JP2003513066A - Ｎ−グアニジノアルキルアミド、その製造、その使用およびそれを含む医薬調製物 - Google Patents

Ｎ−グアニジノアルキルアミド、その製造、その使用およびそれを含む医薬調製物

Info

Publication number
JP2003513066A
JP2003513066A JP2001534764A JP2001534764A JP2003513066A JP 2003513066 A JP2003513066 A JP 2003513066A JP 2001534764 A JP2001534764 A JP 2001534764A JP 2001534764 A JP2001534764 A JP 2001534764A JP 2003513066 A JP2003513066 A JP 2003513066A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
groups
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001534764A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003513066A5 (ja
JP4658430B2 (ja
Inventor
オトマール・クリングラー
ゲーアハルト・ツォラー
エリーザベト・デフォサ
ファハド・アル−オベイディ
アーミン・ウォールサー
ジェイムズ・オーストレム
Original Assignee
アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2003513066A publication Critical patent/JP2003513066A/ja
Publication of JP2003513066A5 publication Critical patent/JP2003513066A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4658430B2 publication Critical patent/JP4658430B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)の化合物（式中、Ａ、Ｌ、Ｙおよびｋは請求項で示した意味を有する）に関する。式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理活性化合物である。これらは強い抗血栓症効果を示し、例えば血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の様な心臓血管疾患を治療および予防するのに適している。これらは血塊生成酵素であるファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの可逆的阻害剤であり、一般的に、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの望ましくない活性が存在する状態に、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害が意図されるその状態を治癒または予防するために適用することができる。本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の製造方法、その使用、特に医薬における活性成分としての使用、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
本発明は、下記式Ｉ
【化３】 （式中、Ａ、Ｌ、ＹおよびＫは、以下に示す意味を有する）の化合物に関する。
式Ｉの化合物は価値ある薬理活性化合物である。これらは強い抗血栓症効果を示
し、例えば血栓塞栓性疾患または再発狭窄症などの心臓血管障害を治療または予
防するのに適している。これらは血塊生成酵素であるファクターＸａ（ＦＸａ）
および／またはファクターVIIａ（ＦVIIａ)の可逆性阻害剤であり、一般的に、
ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの望ましくない活性が存在する
状態に、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害が意図さ
れる状態を治癒または予防するために適用することができる。本発明はさらに、
式Ｉの化合物の製造方法、その使用、特に医薬における活性成分としての使用、
およびそれを含む医薬調製物に関する。
【０００２】 血塊を形成する能力は生存にとって極めて重要である。血塊または血栓の形成
は、通常は凝固カスケードを開始させる組織損傷の結果であり、傷の治癒におい
て血流を遅れさせるか防止する効果を有する。組織損傷には直接に関連しないア
テローム性動脈硬化症および炎症のような他の要因も、凝固カスケードを開始さ
せることがある。一般的に、炎症と凝固カスケードとの間には関係が存在する。
炎症メディエイタは凝固カスケードを調節し、凝固成分は炎症メディエイタの産
生および活性に影響を与える。
【０００３】 しかしながら、ある種の疾患状態においては循環系内での血塊の形成が望まし
くない程度に達し、それ自体が罹患状態の原因であり、病理的結果をもたらす可
能性がある。それにもかかわらず、このような疾患状態において血塊形成系を完
全に阻害することは、生命を脅かす出血が続いて起こるであろうから、望ましく
ない。このような状態の治療においては血塊形成系へのバランスのとれた介入が
必要であり、このような結果を達成するのに適する薬理活性を示す物質が依然と
して要求されている。
【０００４】 血液凝固は次第に増幅される一連の酵素活性化反応を伴う複合した過程であり
、これらの反応において血漿酵素原が制限されたタンパク質分解により連続的に
活性化される。機械論的には血液凝固カスケードは内因性および外因性の経路に
分類されており、これらの経路はファクターＸの活性化に集結する。これに続く
トロンビンの生成は一つの共通経路によって進行する（スキーム１参照）。この
証拠は、内因性経路がフィブリン形成の維持および発展において重要な役割を演
じる一方で、外因性経路は血液凝固の初期段階において決定的であることを示唆
している。血液凝固はファクターVIIａ／組織因子（ＴＦ）複合体が形成された
ときに物理的に開始されることが、一般的に認められている。この複合体はいっ
たん形成されると、ファクターIXおよびＸを活性化することにより凝固を急速に
開始させる。新たに生成した活性化されたファクターＸ、すなわちファクターＸ
ａは、次いでファクターＶａとリン脂質との１対１複合体を形成してプロトロン
ビナーゼ複合体を生成させ、この複合体は、トロンビンをその前駆体プロトロン
ビンから活性化することにより、可溶性フィブリノゲンを不溶性フィブリンに変
換するための原因である。
【０００５】
【化４】
【０００６】 時間が経過するにつれて、ファクターVIIａ／組織因子複合体の活性（外因性
経路）は、Kunitz−型プロテアーゼ阻害剤タンパク質、ＴＦＰＩにより抑制され
、これはファクターＸａに複合すると、ファクターVIIａ／組織因子のタンパク
質分解活性を直接阻害することができる。阻害された外因性系の存在下に凝固過
程を維持するために、内因性経路のトロンビン−媒介活性を介して追加のファク
ターＸａが産生される。このように、トロンビンは二重の自己触媒的役割を演じ
、すなわちそれ自身の産生を媒介し、そしてフィブリノゲンをフィブリンに変換
する。トロンビン生成の自己触媒的性質は、制御できない出血に対する重要なセ
ーフガードであり、この性質は、プロトロンビナーゼの所定の閾値レベルが存在
するとき、血液凝固が終結するまで進行することを保証する。従って、トロンビ
ンを直接阻害することなく、しかし凝固カスケードの他の段階、例えばファクタ
ーＸａおよび／またはファクターVIIａ活性を阻害することによって凝固を阻害
する薬剤を開発することが最も望ましい。
【０００７】 多くの臨床適用において、血管内血塊の予防または若干の抗凝固剤治療に対し
て大きな要望がある。例えば、全股関節置換術を受けた患者のほぼ５０％が深静
脈血栓症（ＤＶＴ）を発症する。ヘパリンおよびその誘導体のような現在利用可
能な薬剤は、多くの特定の臨床適用において充分でない。現在認可されている治
療法としては、固定用量の低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および可変用量ヘパリ
ンが挙げられる。これらの薬剤治療法式を用いてさえも、患者の１０％〜２０％
がＤＶＴを発症し、５％〜１０％が出血性合併症を発症する。
【０００８】 より良好な抗凝固剤が必要とされる別の臨床状況は、経管的冠動脈形成術を受
ける被験者および心筋梗塞の危険がある被験者またはクレッシェンド狭心症を患
う被験者に関係する。ヘパリンおよびアスピリンの投与からなる従来から認めら
れている現在の治療法は、処置の２４時間以内に６％〜８％の突然の血管閉塞率
を伴う。ヘパリンを使用したために還流治療を必要とする出血性合併症率も約７
％である。さらに、遅れた閉塞は重大であるが、処置終了後のヘパリン投与はほ
とんど価値がなく、有害な場合もある。
【０００９】 広く使用されている血塊形成阻害剤、例えばヘパリン、およびＬＭＷＨおよび
ヘパリンスルフェートのような関連する硫酸化ポリサッカライドは、血塊形成過
程の天然調節剤である抗トロンビンIIIがトロンビンおよびファクターＸａに結
合するのを促進させることにより、それらの抗血塊形成効果を発揮する。ヘパリ
ンの阻害活性は主としてトロンビンに向けられ、これはファクターＸａよりも約
１００倍速く不活性化される。ヒルジンおよびヒルログ(hirulog)は二つの追加
のトロンビン特異的抗凝固剤である。しかしながら、トロンビンを阻害するこれ
らの抗凝固剤も出血性合併症を伴う。ヒヒおよびイヌにおける前臨床的研究は、
凝固カスケードの早期段階で関係する標的酵素、例えばファクターＸａまたはフ
ァクターVIIａが、直接のトロンビン阻害で観察される出血性副作用を生じるこ
となく、血塊形成を防止することを示している。
【００１０】 ファクターＸａの幾つかの特異的阻害剤が報告されている。ファクターＸａの
合成およびタンパク質阻害剤の両方が同定されており、これらとしては、例えば
アンチスタシン(antistasin)(「ＡＴＳ」)およびダニ抗凝固性ペプチド(「ＴＡ
Ｐ」)が挙げられる。ヒルであるヘメンテリン・オフィキナリス(Haementerin of
ficinalis)から単離されたＡＴＳは１１９のアミノ酸を含有し、ファクターＸａ
に対して０.０５nMのＫｉを有する。ダニであるオルニトドロス・モウバタ(Orni
thodoros moubata)から単離されたＴＡＰは６０のアミノ酸を含有し、ファクタ
ーＸａに対して約０.５nMのＫｉを有する。
【００１１】 組み換え産生されたＡＴＳおよびＴＡＰの有効性は多数の動物モデル系で研究
されてきた。両方の阻害剤は他の抗凝固剤と比較して出血時間を短縮し、深静脈
血栓症のトロンボプラスチン誘導結紮頚静脈モデルにおいて血塊形成を防止する
。このモデルで達成された結果は、現存する薬剤の選択であるヘパリンを用いて
得られた結果と相関している。
【００１２】 皮下ＡＴＳも、散在性血管内凝固（ＤＩＣ）のトロンボプラスチン誘導モデル
における有効な処置であることが見出された。ＴＡＰ「高せん断性」動脈血栓症
またはポリエステル（“DACRON"）移植片の外科的配置により引き起こされた「
低下した流れ」を、臨床的に許容される活性化部分トロンボプラスチン時間（ａ
ＰＴＴ）の延長、すなわち約２倍未満の延長を生じさせるレベルで有効に防止す
る。これと比較して、標準的ヘパリンは、５倍のａＰＴＴ延長を引き起こす用量
においてさえも、血栓症を防止せず、移植片内の流れを低下させた。ａＰＴＴは
、トロンビン阻害剤に対して特に高い感受性を有する凝固の臨床アッセイ法であ
る。
【００１３】 ＡＴＳおよびＴＡＰは臨床的に開発されていない。これら二つの阻害剤の主な
欠点の一つは、必要な用量を反復して投与すると中和抗体の産生を引き起こし、
従ってそれらの可能な臨床使用が制限されることである。その上、ＴＡＰおよび
ＡＴＳの大きさは経口投与を不可能にし、さらにこれらの物質から利益を受けう
る患者の数を限定する。好ましい特性プロフィールを有するファクターＸａの阻
害剤は、医療の実施において実質的な実用的価値を有するであろう。特にファク
ターＸａ阻害剤は、ヘパリンおよび関連する硫酸化ポリサッカライドのような現
存する薬剤の選択が無効であるかまたは限界的にしか有効でない状況では効果的
であろう。
【００１４】 効果的であるが望ましくない副作用を生じない低分子量のファクターＸａ−特
異的血塊形成阻害剤が、例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９に記載されている。
低分子量のファクターＸａ−特異的血塊形成阻害剤としてのインドール誘導体が
、ＷＯ−Ａ−９９／３３８００に開示されている。しかしながら、有効なファク
ターＸａ−特異的血塊形成阻害剤のほかに、このような阻害剤は、さらなる有利
な特性、例えば血漿および肝臓における高い安定性、他のセリンプロテアーゼ（
その阻害が意図されない）、例えばファクターVIIａに対して高い感受性を有す
ることも望ましい。有効でありかつ上記の利点をも有する他の低分子量のファク
ターＸａ特異的血塊形成阻害剤が、引き続き要求されている。
【００１５】 モノクローナル抗体(ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１)またはクロロメチルケトン
不活性化ファクターVIIａのようなタンパク質（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、
ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）を用いてファクターVIIａ／組織因子触媒的複合
体を特異的に阻害することは、急性動脈外傷または細菌性敗血症に関連する血栓
性合併症に起因する血栓形成を制御する極めて有効な手段である。ファクターVI
Iａ／組織因子活性の阻害が、バルーン血管形成術に続く再発狭窄症を防止する
ことを示唆する実験的証拠もある。出血の研究がヒヒにおいて行われ、ファクタ
ーVIIａ／組織因子複合体の阻害が、トロンビン、血小板およびファクターＸａ
の阻害を含む試験した抗凝固剤アプローチの治療的有効性および出血の危険性に
関して、最も広い安全性ウィンドウを有することを示している。ある種のファク
ターVIIａ阻害剤が既に記載されている。例えばＷＯ−Ａ−００／１５６５８（
ＥＰ−Ａ−９８７２７４（出願番号９８１１７５０６.０）に相当する）には、
ファクターVIIａを阻害するトリペプチド単位体を含有する化合物が開示されて
いる。しかしながら、これらの化合物の特性プロフィールは依然として理想的で
ないので、他の低分子量のファクターVIIａ阻害性血塊形成阻害剤が、引き続き
要求されている。
【００１６】 本発明は、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ阻害活性を有し、
望ましくない血塊および血栓の形成を阻害するための好ましい化合物である式Ｉ
の新規化合物を提供することにより、上記の要求を満足させる。
【００１７】 従って本発明は、下記式Ｉ
【化５】 ［式中、 基Ｙの１個または２個は、式II Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ− II の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個、１個、２個または３個は窒素原子で
あり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立
しており、同一でも異なっていてもよく； Ｌは、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ 1 〜Ｃ4)−アルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)
−アルキルオキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
オキシカルボニルおよび(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニルから選択され
、ここで、Ｌに存在するアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以
上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、全ての基Ｌは互いに独立し
ており、同一でも異なっていてもよく；
【００１８】 Ａは、Ｒ3O−およびＲ4Ｒ5Ｎ−から選択され； ｋは、１、２、３または４であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； Ｒ0は、フェニルおよび環ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含有
する単環式の６員ヘテロアリールから選択され、ここで、基Ｒ0は非置換である
か、または１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2で置換されており； Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ
−、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシカルボニル−(
Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルウレイド−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ 1 〜Ｃ8)−アルキルウレイド−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル−およびＲ11
Ｒ12Ｎ−から選択され、ここで、基Ｒ1は互いに独立しており、同一でも異なっ
ていてもよく、Ｒ1に存在するアルキルおよびアリール基は非置換であるか、ま
たは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、
【００１９】 または 隣接する環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1は、これらが結合している炭
素原子と一緒になって、式Ｉに示す環に縮合した芳香族環を形成し、ここで、２
