obydwie grupy o wzorze II wystę pują w pozycji 3, 4 i 5 w stosunku do atomu wę gla zawierającego amidową grupę C(=O)-NH przedstawioną we wzorze I, a zwłaszcza dwie grupy o wzorze II występują w pozycjach 3 i 4 albo w pozycjach 3 i 5 wobec tego atomu wę gla.
Na przykład, jeżeli związek o wzorze I zawiera grupę benzamidową o wzorze IlIa i tylko jedna grupa Y oznacza atom węgla zawierający grupę o wzorze II, to związek o wzorze I może zawierać grupę benzamidową o wzorze IIIa-1 albo grupę benzamidową o wzorze IIIa-2 albo grupę benzamidową o wzorze IIIa-3
przy czym we wszystkich tych grupach R0, R1 i n mają znaczenie wyżej podane, z tym, że grupy benzamidowe o wzorach IIIa-2 i IIIa-3 są korzystne, a grupa o wzorze IIIa-2 jest szczególnie korzystna.
I tak, jeśli związek o wzorze I zawiera grupę pirydynokarboksamidową i tylko jedna grupa Y oznacza atom węgla zawierający grupę o wzorze II, to w przypadku grupy pirydyno-2-karboksamidowej o wzorze Illb grupa o wzorze II może występować w pozycji 3 albo w pozycji 4 albo w pozycji 5 albo w pozycji 6 wobec pierścieniowego atomu azotu w pozycji 1, przy czym pozycja 4,
PL 203 859 B1 pozycja 5 i pozycja 6 są korzystne, a pozycja 4 i pozycja 6 są szczególnie korzystne. W przypadku grupy pirydyno-3-karboksamidowej o wzorze IIIc grupa o wzorze II może występować w pozycji 2 albo w pozycji 4 albo w pozycji 5 albo w pozycji 6 wobec pierś cieniowego atomu azotu w pozycji 1, przy czym pozycja 5 i pozycja 6 są korzystne, a pozycja 5 jest szczególnie korzystna. W przypadku grupy pirydyno-4-karboksamidowej o wzorze Illd grupa o wzorze II może występować w pozycji 2 albo w pozycji 3 wobec pierścieniowego atomu azotu w pozycji 1, przy czym pozycja 2 jest korzystna. I tak we wszystkich związkach o wzorze I zawierających grupę diaza-arenokarboksamidową o wzorze IIle do IIIj i zawierających tylko jedną grupę Y, która stanowi atom węgla zawierający grupę o wzorze II, grupa o wzorze II może występować w dowolnej pozycji. Na przykład w związku o wzorze I zawierającym grupę pirymidyno-4-karboksamidową o wzorze Illh grupa o wzorze II może być obecna w pozycji 2 (wzór IIIh-1) albo w pozycji 5 (wzór IIIh-2) albo w pozycji 6 (wzór IIIh-3) w stosunku do pierś cieniowych atomów azotu w pozycjach 1 i 3 i grupy karboksamidowe j w pozycji 4, przy czym korzystna jest pozycja 2 i pozycja 6, a szczególnie korzystna jest pozycja 6. Tak jak we wzorach IIIh-1 do Illh-3, w wyżej omówionych grupach pirydynokarboksamidowych i diaza-arenokarboksamidowych wszystkie pozycje w pierścieniu, które nie są zajęte przez grupę o wzorze II albo nie są atomami azotu, zawierają jednakowe lub różne grupy R1.
Korzystnie tylko jedna z grup Y w aromatycznym układzie pierścieniowym CY5 przedstawionym we wzorze I stanowi atom węgla zawierający grupę o wzorze II, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy azotu albo atomy węgla zawierające grupę R1, jak wyżej podano.
Liczba n korzystnie oznacza 1, 2, 3 lub 4, zwłaszcza 1, 2 lub 3, w szczególności 2.
Grupą R0 występującą w grupach o wzorze II może być grupą fenylową lub grupą pirydynylową obejmującą grupę pirydyn-2-ylową, pirydyn-3-ylową i pirydyn-4-ylową, grupa pirydazynylowa obejmująca grupę pirydazyn-3-ylową i pirydazyn-4-ylową, grupa pirymidynylowa obejmująca grupę pirymidyn-2-ylową, pirymidyn-4-ylową i pirymidyn-5-ylową, albo grupa pirazynylowa obejmująca grupę pirazyn-2-ylową. R0 oznacza grupę fenylową i pirydynylową, w szczególności grupę fenylową.
Grupą pirydynylową stanowiącą R0 jest korzystnie grupa pirydyn-2-ylowa lub pirydyn-4-ylowa. Grupy R0 mogą być niepodstawione albo podstawione przez jeden do trzech jednakowych lub różnych podstawników.
Korzystnie grupy te są niepodstawione albo podstawione przez jeden, dwa lub trzy jednakowe lub różne podstawniki, zwłaszcza są one niepodstawione albo podstawione przez jeden lub dwa jednakowe lub różne podstawniki.
Podstawniki w grupie R0 mogą występować w dowolnych pozycjach. I tak na przykład monopodstawiona grupa fenylowa stanowiąca R0 może być 2-podstawiona, 3-podstawiona lub 4-podstawiona.
Korzystnie monopodstawiona grupa fenylowa stanowiąca R0 jest 2-podstawiona albo 4-podstawiona.
Dipodstawiona grupa fenylowa stanowiąca R0 może być 2,3-podstawiona, 2,4-podstawiona, 2,5-podstawiona, 2,6-podstawiona, 3,4-podstawiona albo 3,5-podstawiona przez jednakowe lub różne podstawniki.
Korzystnie dipodstawiona grupa fenylowa stanowiąca R0 jest 2,4-dipodstawiona. I tak zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku R0 oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona albo podstawiona przez jeden lub dwa jednakowe lub różne podstawniki R2, przy czym szczególnie korzystnie podstawniki występują w pozycjach 2 i/lub 4.
PL 203 859 B1
Grupy R1 są korzystnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę R11R12N- i grupę (C1-C4)-alkiloksylową, przy czym grupa (C1-C4)-alkiloksylowa oznaczająca R1 korzystnie stanowi grupę grupę metoksylową, a korzystna grupa R11R12N- oznaczająca R1 oznacza zwłaszcza grupę aminową NH2. Jeżeli grupa alkilowa występująca w R1 jest podstawiona przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników R13, to jest korzystnie podstawiona przez jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć, zwłaszcza jeden, dwa lub trzy jednakowe lub różne podstawniki R13. Jako przykłady grup R1, w których grupa alkilowa albo grupa arylowa jest podstawiona przez R13, wymienia się grupę aminometylową, hydroksymetylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylową, 2-metoksyetoksylową lub 3,4-dimetoksyfenylową.
Liczba grup R1, które mogą być obecne w aromatycznym układzie pierścieniowym CY5, zależy od liczby grup o wzorze II i liczby pierścieniowych atomów azotu, które są obecne, i może wynosić zero, jeden, dwa, trzy lub cztery. Korzystnie jedna, dwie lub trzy grupy R1, które są obecne, mają jedno ze znaczeń podanych wyżej dla R1 włącznie z atomem wodoru, a czwarta grupa R1, która może być obecna, oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystnie jedna lub dwie grupy R1, które są obecne, mają jedno ze znaczeń podanych wyżej dla R1 włącznie z atomem wodoru, a trzecia i czwarta grupa R1, które mogą być obecne, oznaczają atom wodoru. Na przykład w związkach o wzorze I zawierających grupę benzamidową o wzorze IlIa i tylko jedną grupę o wzorze II, korzystnie jedna, dwie lub trzy spośród czterech grup R1, które są obecne, oznacza atom wodoru albo grupę różną od atomu wodoru, a czwarta grupa R1 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystnie w zwią zkach o wzorze I zawierających grupę benzamidową o wzorze IlIa i tylko jedną grupę o wzorze II, korzystnie jedna lub dwie spośród czterech grup R1, które są obecne, oznacza atom wodoru albo grupę różną od atomu wodoru, a trzecia i czwarta grupa R1 oznacza atom wodoru. Ponadto w przypadku zwią zków o wzorze I zawierających grupę benzamidową o wzorze IlIa i tylko jedną grupę o wzorze II, zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku jedna lub dwie grupy R1 są różne od atomu wodoru, a trzy lub dwie grupy R1 oznaczają atom wodoru. W przypadku związków o wzorze I zawierających grupę pirydynokarboksamidową albo diaza-arenokarboksamidową o wzorach Illb do IIIj i tylko jedną grupę o wzorze II, zgodnie z korzystnym rozwią zaniem wedł ug wynalazku wszystkie grupy R1 oznaczają atom wodoru albo jedna grupa R1 jest różna od atomu wodoru, a pozostałe grupy R1 oznaczają atomy wodoru. Grupy R1, które są różne od atomu wodoru, mogą występować w dowolnej żądanej pozycji aromatycznego układu pierścieniowego CY5, zakładając, że powstanie cząsteczka dostatecznie trwała odpowiednia dla żądanego celu. Na przykład, jeżeli związek o wzorze I zawiera grupę benzamidową o wzorze IlIa i tylko jedną grupę o wzorze II i jedną lub dwie grupy R1, które są różne od atomu wodoru, to te grupy R1 mogą występować w każdej z pozycji 2, 3, 4, 5 i 6 (w odniesieniu do grupy amidowej C(=O)-NH w pozycji 1), pod warunkiem, że odpowiednie pozycje nie są zajęte przez grupę o wzorze II. Jeżeli w przypadku związku o wzorze I zawierającego grupę benzamidową o wzorze IlIa i pojedynczą grupę o wzorze II w pozycji 3 (w odniesieniu do grupy amidowej C(=O)-NH w pozycji 1) obecna jest jedna grupa R1, która jest różna od atomu wodoru, to ta grupa R1 korzystnie występuje w pozycji 4 albo w pozycji 5, zwł aszcza w pozycji 4. Jeż eli w przypadku zwią zku o wzorze I zawieraj ą cego grupę benzamidową o wzorze IlIa i pojedynczą grupę o wzorze II w pozycji 3 (w odniesieniu do grupy amidowej C(=O)-NH w pozycji 1) obecne są dwie grupy R1, które są różne od atomu wodoru, to te grupy korzystnie występują w pozycji 4 i 5.