個の基Ｒ1で形成された環は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一
または異なる置換基Ｒ13で置換されており； Ｒ2は、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−から選択され、ここで、Ｒ2に存在す
るアルキル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる
ハロゲン原子で置換されており； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、Ｈｅｔ−およびＨｅｔ
−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は互いに独立し
ており、同一でも異なっていてもよく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5に存在する基アルキ
ル、アリールおよびＨｅｔは非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一
または異なる置換基Ｒ13で置換されており、
【００２０】 または Ｒ4およびＲ5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和の３員
〜８員の単環式ヘテロ環式環を形成し、この環は、Ｒ4およびＲ5を有する窒素原
子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の同一または
異なる環ヘテロ原子を含有してもよく； Ｒ11およびＲ12は、互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、水素
、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、
Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、ヒド
ロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
オキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−および(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
キルカルボニル−から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12に存在するアルキルお
よびアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異な
る置換基Ｒ13で置換されており、
【００２１】 または Ｒ11およびＲ12は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和また
は不飽和の５員〜８員の単環式ヘテロ環式環を形成し、この環は、Ｒ11およびＲ 12 を有する窒素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または
２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有してもよく、環炭素原子の１個また
は２個はオキソで置換されてＣ＝Ｏ基を形成してもよく； Ｒ13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(
Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択され； Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個
の同一または異なるヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環
式または二環式の３員〜１０員のヘテロ環式環系の残基である］； の化合物であって、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合
物、およびその生理的に許容される塩に関する。
【００２２】 一般的に、式Ｉの化合物に２回以上存在しうる全ての基、残基、ヘテロ原子、
数などの意味は、この基、残基、ヘテロ原子、数などの意味とは、他のどこに存
在していても、独立している。式Ｉの化合物に２回以上存在しうる全ての基、残
基、ヘテロ原子、数などは同一でも異なっていてもよい。例えば式Ｉの化合物が
２個の式IIの基を有する場合、これらは数ｎおよび／または基Ｒ0に関して同一
でも異なっていてもよい。
【００２３】 本明細書において使用されるように、アルキルという用語は、線状すなわち直
鎖状であっても、分枝鎖状であってもよく、そして非環式または環式の残基であ
ってもよく、または非環式または環式のサブ単位の任意の組み合わせを含んでい
てもよい炭化水素残基を意味すると、最も広い意味に理解すべきである。さらに
、アルキルという用語は、本明細書において用いられるように、飽和基ならびに
不飽和基を明白に包含し、後者の基は１個またはそれ以上、例えば１個、２個ま
たは３個の二重結合および／または三重結合を含有し、ただし、二重結合は、環
式アルキル基内に芳香族系を生じさせるような様式では位置しない。これら全て
の記述は、アルキル基が別の残基、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシ
カルボニル残基またはアリールアルキル残基に置換基として存在する場合にも適
用される。１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、
１１個または１２個の炭素原子を有するアルキル残基の例は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシル、これら全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソ
ブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブ
チル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル
、tert−ブチル、tert−ペンチル、２,３,４−トリメチルヘキシルまたはイソデ
シルである。
【００２４】 不飽和アルキル残基は、例えばアルケニル残基、例えばビニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−
２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１,３−ペン
タジエニル、またはアルキニル残基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プ
ロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル残基は、これ
らが置換されている場合は不飽和であってもよい。
【００２５】 環式アルキル残基の例は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の環炭素
原子を含むシクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、これ
らもまた置換および／または非置換であってもよい。不飽和環式アルキル基およ
び不飽和シクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルの
ような基は、どの炭素原子を介して結合していてもよい。アルキルという用語は
、本明細書において使用されるように、シクロアルキル−置換アルキル基、例え
ばシクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、
シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル
−、１−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキ
シルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、２−シクロブチルエチル−、２−
シクロペンチルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、３−シクロプロピルプ
ロピル−、３−シクロブチルプロピル−、３−シクロペンチルプロピル−などで
あり、これらの基において、シクロアルキルサブ基ならびに非環式サブ基もまた
非置換および／または置換であってもよい。
【００２６】 もちろん、環式アルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含む必要があり、不
飽和アルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含む必要がある。従って、(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルキルのような基は、数ある中で、飽和の非環式(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、炭素原子の総数が４〜８の範囲であってよいシ
クロアルキル−アルキル基、例えば(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ5)−
アルキル、および不飽和(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル
または(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニルを含むものと理解すべきである。同様に(Ｃ1〜Ｃ 4 )−アルキルのような基は、数ある中で、飽和の非環式(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
(Ｃ3〜Ｃ4)−シクロアルキル、シクロプロピル−メチル−、および不飽和(Ｃ2〜
Ｃ4)−アルキル、例えば(Ｃ2〜Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ2〜Ｃ4)−アルキニル
を含むものと理解すべきである。
【００２７】 別に述べない限り、アルキルという用語は、好ましくは、線状または分枝鎖状
であってよく、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する非環式の飽和炭化水
素残基を含む。飽和の非環式アルキル残基の個々の基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルによって形成される。
【００２８】 別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義において示されるアルキル基に結
合した特定の置換基とは無関係に、アルキル基は、一般的に、非置換であっても
よく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の
同一または異なる置換基で置換されていてもよい。置換アルキル残基に存在する
全ての種類の置換基は、その置換が不安定な分子を生じさせない限り、任意の所
望の位置に存在することができる。置換アルキル残基の例は、１個またはそれ以
上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の水素原子がハロゲン原子、特に
弗素原子で置換されたアルキル残基である。
【００２９】 アリールという用語は、共役ｐｉ電子系を有する少なくとも１個の炭素環式環
が存在する単環式または多環式の炭化水素残基を指す。(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール
残基には６〜１４個の環炭素原子が存在する。(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール残基の例
は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルまたはアントラセニルで
ある。(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール残基の例は、フェニルまたはナフチルである。別
に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義において示されるアリール基に結合し
た特定の置換基とは無関係に、アリール残基、例えばフェニル、ナフチルおよび
フルオレニルは、一般的に、非置換であってもよく、または１個またはそれ以上
、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる置換基で置換されてい
てもよい。アリール残基は任意の所望の位置を介して結合していてよく、置換ア
リール残基における置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００３０】 別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義において示されるアリール基に結
合した特定の置換基とは無関係に、置換アリール基に存在できる置換基は、例え
ば(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばメチル、エチルま
たはtert−ブチル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブトキシ、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アセチル、
アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、ヒドロキシカルボニル、((Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルオキシ)カルボニル、カルバモイル、場合により置換されたフェ
ニル、場合によりフェニル基において置換されたベンジル、場合により置換され
たフェノキシまたは場合によりフェニル基において置換されたベンジルオキシで
ある。式Ｉの化合物の特定の位置に存在しうる置換アリール基は、他のアリール
基とは独立して、前記の列挙した置換基の、および／またはその基の特定の定義
中の、任意の所望のサブ基から選択される置換基で置換されていてもよい。例え
ば、置換アリール基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、フェニル、ベンジル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群からの１
個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。一般的に
、式Ｉの化合物には２個以下のニトロ基が存在することが好ましい。
【００３１】 モノ置換フェニル残基において、この置換基は２−位、３−位または４−位に
存在することができ、３−位および４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換
基を有する場合、これらは２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,
４−位および３,５−位に存在することができる。３個の置換基を有するフェニ
ル残基において、これらの置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位
、２,４,５−位、２,４,６−位および３,４,５−位に存在することができる。ナ
フチル残基は１−ナフチルおよび２−ナフチルであってよい。置換ナフチル残基
において、置換基は任意の位置に、例えばモノ置換１−ナフチル残基では２−、
３−、４−、５−、６−、７−または８−位に、そしてモノ置換２−ナフチル残
基では１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位に存在することができ
る。ビフェニリル残基は２−ビフェニリル、３−ビフェニリルまたは４−ビフェ
ニリルであってよい。フルオレニル残基は１−、２−、３−、４−または９−フ
ルオレニルであってよい。９−位を介して結合したモノ置換フルオレニル残基に
おいて、この置換基は１−、２−、３−または４−位に存在することが好ましい
。
【００３２】 アリール基に関する上記の記述は、アリールアルキル基のアリールサブ基にも
同様に適用される。アリールアルキル−基（これらも非置換であってもよく、ま
たはアリールサブ基ならびにアルキルサブ基において置換されていてもよい）の
例は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、１−メチル−３−フェニル−プロピル、１−ナフチ
ルメチル、２−ナフチルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフ
チル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルまた
は９−フルオレニルメチルである。
【００３３】 基Ｈｅｔは、親の単環式または二環式のヘテロ環式環系に３個、４個、５個、
６個、７個、８個、９個または１０個の環原子を有する基を含む。単環式基Ｈｅ
ｔにおいて、ヘテロ環式環は好ましくは３−員、４−員、５−員、６−員または
７−員の環、特に好ましくは５−員または６−員の環である。二環式基Ｈｅｔに
おいて、二つの縮合した環が存在し、その一方は５−員環または６−員ヘテロ環
式環であり、その他方は５−員または６−員のヘテロ環式環または炭素環式環で
あり、すなわち二環式環Ｈｅｔは好ましくは８個、９個または１０個の環原子、
特に好ましくは９個または１０個の環原子を有する。
【００３４】 Ｈｅｔは、得られる系が安定である限り、環中に二重結合を含まない飽和ヘテ
ロ環式系、ならびに環中に１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個
または５個の二重結合を含む一不飽和または多不飽和のヘテロ環式環系を包含す
る。不飽和環は非芳香族であっても芳香族でであってもよく、すなわち基Ｈｅｔ
における環中の二重結合は、共役ｐｉ電子系が生じるような様式で配列している
ことができる。不飽和環は非芳香族であっても芳香族であってもよく、すなわち
基Ｈｅｔにおける二重結合は、共役ｐｉ電子系が生じるような様式で配置してい
ることができる。基Ｈｅｔ中の芳香族環は５−員または６−員の環であってよく