Oprócz wyżej wspomnianych korzystnych znaczeń, w dalszych korzystnych rozwiązaniach według wynalazku układ pierścieniowy CY5 i podstawniki R1 razem tworzą policykliczny aromatyczny układ pierścieniowy. Jeżeli dwie grupy R1 związane z sąsiednimi pierścieniowymi atomami węgla wraz z atomami węgla, z którymi są zwią zane, tworzą pierścień aromatyczny skondensowany z pierścieniem CY5 przedstawionym we wzorze I, to uzyskany bicykliczny aromatyczny układ pierścieniowy korzystnie zawiera dwa skondensowane pierścienie 6-członowe. Jeden z tych dwu skondensowanych 6-członowych pierścieni, to jest pierścień CY5, który jest przedstawiony we wzorze I i który zawiera grupy o wzorze II, zawiera zero, jeden lub dwa pierścieniowe atomy azotu, a drugi pierścień, czyli dodatkowy pierścień utworzony przez dwie grupy R1, korzystnie stanowi pierścień benzenowy zawierający tylko atomy węgla jako atomy pierścieniowe. I tak zgodnie z tym ostatnim rozwiązaniem według wynalazku, te dwie grupy R1, które są związane z sąsiednimi atomami węgla i które wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą skondensowany pierścień benzenowy, mogą być rozpatrywane jako tworzące dwuwartościową grupę o wzorze -C(R15) = C(R15)-C(R15) = C(R15)-, w której końcowe atomy węgla są związane z dwoma sąsiednimi atomami węgla w układzie pierścieniowym CY5
PL 203 859 B1 i w której grupy R15, które są jednakowe lub różne, są wybrane spośród atomów wodoru i znaczeń podanych dla R13. Przykładem takich podstawowych struktur, od których może pochodzić taki skondensowany aromatyczny układ pierścieniowy, jest naftalen, chinolina, izochinolina, cynnolina, chinazolina, chinoksalina i ftalazyna. Grupa amidowa C(=O)-NH- i grupy o wzorze II mogą być zlokalizowane w dowolnej pozycji pierścienia odpowiadającego pierścieniowi CT5 przedstawionemu we wzorze I. Tak więc związki o wzorze I mogą między innymi zawierać na przykład grupę naftaleno-1-karboksamidową o wzorze Illk, grupę naftaleno-2-karboksamidową o wzorze Illm, grupę chinolino-2-karboksamidową o wzorze Illn, grupę chinolino-3-karboksamidową o wzorze IIIo, grupę chinolino-4-karboksamidow ą o wzorze IIIp, grupę izochinolino-1-karboksamidow ą o wzorze IIIq, grupę izochinolino-3-karboksamidową o wzorze Illr albo grupę chinazolino-2-karboksamidową o wzorze IIIs,
PL 203 859 B1 przy czym we wszystkich tych grupach jedna lub dwie grupy R oznaczają jednakowe lub różne grupy o wzorze II, a pozostałe grupy R stanowią jednakowe lub różne grupy R1, a grupy R15 są jednakowymi lub różnymi grupami wybranymi spośród atomów wodoru i znaczeń podanych dla R13. Tak jak w przypadku, gdy ukł ad pierś cieniowy CY5 oznacza monocykliczny ukł ad pierś cieniowy, grupy R oznaczające grupy o wzorze II mogą występować w dowolnej pozycji. Na przykład, jeżeli związek o wzorze I zawiera grupę naftaleno-1-karboksamidową o wzorze Illk i obecna jest tylko jedna grupa o wzorze II, to może ona występować w pozycji 2, 3 i 4 układu naftalenowego, przy czym korzystna jest pozycja 3. Jeżeli związek o wzorze I zawiera grupę naftaleno-2-karboksamidową o wzorze Illm i obecna jest tylko jedna grupa o wzorze II, to może ona występować w pozycji 1, 3 i 4 układu naftalenowego, przy czym korzystna jest pozycja 4. Jeżeli związek o wzorze I zawiera grupę chinolino-2-karboksamidową o wzorze Illn i obecna jest tylko jedna grupa o wzorze II, to może ona występować w pozycjach 3 i 4 układu chinolinowego, przy czym korzystna jest pozycja 4.
Grupy R2, które mogą być obecne w grupie R0, są korzystnie wybrane spośród atomów chlorowca i grup (C1-C4)-alkilowych, przy czym grupy alkilowe oznaczające R2 są niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych atomów chlorowca. Szczególnie korzystnie podstawniki R2 oznaczają jednakowe lub różne atomy chlorowca, zwłaszcza atomy chlorowca wybrane spośród fluoru, chloru i bromu. Jeżeli grupa alkilowa występująca w grupie R2 jest podstawiona przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych atomów chlorowca, to korzystnie jest podstawiona przez jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć, zwłaszcza jeden, dwa lub trzy jednakowe lub różne atomy chlorowca. Jako przykłady grup R2, w których grupa alkilowa jest podstawiona przez atomy chlorowca, wymienia się grupę trifluorometylową, trifluorometoksylową albo 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylową.
Jeżeli grupy alkilowe, arylowe i Het obecne w R3, R4 i R5 są podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników R13, to są one korzystnie podstawione przez jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć, zwłaszcza przez jeden, dwa lub trzy jednakowe lub różne podstawniki R13, które to podstawniki mogą występować w dowolnej pozycji, zakładając, że powstanie trwała cząsteczka odpowiednia dla żądanego celu. R3 korzystnie oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową, przy czym grupa alkilowa oznaczająca R3 jest niepodstawiona albo podstawiona przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników R13. Korzystnie jedna z grup R4 i R5 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, zwłaszcza atom wodoru, a pozostałe grupy R4 i R3 są wybrane spośród atomów wodoru, grup (C1-C12)-alkilowych, grup (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkilowych, grup (C6-C14)-arylowych, grup Het i grup Het-(C1-C4)-alkilowych, przy czym grupy alkilowe, arylowe i Het występujące w R4 i R5 są niepodstawione albo podstawione przez jeden lub wię cej jednakowych lub różnych podstawników R13, albo R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą nasycony 3-członowy do 8-członowego pierścień heterocykliczny, który dodatkowo do atomu azotu zawierającego R4 i R5 może zawierać jeden lub dwa jednakowe lub różne pierścieniowe heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu. Pierścień heterocykliczny utworzony przez R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym są związane, korzystnie nie zawiera dodatkowych heteroatomów w pierścieniu albo zawiera jeden dodatkowy pierścieniowy heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu i siarki. Jako przykłady takich pierścieni heterocyklicznych wymienia się azyrydynę, azetydynę, pirolidynę, 1,2-oksazolidynę, 1,3-oksazolidynę, 1,2-tiazolidynę, 1,3-tiazolidynę, piperydynę, morfolinę, tiomorfolinę, piperazynę, perhydroazepinę albo perhydroazocynę, przy czym wszystkie te grupy są związane przez pierścieniowy atom azotu i mogą być podstawione, jak wyżej podano. Korzystnymi pierścieniami heterocyklicznymi utworzonymi przez R4 i R5 wraz z atomem azotu, z którym są związane, są azyrydyna, azetydyna, pirolidyna i piperydyna.
Jeżeli grupy alkilowe i arylowe obecne w R11 i R12 są podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników R13, to są one korzystnie podstawione przez jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć, zwłaszcza przez jeden, dwa lub trzy jednakowe lub różne podstawniki R13, które to podstawniki mogą występować w dowolnej pozycji, zakładając, że powstanie trwała cząsteczka odpowiednia dla żądanego celu. Pierścień heterocykliczny utworzony przez R11 i R12 wraz z atomem azotu, z którym są zwią zane, korzystnie nie zawiera dalszych heteroatomów w pierś cieniu albo zawiera jeden dalszy pierścieniowy heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu i siarki dodatkowo do atomu azotu zawierającego R11 i R12. Pierścieniowe heteroatomy mogą występować w dowolnych żądanych pozycjach. Korzystnie pierścień heterocykliczny jest nasycony. Jeśli pierścień ten jest nienasycony, to korzystnie zawiera w pierścieniu jedno lub dwa podwójne wiązania. Korzystnie pierścień heterocykliczny jest pierścieniem 5-członowym lub 6-członowym. Jako przykłady takich pierścieni heterocyklicznych wymienia się azyrydynę, azetydynę, pirolidynę, pirolinę, 1,2-oksazolidynę, 1,3-oksazolidynę, 2,3-dihydro16
PL 203 859 B1
-1,3-oksazol, 1,2-tiazolidynę, 1,3-tiazolidynę, 2,3-dihydro-1,3-tiazol, piperydynę, 1,2-dihydropirydynę, 1,4-dihydropirydynę, 1,2,3,4-tetrahydropirydynę, 1,2,3,6-tetrahydropirydynę, morfolinę, tiomorfolinę, piperazynę, perhydroazepinę albo perhydroazocynę, przy czym wszystkie te grupy są związane przez pierścieniowy atom azotu. Pierścień heterocykliczny utworzony przez R11 i R12 wraz z atomem azotu, z którym są związane, może być niepodstawiony albo podstawiony, jak podano wyżej w odniesieniu do grup heterocyklicznych w ogólności. W szczególności, w pierścieniu heterocyklicznym utworzonym przez R11 i R12 wraz z atomem azotu, z którym są związane, jeden lub dwa pierścieniowe atomy węgla mogą być podstawione przez grupę okso, to jest mogą zawierać podwójnie związany atom tlenu, przy czym uzyskuje się jedną lub dwie grupy karbonylowe >C=O jako człony pierścienia. Atomy węgla podstawione przez grupę okso mogą występować w dowolnych pozycjach, włączając pozycje sąsiednie w stosunku do pierścieniowych heteroatomów, a zwłaszcza pozycje sąsiednie w stosunku do atomu azotu zawierającego grupy R11 i R12. Jako przykłady takiego oksopodstawionego pierścienia heterocyklicznego wymienia się pirolidyno-2,5-dion, imidazolidyno-2,4-dion, oksazolidyno-2,4-dion, pirolidyn-2-on, imidazolidyn-2-on, pirazolidyno-3,5-dion, piperydyn-2-on, piperazyn-2-on, morfolin-3-on, piperydyno-2,6-dion itp.
Korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których jedna lub więcej grup albo reszt albo liczb ma korzystne znaczenia, albo w których występuje jeden lub więcej korzystnych przypadków z listy znaczeń podanych w odpowiednich definicjach i ogólnych wyjaśnieniach dotyczących takich grup i reszt. Wszelkie kombinacje takich korzystnych definicji i specyficznych określeń są przedmiotem wynalazku. Tak jak związki o wzorze I w ogólności, tak również wszystkie korzystne związki o wzorze I są przedmiotem wynalazku we wszelkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, jak również w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli. Ponadto również wszystkie korzystne związki o wzorze I są przedmiotem wynalazku w postaci proleków i innych pochodnych, jak wyżej podano, na przykład w postaci estrów lub amidów, takich jak niepodstawione amidy, (C1-C8)-alkiloamidy i inne amidy, albo w postaci proleków acylowych albo karbaminianowych.