、すなわち基Ｈｅｔ中の芳香族基は５〜１０個の環原子を含んでいる。従って基
Ｈｅｔ中の芳香族環は、５−員または６−員の単環式ヘテロ環、および２個の５
−員環、１個の５−員環と１個の６−員環、または２個の６−員環からなる二環
式ヘテロ環を含む。基Ｈｅｔ中の二環式芳香族基において、一方または両方の環
はヘテロ原子を含むことができる。芳香族基Ｈｅｔはまた、慣用語でヘテロアリ
ールと呼ばれることもあり、これについては、Ｈｅｔに関する上記および下記の
全ての定義および説明が同様に適用される。
【００３５】 別に述べない限り、基Ｈｅｔおよび他のヘテロ環式基には、好ましくは、窒素
、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異な
る環ヘテロ原子が存在する。特に好ましくは、これらの基には、窒素、酸素およ
び硫黄から選択される１個または２個の同一または異なるヘテロ原子が存在する
。環ヘテロ原子は、生成するヘテロ環系が当該技術において公知であり、そして
医薬化合物におけるサブ基として安定かつ好適である限り、任意の所望の数で存
在することができ、また互いに対して任意の所望の位置に存在することができる
。基Ｈｅｔを誘導できるヘテロ環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、ア
ゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラ
ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１,
２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピ
ラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２−オキサジン、
１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、
１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−
トリアジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジア
ゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１,
３−ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾ
ール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、
シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピ
リドピリジン、ピリドピリミジン、プリン、プテリジンなど、ならびに列記した
ヘテロ環から炭素環式環の縮合（または融合）により生じる環系から、例えばこ
れらのヘテロ環のベンゾ−縮合、シクロペンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合また
はシクロヘプタ−縮合誘導体から生じる環系である。
【００３６】 前記で列記したヘテロ環の名称の多くが不飽和または芳香族環系の化学名であ
るという事実は、基Ｈｅｔがそれぞれの不飽和環系からだけ誘導できることを意
味するものではない。ここで挙げた名称は、これらの環系を環の大きさおよびヘ
テロ原子の数およびそれらの相対的位置に関して説明するためにだけ役立つ。上
記で説明したように、基Ｈｅｔは飽和または部分不飽和または芳香族であってよ
く、従って上記で列記したヘテロ環それ自体からだけでなく、適切ならばそれら
の全ての部分水素化または完全水素化類似体から、そしてまたより高度不飽和の
それらの類似体からも誘導することができる。基Ｈｅｔを誘導できる前記で列記
した完全水素化または部分水素化類似体の例としては、次のものを挙げることが
できる：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン
、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラ
ン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾー
ル、１,３−オキサゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール、１,３−チ
アゾリジン、パーヒドロ−１,４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１,４
−オキサジン（＝モルホリン）、パーヒドロ−１,４−チアジン（＝チオモルホ
リン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンなど。
【００３７】 残基Ｈｅｔは任意の環炭素原子を介して結合していてもよく、窒素ヘテロ環の
場合は任意の適当な環窒素原子を介して結合していてもよい。従って例えば、ピ
ロリル残基は１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリルであってよく、ピ
ロリジニル残基はピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イ
ルまたはピロリジン−３−イルであってよく、ピリジニル残基はピリジン−２−
イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであってよく、ピペリジニ
ル残基はピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペ
リジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであってよい。フリルは２−フリ
ルまたは３−フリルであってよく、チエニルは２−チエニルまたは３−チエニル
であってよく、イミダゾリルはイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イ
ル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルであってよく、１,
３−オキサゾリルは１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４
−イルまたは１,３−オキサゾール−５−イルであってよく、１,３−チアゾリル
は１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−
チアゾール−５−イルであってよく、ピリミジニルはピリミジン−２−イル、ピ
リミジン−４−イル（＝６−ピリミジニル）または５−ピリミジニルであってよ
く、ピペラジニルはピペラジン−１−イル（＝ピペラジン−４−イル＝ピペラジ
ノ）またはピペラジニル−２−イルであってよい。インドリルはインドール−１
−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル
、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イルで
あってよい。同様にベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチア
ゾル残基は、２−位を介して、および４−位、５−位、６−位および７−位のい
ずれを介して結合していてもよい。キノリニルはキノリン−２−イル、キノリン
−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−７−イルまたはキノリン−８−イルであってよく、イソキノリニルは
イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、
イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルま
たはイソキノリン−８−イルであってよい。キノリニルおよびイソキノリニルに
ついて示した位置のいずれかを介した結合に加えて、１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルは、それぞれ１
−位および２−位の窒素原子を介して結合していてもよい。
【００３８】 別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義で示した基Ｈｅｔまたは他のヘテ
ロ環式基に結合した特定の置換基とは無関係に、基Ｈｅｔは非置換であってもよ
く、または環炭素原子において１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、
４個または５個の同一または異なる置換基、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特
に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは
２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセ
チル、シアノ、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場
合により置換されたフェノキシ、場合によりフェニル基において置換されたベン
ジル、場合によりフェニル基において置換されたベンジルオキシなどで置換され
ていてもよい。これらの置換基は、安定な分子が生成する限り、任意の所望の位
置に存在することができる。もちろん、オキソ基は芳香族環に存在することはで
きない。基Ｈｅｔにおけるそれぞれの好適な環窒素原子は、互いに独立して、非
置換であってもよく、すなわち水素原子を有していてもよく、または置換されて
いてもよく、すなわち置換基、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えばメチルま
たはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたフェニル、
場合によりフェニル基において置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
例えばベンジル、例えば２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−（Ｃ2〜Ｃ4 ）−アルキル、アセチルまたは別のアシル基、メチルスルホニルまたは別のスル
ホニル基、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシカルボニルなどで
置換されていてもよい。一般的に、式Ｉの化合物において窒素ヘテロ環はまた、
Ｎ−オキシドまたは４級塩として存在することもできる。環硫黄原子はスルホキ
シドまたはスルホンに酸化されていてもよい。従って、例えばテトラヒドロチエ
ニル残基はＳ,Ｓ−ジオキソテトラヒドロチエニル残基として存在でき、または
チオモルホリニル残基、例えばチオモルホリン−４−イルは１−オキソ−チオモ
ルホリン−４−イルまたは１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルとして
存在できる。式Ｉの化合物の特定位置に存在できる置換された基Ｈｅｔは、他の
基Ｈｅｔとは独立して、前記で列挙した置換基の、および／またはその基の定義
中の、任意の所望のサブ基から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００３９】 残基Ｈｅｔに関する上記の記述は、基Ｈｅｔ−アルキル−におけるＨｅｔサブ
基にも同様に適用される。このような基Ｈｅｔ−アルキル−（これらは非置換で
あってもよく、またはＨｅｔサブ基ならびにアルキルサブ基において置換されて
いてもよい）の例は、（ピリジン−２−イル）−メチル、（ピリジン−３−イル
）−メチル、（ピリジン−４−イル）−メチル、２−（ピリジン−２−イル）−
エチル、２−（ピリジン−３−イル）−エチルまたは２−（ピリジン−４−イル
）−エチルである。残基Ｈｅｔに関する上記の記述は、基Ｒ0を表すことができ
るヘテロアリール基、および２個の基でこれらが結合している窒素と一緒になっ
て形成されるヘテロ環式環にも適用される。
【００４０】 ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは弗素、塩素または臭素、
特に好ましくは塩素または臭素である。 式Ｉの化合物に存在する光学活性炭素原子は、互いに独立して、Ｒ立体配置ま
たはＳ立体配置を有することができる。式Ｉの化合物は、純粋または実質的に純
粋なエナンチオマー、純粋または実質的に純粋なジアステレオマーの形態、また
はエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセ
ミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエ
ナンチオマーの混合物、ならびに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマ
ーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２種または３種以上の立体異性
体の混合物を含み、またこれら混合物における全ての割合の立体異性体を含む。
式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性
体）として存在できる場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体、
および全ての割合のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物
の全ての互変異性体形態を含む。
【００４１】 Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによ
り個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用方法で、例えばキラ
ル相上でのクロマトグラフィーにより、または分割、例えば光学活性な酸または
塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化により二つのエナンチオマー
に分離することができる。立体化学的に一様な式Ｉの化合物は、立体化学的に一
様な出発材料の採用により、または立体選択的反応の使用により得ることもでき
る。
【００４２】 Ｒ立体配置またはＳ立体配置を有する構造単位を式Ｉの化合物に導入する選択
、または式Ｉの化合物にアミノ酸単位が存在する場合にＤ−アミノ酸またはＬ−
アミノ酸と呼ばれる構造単位を導入する選択は、例えば式Ｉの化合物の望ましい
特性に依存する。例えばＤ−アミノ酸構造単位を導入すると、インビトロまたは
インビボでの増大した安定性を与えることができる。Ｄ−アミノ酸構造単位を導
入して、化合物の薬理活性の望ましい上昇または低下を達成することもできる。
場合によっては、化合物を短時間だけ活性にしておくことが望ましいことがある
。このような場合、化合物にＬ−アミノ酸構造単位を導入すると、個体の内因性
ペプチダーゼが化合物をインビボで消化するのを可能にし、これにより個体が活
性化合物にさらされるのを制限することができる。同様の効果は、本発明の化合
物において、別の構造単位の立体配置をＳ立体配置からＲ立体配置に、またはそ
の逆に変換することによっても観察することができる。医療上の要求を考慮して
、当業者は本発明の必要な化合物の望ましい特性、例えば好ましい立体化学を決
定することができる。
【００４３】 式Ｉの化合物の生理的に許容される塩は、生理的に容認される無毒性塩、特に
製薬上利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシ基ＣＯＯＨを含む式Ｉの
化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、そしてま
た生理的に許容される四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウ
ムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、およびアンモニアおよび生理的に許
容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン
、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基
、例えばアミノ基またはグアニジノ基は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸または燐酸、または有機カルボン酸およびスルホン酸、例えば
ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸または ｐ−トルエン
スルホン酸との酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ
基およびカルボキシ基を同時に含む式Ｉの化合物は、両性イオン（ベタイン）と
して存在することもでき、これらも同様に本発明に包含される。
【００４４】 式Ｉの化合物の塩は当業者に公知の慣用方法で、例えば式Ｉの化合物を無機ま
たは有機の酸または塩基と溶剤または分散剤中で化合させることにより、または
他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明は
また、低い生理的許容性のために医薬における使用に直接適しないが、例えば式
Ｉの化合物をさらに化学的に改変するための中間体として、または生理的に許容
される塩を製造するための出発材料として適する式Ｉの化合物の全ての塩を包含
する。
【００４５】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコ
ールとの付加物を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体および改変物
、例えばプロドラッグ、保護された形態および他の生理的に許容される誘導体、
例えばエステルおよびアミド、ならびに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。
このようなエステルおよびアミドは、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステル、
非置換アミドまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミドである。本発明は特に、生理
的条件下で式Ｉの化合物に変換しうる式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護形
態に関する。式Ｉの化合物のための好適なプロドラッグ、すなわち例えば溶解性
、生物利用性または作用の持続時間に関して所望の様式で改善された特性を有す
る式Ｉの化合物の化学的に改変された誘導体は、当業者に公知である。プロドラ
ッグに関するより詳細な情報は、例えばDesign of Prodrugs, H. Bundgaard (編
), Elsevier, 1985; Fleisherら, Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 1
15-130; またはH. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443のような標準
的な文献（これらは全て参照により本明細書に組み入れられる）に記載されてい
る。式Ｉの化合物のための好適なプロドラッグは、とりわけカルボン酸基のエス
テルプロドラッグおよびアミドプロドラッグ、そしてまたアシル化可能な窒素含
有基、例えばアミノ基、およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバ
メートプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッ
グにおいて、これらの基中の窒素原子上の１個またはそれ以上、例えば１個また
は２個の水素原子がアシル基またはカルバメート基で置換されている。アシルプ
ロドラッグおよびカルバメートプロドラッグのための好適なアシル基またはカル
バメート基は、例えば基ＲP1−ＣＯ−およびＲP2Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ P1 は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル、（Ｃ3
〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
ル−、Ｈｅｔ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−またはＨ
ｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−であり、ＲP2は水素を除いてＲP1について示し
た意味を有する。
【００４６】 本発明の化合物の特定の下位群は、ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−である化合物により形成さ
れ、本発明の化合物の別の特定の下位群は、ＡがＲ3Ｏ−である化合物により形
成される。これらとは独立して、本発明化合物の特定の下位群は、Ｌが水素であ
る化合物により形成され、本発明の化合物の別の特定の下位群は、１個またはそ
れ以上の基Ｌがアシル基、例えば上記のＬの定義で列記したアシル基から選択さ
れるか、列記したアシル基の組み合わせから選択されるアシル基である化合物に
より形成される。基Ｌに存在するアリール基が置換されているならば、これは好
ましくは１個、２個、３個または４個、より好ましくは１個または２個の同一ま
たは異なる置換基で置換されている。式Ｉの化合物の基Ｌが水素と異なるならば
、好ましくは１個または２個の基Ｌだけが水素と異なる。
【００４７】 数ｋは好ましくは２、３または４、より好ましくは３である。基−Ｃ(＝Ｏ)−
Ａまたは−(ＣＨ2)k−Ｎ(Ｌ)−Ｃ(＝Ｎ−Ｌ)−ＮＨＬを有する式Ｉに示した光学
活性炭素原子は、好ましくは一様な立体配置または実質的に一様な立体配置、特
にＳ立体配置または実質的にＳ立体配置で存在する。
【００４８】 ５個の基Ｙおよびアミド基を有する炭素原子により形成される式Ｉに示した芳
香族環系において、式IIの基を有する１個または２個の環炭素原子および環窒素
原子は、生成する系が医薬物質のサブ基として安定であり好適であるならば、任
意の組み合わせで任意の位置に存在することができる。好ましくは、芳香族環系
において、０個、１個または２個の基Ｙが窒素原子である。芳香族環系を誘導で
きる親構造の例は、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、および１,３,５−トリアジンで
ある。好ましくは、芳香族環系は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン、特に
好ましくはベンゼンから誘導される。
【００４９】 式Ｉに示す芳香族環に０個の窒素原子が存在するならば、式Ｉの化合物はＣＹ 5 −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分の代わりに、具体的には式IIIａ
【化６】 （式中、１個または２個の基Ｒは式IIの同一または異なる基であり、残りの基Ｒ
は同一または異なる基Ｒ1である）のベンズアミド部分を含有する。
【００５０】 式Ｉに示す芳香族環に１個の窒素原子が存在するならば、これは式Ｉに示すア
ミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して２−位または３−位または４
−位に存在することができ、すなわち１個の環窒素原子が存在するならば、式Ｉ
の化合物はＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分の代わりに、具体的には式IIIｂのピリ
ジン−２−カルボキサミド部分、式IIIｃのピリジン−３−カルボキサミド部分
または式IIIｄのピリジン−４−カルボキサミド部分
【化７】 （これら全ての式中、１個または２個の基Ｒは式IIの同一または異なる基であり
、残りの基Ｒは同一または異なる基Ｒ1である）を含有する。１個の環窒素原子
が存在する場合、ＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分は好ましくは式IIIｂのピリジン
−２−カルボキサミド部分または式IIIｄのピリジン−４−カルボキサミド部分
である。
【００５１】 式Ｉに示す芳香族環に２個の窒素原子が存在するならば、これらは式Ｉに示す
アミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して位置２および３、位置２お
よび４、位置２および５、位置２および６、位置３および４、または位置３およ
び５に存在することができ、すなわち２個の環窒素原子が存在するならば、式Ｉ
の化合物はＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分の代わりに、具体的には式IIIｅのピリ
ダジン−３−カルボキサミド部分、式IIIｆのピリダジン−４−カルボキサミド
部分、式IIIｇのピリミジン−２−カルボキサミド部分、式IIIｈのピリミジン−
４−カルボキサミド部分、式IIIｉのピリミジン−５−カルボキサミド部分また
は式IIIｊのピラジン−２−カルボキサミド部分
【化８】 （これら全ての式中、１個または２個の基Ｒは式IIの同一または異なる基であり
、残りの基Ｒは同一または異なる基Ｒ1である）を含有する。２個の環窒素原子
が存在する場合、ＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分は好ましくは式IIIｇ、IIIｈま
たはIIIｉのピリミジンカルボキサミド部分、特に式IIIｈのピリミジン−４−カ
ルボキサミド部分である。上記の記述は３個の環窒素原子が存在する芳香族環系
にも同様に適用される。
【００５２】 一般的に、式Ｉに示す芳香族環系の窒素原子でない１個または２個の基Ｙは、
式IIの基を有する炭素原子であってよい。従って、１個の基Ｙが式IIの基を有す
る炭素原子であるならば、式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有
する環炭素原子に対して２−位、３−位または４−位に存在することができる。
好ましくは、１個だけの基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIの
基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して３−位ま
たは４−位、特に好ましくは該炭素原子に対して３−位に存在する。２個の基Ｙ
が式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ
(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して位置２および３、位置２および４、位
置２および５、位置２および６、位置３および４、または位置３および５に存在
することができる。好ましくは、２個の基Ｙが式IIの基を有する炭素原子である
ならば、一方または両方の式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有
する環炭素原子に対して位置３、４および５に存在し、特に好ましくは２個の式
IIの基は該炭素原子に対して位置３および４、または位置３および５に存在する
。
【００５３】 例えば、式Ｉの化合物が式IIIａのベンズアミド部分を含有し、１個だけの基
Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式Ｉの化合物は式IIIａ−１のベ
ンズアミド部分または式IIIａ−２のベンズアミド部分または式IIIａ−３のベン
ズアミド部分
【化９】 （これら全ての式中、Ｒ0、Ｒ1およびｎは上記で定義したとおりである）を含有
し、これらのうち、式IIIａ−２またはIIIａ−３のベンズアミド部分が好ましく
、式IIIａ−２のベンズアミド部分が特に好ましい。
【００５４】 従って、式Ｉの化合物がピリジンカルボキサミド部分を含有し、１個だけの基
Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIIｂのピリジン−２−カルボ
キサミド部分の場合、式IIの基は、環窒素原子に対して３−位または４−位また
は５−位または６−位に存在することができ、１−位、４−位、５−位および６
−位にあることが好ましく、４−位および６−位が特に好ましい。式IIIｃのピ
リジン−３−カルボキサミド部分の場合、式IIの基は、環窒素原子に対して２−
位または４−位または５−位または６−位に存在することができ、１−位、５−
位および６−位にあることが好ましく、５−位が特に好ましい。式IIIｄのピリ
ジン−４−カルボキサミド部分の場合、式IIの基は、環窒素原子に対して２−位
または３−位に存在することができ、１−位、２−位にあることが好ましい。ち
ょうどこのように、式IIIｅ〜IIIｊのジアザ−アレンカルボキサミド部分を含有
し、式IIの基を有する炭素原子である１個だけの基Ｙを含有する全ての式Ｉの化
合物において、式IIの基は任意の位置に存在することができる。例えば、式III
ｈのピリミジン−４−カルボキサミド部分を含有する式Ｉの化合物において、式
IIの基は、環窒素原子に対して２−位（式IIIｈ−１）または５−位（式IIIｈ−
２）または６−位（式IIIｈ−３）に存在することができ、式IIの基が１−位お
よび３−位にあり、カルボキサミド基が４−位にあることが好ましく、式IIの基
が２−位および６−位にあることが特に好ましい。式IIIｈ−１〜式IIIｈ−３に
おけるように、上記のピリジンカルボキサミド部分およびジアザアレンカルボキ
サミド部分において、式IIの基で占められていないかまたは窒素原子でない全て
の環の位置は、同一または異なる基Ｒ1を有する。
【００５５】
【化１０】 好ましくは、上記で概説したように、式Ｉに示す芳香族環系ＣＹ5における１
個だけの基Ｙは式IIの基を有する炭素原子であり、他の基Ｙは窒素原子または基
Ｒ1を有する炭素原子である。
【００５６】 数ｎは好ましくは１、２、３または４であり、より好ましくは１、２または３
であり、特に好ましくは２である。 式IIの基に存在する基Ｒ0は、例えばフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジ
ン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含むピリジニル基、ピリダジン−３−
イルおよびピリダジン−４−イルを含むピリダジニル、ピリミジン−２−イル、
ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イルを含むピリミジニル、または
ピラジン−２−イルを含むピラジニルであってよい。好ましくは基Ｒ0は、フェ
ニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、より好ましくはフェニルまたはピ
リジニルであり、特に好ましくはフェニルである。Ｒ0を表すピリジニル基は、
好ましくはピリジン−２−イルまたはピリジン−４−イルであり、Ｒ0を表すピ
リミジニル基は、好ましくはピリミジン−４−イルである。基Ｒ0は非置換であ
ってもよく、または１個、２個、３個、４個、または５個の同一または異なる置
換基で置換されていてもよい。好ましくは、これらは非置換であるか、１個、２
個または３個の同一または異なる置換基で置換されており、特に好ましくは、こ
れらは非置換であるか、１個または２個の同一または異なる置換基で置換されて
いる。アリール基およびヘテロアリール基に関して上記で一般的に概説したよう
に、基Ｒ0の置換基は任意の位置に存在することができる。従って、例えばＲ0を
表す一置換フェニル基は、２−置換、３−置換または４−置換されていることが
できる。好ましくはＲ0を表す一置換フェニル基は、２−置換または４−置換さ
れている。Ｒ0を表す二置換フェニル基は、同一または異なる置換基で２,３−置
換、２,４−置換、２,５−置換、２,６−置換、３,４−置換または３,５−置換
されていることができる。好ましくはＲ0を表す二置換フェニル基は、２,４−置
換されている。このように、本発明の好ましい実施形態において、Ｒ0は、非置
換であるか、または１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェ
ニルであり、特に好ましくは置換基は位置２および／または４に存在する。
【００５７】 基Ｒ1は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ11Ｒ12Ｎ−およ
び（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシから選択され、Ｒ1を表す（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルオキシ基は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ、特に好ましくはメト
キシ基であり、Ｒ1を表す基Ｒ11Ｒ12Ｎ−は好ましくはアミノ基ＮＨ2である。基
Ｒ1に存在するアルキル基またはアリール基が１個またはそれ以上の同一または
異なる置換基基Ｒ13で置換されているならば、これは好ましくは１個、２個、３
個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一または異なる基Ｒ13で置
換されている。アルキル基またはアリール基がＲ13で置換されている基Ｒ1の例
は、アミノメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ、２−メトキシエトキシまた
は３,４−ジメトキシフェニルである。
【００５８】 芳香族環系ＣＹ5に存在できる基Ｒ1の数は、存在する式IIの基の数および環窒
素原子の数に依存し、０、１、２、３または４であってよい。好ましくは、存在
する１個、２個または３個の基Ｒ1は、Ｒ1の上記の意味（水素を含む）の何れか
を有し、存在しうる第四の基Ｒ1は水素である。より好ましくは、存在する１個
または２個の基Ｒ1は、Ｒ1の上記の意味（水素を含む）の何れかを有し、存在し
うる第三および第四の基Ｒ1は水素である。例えば、式IIIａのベンズアミド部分
および１個だけの式IIの基を含有する式Ｉの化合物において、好ましくは、存在
する４個の基Ｒ1の１個、２個または３個は水素または水素とは異なる基を意味
し、第四の基Ｒ1は水素を意味する。
【００５９】 より好ましくは、式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基を含
有する式Ｉの化合物において、存在する４個の基Ｒ1の１個または２個は水素ま
たは水素とは異なる基を意味し、第三および第四の基Ｒ1は水素を意味する。さ
らに、式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基を含有する式Ｉの
化合物の場合、本発明の好ましい実施形態において、１個または２個の基Ｒ1は
水素とは異なり、３個または２個の基Ｒ1は水素である。式IIIｂ〜IIIｊのピリ
ジンカルボキサミドまたはジアザ−アレンカルボキサミド部分および１個だけの
式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場合、本発明の好ましい実施形態において、
全ての基Ｒ1は水素であるか、または１個の基Ｒ1は水素とは異なり、残りの基Ｒ 1 は水素である。水素とは異なる基Ｒ1は、所望の目的に適する充分に安定な分子
を生じる限り、芳香族環系ＣＹ5の任意の所望の位置に存在することができる。
例えば、式Ｉの化合物が式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基
および水素とは異なる１個または２個の基Ｒ1を含有するならば、それぞれの位
置が式IIの基で占められていない限り、位置２、３、４、５および６（１−位の
アミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに対して）の何れにも存在することができる。式IIIａ
のベンズアミド部分および３−位（１−位のアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに対して）
に１個の式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場合、水素とは異なる１個の基Ｒ1
が存在するならば、この基Ｒ1は好ましくは４−位または５−位に、特に好まし
くは４−位に存在する。式IIIａのベンズアミド部分および３−位（１−位のア
ミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに対して）に１個の式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場
合、水素とは異なる２個の基Ｒ1が存在するならば、これらの基は好ましくは位