Na przykład korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których jedna z grup Y stanowi atom węgla zawierający grupę o wzorze II
R0-(CH2)n- O- (II) zero, jedna lub dwie grupy Y oznaczają atomy azotu, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy węgla zawierające grupę R1, przy czym grupy Y są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne,
A oznacza grup ę R4R5N-, k oznacza 3, n oznacza 2,
R0 oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona albo podstawiona przez jeden albo dwa jednakowe lub różne podstawniki, we wszelkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, jak również fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków.
Związki według wynalazku można na ogół wytwarzać drogą łączenia dwóch lub więcej fragmentów (albo bloków budulcowych), które mogą retrosyntetycznie pochodzić od wzoru I. W procesie wytwarzania związków o wzorze I może na ogół być korzystne lub niezbędne wprowadzanie w czasie syntezy grup funkcyjnych, które mogą prowadzić do niepożądanych reakcji albo reakcji ubocznych w etapie syntezy, w postaci grup prekursorowych, które póź niej przeprowadza się w pożądane grupy funkcyjne, albo czasowe blokowanie grup funkcyjnych za pomocą strategii grup ochronnych odpowiedniej do problemów syntezy.
Takie strategie są znane fachowcom (patrz na przykład Greene and Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, John Wiley & Sons, 1991).
Jako przykłady grup prekursorowych wymienia się grupy nitrowe, które później można przeprowadzać drogą redukcji, na przykład drogą katalitycznego uwodorniania, w grupy aminowe. Grupami ochronnymi (albo grupami blokującymi), które mogą być obecne przy grupach funkcyjnych, są grupa allilowa, t-butylowa, benzylowa, t-butyloksykarbonylowa (Boc), benzyloksykarbonylowa (Z) i 9-fluorenylometyloksykarbonylowa (Fmoc) jako grupy ochronne dla grup hydroksylowych, grup kwasu karboksylowego, grup aminowych i grup guanidynowych.
W szczególności, w procesie wytwarzania związków o wzorze I bloki budulcowe można łączyć, prowadząc jedną lub więcej reakcji kondensacji, takich jak sprzęganie amidowe albo tworzenie estrów, to jest drogą tworzenia wiązań amidowych albo wiązań estrowych pomiędzy grupą kwasu
PL 203 859 B1 karboksylowego jednego bloku budulcowego i grupą aminową albo grupą hydroksylową innego bloku budulcowego, albo przez utworzenie wiązania eterowego pomiędzy grupą hydroksylową albo atomem chlorowca jednego bloku budulcowego i grupą hydroksylową innego bloku budulcowego. Na przykład związki o wzorze I można wytwarzać drogą łączenia bloków budulcowych o wzorach IV, V, VI i VII
przez utworzenie w znany sposób wiązania amidowego pomiędzy pochodzącą od kwasu karboksylowego grupą CO-Z1 przedstawioną we wzorze V i grupą NH2 przedstawioną we wzorze VI, przez utworzenie w znany sposób jednego lub dwóch wiązań eterowych pomiędzy blokami budulcowymi o wzorze IV i V, w których grupy E i/lub grupy G oznaczają grupy hydroksylowe, i przez ewentualne utworzenie w znany sposób wiązania amidowego albo wiązania estrowego pomiędzy pochodzącą od kwasu karboksylowego grupą CO-Z2 i grupą aminową albo grupą oksy, z którą wiąże się atom wodoru przedstawiony we wzorze VII.
W zwią zkach o wzorze IV, V, VI i VII grupy A, L i R0 oraz n i k mają znaczenie wyż ej podane, lecz grupy funkcyjne w tych związkach mogą też występować w postaci grup prekursorowych, które później przeprowadza się w grupy obecne w związkach o wzorze I, albo grupy funkcyjne mogą występować w postaci chronionej. Jedna lub dwie grupy Y w związkach o wzorze V stanowią atomy węgla, z którymi zwią zane są grupy G, zero, jedna, dwie lub trzy grupy Y oznaczają atomy azotu, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy węgla zawierające grupy R1, przy czym R1 ma znaczenie wyżej podane, lecz grupy funkcyjne w R1 mogą występować też w postaci grup prekursorowych, które później przeprowadza się w grupy obecne w związkach o wzorze I, albo grupy funkcyjne mogą występować w postaci chronionej. Jeż eli mają być wytwarzane zwią zki o wzorze I, w których obecna jest jedna grupa o wzorze II, to liczba g w grupie G, która występuje w związkach o wzorze V, wynosi jeden. Jeżeli mają być wytwarzane związki o wzorze I, w których obecne są dwie grupy o wzorze II, to liczba g wynosi dwa. Jako grupy G, które mogą być jednakowe lub różne, wymienia się grupy hydroksylowe albo grupy odszczepialne, które można zastąpić nukleofilowo, na przykład atomy chlorowca, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu. Grupą E w związkach o wzorze IV jest grupa hydroksylowa albo grupa odszczepialna, którą można zastąpić nukleofilowo, na przykład atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo grupa sulfonyloksylowa, taka jak grupa tosyloksylowa, metylosulfonyloksylowa albo trifluorometylosulfonyloksylowa. Co najmniej jedna z dwóch grup E i G, które reagują tworząc wiązanie eterowe, poprzez które przyłączona jest grupa R0-(CH2)n, powinna być grupą hydroksylową. Grupy Z1 i Z2, które mogą być jednakowe lub różne, oznaczają grupy hydroksylowe albo grupy odszczepialne, które można zastąpić nukleofilowo, to znaczy grupy COZ1 i COZ2 w związkach o wzorze V i VI są grupami kwasu karboksylowego COOH albo aktywowanymi pochodnymi kwasu karboksylowego, takimi jak chlorki, estry, jak estry (C1-C4)-alkilowe, albo aktywowane estry, albo mieszane bezwodniki.
Związki wyjściowe o wzorze IV, V, VI i VII i inne związki stosowane do syntezy związków o wzorze I w celu wprowadzania określonych jednostek strukturalnych są dostępne w handlu albo można je łatwo wytwarzać ze związków dostępnych w handlu drogą procesów niżej opisanych albo procesów analogicznych albo opisanych w literaturze łatwo dostępnej fachowcom.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze I najpierw poddaje się reakcji związki o wzorze
IV i V i otrzymany związek pośredni poddaje się następnie kondensacji ze związkiem o wzorze VI, otrzymując związek pośredni, który na koniec poddaje się kondensacji ze związkiem o wzorze VII, przy czym otrzymuje się związek o wzorze I. Można też najpierw poddawać kondensacji związki o wzorze VI i VII, a uzyskany związek pośredni poddawać następnie kondensacji ze związkiem
PL 203 859 B1 o wzorze V, otrzymują c związek pośredni, który na koniec poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV, przy czym otrzymuje się zwią zek o wzorze I. Zwią zek poś redni uzyskany ze związków o wzorze VI i VII moż na też poddawać kondensacji ze związkiem pośrednim otrzymanym drogą kondensacji związków o wzorze IV i V. Istnieją różne inne możliwości sprzęgania związków o wzorze IV, V, VI i VII w celu otrzymywania związków o wzorze I. Po każdym takim etapie reakcji w trakcie tej syntezy można prowadzić etapy chronienia i usuwania ochrony oraz konwersji grup prekursorowych do żądanych grup końcowych, jak również można prowadzić dalsze modyfikacje. Na przykład grupa taka jak R1, która jest różna od atomu wodoru, może być już obecna w związku o wzorze V, który stosuje się do reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze VI albo ze związkiem pośrednim otrzymanym ze związków o wzorze VI i VII, ale też taką grupę R1 można również wprowadzać po przeprowadzeniu jednej reakcji sprzęgania albo po obydwóch reakcjach sprzęgania. Strategia syntezy w przypadku wytwarzania związków o wzorze I może się zmieniać w szerokim zakresie i zależy to od indywidualnego przypadku, który jest korzystny.
Różne ogólne metody wytwarzania wiązania amidowego, które można stosować w sposobie wytwarzania związków o wzorze I, są znane fachowcom na przykład z chemii peptydów. Etap sprzęgania amidów albo sprzęgania estrów można korzystnie prowadzić, stosując wolny kwas karboksylowy, to jest związek o wzorze V albo VI albo pośredni produkt sprzęgania, w którym grupa taka jak COZ1 lub COZ2 poddawana reakcji w tym etapie stanowi grupę COOH, przy czym aktywuje się tę grupę kwasu karboksylowego, korzystnie in situ, za pomocą znanego środka sprzęgającego, takiego jak karbodiimid, jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) albo diizopropylokarbodiimid (DIC), albo karbonylodiazol, jak karbonylodimidazol, albo sól uroniowa, jak tetrafluoroboran O-((cyjano-(etoksykarbonylo)-metyleno)-amino)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (TOTU) albo heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (HATU), albo ester kwasu chloromrówkowego, jak chloromrówczan etylu albo chloromrówczan izobutylu, albo chlorek tosylu, albo bezwodnik kwasu propylofosfonowego, albo inne, po czym aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego poddaje się reakcji ze związkiem aminowym albo ze związkiem hydroksylowym o wzorze VI albo VII. Wiązanie amidowe można też utworzyć drogą reakcji związku aminowego z halogenkiem kwasu karboksylowego, zwłaszcza z chlorkiem kwasu karboksylowego, który można wytwarzać w oddzielnym etapie albo in situ z kwasu karboksylowego i na przykład chlorku tionylu, albo z estrem lub tioestrem kwasu karboksylowego, na przykład z estrem metylowym, estrem etylowym, estrem fenylowym, estrem nitrofenylowym, estrem pentafluorofenylowym, estrem metylotio, estrem fenylotio albo estrem pirydyn-2-ylotio, to jest ze związkiem o wzorze V albo VI albo z pośrednim produktem sprzęgania, w którym grupa taka jak Z1 albo Z2 oznacza atom chloru, grupę metoksylową, grupę etoksylową, ewentualnie podstawioną grupę fenyloksylową, grupę metylotio, grupę fenylotio albo grupę pirydyn-2-ylotio.