置４および５に存在する。
【００６０】 上記の好ましい意味を有するほかに、本発明のさらに好ましい実施形態におい
て、環系ＣＹ5および置換基Ｒ1は一緒になって、多環式環系を形成ずる。隣接す
る環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1が、これらが結合している炭素原子と
一緒になって、式Ｉに示す環ＣＹ5に縮合した芳香族環を形成するならば、生成
する二環式芳香族環系は、好ましくは２個の縮合６員環を含む。これら２個の縮
合６員環の一方、すなわち式Ｉに示され、式IIの基を有する環ＣＹ5は、０個、
１個または２個の環窒素原子を含有し、第二の環、すなわち２個の基Ｒ1−で形
成された追加の環は、好ましくは、環原子として炭素原子だけを含むベンゼン環
である。従って本発明のこの後者の実施形態において、２個の残基Ｒ1（これら
は隣接する炭素原子に結合しており、そしてこれらが結合している炭素原子と一
緒になって、縮合ベンゼン環を形成する）は、式−Ｃ(Ｒ15)＝Ｃ(Ｒ15)−Ｃ(Ｒ1 5 )＝Ｃ(Ｒ15)−の２価の残基を形成し、その末端炭素原子が環系ＣＹ5の２個の
隣接する炭素原子に結合しているとみなすことができ、ここで、Ｒ15は同一でも
異なっていてもよく、水素およびＲ13から選択される。このような縮合芳香族環
系を誘導できる親構造の例は、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、シンノリ
ン、キナゾリン、キノキサリンおよびフタラジンである。アミド基Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ
Ｈ−および式IIの基は、式Ｉに示す環ＣＹ5に相当する環の任意の位置に位置す
ることができる。従って式Ｉの化合物はとりわけ、例えば式IIIｋのナフタレン
−１−カルボキサミド部分、式IIIｍのナフタレン−２−カルボキサミド部分、
式IIIｎのキノリン−２−カルボキサミド部分、式IIIｏのキノリン−３−カルボ
キサミド部分、式IIIｐのキノリン−４−カルボキサミド部分、式IIIｑのイソキ
ノリン−１−カルボキサミド部分、式IIIｒのイソキノリン−３−カルボキサミ
ド部分または式IIIｓのキナゾリン−２−カルボキサミド部分
【００６１】
【化１１】
【００６２】 （これら全ての式中、１個または２個の基Ｒは同一または異なる式IIの基であり
、基Ｒの意味は同一または異なる基Ｒ1であり、基Ｒ15は水素およびＲ13から選
択される同一または異なる基である）を含有する。環系ＣＹ5が単環式環である
場合のように、式IIの基を表す基Ｒは任意の位置に存在することができる。例え
ば式Ｉの化合物が式IIIｋのナフタレン−１−カルボキサミド部分を含有し、１
個だけの式IIの基が存在するならば、この基はナフタレン系の位置２、３および
４に存在することができ、そのうち３−位が好ましい。式Ｉの化合物が式IIIｍ
のナフタレン−２−カルボキサミド部分を含有し、１個だけの式IIの基が存在す
るならば、この基はナフタレン系の位置１、３および４に存在することができ、
そのうち４−位が好ましい。式Ｉの化合物が式IIIｎのキノリン−２−カルボキ
サミド部分を含有し、１個だけの式IIの基が存在するならば、この基はキノリン
系の位置３および４に存在することができ、そのうち４−位が好ましい。
【００６３】 基Ｒ0に存在しうる基Ｒ2は、好ましくはハロゲンおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルから選択され、ここで、Ｒ2を表すアルキル基は非置換であるか、または１個
またはそれ以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている。特に好まし
くは、置換基Ｒ2は同一または異なるハロゲン原子、特にフッ素、塩素および臭
素から選択されるハロゲン原子である。基Ｒ2に存在するアルキル基が１個また
はそれ以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されているならば、それは好
ましくは１個、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一
または異なるハロゲン原子で置換されている。アルキル基がハロゲン原子で置換
されている基Ｒ2の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメチトキシまたは
２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシである。
【００６４】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5に存在する基アルキル、アリールおよびＨｅｔ−が１個ま
たはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されているならば、これらは
好ましくは１個、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同
一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、これらの置換基は、所望の目的に
適する安定な分子が生じる限り、任意の位置に存在することができる。Ｒ3は、
好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、Ｒ3を表すアル
キル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基
Ｒ13で置換されている。好ましくは、基Ｒ4およびＲ5の一方は水素または（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、特に水素であり、基Ｒ4およびＲ5の他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ 12 ）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、Ｈｅｔ−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルから選択さ
れ、ここで、Ｒ4およびＲ5に存在する基アルキル、アリールおよびＨｅｔは非置
換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換さ
れているか、またはＲ4およびＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、飽和の３−員〜８−員のヘテロ環式環を形成し、この環はＲ4およびＲ5を有
する窒素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の
同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる。Ｒ4およびＲ5が結合し
ている窒素原子と一緒になってＲ4およびＲ5により形成されるヘテロ環式環は、
好ましくは追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または酸素、硫黄および窒素か
ら選択される１個の追加の環ヘテロ元素を含有する。このようなヘテロ環式環の
例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、１,２−オキサゾリジン、１,３−
オキサゾリジン、１,２−チアゾリジン、１,３−チアゾリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、パーヒドロアゼピンまたはパーヒドロ
アゾシンであり、これら全ては環窒素原子を介して結合しており、上記で概説し
たように置換されていることができる。Ｒ4およびＲ5が結合している窒素原子と
一緒になってＲ4およびＲ5により形成される好ましいヘテロ環式環は、アジリジ
ン、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンである。
【００６５】 Ｒ11およびＲ12に存在する基アルキルおよびアリールが１個またはそれ以上の
同一または異なる置換基Ｒ13で置換されているならば、これらは好ましくは１個
、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一または異なる
置換基Ｒ13で置換されており、これらの置換基は、所望の目的に適する安定な分
子が生じる限り、任意の位置に存在することができる。Ｒ11およびＲ12が結合し
ている窒素原子と一緒になってＲ11およびＲ12により形成されるヘテロ環式環は
、好ましくは、Ｒ11およびＲ12を有する窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原
子を含有しないか、または窒素、酸素および硫黄から選択されるもう１個の環ヘ
テロ元素を含有する。環ヘテロ原子は所望の任意の位置に存在することができる
。好ましくはヘテロ環式環は飽和である。これが不飽和であるならば、環中に好
ましくは１個または２個の二重結合を含有する。好ましくはヘテロ環式環は５−
員環または６−員環である。このようなヘテロ環式環の例は、アジリジン、アゼ
チジン、ピロリジン、ピロリン、１,２−オキサゾリジン、１,３−オキサゾリジ
ン、２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、１,２−チアゾリジン、１,３−チ
アゾリジン、２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール、ピペリジン、１,２−ジヒ
ドロピリジン、１,４−ジヒドロピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン
、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジン、パーヒドロアゼピンまたはパーヒドロアゾシンであり、これら全ては環窒
素原子を介して結合している。Ｒ11およびＲ12が結合している窒素原子と一緒に
なってＲ11およびＲ12により形成されるヘテロ環式環は非置換であるか、または
上記で一般的に概説したように置換されていることができる。特にＲ11およびＲ 12 が結合している窒素原子と一緒になってＲ11およびＲ12により形成されるヘテ
ロ環式環において、１個または２個の環窒素原子はオキソ基で置換されているこ
とができ、すなわち二重結合した酸素原子を有することができ、環員としての１
個または２個のカルボニル基＞Ｃ＝Ｏを生じる。オキソで置換された炭素原子は
任意の位置に、例えば環ヘテロ原子に隣接する位置、特に基Ｒ11およびＲ12を有
する窒素原子に隣接する位置に存在することができる。このようなオキソ−置換
ヘテロ環式環の例は、ピロリジン−２,５−ジオン、イミダゾリジン−２,４−ジ
オン、オキサゾリジン−２,４−ジオン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジ
ン−２−オン、ピラゾリジン−３,５−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピペラ
ジン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペリジン−２,６−ジオンなどであ
る。
【００６６】 好ましい式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の基または残基が好ましい指示
的意味を有するか、またはそれらの個々の定義において、および個々の基および
残基に関する一般的説明において列挙した指示的意味のうちの１個またはそれ以
上の特定の指示的意味を有する化合物である。このような好ましい指示的意味お
よび特定の指示的意味の全ての組み合わせは本発明の主題である。一般的に式Ｉ
の化合物と全く同様に、全ての好ましい式Ｉの化合物は、これらの全ての立体異
性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびこれらの生理的に許容され
る塩の形態において、本発明の主題である。さらにまた、全ての好ましい式Ｉの
化合物は、上記で説明したこれらのプロドラッグおよび他の誘導体の形態、例え
ばこれらのエステルまたはアミド、例えば非置換アミド、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ルアミドおよび他のアミドの形態、およびこれらのアシルプロドラッグまたはカ
ルバメートプロドラッグの形態において、本発明の主題である。
【００６７】 例えば、好ましい式Ｉの化合物は、１個の基Ｙが式II Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ− II の基を有する炭素原子であり、０個、１個または２個の基Ｙが窒素原子であり、
残りの基Ｙが基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立してお
り、同一でも異なっていてもよく； ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−であり； ｋが３であり； ｎが２であり； Ｒ0がフェニルであり、これは非置換であるか、または１個または２個の同一
または異なる置換基で置換されている化合物であって； その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生
理的に許容される塩である。
【００６８】 本発明はまた、式Ｉの化合物を得ることのできる製造方法に関する。式Ｉの化
合物は一般的に、式Ｉからレトロ合成的に誘導できる２個またはそれ以上のフラ
グメント（または構成単位）の結合によって製造することができる。式Ｉの化合
物の製造において、望ましくない反応または副反応を引き起こすことのある官能
基を合成段階において前駆体の形態で導入し、これを後に望ましい官能基に変換
すること、または合成の問題に適合させた保護基方策で官能基を一時的にブロッ
クすることが、一般的に有利であるか、または合成の途中で必要である場合があ
る。このような方策は当業者に周知である（例えばGreeneおよびWuts, Protecti
ve Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 参照）。保護基の
例としては、ニトロ基を挙げることができ、これは後に還元により、例えば接触
水素化によりアミノ基に変換できる。官能基上に存在できる保護基（またはブロ
ッキング基）としては、アリル、tert−ブチル、ベンジル、tert−ブチルオキシ
カルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)および９−フルオレニル
メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が、ヒドロキシ、カルボン酸、アミノ、グ
アニジノおよびアミジノ基のための保護基として挙げられる。
【００６９】 特に、式Ｉの化合物の製造において、１回またはそれ以上のアミドカップリン
グまたは縮合反応を行うにより構成単位を結合させ、すなわち一つの構成単位の
カルボン酸基と、別の構成単位のアミノ基またはヒドロキシ基との間でアミド結
合またはエステル結合を形成することにより、または一つの構成単位のヒドロキ
シ基またはハロゲン原子と、別の構成単位のヒドロキシ基との間でエーテル結合
を確立することにより、構成単位を結合させる。例えば、式Ｉの化合物は、式IV
、Ｖ、VIおよびVII
【化１２】 の構成単位を本来公知の手段で、式Ｖに示すカルボン酸誘導体基ＣＯ−Ｚ1と式V
Iに示すＮＨ2基との間でアミド結合を形成することにより、本来公知の手段で、
基Ｅおよび／または基Ｇがヒドロキシ基である式IVおよびＶに示す構成単位の間
で１個または２個のエーテル基を形成することにより、そして場合により本来公
知の手段で、カルボン酸誘導体ＣＯ−Ｚ2と式VIIに示す水素原子が結合している
アミノ基またはオキシ基との間でアミド結合またはエステル結合を形成すること
により、製造することができる。
【００７０】 式IV、Ｖ、VIおよびVIIの化合物において、基Ａ、ＬおよびＲ０、およびｎお
よびｋは上記で定義したとおりであるが、これらの化合物中の官能基は、後に式
Ｉの化合物に存在する基に変換される前駆体基の形態で存在することもでき、ま
たは官能基は保護された形態で存在することもできる。式Ｖの化合物における１
個または２個の基Ｙは基Ｇが結合している炭素原子であり、０個、１個、２個ま
たは３個の基Ｙは窒素原子であり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり
、ここで、基Ｒ1は上記で定義したとおりであるが、後に式Ｉの化合物に存在す
る基に変換される前駆体基の形態で存在することもでき、または官能基は保護さ
れた形態で存在することもできる。１個の式IIの基が存在する式Ｉの化合物を製
造しようとするならば、式Ｖの化合物に存在する基Ｇの数ｇは１である。２個の
式IIの基が存在する式Ｉの化合物を製造しようとするならば、数ｇは２である。
基Ｇは同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基、
例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。式IVの化合物
における基Ｅは全く同様に、ヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基、例えばハ
ロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素であか、またはスルホニルオキシ基、例
えばトシルオキシ、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニ
ルオキシである。エーテル結合（これを介して基Ｒ0−(ＣＨ2)nが結合する）を
形成するために反応させる２個の基ＥおよびＧの少なくとも一方はヒドロキシ基
である必要がある。基Ｚ1およびＺ2は同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ
または求核置換可能な脱離基であり、すなわち式ＶおよびVIの化合物の基ＣＯＺ 1 およびＣＯＺ2はカルボン酸基ＣＯＯＨまたはカルボン酸の活性化誘導体、例え
ば酸クロリド、エステル例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルまたは活性化エ
ステル、または混合無水物である。
【００７１】 式IV、Ｖ、VIおよびVIIの出発化合物、および特定の構造単位を導入するため
に式Ｉの化合物の合成に用いられる他の化合物は、市販されているか、または市
販の化合物から以下に記載するかまたは当業者が容易に入手できる文献に記載さ
れた手順により、またはこれらの手順と同様にして、容易に製造することができ
る。
【００７２】 式Ｉの化合物を製造するために、最初に式IVおよびＶの化合物を縮合させるこ
とができ、次いで得られた中間体生成物を式VIの化合物と縮合させて中間体生成
物を与え、これを最後に式VIIの化合物と縮合させて式Ｉの化合物を与える。同
様に、最初に式VIおよびVIIの化合物を縮合させることができ、次いで得られた
中間体生成物を式Ｖの化合物と縮合させ、これを最後に式IVの化合物と縮合させ
て式Ｉの化合物を与える。式VIおよびVIIの化合物から得られた中間体を式IVお
よびＶの化合物の縮合により得られた中間体と縮合させることもできる。式IV、
Ｖ、VIおよびVIIの化合物をカップリングして式Ｉの化合物を得るための方法に
は、他の様々な可能性がある。このような合成の途中におけるのこのような段階
の後に、保護段階および脱保護段階、および所望の最終基への前駆体基の変換を
行うことができ、さらなる改変を行うことができる。例えば、水素とは異なるＲ 1 のような基を既に式Ｖの化合物に存在させておくことができ、この化合物を式V
Iの化合物とのカップリング反応、または式VIおよびVIIの化合物から得られる中
間体とのカップリング反応に使用するが、一方のカップリング反応または両方の
のカップリング反応を行った後にだけこのような基Ｒ1を導入することもできる
。このように、式Ｉの化合物を製造するための合成方策は広範囲に変更すること
ができ、どの合成手順が好ましいかは個々の場合に依存する。
【００７３】 式Ｉの化合物の合成に使用できるアミド結合を形成するための種々の一般的方
法は、例えばペプチド化学から当業者に公知である。アミドカップリング段階ま
たはエステルカップリング段階は、好ましくは、遊離カルボン酸、すなわち式Ｖ
またはVIの化合物、またはその段階で反応する基ＣＯＺ1およびＣＯＺ2がＣＯＯ
Ｈ基である中間体カップリング生成物を用い、そのカルボン酸基を好ましくはそ
の場で、慣用のカップリング試薬を用いて、例えば、カルボジイミド、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＣ）、またはカルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール、
またはウロニウム塩、例えば Ｏ−((シアノ−(エトキシカルボニル)−メチレン)
アミノ)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯ
ＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはクロ
ロギ酸エステル、例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル、または
トシルクロリド、またはプロピルホスホン酸無水物、またはその他を用いて活性
化し、次いでこの活性化カルボン酸誘導体を少なくとも式VIまたはVIIのアミノ
化合物またはヒドロキシ化合物と反応させることにより行うことができる。アミ
ノ化合物を、カルボン酸ハライド、例えばカルボン酸クロリド（これはカルボン
酸および例えば塩化チオニルまたはカルボン酸エステルまたはチオエステル、例
えばメチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエス
テル、ペンタフルオロフェニルエステル、メチルチオエステル、フェニルチオエ
ステルまたはピリジン−２−イルチオエステルから、別の段階またはその場で製
造できる）と、すなわち式ＶまたはVIの化合物と、またはＺ1またはＺ2のような
基が塩素、メトキシ、エトキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、メチル
チオ、フェニルチオまたはピリジン−２−イルチオである中間体カップリング生
成物と反応させることにより、アミド結合を形成することもできる。
【００７４】 活性化反応およびカップリング反応は、通常、不活性溶剤（または希釈剤）の
存在下に、例えば非プロトン溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチ
ル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキ
サンまたはその他の存在下に、またはこのような溶剤の混合物中で行われる。特
定の方法に応じて、反応温度は広範囲内で変動することができ、例えば約−２０
℃から溶剤または希釈剤の沸騰温度までであってよい。また特定の方法に応じて
、好適な量で、１種またはそれ以上の補助剤、例えば塩基、例えば３級アミン、
例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムtert−ブトキシド
を、ｐＨを調節するため、または生成した酸を中和するため、または酸付加塩の
形態で用いられたアミノ化合物の遊離塩基を遊離させるために添加すること、ま
たはＮ−ヒドロキシアゾール、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、また
は触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンを添加することが必要なことがある
か、または有利なことがある。活性化されたカルボン酸誘導体の製造方法および
アミド結合およびエステル結合の形成方法、ならびに原料の文献の詳細は、例え
ばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 第４版, John Wiley & Sons, 1992;
またはHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic
Chemistry], Georg Thieme Verlag のような種々の標準的参考書に記載されてい
る。
【００７５】 基ＥおよびＧの縮合により式IVおよびＶの構成単位間でエーテル結合を形成す
ることは、本来公知であり、当業者に周知の種々の方法で行うことができる。ｎ
が０とは異なる式IVの化合物において、基Ｅがハロゲン、スルホニルオキシまた
は別の求核置換可能な脱離基であり、基Ｇがヒドロキシであるならば、この反応
は置換アルキルハライドなどと、芳香族性すなわちフェノール性の、またはヘテ
ロ芳香族性のヒドロキシ基との間の反応であり、周知のWilliamson反応に相当す
る。Ｅがヒドロキシ基であり、Ｇがハロゲンまたは別の求核置換可能な脱離基で
あるならば、この反応はアルコールまたはフェノールと、アリールまたはヘテロ
アリールハライドなどとの間の反応であり、芳香族求核置換反応である。後者の
反応は、式Ｖの化合物の芳香族環が電子吸引置換基、例えばニトロで、または環
窒素原子で活性化されている場合に行うことができる。これらの反応を行うため
の詳細、例えば溶剤または塩基の添加に関しては、上記の参考文献、例えばJ. M
arch, 上記およびHouben-Weyl, 上記に記載されている。エーテル結合を形成す
るために使用できる多方面の方法は、ＥおよびＧの両方がヒドロキシである式IV
およびＶの化合をMitsunobu反応の条件下で縮合させることである。このような
反応において、ヒドロキシ化合物はアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカ
ルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡ
Ｄ）およびホスファン、例えばトリフェニルホスファンまたはトリブチルホスフ
ァンとの反応により活性化され、例えば第二のヒドロキシ化合物による求核置換
を受けやすくなる。この反応は通常、温和な条件下で、エーテルのような非プロ
トン性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンの中で、約０℃〜約室
温の温度で行うことができる。Mitsunobu反応の詳細は、例えば O. Mitsunobu,
Synthesis (1981) 1-28 または以下の実施例に記載されている。
【００７６】 上記の反応で得られた生成物にまだ存在していることがある保護基を、次いで
標準的手順で除去する。例えば、tert−ブチル保護基、特にＣＯＯＨ基の保護形
態にあるtert−ブチルエステル基を脱保護することができ、すなわちtert−ブチ
ルエステルの場合は、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによりカルボン酸
基に変換することができる。ベンジル基は水素化により除去できる。フルオレニ
ルメトキシカルボニル基はピペリジンのような２級アミンにより除去できる。既
に説明したように、カップリング反応後に、好適な前駆体基から官能基を生成さ
せることもでき、または所望により標準的方法、例えばアシル化反応またはエス
テル化反応により、カップリング生成物においてさらに反応を行うこともできる
。さらに、式Ｉの化合物の生理的に許容される塩またはプロドラッグへの変換を
、次いで公知の方法により行うことができる。
【００７７】 式Ｉの化合物の合成において行われる上記および下記の反応は、一般的に従来
の液相化学の方法により、ならびに固相化学の方法により行うことができ、これ
ら両方法は例えばペプチド合成から周知である。式Ｉの化合物は、固相化学の方
法により、 ａ）Ｚ2がヒドロキシであり、アミノ基がＦｍｏｃ基で保護されており、Ｌ−
置換グアニジノ基が保護されたグアニジノ基である式VIの化合物を、樹脂、また
は一般的に固体支持体に結合させた酸感受性リンカーにカップリングさせ、保護
基Ｆｍｏｃを除去すること、 ｂ）Ｚ1がヒドロキシである式Ｖの化合物を遊離アミノ基にカップリングさせ
ること、 ｃ）式IVの化合物を、基ＥおよびＧの反応により、樹脂に結合させた中間体に
カップリングさせてエーテル結合を与えること、例えばアゾジカルボキシレート
およびトリフェニルホスファンの存在下に、Ｅがヒドロキシである式IVの化合物
をＧがヒドロキシである式中間体にカップリングさせること、および ｄ）工程ａ）〜ｃ）により得られた化合物を、トリフルオロ酢酸を用いて樹脂
から切断すること を含む方法によって製造することができる。
【００７８】 この方法に用いられる樹脂またはリンカーは、それぞれ樹脂またはリンカーに
結合させる式VIの化合物におけるカルボキシ基が、アミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2に
変換されるような種類のもの、例えばKnorr LinkerまたはRinkアミド樹脂であっ
てよい。
【００７９】 一般的に、式Ｉの最終化合物または中間体を含有する反応混合物を仕上げ処理
し、次いで所望により生成物を当業者に公知の慣用方法により精製する。例えば
、合成した化合物を、周知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは逆
相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、または例えば化合物の大き
さ、電荷または疎水性度に基づき他の分離方法を用いて精製することができる。
同様に、ＮＭＲ、ＩＲおよび質量スペクトル分析（ＭＳ）のような周知の方法を
、本発明の化合物の特性決定のために使用できる。
【００８０】 本発明の化合物は、血液凝固酵素ファクターＸａおよび／またはファクターVI
Iａの活性を阻害するセリンプロテアーゼ阻害剤である。特にこれらの化合物は
ファクターＸａの極めて活性な阻害剤である。これらの化合物は、阻害が望まし
くない血液凝固および／またはフィブリン溶解経路に関連する他のプロテアーゼ
、例えばプラスミンおよびトロンビン、特にトロンビンの活性を実質的に阻害し
ない（同一濃度の阻害剤を用いて）ので、特異的セリンプロテアーゼ阻害剤であ
る。式Ｉの化合物の活性は、例えば下記のアッセイまたは当業者に公知の他のア
ッセイで決定できる。ファクターＸａ阻害に関し、本発明の好ましい実施形態は
、付随するファクターVIIａとともに、またはそれなしで下記のアッセイで測定
して、ファクターＸａ阻害に関してＫｉ＜１μＭ、特に好ましくは＜０.１μＭ
を有し、そして好ましくは、凝固およびフィブリン溶解に関連する他のプロテア
ーゼの活性（その阻害が望ましくない）を実質的に阻害しない（同一濃度の阻害
剤を用いて）化合物を含む。本発明の化合物は、ファクターＸａ触媒活性を、プ
ロトロンビナーゼ複合体内でまたは可溶性サブユニットとして直接に、またはフ
ァクターＸａをプロトロンビナーゼ複合体中に組み込むのを阻害することにより
間接的に阻害する。ファクターVIIａ阻害に関し、本発明の好ましい実施形態は
、付随するファクターＸａとともに、またはそれなしで下記のアッセイで測定し
て、ファクターVIIａ阻害に関してＫｉ＜１０μＭを有し、そして好ましくは、
凝固およびフィブリン溶解に関連する他のプロテアーゼの活性（その阻害が望ま
しくない）を実質的に阻害しない（同一濃度の阻害剤を用いて）化合物を含む。
【００８１】 そのファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ阻害活性のために、式Ｉ
の化合物は、例えば血液凝固（または血塊形成）およびフィブリン溶解に影響を
与えるため、および例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治
療および予防のために適する有用な薬理活性化合物である。式Ｉの化合物および
その生理的に許容される塩およびそのプロドラッグを、動物、好ましくは哺乳類
および特にヒトに、治療または予防のための医薬として投与することができる。
これらの化合物をそれ自体で、または相互の混合物として、または経腸または非
経口投与を可能にし、活性成分として少なくとも１種の式Ｉの化合物および／ま
たはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの有効量を、製
薬上許容される担体物質および／または添加剤に加えて含有する医薬調製物の形
態で投与することができる。
【００８２】 それ故に本発明はまた、医薬（または薬剤）として使用するための式Ｉの化合
物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグに
関し、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａを阻害するため、または
血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるため、または上記または下記の疾
患の治療または予防用の医薬を製造するための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓
性疾患または再発狭窄症の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化
合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグ
の使用に関する。本発明はまた、ファクターＸａおよび／またはファクターVII
ａを阻害するための、または血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるため
の、または上記または下記の疾患を治療または予防するための、例えば心臓血管
障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治療および予防に使用するための、式
Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロド
ラッグの使用に関し、そして上記の治療および予防方法を包含するこのような目
的をめざす処置方法に関する。本発明はさらに、製薬上許容される担体、すなわ
ち１種またはそれ以上の製薬上許容される担体物質または賦形剤および／または
補助物質または添加剤に加えて、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または
その生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの有効量を含有する
医薬調製物（または医薬組成物）に関する。
【００８３】 これらの医薬は経口的に、例えばピル、錠剤、ラッカー塗り錠剤、被覆錠剤、
顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁
液またはエアゾール混合物の形態で投与できる。しかしながら投与は、直腸的に
例えば坐剤の形態で、または非経口的に例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射
液または注入液、マイクロカプセル、移植片またはロッドの形態で、または経皮
的または局所的に例えば軟膏、溶液またはチンキの形態で、または他の手段で例
えばエアゾールまたは鼻スプレーの形態で行うことができる。
【００８４】 本発明に係る医薬調製物は、本来公知の当業者によく知られた手段で製造され
、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプ
ロドラッグ（いずれも１種以上）に加えて、製薬上許容される不活性な無機およ
び／または有機担体が用いられる。ピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカ
プセルを製造するために、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることが可能である。軟質ゼラチン
カプセルおよび坐剤のための担体物質は、例えば脂肪、ワックス、半固体および
液体ポリオール、天然油または硬化油などである。溶液、例えば注射液、または
エマルジョンまたはシロップの製造に適する担体物質は、例えば水、塩水、アル
コール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などで
ある。マイクロカプセル、移植片またはロッドに適する担体物質は、例えばグリ
コール酸および乳酸の共重合体である。医薬調製物は、通常、約０.５〜約９０
重量％の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／または
そのプロドラッグを含有する。医薬調製物中の式Ｉの活性成分および／またはそ
の生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常、約０.
５〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgである。
【００８５】 式Ｉの活性成分および／またはその生理的に許容される塩および／またはその
プロドラッグ、および担体物質に加えて、医薬調製物は添加剤、例えば充填剤、
崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯
味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果達
成剤、浸透圧変更用塩、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。医薬
調製物は、２種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容
される塩および／またはそのプロドラッグを含有することもできる。医薬調製物
が２種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合、個々の化合物を選択して
、医薬調製物の特定の全体的な薬理学的プロフィールをめざすことができる。例
えば、作用持続時間がより短い極めて効力のある化合物を、効力がより低い長期
作用性化合物と組み合わせることができる。式Ｉの化合物における置換基の選択
に関して許容される融通性は、化合物の生物学的および物理化学的性質に関して
かなりの制御を可能にし、従ってこのような望ましい化合物の選択を可能にする
。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容され
る塩および／またはそのプロドラッグに加えて、医薬調製物は１種またはそれ以
上の他の治療または予防活性成分を含有することもできる。
【００８６】 ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害剤として、式Ｉの化合
物およびその生理的に許容される塩およびそのプロドラッグは、ファクターＸａ
および／またはファクターVIIａの活性が役割を演じるかまたは望ましくない程
度にある状態、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害ま
たはその活性の低下によって好ましく影響を与えることのできる状態の治療およ
び予防のため、または医師によってファクターＸａおよび／またはファクターVI
Iａの阻害またはその活性の低下が望まれる状態の防止、軽減または回復のため
に、一般的に適している。ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻
害は血液凝固およびフィブリン溶解に影響を与えるので、式Ｉの化合物およびそ
の生理的に許容される塩およびそのプロドラッグは、血塊形成の減少のため、ま
たは血液凝固系の活性が役割を演じるかまたは望ましくない程度にある状態、ま
たは血塊形成の減少によって好ましく影響を与えることのできる状態の治療およ
び予防のため、または医師によって血液凝固系の活性の低下が望まれる状態の防
止、軽減または回復のために、一般的に適している。従って本発明の特別の主題
は、有効量の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩またはそのプロドラ
ッグを投与することによる、特に個体における望ましくない血塊形成の減少また
は阻害、ならびにそのための医薬調製物である。
【００８７】 式Ｉの化合物を好ましく使用できる状態としては、例えば心臓血管障害、血栓
塞栓性疾患、または例えば感染または外科に関連する合併症が挙げられる。本発
明の化合物は、炎症性応答の減少にも使用できる。式Ｉの化合物を使用できる処
置または予防のための特定の障害の例は、冠動脈性疾患、心筋梗塞、狭心症、血
管再発狭窄症、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再発狭窄症、成人呼吸窮
迫症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内血塊生成障害である。外科に関
連する合併症の例は、外科後に生じることのある深静脈および近位静脈血栓症の
ような血栓症である。その薬理学的活性からみて、本発明の化合物は、ヘパリン
のような他の抗凝固剤に取って代わるか、またはそれを補うことができる。本発
明の化合物の使用は、他の抗凝固剤と比較して、例えばコストの節約をもたらす
ことができる。
【００８８】 式Ｉの化合物を用いる場合、用量を広い範囲内で変動することができ、医師に
慣用であり公知であるように、用量をそれぞれの各場合におけるそれぞれの状態
に適合させるべきである。用量は、例えば用いられる特定の化合物、処置すべき
疾患の性質および重さ、投与の方式およびスケジュール、または急性または慢性
の状態を処置するかどうか、または予防を行うかどうかに依存する。適切な用量
は、医療技術において周知の臨床アプローチを用いて確立することができる。一
般的に、体重が約７５kgの成人において所望の結果を達成するための日量は、約
０.０１〜約１００mg／kg、好ましくは約０.１〜約５０mg／kg、特に約０.１〜
約１０mg／kg（それぞれの場合、体重kg当たりのmg）である。日量は、特に比較
的多量を投与する場合、例えば２、３または４回の投与に分割することができる
。通常のようにそれぞれの挙動に応じて、上記の日量から上下にずらす必要があ
る場合がある。
【００８９】 式Ｉの化合物は、個体の外部の抗凝固剤としても有利に使用できる。例えば、
有効量の本発明の化合物を、新たに採血した血液サンプルに接触させて血液サン
プルの凝固を防止できる。さらに、式Ｉの化合物およびその塩を診断の目的に、
例えばインビトロ診断に、そして生物化学研究の補助剤として使用できる。例え
ば、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ活性の存在を同定するため
、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａを実質的に純粋な形態
で単離するために、式Ｉの化合物をアッセイに使用できる。本発明の化合物を例
えば放射性同位体で標識することができ、次いでファクターＸａおよび／または
ファクターVIIａに結合したこの標識化合物を、特定の標識の同定に有用なルー
チン方法を用いて検出することができる。従って式Ｉの化合物またはその塩を、
インビボ、インビトロまたはエクスビボにおけるファクターＸａおよび／または
ファクターVIIａ活性の位置または量を検出するプローブとして使用できる。
【００９０】 さらに、式Ｉの化合物を、他の化合物、特に他の医薬活性成分を製造するため
の合成中間体として使用でき、これら他の化合物は式Ｉの化合物から、例えば置
換基の導入または官能基の改変により得ることができる。 本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書
に開示した本発明の範囲内に包含されるものと理解される。従って、以下の実施
例は本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定することを意図
するものではない。
【００９１】
【実施例】
略語 アルギニン Ａｒｇ tert−ブチル ｔＢｕ ジクロロメタン ＤＣＭ ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＥＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート ＤＩＡＤ Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＣ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル-N-エチルアミン ＤＩＥＡ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦ ジメチルスルホキシド ＤＭＳＯ Ｎ−エチルモルホリン ＮＥＭ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｆｍｏｃ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＢｔ メタノール ＭｅＯＨ 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロ-ベンゾフラン-5-スルホニル ＰＢＦ テトラヒドロフラン ＴＨＦ トリフルオロ酢酸 ＴＦＡ O-((シアン(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)-1,1,3,3- テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート ＴＯＴＵ
【００９２】 化合物合成の最終段階においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を用い
た場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いて tert-ブチル基を除去した場合、また
はこのような酸を含有する溶離剤を用いるクロマトグラフィーにより化合物を精
製した場合は、若干の場合に仕上げ処理手順、例えば凍結乾燥方法の詳細に応じ
て、部分的または完全に、用いた酸の塩の形態で、例えば酢酸塩またはトリフル
オロ酢酸塩または塩酸塩の形態で化合物を得た。
【００９３】 実施例１：(Ｓ)−４−ニトロ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル
）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ]ベンズアミド
【化１３】 反応ビン中で、Rinkリンカーで官能化したTentagel(登録商標)(負荷０.２８mm
ol／ｇ)３００mgを、乾燥ＤＭＦ ３ml中のＨＯＢｔ １５１mgおよびＤＩＣ １７
２mgの存在下にＦｍｏｃ−Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2 ６００mgとカップリングさせた。カ
ップリングを室温で一夜続け、さらに２時間繰り返した。ＤＭＦ中の５０％ピペ
リジンで１５分間処理して、官能化樹脂をＦｍｏｃ−脱保護した。この脱保護樹
脂を洗浄し、乾燥ＤＭＦ ３ml中のＨＯＢｔ １５２mgおよびＤＩＣ １７６mgの
存在下に３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸１８３mgと室温で３時間カップリ
ングさせた。この樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、３時間真空乾
燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、無水ＴＨＦ ２ml中のトリフェニ
ルホスファン２６７mgおよび２−(２,４−ジクロロフェニル)エタノール２０１m
gと混合した。この懸濁樹脂を冷蔵庫内で２０分間冷却し、ＴＨＦ １mlに溶解し
たＤＥＡＤ １８０μlと混合した。この混合物を室温で１５分間カップリングさ
せた。樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、ＴＦＡ／水(９
５／５)を用い室温で２時間開裂させた。最終生成物の溶液を濾別し、濾液を蒸
発乾固した。残留した生成物をアセトニトリルおよび水の混合物から凍結乾燥し
た。この凍結乾燥固体をＨＰＬＣで精製し、最終生成物をエレクトロ−スプレー
マス（ＥＳ−ＭＳ）スペクトル分析で特性決定した。 ＭＳ：５１１(Ｍ＋Ｈ)+
【００９４】 実施例２：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル
）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］ベンズアミド
【化１４】 この化合物を実施例１に概説したようにして製造した。最終生成物を樹脂から
開裂させる前に、樹脂をＤＭＦ ２.５ml中の塩化錫２１０mgおよび酢酸３００μ
lの溶液と混合した。この懸濁樹脂を室温で８時間撹拌した。この樹脂を洗浄し
、乾燥し、三つの部分に分割した。一つの部分を実施例１で概説したようにして
開裂させ、処理して表題の化合物を得た。第二および第三の部分を実施例３およ
び４に用いた。 ＭＳ ４８１(Ｍ＋Ｈ)+
【００９５】 実施例３：(Ｓ)−４−アセチルアミノ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジ
ノブチル）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル)エトキシ]ベンズアミド
【化１５】 実施例２で得られた樹脂の第二の部分(１０５mg)を、１０％ＤＩＥＡを含有す
るＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭおよび無水酢酸(１／１)の混合物と室温で１５時間カ
ップリングさせた。この樹脂を実施例１と同様にして洗浄し、乾燥し、最終生成
物を開裂させ、処理した。 ＭＳ ５２３(Ｍ＋Ｈ)+
【００９６】 実施例４：(Ｓ)−Ｎ−｛１−カルバモイル−４−グアニジノブチルカルバモイル
）−２−［２−（２,４−ジクロロフェニル)エトキシ]フェニル｝スクシナミッ
ク酸
【化１６】 実施例２で得られた樹脂の第三の部分(１１６mg)を、実施例３に記載したのと
同様にして無水コハク酸１６０mgとカップリングさせた。この樹脂を実施例１と
同様にして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。 ＭＳ ５８０.９(Ｍ＋Ｈ)+
【００９７】 実施例５：(Ｓ)−４−ブロモ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル
）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−５−ヒドロキシベンズ
アミド
【化１７】 Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2で官能化したRink樹脂（５００mg; 負荷０.３mmol／ｇ)を、
ＤＭＦ中のＤＩＣ(１１０mg)およびＨＯＢｔ(７８mg)の存在下に３,５−ジヒド
ロキシ−４−ブロモ安息香酸１７６mgとカップリングさせた。次いでこの樹脂を
洗浄し、ＤＭＦ中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの３０％溶液
で１時間処理した。この樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ中の１０％酢酸、ＤＭＦおよびＤ
ＣＭで洗浄し、３時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、乾燥
ＴＨＦ ２ml中のトリフェニルホスファン０.２mmolおよび２−（２,４−ジクロ
ロフェニル）エタノール０.２mmolと混合した。この樹脂懸濁液を冷蔵庫内で１
６分間冷却し、乾燥ＴＨＦ ０.５ml中のＤＩＡＤ ５０μl（０.２mmol）を加え
た。カップリングを室温で一夜続けた。この樹脂を乾燥ＴＨＦで洗浄し、カップ
リングをさらに８時間繰り返した。この樹脂を実施例１で概説したようにして洗
浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。 ＭＳ：５６１.８(Ｍ＋Ｈ)+
【００９８】 実施例６：(Ｓ)−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル）−３−［２
−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ−４−メチルベン
ズアミド
【化１８】 Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2で官能化したRink樹脂（２３９mg; 負荷０.４３mmol／ｇ）を
、ＤＭＦ(１.５ml)中のＤＩＣ(８５mg)およびＨＯＢｔ(９０mg)の存在下に３,５
−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸１０６mgとカップリングさせた。次いでこ
の樹脂を洗浄し、ＤＭＦ中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの１
５％溶液で４５分間処理した。この樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ中の１０％酢酸、ＤＭ
ＦおよびＤＣＭで洗浄し、４時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗
浄し、ＴＨＦ中のトリフェニルホスファン１４５mg(０.５mmol)およびビストリ
メチルシリルアセトアミド２５μlと混合し、室温で１時間保持した。別のビン
中で、乾燥ＴＨＦ中の２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール１００mg（
０.２mmol）およびＤＩＡＤ １００μlの混合物を調製した。この反応混合物を
、先に冷蔵庫内で１０分間冷却した樹脂に加えた。カップリングを室温で一夜続
けた。この樹脂を実施例１で概説したようにして洗浄し、乾燥し、最終生成物を
開裂させ、処理した。 ＭＳ：４９６.１(Ｍ＋Ｈ)+
【００９９】 実施例７：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノ−ブチ
ル）−５−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］ベンズアミド
【化１９】 Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2で官能化したRink樹脂（３０６mg; 負荷０.４３mmol／ｇ）を
、ＤＭＦ(２ml)中のＤＩＣ(１３６mg)およびＨＯＢｔ(１４０mg)の存在下に５−
ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸１４６mgと室温３時間でカップリングさせた。
次いでこの樹脂を洗浄し、ＤＭＦ中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シドの１５％溶液で６０分間処理した。この樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ中の１０％酢
酸、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、４時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水Ｔ
ＨＦで洗浄し、乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスファン５３４mg(２mmol)、２−
（２,４−ジクロロフェニル）エタノール４２２mg(２mmol)およびＤＩＡＤ ４０
０μl(２mmol)と混合した。この混合物を室温で一夜保持した。この樹脂を洗浄
し、ＤＭＦ ２mlおよびトリフルオロエタノール０.５ml中の二塩化錫一水和物４
１５mgで処理した。還元を室温で一夜続けた。この樹脂を実施例１で概説したよ