Procesy aktywowania i procesy sprzęgania prowadzi się zazwyczaj w obecności obojętnego rozpuszczalnika (albo rozcieńczalnika), na przykład w obecności rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak dimetyloformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), sulfotlenek dimetylowy (DMSO), heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT), 1,2-dimetoksyetan (DME), dioksan albo inne, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. W zależności od specyficznego procesu, temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie i może wynosić na przykład od około -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika albo rozcieńczalnika. Również w zależności od specyficznego procesu może się okazać konieczne albo korzystne dodawanie w odpowiedniej ilości jednego lub więcej środków pomocniczych, na przykład zasad, takich jak amina trzeciorzędowa, jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, albo alkoholan metalu alkalicznego, jak metanolan sodu lub t-butanolan potasu, w celu doprowadzenia do odpowiedniej wartości pH albo do zobojętnienia utworzonego kwasu albo do uwolnienia wolnej zasady ze związku aminowego, który stosowano w postaci soli addycyjnej z kwasami, albo N-hydroksyazolu, takiego jak 1-hydroksybenzotriazol, albo katalizatora, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna. Szczegóły na temat sposobów wytwarzania aktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych i tworzenia wiązań amidowych i wiązań estrowych, jak również literatura źródłowa podane są w różnych standardowych publikacjach, na przykład J. March, Advanced Organie Chemistry, 4. wydanie, John Wiley & Sons, 1992 albo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, wydawnictwo Georg Thieme.
Tworzenie wiązań eterowych pomiędzy blokami budulcowymi o wzorze IV i V drogą kondensacji grup E i G można prowadzić różnymi metodami znanymi fachowcom. Jeżeli w związku o wzorze IV, w którym n ma znaczenie różne od zera, grupa E oznacza atom chlorowca, grupę sulfonyloksylową albo inną grupę odszczepialną dającą się podstawiać nukleofilowo, a grupa G oznacza grupę
PL 203 859 B1 hydroksylową, to reakcja zachodzi pomiędzy podstawionym halogenkiem alkilowym itp. i aromatyczną, to jest fenolową, albo heteroaromatyczną grupą hydroksylową i odpowiada znanej reakcji Williamsona. Jeżeli E oznacza grupę hydroksylową, a G oznacza atom chlorowca lub inną grupę odszczepialną dającą się podstawiać nukleofilowo, to reakcja zachodzi pomiędzy alkoholem lub fenolem i halogenkiem arylowym lub heteroarylowym itp. i stanowi reakcj ę aromatycznego podstawiania nukleofilowego. Tę ostatnią reakcję można prowadzić w przypadku, gdy pierścień aromatyczny w związku o wzorze V jest aktywowany za pomocą podstawników odbierających elektrony, takich jak grupa nitrowa, albo za pomocą pierścieniowych atomów azotu. Szczegóły dotyczące tych reakcji, na przykład odnośnie rozpuszczalników albo dodawania zasad, można znaleźć w wyżej wymienionych odnośnikach, jak J. March, tamże, i Houben-Weyl, tamże. Uniwersalną reakcją, którą można korzystnie stosować do tworzenia wiązań eterowych, jest kondensacja związków o wzorze IV i V, w których obydwa podstawniki E i G oznaczają grupy hydroksylowe, w warunkach reakcji Mitsunobu. W reakcji takiej związek hydroksylowy aktywuje się drogą reakcji z estrem kwasu azodikarboksylowego, takim jak ester dietylowy kwasu azodikarboksylowego (DEAD) albo ester diizopropylowy kwasu azodikarboksylowego (DIAD) i fosfanem, takim jak trifenylofosfan lub tributylofosfan, i wówczas staje się on podatny na proces nukleofilowego podstawiania na przykład przez drugi związek hydroksylowy. Reakcję można zazwyczaj prowadzić w łagodnych warunkach w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od około 0°C do około temperatury pokojowej. Szczegóły dotyczące reakcji Mitsunobu są podane na przykład w O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28, albo w niżej podanych przykładach.
Grupy ochronne, które mogą być obecne w produktach otrzymanych w powyższych reakcjach, usuwa się następnie w znany sposób. Na przykład ochronną grupę t-butylową, zwłaszcza estrową grupę t-butylową, która stanowi chronioną postać grupy COOH, można usuwać, czyli przeprowadzać w grupę kwasu karboksylowego w przypadku estrowej grupy t-butylowej, przez traktowanie kwasem trifluorooctowym. Grupy benzylowe można usuwać drogą uwodorniania. Grupy fluorenylometoksykarbonylowe można usuwać za pomocą drugorzędowych amin, takich jak piperydyna. Jak już wyjaśniono, po reakcji sprzęgania można również uzyskiwać grupy funkcyjne z odpowiednich grup prekursorowych albo, jeśli to pożądane, można prowadzić dalsze reakcje z produktami sprzęgania w znany sposób, na przykład reakcje acylowania albo reakcje estryfikacji. Ponadto można uzyskane związki przeprowadzać w fizjologicznie dopuszczalne sole albo proleki związków o wzorze I za pomocą znanych metod.
Reakcje opisane powyżej i poniżej w procesie syntezy związków o wzorze I można prowadzić na ogół według konwencjonalnych metod stosowanych w chemii w fazie roztworu jak również według metod chemii fazy stałej, które są znane na przykład z syntezy peptydów. Związki o wzorze I można wytwarzać na przykład według metod chemii fazy stałej sposobem, który polega na tym, że
a) sprzęga się związek o wzorze VI, w którym Z2 oznacza grupę hydroksylową i grupa aminowa jest chroniona grupą Fmoc, a L-podstawiona grupa guanidynowa jest chronioną grupą guanidynową, z wraż liwą na kwasy grupą wiążąc ą połączoną z ż ywicą albo ogólnie ze stał ym podł oż em i odszczepia się grupę ochronną Fmoc,
b) sprzęga się związek o wzorze V, w którym Z1 oznacza grupę hydroksylową, z wolną grupą aminową,
c) sprzęga się związek o wzorze IV ze związkiem pośrednim połączonym z żywicą drogą reakcji grup E i G, uzyskując wiązanie eterowe, na przykład sprzęga się związek o wzorze IV, w którym E oznacza grupę hydroksylową, ze związkiem pośrednim, w którym G oznacza grupę hydroksylową, w warunkach reakcji Mitsunobu w obecności azodikarboksylanu i trifenylofosfanu i
d) odszczepia się związek otrzymany według etapów a) do c) od żywicy za pomocą kwasu trifluorooctowego.
Żywica albo grupa wiążąca, które stosuje się w tym procesie, mogą być takiego rodzaju, że grupa karboksylowa w związku o wzorze VI, który jest połączony z żywicą albo z grupą wiążącą, jest przeprowadzana w grupę amidową C(=O)-NH2, na przykład grupa wiążąca Knorra albo żywica amidowa Rinka.
Zazwyczaj mieszaninę reakcyjną zawierającą związek końcowy o wzorze I albo związek pośredni poddaje się obróbce i, jeśli to pożądane, produkt następnie oczyszcza się za pomocą konwencjonalnych metod znanych fachowcom. Na przykład otrzymany związek można oczyszczać, stosując znane metody, takie jak krystalizacja, chromatografia albo ciśnieniowa chromatografia cieczowa z odwróconą fazą (RP-HPLC) albo inne metody rozdzielania oparte na przykład na wielkości, ciężarze
PL 203 859 B1 albo hydrofobowości związku. Podobnie znane metody, takie jak NMR, IR i spektrometria masowa (MS) można stosować do charakteryzowania związków według wynalazku.
Związki według wynalazku są inhibitorami proteazy serynowej, które hamują aktywność enzymów krzepnięcia krwi czynnika Xa i/lub czynnika VIIa. W szczególności są one wysoko aktywnymi inhibitorami czynnika Xa. Są one specyficznymi inhibitorami proteazy serynowej, tym bardziej, że nie hamują one zasadniczo aktywności innych proteaz związanych z krzepnięciem krwi i/lub ścieżką fibrynolizy, hamowanie których nie jest pożądane, takich jak plazmina i trombina, zwłaszcza trombina (z zastosowaniem tego samego stężenia inhibitora). Działanie związków o wzorze I można określić na przykład za pomocą testów opisanych niżej albo za pomocą. innych testów znanych fachowcom. Odnośnie hamowania czynnika Xa, korzystne rozwiązanie według wynalazku obejmuje związki, które wykazują wartość Ki < 1 μΜ, zwłaszcza < 0,1 μΜ, dla hamowania czynnika Xa, jak wykazano w testach opisanych niżej, z równoczesnym hamowaniem lub bez hamowania towarzyszącego czynnika VIIa, i które korzystnie nie hamują zasadniczo działania innych proteaz związanych z krzepnięciem i fibrynolizą, hamowanie których nie jest pożądane (z zastosowaniem tego samego stężenia inhibitora). Związki według wynalazku hamują katalityczne działanie czynnika Xa albo bezpośrednio, w ramach kompleksu protrombinazy lub w postaci rozpuszczalnej podjednostki, albo pośrednio drogą hamowania zgrupowania czynnika Xa w kompleksie protrombinazy. Odnośnie hamowania czynnika VIIa, korzystne rozwiązanie według wynalazku obejmuje związki, które wykazują wartość Ki < 10 μΜ dla hamowania czynnika VIIa, jak wykazano w testach opisanych niżej, z równoczesnym hamowaniem lub bez hamowania towarzyszącego czynnika Xa, i które korzystnie nie hamują zasadniczo działania innych proteaz związanych z krzepnięciem i fibrynolizą, hamowanie których nie jest pożądane (z zastosowaniem tego samego stężenia inhibitora).
Ze względu na działanie hamujące aktywność czynnika Xa i/lub czynnika VIIa związki o wzorze I są cennymi związkami czynnymi farmakologicznie, które nadają się na przykład do wywierania wpływu na krzepliwość krwi (albo krzepnięcie krwi) i fibrynolizę i do leczenia i zapobiegania w przypadku na przykład zaburzeń sercowonaczyniowych, schorzeń zakrzepowych z zatorami albo nawrotów zwężenia. Związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz ich proleki można podawać organizmom żywym, zwłaszcza ssakom, a w szczególności ludziom jako środki farmaceutyczne do leczenia lub profilaktyki. Można je podawać jako takie albo w mieszaninach pomiędzy sobą albo w postaci kompozycji farmaceutycznych do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, które jako substancję czynną zawierają skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków z dodatkiem znanych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub dodatków.
Wynalazek obejmuje więc także związki o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub ich proleki do stosowania jako środki farmaceutyczne (lub leki), zastosowanie związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków do wytwarzania środków farmaceutycznych do hamowania czynnika Xa i/lub czynnika VIIa albo wywierania wpływu na krzepnięcie krwi lub fibrynolizę albo do leczenia lub zapobiegania w przypadku wyżej lub niżej wymienionych chorób, na przykład do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia i zapobiegania w przypadku zaburzeń sercowonaczyniowych, schorzeń zakrzepowych z zatorami lub nawrotów zwężenia. Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków do hamowania czynnika Xa i/lub czynnika VIIa albo do wywierania wpływu na krzepnięcie krwi lub fibrynolizę, albo do leczenia i zapobiegania w przypadku wyżej lub niżej wymienionych chorób, na przykład do stosowania do leczenia i zapobiegania w przypadku zaburzeń sercowonaczyniowych, schorzeń zakrzepowych z zatorami lub nawrotów zwężenia, jak również sposobów leczenia prowadzących do takich celów, włączając sposoby takiej terapii i profilaktyki. Wynalazek obejmuje ponadto preparaty farmaceutyczne (albo kompozycje farmaceutyczne), które zawierają skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub jego proleków z dodatkiem farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, to jest jednej lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji nośnikowych albo stanowiących podłoże i/lub substancji pomocniczych albo dodatków.
Środki farmaceutyczne można podawać doustnie, na przykład jako pigułki, tabletki, tabletki lakierowane, tabletki powlekane, granulki, twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, roztwory, syropy, emulsje, zawiesiny albo mieszaniny aerozolowe. Środki te można też podawać doodbytniczo, na przykład w postaci czopków, albo pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo albo podskórnie, w postaci roztworów iniekcyjnych albo roztworów infuzyjnych, mikrokapsułek, implantów albo pręcików, albo
PL 203 859 B1 przezskórnie lub miejscowo, na przykład w postaci maści, roztworów lub nalewek, albo w inny sposób, na przykład w postaci aerozolu albo preparatu do rozpylania do nosa.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się w sposób znany fachowcom, przy czym stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne obojętne nieorganiczne i/lub organiczne nośniki dodatkowo do związku(ów) o wzorze I i/lub jego(ich) fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub jego(ich) proleków. Do wytwarzania pigułek, tabletek, tabletek powlekanych i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole itp. Jako nośniki do miękkich kapsułek żelatynowych i czopków wymienia się na przykład tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, oleje naturalne lub utwardzane itp. Nośnikami odpowiednimi do wytwarzania roztworów, na przykład roztworów iniekcyjnych, albo emulsji lub syropów są na przykład woda, solanka, alkohole, gliceryna, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, oleje roślinne itp. Nośnikami odpowiednimi dla mikrokapsułek, implantów lub pręcików są na przykład kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego. Kompozycje farmaceutyczne zawierają zazwyczaj około 0,5-90% wagowych związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków. Ilość substancji czynnej o wzorze I i/lub jej fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub jej proleków w preparatach farmaceutycznych wynosi na ogół od około 0,5 do około 1000 mg, korzystnie od około 1 do około 500 mg.
Dodatkowo do substancji czynnych o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków oraz nośników preparaty farmaceutyczne mogą zawierać dodatki, takie jak na przykład wypełniacze, substancje rozkruszające, środki wiążące, substancje zwiększające poślizg, środki zwilżające, stabilizujące, emulgujące, konserwujące, słodzące, barwiące, nadające smak, aromatyzujące, zagęszczające, rozcieńczalniki, substancje buforujące, rozpuszczalniki, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki do uzyskania przedłużonego działania, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powlekające albo przeciwutleniacze. Mogą one też zawierać dwa lub więcej związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków. W przypadku preparatów farmaceutycznych zawierających dwa lub więcej związków o wzorze I dobór poszczególnych związków może mieć na celu uzyskanie specyficznego całościowego profilu farmakologicznego preparatu farmaceutycznego. Na przykład związek wysoko aktywny o krótszym okresie działania można zestawiać z dłużej działającym związkiem o słabszym działaniu. Elastyczność możliwa w doborze podstawników w związkach o wzorze I pozwala na wię kszy zakres kontroli wobec wł a ś ciwoś ci biologicznych i fizyko-chemicznych tych związków i w ten sposób pozwala na selekcję takich pożądanych związków. Ponadto dodatkowo do co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub ich proleków preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również jeden lub więcej innych terapeutycznie lub profilaktycznie czynnych składników.
Jako inhibitory czynnika Xa i/lub czynnika VIIa związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i ich proleki nadają się na ogół do leczenia i zapobiegania w przypadku stanów chorobowych, w których czynnik Xa i/lub czynnik VIla odgrywa rolę albo wykazuje niepożądany zakres działania, albo w przypadku których hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa albo zmniejszanie ich aktywności może mieć korzystny wpływ, albo do zapobiegania, polepszania stanu lub leczenia których hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIla albo zmniejszanie ich aktywności jest pożądane przez lekarza. Ponieważ hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa wpływa na krzepnięcie krwi i fibrynolizę , zwią zki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i ich proleki nadają się na ogół do zmniejszania krzepliwości krwi albo do leczenia i zapobiegania w przypadku stanów chorobowych, w których aktywność układu krzepliwości krwi odgrywa rolę albo wykazuje niepożądany zakres działania, albo które mogą wywierać korzystny wpływ wskutek zmniejszania krzepliwości krwi, albo do zapobiegania, polepszania stanu lub leczenia których zmniejszona aktywność układu krzepnięcia krwi jest pożądana przez lekarza. Specyficznym przedmiotem wynalazku jest więc zmniejszanie albo hamowanie niepożądanej krzepliwości krwi, zwłaszcza u danego osobnika, przez podawanie skutecznej dawki związku o wzorze I albo jego fizjologicznie dopuszczalnej soli lub proleku, jak również preparatów farmaceutycznych tych związków.
Stanami chorobowymi, w których korzystnie można stosować związek o wzorze I, są na przykład zaburzenia sercowonaczyniowe, schorzenia zakrzepowe z zatorami albo komplikacje związane na przykład z infekcją lub zabiegiem chirurgicznym. Związki według wynalazku można też stosować do zmniejszania odpowiedzi zapalnej. Jako przykłady specyficznych schorzeń, do leczenia lub profilaktyki których można stosować związki o wzorze I, wymienia się wieńcową chorobę serca, zawał mięśnia sercowego, dusznicę bolesną, nawrót zwężenia naczyń, na przykład nawrót zwężenia
PL 203 859 B1 po plastyce naczyń, takiej jak PTCA, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, niewydolność wielonarządową, udar i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Przykładami komplikacji związanych z zabiegami chirurgicznymi są zakrzepice, takie jak zakrzepica ż yły głębokiej i żyły bliższej, które mogą wystąpić po zabiegu chirurgicznym. Wskutek swego działania farmakologicznego związki według wynalazku mogą zastępować lub uzupełniać działanie innych środków przeciwkrzepliwych, takich jak heparyna. Zastosowanie związków według wynalazku może powodować na przykład obniżenie kosztów w porównaniu z innymi środkami przeciwkrzepliwymi.
W przypadku stosowania związków o wzorze I dawka może zmieniać się w szerokich granicach i, jak to jest w zwyczaju i jak wiadomo lekarzowi, powinna być dostosowana do indywidualnych warunków w każdym przypadku. Dawka ta zależy na przykład od stosowanego związku, od charakteru i stopnia leczonego schorzenia, od sposobu i schematu podawania, albo od tego, czy leczona choroba jest ostra lub przewlekła, albo czy prowadzona jest profilaktyka. Odpowiednie dawkowanie może być ustalone przy zastosowaniu praktyki klinicznej znanej w medycynie. Na ogół dzienna dawka potrzebna do uzyskania żądanych wyników wynosi dla osobnika dorosłego o wadze około 75 kg od około 0,01 do około 100 mg/kg, korzystnie od około 0,1 do około 50 mg/kg, zwłaszcza od około 0,1 do około 10 mg/kg (w każdym przypadku w mg na kg wagi ciała). Dawka dzienna może być podzielona, zwłaszcza w przypadku podawania względnie dużych ilości, na kilka, na przykład 2, 3 lub 4 części. Jak zwykle, w zależności od indywidualnego zachowania może okazać się konieczne przekroczenie górnej lub dolnej granicy wskazanej dawki dziennej.
Związek o wzorze I można też korzystnie stosować jako środek przeciwkrzepliwy poza organizmem osobnika. Na przykład skuteczną ilość związku według wynalazku można kontaktować ze świeżo pobraną próbką krwi w celu zapobieżenia krzepnięcia próbki krwi. Ponadto związki o wzorze I i ich sole można stosować do celów diagnostycznych, na przykład do diagnoz in vitro, oraz jako środki pomocnicze w badaniach biochemicznych. Na przykład związek o wzorze I można stosować w testach do identyfikacji obecności czynnika Xa i/lub czynnika VIIa albo do wyodrębniania czynnika Xa i/lub czynnika VIIa w zasadniczo czystej postaci. Związek o wzorze I można znakować za pomocą na przykład radioizotopu i znaczony związek związany z czynnikiem Xa i/lub czynnikiem VIla można następnie stosować w rutynowej metodzie wykrywania danej znaczonej substancji. Tak więc związek o wzorze I albo jego sól można korzystnie stosować jako sondę do wykrywania lokalizacji lub ilości czynnika Xa i/lub czynnika VIIa in vivo, in vitro albo ex vivo.
Ponadto związki o wzorze I można stosować jako związki pośrednie w syntezach podczas wytwarzania innych związków, zwłaszcza innych substancji farmaceutycznie czynnych, które można otrzymywać ze związków o wzorze I, na przykład podczas wprowadzania podstawników albo modyfikacji grup funkcyjnych.
Rozumie się, że modyfikacje, które nie zmieniają zasadniczo zakresu różnych rozwiązań według wynalazku, są objęte wynalazkiem tu opisanym. Zgodnie z tym następujące przykłady tylko wyjaśniają, lecz nie ograniczają zakresu wynalazku.
W przykł adach stosuje się następują ce skróty:
Arginina Arg
t-Butyl tBu
Dichlorometan DCM
Azodikarboksylan dietylu DEAD
Azodikarboksylan diizopropylu DIAD
N,N'-Diizopropylokarbodiimid DIC
N,N-Diizopropylo-N-etyloamina DIEA
N,N-Dimetyloformamid DMF
Sulfotlenek dimetylowy DMSO
N-Etylomorfolina NEM
9-Fluorenylometyloksykarbonyl Fmoc
N-Hydroksybenzotriazol HOBt
Metanol MeOH
2,2,4,6,7-Pentametylodihydrobenzo-
furano-5-sulfonyl PBF
PL 203 859 B1
Tetrahydrofuran THF
Kwas trifluorooctowy TFA
Tetrafluoroboran O-((cyjano-(etoksykarbonylo)-metyleno)-amino)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy TOTU
Jeżeli w końcowym etapie syntezy związku stosuje się kwas, taki jak kwas trifluorooctowy albo kwas octowy, na przykład gdy stosuje się kwas trifluorooctowy do usuwania grupy t-butylowej, albo gdy związek oczyszcza się drogą chromatografii, stosując eluent, który zawiera taki kwas, to w niektórych przypadkach, w zależności od procesów obróbki, na przykład w przypadku suszenia przez wymrażanie, związek otrzymuje się częściowo lub całkowicie w postaci soli stosowanego kwasu, na przykład w postaci soli kwasu octowego albo soli kwasu trifluorooctowego albo soli kwasu solnego.
P r z y k ł a d 1 (S)-4-Nitro-N-(1-karbamoilo-4-guanidynobutylo)-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-benzamid
W naczyniu reakcyjnym 300 mg ż ywicy Tentagel® funkcjonalizowanej za pomocą substancji wiążącej Rinka (obciążenie 0,28 mmoli/g) sprzęga się z 600 mg Fmoc-Arg(Boc)2 w obecności 151 mg HOBt i 172 mg DIC w 3 ml bezwodnego DMF. Sprzęganie prowadzi się dalej przez noc w temperaturze pokojowej i powtarza się w ciągu dodatkowych 2 godzin. Od funkcjonalizowanej żywicy usuwa się grupę ochronną Fmoc drogą reakcji z 50% piperydyną w DMF w ciągu 15 minut. Niechronioną żywicę przemwya się i sprzęga się z 183 mg kwasu 3-hydroksy-4-nitrobenzoesowego w obecności 152 mg HOBt i 176 mg DIC w 3 ml bezwodnego DMF w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się DMF, MeOH i DCM i suszy się w próżni w ciągu 3 godzin. Wysuszoną żywicę przemywa się bezwodnym THF i miesza się z 267 mg trifenylofosfanu i 201 mg 2-(2,4-dichlorofenylo)-etanolu w 2 ml bezwodnego THF. Zawiesinę żywicy chłodzi się w lodówce w ciągu 20 minut i miesza się z 180 μΐ DEAD rozpuszczonego w 1 ml THF. Mieszaninę poddaje się sprzęganiu w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się THF, DMF, MeOH, DCM i rozszczepia się za pomocą TFA/wody (95/5) w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór produktu końcowego odsącza się, a przesącz odparowuje się do sucha. Pozostałość liofilizuje się z mieszaniny acetonitrylu i wody. Liofilizowaną substancję stałą oczyszcza się za pomocą HPLC i produkt końcowy charakteryzuje się drogą elektro-rozpyłowej spektrometrii masowej (ES-MS).
MS: 511 (M+H)+
P r z y k ł a d 2 (S)-4-Amino-N-(1-karbamoilo-4-guanidynobutylo)-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-benzamid
Związek ten wytwarza się według przykładu 1. Przed odszczepianiem związku końcowego od żywicy żywicę miesza się z 210 mg chlorku cyny i 300 μl kwasu octowego w 2,5 ml DMF. Zawiesinę żywicy miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Żywicę przemywa się, suszy i rozdziela na trzy części. Jedną część rozszczepia się i przerabia według przykładu 1, otrzymując związek tytułowy. Drugą i trzecią część stosuje się w przykładzie 3 i 4.
MS: 481 (M+H)+
PL 203 859 B1
P r z y k ł a d 3 (S)-4-Acetyloamino-N-(1-karbamoilo-4-guanidynobutylo)-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-benzamid
Drugą część żywicy uzyskanej w przykładzie 2 (105 mg) przemywa się DCM zawierającym 10%
DIEA i poddaje się sprzęganiu z mieszaniną DCM i bezwodnika kwasu octowego (1/1) w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Żywicę przemywa się, suszy i końcowy produkt rozszczepia się i poddaje się obróbce według przykładu 1.
MS: 523 (M+H)+
P r z y k ł a d 4
Kwas (S)-N-{4-(1-karbamoilo-4-guanidynobutylokarbamoilo)-2-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]fenylo}-aminobursztynowy
Trzecią część żywicy uzyskanej w przykładzie 2 (116 mg) sprzęga się z 160 mg bezwodnika kwasu bursztynowego analogicznie do przykładu 3. Żywicę przemywa się, suszy i końcowy produkt odszczepia się i poddaje obróbce według przykładu 1.
MS: 580,9 (M+H)+
P r z y k ł a d 5 (S)-4-Bromo-N-(1-karbamoilo-4-guanidynobutylo)-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-5-hydroksybenzamid
Żywicę Rinka (500 mg, obciążenie 0,3 mmola/g) funkcjonalizowaną za pomocą Arg(Boc)2 sprzęga się z 176 mg kwasu 3,5-dihydroksy-4-bromobenzoesowego w obecności DIC (110 mg) i HOBt (78 mg) w DMF. Następnie żywicę przemywa się i traktuje 30% roztworem wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego w DMF w ciągu 1 godziny. Żywicę przemywa się DMF, 10% kwasem octowym w DMF, DMF i DCM i suszy się w próżni w ciągu 3 godzin. Wysuszoną żywicę przemywa się bezwodnym THF i miesza się z 0,2 mmola trifenylofosfanu i 0,2 mmola 2-(2,4-dichlorofenylo)-etanolu w 2 ml bezwodnego THF. Zawiesinę żywicy chłodzi się w lodówce w ciągu 16 minut i dodaje się 50 μΐ (0,2 mmola) DIAD w 0,5 ml bezwodnego THF. Proces sprzęgania prowadzi się dalej przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się bezwodnym THF i proces sprzęgania powtarza się w ciągu dodatkowych 8 godzin. Żywicę przemywa się, suszy i produkt końcowy rozszczepia się i poddaje obróbce według przykładu 1.
MS: 561,8 (M+H)+
PL 203 859 B1
P r z y k ł a d 6 (S)-N-(1-Karbamoilo-4-guanidynobutylo)-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-5-hydroksy-4-metylobenzamid
Żywicę Rinka (239 mg, obciążenie 0,43 mmola/g) funkcjonalizowaną za pomocą Arg(Boc)2 sprzęga się z 106 mg kwasu 3,5-dihydroksy-4-metylobenzoesowego w obecności DIC (85 mg) i HOBt (90 mg) w DMF (1,5 ml). Następnie żywicę przemywa się i traktuje 15% roztworem wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego w DMF w ciągu 45 minut. Żywicę przemywa się DMF, 10% kwasem octowym w DMF, DMF i DCM i suszy się w próżni w ciągu 4 godzin. Wysuszoną żywicę przemywa się bezwodnym THF i miesza się z 145 mg (0,5 mmola) trifenylofosfanu i 25 μΐ bis-trimetylosililoacetamidu w THF i utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. W oddzielnym naczyniu przygotowuje się mieszaninę 100 mg (0,2 mmola) 2-(2,4-dichlorofenylo)-etanolu i 100 μl DIAD w bezwodnym THF. Tę mieszaninę reakcyjną dodaje się do żywicy, którą uprzednio chłodzi się w lodówce w ciągu 10 minut. Proces sprzęgania prowadzi się dalej w temperaturze pokojowej przez noc. Żywicę przemywa się, suszy i produkt końcowy rozszczepia się i poddaje obróbce według przykładu 1.
MS: 496,1 (M+H)+
P r z y k ł a d 7 (S)-2-Amino-N-(1-karbamoilo-4-guanidynobutylo)-5-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-benzamid
Żywicę Rinka (306 mg, obciążenie 0,43 mmola/g) funkcjonalizowaną za pomocą Arg(Boc)2 sprzęga się z 146 mg kwasu 5-hydroksy-2-nitrobenzoesowego w obecności DIC (136 mg) i HOBt (140 mg) w DMF (2 ml) w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie żywicę przemywa się i traktuje 15% roztworem wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego w DMF w ciągu 60 minut. Żywicę przemywa się DMF, 10% kwasem octowym w DMF, DMF i DCM i suszy się w próżni w ciągu 4 godzin. Wysuszoną żywicę przemywa się bezwodnym THF i miesza się z 534 mg (2 mmole) trifenylofosfanu, 422 mg (2 mmole) 2-(2,4-dichlorofenylo)-etanolu i 400 μl (2 mmole) DIAD w bezwodnym THF. Mieszaninę utrzymuje się przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę przemywa się i traktuje 415 mg monohydratu dichlorku cyny w 2 ml DMF i 0,5 ml trifluoroetanolu. Proces redukcji prowadzi się dalej w temperaturze pokojowej przez noc. Żywicę przemywa się, suszy i produkt końcowy rozszczepia się i poddaje obróbce według przykładu 1.
MS: 481 (M+H)+
Analogicznie do powyższych przykładów otrzymuje się też następujące związki.
Przykłady związków o wzorze la:
P r z y k ł a d 9 CH3 446
PL 203 859 B1
P r z y k ł a d 10 CH3O 462,3
P r z y k ł a d 11 NO2 477
Przykłady związków o wzorze Ib:
P r z y k ł a d 12 H
P r z y k ł a d 13 CH3
P r z y k ł a d 14 CH3O
P r z y k ł a d 15 NO2
Przykłady związków o wzorze Ic:
399,2
413,2
429,2
444,3
P r z y k ł a d 16 H
P r z y k ł a d 17 CH3
P r z y k ł a d 18 CH3O
P r z y k ł a d 19 NO2
P r z y k ł a d 20 NH2
Przykłady związków o wzorze Id:
412,2
426,2
442,3
457,3
427,2
P r z y k ł a d 21 H
P r z y k ł a d 22 CH3
P r z y k ł a d 23 CH3O
P r z y k ł a d 24 NO2
P r z y k ł a d 25 NH2
Przykłady związków o wzorze Ie:
443,3
457,3
473,3
488,3
458,3
Re MS (M+H)
P r z y k ł a d 26 H 466,3
P r z y k ł a d 27 CH3 480,3
P r z y k ł a d 28 CH3O 496,3
P r z y k ł a d 29 NO2 511,3,
P r z y k ł a d 30 NH2 481,3
PL 203 859 B1
Przykłady związków o wzorze If:
P r z y k ł a d 32
P r z y k ł a d 33 P r z y k ł a d 34
2,4,6-trimetylofenyl
4-cyjanofenyl
2,4-dichlorofenyl
Przykłady związków o wzorze Ig:
491.3
474.3
517.3
Rg MS (M+H)
r z y k ł a d 35 2,4-dichlorofenyl 468,3
r z y k ł a d 36 2,4-dimetoksyfenyl 474,3
r z y k ł a d 37 2,4,6- 442,3
-trimetylofenyl
r z y k ł a d 38
(S)-3-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-etoksy]-N-{4guanidyno-1-[(2-fenyloetylo)-karbamoilo]-butylo}-4-metoksybenzamid
a) Ester etylowy kwasu 3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-4-metoksybenzoesowego
Do roztworu 10 g (38,3 mmoli) trifenylofosfanu w 100 ml THF dodaje się 6,7 g (3,83 mmoli) DEAD w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Po utrzymywaniu mieszaniny w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej dodaje się 5 g (25,5 mmoli) estru etylowego kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego i 4,87 g (25,5 mmoli) 2-(2,4-dichlorofenylo)-etanolu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się drogą chromatografii, otrzymując 3,6 g (38%) związku tytułowego.
b) Kwas 3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-4-metoksybenzoesowy
Roztwór 3,6 g (9,8 mmoli) estru etylowego kwasu 3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-4-metoksybenzoesowego w 30 ml etanolu i 5,4 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Osad odsącza się. Otrzymany osad miesza się z 5 ml 2N HCl i sączy, otrzymując 2,44 g (73%) związku tytułowego.
PL 203 859 B1
c) (S)-3-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-etoksy]-N-{4-guanidyno-1-[(2-fenyloetylo)-karbamoilo]-butylo}-4-metoksybenzamid
Roztwór 78 mg (0,23 mmola) Arg-(2-fenyloetylo)-amidu, 100 mg (0,23 mmola) kwasu 3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-4-metoksybenzoesowego, 99 mg (0,3 mmola) TOTU i 78 mg (0,6 mmola) DIEA w 1,5 ml DMF miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Do roztworu dodaje się 10 ml DCM, po czym przemywa się wodą i suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość traktuje się eterem dietylowym i metanolem, otrzymując 32 mg (22%) związku tytułowego. MS: 600,3 (M+H)+
P r z y k ł a d 39 (S)-4-Bromo-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-N-{4-guanidyno-1-[(pirydyn-3-ylornetylo)-karbamoilo]-butylo}-5-hydroksybenzamid
a) Ester etylowy kwasu 4-bromo-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-5-hydroksybenzoesowego
Do roztworu 17,8 g (67,9 mmoli) trifenylofosfanu, 8,8 mi (67,9 mmoli) 2-(2,4-dichlorofenylo)-etanolu i 16 g (61,3 mmoli) estru etylowego kwasu 4-bromo-3,5-dihydroksybenzoesowego w 25 ml THF wprowadza się roztwór 10,6 ml (67,9 mmoli) DEAD w 40 ml THF w ciągu 45 minut w temperaturze 6-18°C. Po utrzymywaniu mieszaniny w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość miesza się z cykloheksanem/octanem etylu (1/1) i sączy się. Stałą pozostałość miesza się z cykloheksanem i sączy się. Stałą pozostałość rozdziela się drogą chromatografii (cykloheksan/octan etylu (1/1)), otrzymując 25,6 g (96%) związku tytułowego.
MS: 433,1 (M+H)+
b) Kwas 4-bromo-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-5-hydroksybenzoesowy
Roztwór 25,6 g (59 mmoli) estru etylowego kwasu 4-bromo-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-5-hydroksybenzoesowego w 300 mi etanolu i 2,36 g (65 mmoli) wodorotlenku sodu w 15 mi wody miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Wodny roztwór zakwasza się 1N HCl i osad odsącza się, otrzymując 4,35 g (31%) związku tytułowego.
MS: 407,2 (M+H)+
c) (S)-4-Bromo-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-N-{4-guanidyno-1-[(pirydyn-3-ylometylo)-karbamoilo]-butylo}-5-hydroksybenzamid mg (0,11 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu wprowadza się do roztworu 40 mg (0,1 mmola) kwasu 4-bromo-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-etoksy]-5-hydroksybenzoesowego, 74 mg (0,1 mmola) Arg(PBF)-(pirydyn-3-ylometylo)-amidu, 14 mg (0,1 mmola) HOBt i 25 μl NEM. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się i usuwa się rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się 1 ml TFA i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt wytrąca się przez dodawanie wody i octanu etylu i sączy się, otrzymując 43 mg (49%) związku tytułowego.
MS: 653,3 (M+H)+
PL 203 859 B1
Analogicznie do powyższych przykładów wytwarza się następujące związki. Przykłady związków o wzorze Ih:
A MS (M+H)
P r z y k ł a d 40 (pirydyn-4-ylometylo)-amino 653, 3
P r z y k ł a d 41 benzyloamino 652,2
P r z y k ł a d 42 3-metoksybenzyloamino 682,2
P r z y k ł a d 43 4-chlorobenzyloamino 686,2
P r z y k ł a d 44 4-metoksybenzyloamino 682,3
P r z y k ł a d 45 dimetyloamino 590,2
P r z y k ł a d 46 hydroksy 563,2
P r z y k ł a d 47 n-propyloksy 605,2
Przykłady związków o wzorze Ii
P r z y k ł a d P r z y k ł a d hydroksy n-propyloksy
497,3
539,3
Testy farmakologiczne
Zdolność związków o wzorze I do hamowania czynnika Xa albo czynnika VIla albo innych enzymów, takich jak trombina, plazmina lub trypsyna, można określić drogą oznaczania stężenia związku o wzorze I, które hamuje aktywność enzymu o 50%, czyli wartości IC50, która pozostaje w związku ze stałą hamowania Ki. Oczyszczone enzymy stosuje się w testach chromogenicznych. Stężenie inhibitora powodujące 50% obniżenie wielkości hydrolizy substratu oznacza się za pomocą liniowej regresji po sporządzeniu wykresu względnych wielkości hydrolizy (w porównaniu z niehamowaną próbą kontrolną) względem log stężenia związku o wzorze I. Dla obliczenia stałej hamowania Ki, wartość IC50 koryguje się dla porównania z substratem, stosując wzór
Ki = IC50/{1+(stężenie substratu/Km)} przy czym Km oznacza stałą Michaelis-Mentena (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 100-125; co włącza się tu jako odnośnik).
a) Testowanie czynnika Xa
W teście do oznaczania hamowania aktywności czynnika Xa stosuje się bufor TBS-PEG (50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05% (waga/objętość) PEG-8000, 0,02% (waga/objętość) NaN3). Wartość IC50 oznacza się drogą zestawiania w odpowiednich zagłębieniach półobszarowej
PL 203 859 B1 płytki do mikromiareczkowania Costar 25 μ! ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) w TBS-PEG, 40 μl 10% (objętość/objętość) DMSO w TBS-PEG (niehamowana próba kontrolna) albo różnych stężeń testowanych związków w 10% (objętość/objętość) DMSO w TBS-PEG oraz substratu S-2765 (N(a)-benzyloksykarbonylo-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) w TBS-PEG.
Testowanie prowadzi się drogą wstępnej inkubacji związku o wzorze I z enzymem w ciągu 10 minut. Następnie rozpoczyna się próbę przez dodanie substratu tak, aby uzyskać końcową objętość 100 μ!. Początkowa szybkość hydrolizy chromogenicznego substratu jest mierzona przez zmianę absorbancji przy 405 nm z zastosowaniem kinetycznego czytnika płytkowego Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDi) w temperaturze 25°C w czasie liniowej części przebiegu czasu (zazwyczaj 1,5 minuty po dodaniu substratu). Stężenie enzymu wynosi 0,5 nM, a stężenie substratu wynosi 140 μΜ.
b) Testowanie czynnika VIIa
Działanie hamujące wobec aktywności czynnika VIIa/czynnika tkankowego oznacza się za pomocą testu chromogenicznego zasadniczo w sposób opisany w pozycji literaturowej J.A. Ostrem i inni, Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, którą tu włącza się jako odnośnik. Próby kinetyczne prowadzi się w temperaturze 25°C na półobszarowych płytkach do mikromiareczkowania (Costar Corp., Cambridge, Massachusettes) z zastosowaniem kinetycznego czytnika płytkowego (Molecular Devices Spectramax 250). Do typowej próby wprowadza się 25 gl ludzkiego czynnika VIIa i TF (5 nM i 10 nM, odpowiednie stężenia końcowe) w zestawieniu z 40 gl roztworu inhibitora w 10% DMSO/bufor TBS-PEG (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Mieszaninę poddaje się wstępnej inkubacji w ciągu 15 minut, po czym rozpoczyna się testowanie przez dodanie 35 gl chromogenicznego substratu S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., stężenie końcowe 500 μΜ).
Uzyskuje się następujące wyniki testowania (stałe hamowania Ki (FXa) dla hamowania czynnika Xa i Ki (FVIIa) dla hamowania czynnika VIIa).
Związek z przykładu Ki (FXa) (μΜ) Ki (FVIIa) (μΜ)
Przykład 1 0,048 188
Przykład 2 0,076
Przykład 3 0,67
Przykład 4 0,354 42
Przykład 5 0,018 58
Przykład 6 0,038 7,5
Przykład 8 1,1
Przykład 11 0,192
Przykład 16 6,15
Przykład 32 13 13
Przykład 34 0,75 9,8
Przykład 39 0,445 > 200
Przykład 45 0,031 > 200
Przykład 46 0,059 > 200
Przykład 47 0,021 > 200
Przykład 48 0,56 > 200
Przykład 50 0,729 > 200
Następujące testy mogą służyć do badania hamowania innych wybranych enzymów krzepliwości i innych proteaz serynowych przez związki o wzorze I i do ustalania w ten sposób ich specyficzności.
c) Testowanie trombiny
W teście tym stosuje się bufor TBS-PEG. Wartość IC50 oznacza się w sposób opisany wyżej dla czynnika Xa, z tym, że jako substrat stosuje się S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid, Kabi), a jako enzym stosuje się ludzką trombinę (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, Indiana). Stężenie enzymu wynosi 175 μΜ.
d) Testowanie plazminy
W teście tym stosuje się bufor TBS-PEG. Wartość IC50 oznacza się w sposób opisany wyżej dla czynnika Xa, z tym, że jako substrat stosuje się S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid, Kabi), a jako enzym stosuje się ludzką plazminę (Kabi). Stężenie enzymu wynosi 5 nM, a stężenie substratu wynosi 300 μΜ.
PL 203 859 B1
e) Testowanie trypsyny
W teście tym stosuje się bufor TBS-PEG zawierający 10 mM CaCl2. Wartość IC50 oznacza się w sposób opisany wyż ej dla czynnika Xa, z tym, ż e jako substrat stosuje się BAPNA (benzoilo-L-Argp-nitroanilid; Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri), a jako enzym stosuje się trypsynę z trzustki bydlęcej (typ XIII, traktowana TPCK; Sigma). Stężenie enzymu wynosi 50 nM, a stężenie substratu wynosi 300 μΜ.
Model zakrzepicy w przetoce tętniczo-żylnej szczura
Skuteczność przeciwzakrzepową związków według wynalazku można wykazać, stosując pozaustrojową przetokę tętniczo-żylną (AV) szczura. Obieg przetoki AV składa się z rurki o długości 20 cm z polietylenu (PE) 60 wprowadzonej do prawej tętnicy szyjnej, rurki o długości 6 cm z PE 160 zawierającej nić o długości 6,5 cm z merceryzowanej bawełny (5 cm wystawione na przepływ krwi) i drugiej rurki z PE 60 (20 cm), która zamyka obieg przez wprowadzenie do lewej żyły szyjnej. Cały obwód napełnia się normalną solanką przed włączeniem.
Testowany związek podaje się drogą ciągłej infuzji do żyły ogonowej, stosując pompę strzykawkową i cewnik motylkowy. Związek podaje się w ciągu 30 minut, po czym przetokę otwiera się i pozwala się krwi przepływać w ciągu 15 minut (łącznie 45 minut infuzji). Na koniec okresu 15-minutowego przetokę zaciska się i nić ostrożnie usuwa się i waży na wadze analitycznej. Proces hamowania tworzenia się skrzepliny oblicza się, uwzględniając wagę skrzepliny uzyskanej u szczurów kontrolnych, które poddawano infuzji solanką.

Claims (5)

1. Nowe N-guanidynoalkiloamidy o wzorze I w którym
- jedna z grup Y oznacza atom węgla podstawiony grupą o wzorze II R0-(CH2)n-O- (II) zero, jedna lub dwie grupy Y oznaczają atomy azotu, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy węgla 1 podstawione grupą R1, przy czym grupy Y są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne;
L oznacza atom wodoru;
A jest wybrany spośród R3O- i R4R5N-; k oznacza 3; n oznacza 2;
R0 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową i pirydynylowa, przy czym grupa R0 jest niepodstawiona albo podstawiona przez jedną do trzech jednakowych lub różnych grup R2;
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową, hydroksylową, (C1-C4)-alkiloksylową, (C1-C4)-alkilową i R11R12N-, przy czym grupy R1 są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne lub dwa podstawniki R1 związane z sąsiednimi atomami węgla w pierścieniu wraz z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem przedstawionym we wzorze I;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę cyjanową i (C1-C4)-alkiloksylową, przy czym grupy alkilowe występujące w R2 są niepodstawione albo podstawione przez jeden do trzech atomów fluoru;
PL 203 859 B1
R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową, grupę fenylo(C1-C4)-alkilową lub grupę pirydynylo(C1-C4)-alkilową, przy czym fenyl i pirydyny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa jednakowe lub różne podstawniki R13;
R11 oznacza atom wodoru;
R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksykarbonylo-(C1-C4)-alkilokarbonylową i (C1-C4)-alkilokarbonylową;
R13 jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (C1-C4)-alkilową i (C1-C4)-alkiloksylową;
we wszelkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Nowe N-guanidynoalkiloamidy według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza w nich grupę R4R5N-, przy czym związki występują we wszelkich ich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, oraz w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
3. Nowe N-guanidynoalkiloamidy według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że w nich jedna z grup Y stanowi atom wę gla zawierają cy grupę o wzorze II
R0-(CH2)n-O- (II) zero, jedna lub dwie grupy Y oznaczają atomy azotu, a pozostałe grupy Y oznaczają atomy węgla zawierające grupę R1, przy czym grupy Y są niezależne od siebie i mogą być jednakowe lub różne,
A oznacza grup ę R4R5N-, k oznacza 3, n oznacza 2,
R0 oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona albo podstawiona przez jeden albo dwa jednakowe lub różne podstawniki, przy czym związki występują we wszelkich postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, jak również w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli tych związków.
4. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden nowy N-guanidynoalkiloamid o wzorze I określony w zastrz. 1 do 3, i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
5. Nowe N-guanidynoalkiloamidy o wzorze I określone w zastrz. 1 do 3 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole do hamowania lub zmniejszania krzepnięcia krwi albo odpowiedzi zapalnej albo do stosowania w terapii lub profilaktyce zaburzeń sercowonaczyniowych, schorzeń zakrzepowych z zatorami albo nawrotów zwężenia.
PL354808A 1999-10-30 2000-10-21 Nowe N-guanidynoalkiloamidy, ich zastosowanie oraz środki lecznicze je zawierające PL203859B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121623A EP1095933A1 (en) 1999-10-30 1999-10-30 Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
PCT/EP2000/010395 WO2001032611A1 (en) 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354808A1 PL354808A1 (pl) 2004-02-23
PL203859B1 true PL203859B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=8239305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354808A PL203859B1 (pl) 1999-10-30 2000-10-21 Nowe N-guanidynoalkiloamidy, ich zastosowanie oraz środki lecznicze je zawierające

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6472562B1 (pl)
EP (2) EP1095933A1 (pl)
JP (1) JP4658430B2 (pl)
KR (1) KR100981593B1 (pl)
CN (1) CN1249026C (pl)
AR (1) AR026257A1 (pl)
AT (1) ATE264837T1 (pl)
AU (1) AU776797B2 (pl)
BR (1) BR0015186A (pl)
CA (1) CA2389412C (pl)
CZ (1) CZ301855B6 (pl)
DE (1) DE60010113T2 (pl)
DK (1) DK1228039T3 (pl)
EE (1) EE05168B1 (pl)
ES (1) ES2220553T3 (pl)
HK (1) HK1050673A1 (pl)
HR (1) HRP20020372B1 (pl)
HU (1) HUP0203627A3 (pl)
IL (2) IL149209A0 (pl)
ME (1) MEP54708A (pl)
MX (1) MXPA02003805A (pl)
NO (1) NO328016B1 (pl)
NZ (1) NZ518607A (pl)
PL (1) PL203859B1 (pl)
PT (1) PT1228039E (pl)
RS (1) RS50471B (pl)
RU (1) RU2253651C2 (pl)
SI (1) SI1228039T1 (pl)
SK (1) SK286856B6 (pl)
TR (1) TR200201181T2 (pl)
WO (1) WO2001032611A1 (pl)
ZA (1) ZA200203294B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579240B2 (ja) * 2003-07-04 2010-11-10 ロンザ アーゲー 担持相合成法の改善
EP3824902A1 (en) 2007-09-28 2021-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
CN102316893B (zh) 2008-11-14 2015-02-18 博尔托拉制药公司 因子Xa抑制剂的解毒剂及其与血液凝固剂组合使用的方法
EP2414517B1 (en) 2009-03-30 2016-09-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
JP6163304B2 (ja) * 2009-07-15 2017-07-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子インヒビターの解毒剤の単位用量処方物およびその使用方法
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0680682A1 (en) 1993-01-20 1995-11-08 ALEXANDROVICS, Peter, John A line monitoring system
NZ263084A (en) * 1993-03-12 1997-08-22 Arris Pharm Corp Dipeptide derivatives, treatment of immunomediated inflammatory disorders
CN1181091C (zh) 1994-04-26 2004-12-22 西莱克泰德公司 因子Xa抑制剂
PT798295E (pt) * 1994-12-02 2003-07-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novo derivado de amidinonaftilo ou sal deste
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
IL136954A0 (en) 1997-12-24 2001-06-14 Aventis Pharma Gmbh Indole derivatives as inhibitors of factor xa
AU2074699A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
JP2002543130A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なカテコール類

Also Published As

Publication number Publication date
EE05168B1 (et) 2009-06-15
PT1228039E (pt) 2004-09-30
EP1228039B1 (en) 2004-04-21
CA2389412C (en) 2009-12-01
AR026257A1 (es) 2003-02-05
SK286856B6 (sk) 2009-06-05
NO20022022D0 (no) 2002-04-29
DK1228039T3 (da) 2004-08-16
RU2002114041A (ru) 2004-01-20
HUP0203627A2 (hu) 2003-03-28
SK5782002A3 (en) 2002-10-08
NO328016B1 (no) 2009-11-09
NZ518607A (en) 2003-10-31
DE60010113T2 (de) 2005-05-04
AU1026501A (en) 2001-05-14
US20030162967A1 (en) 2003-08-28
TR200201181T2 (tr) 2002-09-23
MXPA02003805A (es) 2004-10-15
HUP0203627A3 (en) 2004-12-28
HRP20020372B1 (en) 2011-01-31
BR0015186A (pt) 2002-07-23
EP1095933A1 (en) 2001-05-02
KR20020047310A (ko) 2002-06-21
IL149209A (en) 2007-06-03
YU29702A (sh) 2005-06-10
PL354808A1 (pl) 2004-02-23
ZA200203294B (en) 2003-01-29
RS50471B (sr) 2010-03-02
CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
AU776797B2 (en) 2004-09-23
SI1228039T1 (en) 2004-10-31
ES2220553T3 (es) 2004-12-16
CA2389412A1 (en) 2001-05-10
DE60010113D1 (de) 2004-05-27
JP4658430B2 (ja) 2011-03-23
CN1249026C (zh) 2006-04-05
CN1387508A (zh) 2002-12-25
MEP54708A (en) 2011-05-10
EP1228039A1 (en) 2002-08-07
CZ301855B6 (cs) 2010-07-14
NO20022022L (no) 2002-04-29
RU2253651C2 (ru) 2005-06-10
IL149209A0 (en) 2002-11-10
EE200200199A (et) 2003-06-16
HRP20020372A2 (en) 2004-08-31
KR100981593B1 (ko) 2010-09-13
US6472562B1 (en) 2002-10-29
ATE264837T1 (de) 2004-05-15
JP2003513066A (ja) 2003-04-08
WO2001032611A1 (en) 2001-05-10
US6664393B2 (en) 2003-12-16
HK1050673A1 (en) 2003-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6794365B2 (en) Malonic acid derivatives, processes for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
US6395737B1 (en) Malonic acid derivatives, processes for their preparation, for their use and pharmaceutical compositions containing them
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
PL203859B1 (pl) Nowe N-guanidynoalkiloamidy, ich zastosowanie oraz środki lecznicze je zawierające
JP4546683B2 (ja) ファクターＶＩＩａ阻害剤
EP1016663A1 (en) Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
EP1628971B1 (en) TRIAZOLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS
EP2542529A1 (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor xa
US6759420B1 (en) Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1022268A1 (en) Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131021