うにして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。 ＭＳ：４８１(Ｍ＋Ｈ)+ 上記の実施例と同様にして、下記の実施例の化合物を製造した。
【０１００】 式Ｉａの化合物の実施例：
【化２０】 Ra MS(M＋H)+ 実施例 8 H 432.2 実施例 9 CH3 446 実施例10 CH3O 462.3 実施例11 NO2 477
【０１０１】 式Ｉｂの化合物の実施例：
【化２１】 Rb MS(M＋H)+ 実施例12 H 399.2 実施例13 CH3 413.2 実施例14 CH3O 429.2 実施例15 NO2 444.3
【０１０２】 式Ｉｃの化合物の実施例：
【化２２】 Rc MS(M＋H)+ 実施例16 H 412.2 実施例17 CH3 426.3 実施例18 CH3O 442.3 実施例19 NO2 457.3 実施例20 NH2 427.2
【０１０３】 式Ｉｄの化合物の実施例：
【化２３】 Rd MS(M＋H)+ 実施例21 H 443.3 実施例22 CH3 457.3 実施例23 CH3O 473.3 実施例24 NO2 488.3 実施例25 NH2 458.3
【０１０４】 式Ｉｅの化合物の実施例：
【化２４】 Re MS(M＋H)+ 実施例26 H 466.3 実施例27 CH3 480.3 実施例28 CH3O 496.3 実施例29 NO2 511.3 実施例30 NH2 481.3
【０１０５】 式Ｉｆの化合物の実施例：
【化２５】 Rf MS(M＋H)+ 実施例31 4−ニトロフェニル 494.3 実施例32 2,4,6−トリメチルフェニル 491.3 実施例33 4−シアノフェニル 474.3 実施例34 2,4−ジクロロフェニル 517.3
【０１０６】 式Ｉｇの化合物の実施例：
【化２６】 Rg MS(M＋H)+ 実施例35 2,4−ジクロロフェニル 468.3 実施例36 2,4−ジメトキシフェニル 474.3 実施例37 2,4−トリメチルフェニル 442.3
【０１０７】 実施例３８：(Ｓ)−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−
｛４−グアニジノ−１−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ブチル｝−４
−メトキシベンズアミド
【化２７】
【０１０８】 ａ）３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息
香酸エチルエステル ＴＨＦ １００ml中のトリフェニルホスファン１０ｇ(３８.３mmol)の溶液に、
ＤＥＡＤ ６.７ｇ(３.８３mmol)を室温で５分以内に加えた。室温で３０分間後
、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸エチルエステル５ｇ(２５.５mmol)お
よび２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール４.８７ｇ（２５.５mmol）を
加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をクロマト
グラフィーで分離して、表題の化合物３.６ｇ（３８％）を得た。
【０１０９】 ｂ）３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息
香酸 エタノール３０mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム５.４mlの３−［２−（２,４−
ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息香酸エチルエステル３.６ｇ(
９.８mmol）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。沈殿を濾別した。得られた固
体を２Ｎ ＨＣｌ ５mlとともに撹拌して、表題の化合物２.４４ｇ(７３％)を得
た。
【０１１０】 ｃ）(Ｓ)−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛４−
グアニジノ−１−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ブチル｝−４−メト
キシベンズアミド ＤＭＦ １.５ml中のＡｒｇ−（２−フェニルエチル）アミド７８mg（０.２３m
mol)、３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息
香酸１００mg（０.２３mmol) 、ＴＯＴＵ ９９mg (０.３mmol)およびＤＩＥＡ
７８mg(０.６mmol)の溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液にＤＣＭ １０ml
を加え、これを次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留
物をジエチルエーテルおよびメタノールで沈殿させて、表題の化合物３２mg(２
２％)を得た。 ＭＳ：６００.３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１１】 実施例３９：(Ｓ)−４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エト
キシ］−Ｎ−｛４−グアニジノ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモ
イル］ブチル｝−５−ヒドロキシベンズアミド
【化２８】
【０１１２】 ａ）４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−
ヒドロキシ安息香酸エチルエステル ＴＨＦ ２５ml中のトリフェニルホスファン１７.８ｇ(６７.９mmol)、２−（
２,４−ジクロロフェニル）エタノール８.８ml(６７.９mmol)および４−ブロモ
−３,５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル１６ｇ(６１.３mmol)の溶液に、
ＴＨＦ ４０ml中のＤＥＡＤ １０.６ml(６７.９mmol)の溶液を６〜１８℃で４５
分以内に加えた。室温で１６時間後、溶剤を除去し、残留物をシクロヘキサン／
酢酸エチル（１／１）とともに撹拌し、濾過した。固体残留物をシクロヘキサン
とともに撹拌し、濾過した。残った固体をクロマトグラフィー（シクロヘキサン
／酢酸エチル(１／１)）で分離して、表題の化合物２５.６ｇ(９６％)を得た。 ＭＳ：４３３.１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１３】 ｂ）４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−
ヒドロキシ安息香酸 エタノール３００ml中の４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル
）エトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２５.６ｇ(５９mmol)お
よび水１５ml中の水酸化ナトリウム２.３６ｇ(６５mmol)の溶液を、室温で１２
時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。この
水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過して、表題の化合物４.３５ｇ(３
１％)を得た。 ＭＳ：４０７.２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１４】 ｃ）(Ｓ)−４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］
−Ｎ−｛４−グアニジノ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル
］ブチル｝−５−ヒドロキシベンズアミド ジシクロヘキシルカルボジイミド２５mg(０.１１mmol)を、４−ブロモ−３−
［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸４０m
g(０.１mmol)、Ａｒｇ(ＰＢＦ)−(ピリジン−３−イルメチル)アミド７４mg(０.
１mmol)、ＨＯＢｔ １４mg(０.１mmol)およびＮＥＭ２５μlの溶液に加えた。室
温で１２時間後、溶剤を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を除去した。残留物にＴＦＡ １m
lを加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて生
成物を沈殿させ、濾別して、表題の化合物４３mg(４９％)を得た。 ＭＳ：６５３.３(Ｍ＋Ｈ)+ 上記の実施例と同様にして、下記の実施例の化合物を製造した。
【０１１５】 式Ｉｈの化合物の実施例：
【化２９】 Ａ MS(M＋H)+ 実施例40 (ピリジン−4−イルメチル)アミノ 653.3 実施例41 ベンジルアミノ 652.2 実施例42 3−メトキシベンジルアミノ 682.2 実施例43 4−クロロベンジルアミノ 686.2 実施例44 4−メトキシベンジルアミノ 682.3 実施例45 ジメチルアミノ 590.2 実施例46 ヒドロキシ 563.2 実施例47 N−プロピルオキシ 605.2
【０１１６】 式Ｉｉの化合物の実施例：
【化３０】 Ａ MS(M＋H)+ 実施例48 ジメチルアミノ 524.3 実施例49 ヒドロキシ 497.3 実施例50 ｎ−プロピルオキシ 539.3
【０１１７】 薬理学的試験 式Ｉの化合物がファクターＸａまたはファクターVIIａまたは他の酵素、例え
ばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は、酵素活性を５０
％だけ阻害する式Ｉの化合物の濃度、すなわちＩＣ50値を決定することにより評
価でき、この値を阻害定数Ｋｉに関連させる。精製酵素を色素産生アッセイに用
いる。基質加水分解の速度の５０％低下を生じさせる阻害剤の濃度を、加水分解
の相対速度（阻害されないコントロールと比較して）を式Ｉの化合物の濃度の対
数に対してプロットした後、線形回帰により決定する。阻害定数Ｋｉを計算する
ために、ＩＣ50値を基質との競争に対して、式 Ｋｉ＝ＩＣ50／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝ （式中、Ｋｍは Michaelis-Menten 定数である）を用いて補正する（Chenおよび
Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme K
inetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; これらは参照により
本明細書に組み入れられる）。
【０１１８】 ａ）ファクターＸａアッセイ ファクターＸａ活性の阻害を決定するアッセイにおいて、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝
液（５０mM Tris-Cl, pH ７.８, ２００mM ＮａＣｌ, ０.０５％ (ｗ／ｖ) PEG-
8000, ０.０２％ (ｗ／ｖ) ＮａＮ3）をこのアッセイに使用する。Coster半面積
マイクロタイタープレートの適切なウェル中で、ＴＢＳ−ＰＥＧ中の２５μlの
ヒトファクターＸａ(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, India
na)；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の４０μlの１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ（阻害されないコン
トロール）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯに希釈した種々の
濃度の試験すべき化合物；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５（Ｎ(α)
−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio）を混合することにより、ＩＣ 50 を決定する。
【０１１９】 式Ｉの化合物プラス酵素を１０分間プレインキュベートすることにより、アッ
セイを行う。次いで基質を加えて１００μlの最終容積を得ることにより、アッ
セイを開始する。色素産生基質加水分解の初期速度を、Bio-tek Instruments 動
的プレートリーダー(Ceres UV900HDi)を用いて２５℃で時間経過の線形部分（通
常、基質添加後１.５分）の間に４０５nmにおける吸光度の変化により測定する
。酵素濃度は０.５nMであり、基質濃度は１４０μＭである。
【０１２０】 ｂ）ファクターVIIａアッセイ ファクターVIIａ／組織因子活性に対する阻害活性を、本質的に J. A. Ostrem
ら, Biochemistry 37 (1998) 1053-1059（これは参照により本明細書に組み入
れられる）に記載された色素産生アッセイを用いて決定した。動的アッセイを、
２５℃で半面積マイクロタイタープレート(Costar Corp., Cambridge, Massachu
setts)において動的プレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を用
いて行った。典型的なアッセイは、１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液(５
０mM Tris, １５mM ＮａＣｌ, ５mM ＣａＣｌ2, ０.０５％ PEG 8000, pH ８.１
５）中の阻害剤希釈物４０μlと混合した２５μlのヒトファクターVIIａおよび
ＴＦ（それぞれ最終濃度５nMおよび１０nM）からなっていた。１５分のプレイン
キュベーション期間の後、３５μlの色素産生基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc.、最終濃度５００
μM）を加えてアッセイを開始した。 下記の試験結果（ファクターＸａの阻害については阻害定数Ｋｉ(Ｆ Ｘａ)お
よびファクターVIIａの阻害についてはＫｉ(Ｆ VIIａ)）を得た。
【０１２１】 実施例化合物 Ki(F Xa)(μM) Ki(ＦVIIa)(μM) 実施例 1 0.048 188 実施例 2 0.076 実施例 3 0.67 実施例 4 0.354 42 実施例 5 0.018 58 実施例 6 0.038 7.5 実施例 8 1.1 実施例11 0.192 実施例16 6.15 実施例32 13 13 実施例34 0.75 9.8 実施例39 0.445 >200 実施例45 0.031 >200 実施例46 0.059 >200 実施例47 0.021 >200 実施例48 0.56 >200 実施例50 0.729 >200
【０１２２】 下記の試験を、選択された他の凝固酵素および他のセリンプロテアーゼの、式
Ｉの化合物による阻害を研究するため、従ってそれらの特異性を決定するために
役立てることができる。 ｃ）トロンビンアッセイ ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液をこのアッセイに使用する。基質がＳ−２３６６（Ｌ−
ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi）であり
、酵素がヒトトロンビン(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, I
ndiana)である以外は、ファクターＸａアッセイについて上記したようにＩＣ50
を決定する。酵素濃度は１７５μＭである。
【０１２３】 ｄ）プラスミンアッセイ ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液をこのアッセイに使用する。基質がＳ−２２５１（Ｄ−
Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi）であり、酵素が
ヒトプラスミン(Kabi)である以外は、ファクターＸａアッセイについて上記した
ようにＩＣ50を決定する。酵素濃度は５nMであり、基質濃度は３００μＭである
。
【０１２４】 ｅ）トリプシンアッセイ １０mM ＣａＣｌ2を含有するＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液をこのアッセイに使用する
。基質がＢＡＰＮＡ（ベンゾイル−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Sigma Ch
emical Co.; St. Louis, Missouri）であり、酵素がウシ膵臓トリプシン(タイプ
XIII, TPCK 処理; Sigma)である以外は、ファクターＸａアッセイで上記したよ
うにＩＣ50を決定する。酵素濃度は５０nMであり、基質濃度は３００μＭである
。
【０１２５】 血栓症のラット動静脈シャントモデル 本発明の化合物の抗血栓症効力を、ラット体外動静脈（ＡＶ）シャントを用い
て評価することができる。ＡＶシャント回路は、右頚動脈に挿入される長さ２０
cmのポリエチレン（ＰＥ）６０チューブ材料、長さ６.５cmのマーセル加工木綿
糸（５cmを血流にさらす）および左頚静脈内で回路を完結させる第二の長さのＰ
Ｅ６０チューブ材料（２０cm）からなる。回路全体を挿入の前に正常生理食塩液
で満たす。
【０１２６】 試験化合物を、シリンジポンプおよびバッテリーカテーテルを用いて尾静脈内
に連続的に注入することにより投与する。化合物を３０分間投与し、次いでシャ
ントを開放し、血液を１５分の期間流通させる（合計４５分間注入）。１５分の
期間が終了したとき、シャントを鉗子で締め、糸を注意深く除去し、化学天秤で
秤量する。血栓形成の％阻害を、食塩水で輸液されるコントロールラットから得
られた血栓重量を用いて計算する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/223 Ａ６１Ｋ 31/223 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/47 31/47 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 １０３ １０３ 11/00 11/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/40 213/40 215/48 215/48 239/28 239/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エリーザベト・デフォサ ドイツ連邦共和国65510イートシュタイン． シュトルツヴィーゼ20 (72)発明者 ファハド・アル−オベイディ アメリカ合衆国アリゾナ州85704．トゥー ソン．イー・ワインプラムドライブ548 (72)発明者 アーミン・ウォールサー アメリカ合衆国アリゾナ州85718．トゥー ソン．エヌ・カミーノミラヴァル5900 (72)発明者 ジェイムズ・オーストレム アメリカ合衆国アリゾナ州85718．トゥー ソン．イー・チューラヴィスタ1202 Ｆターム(参考） 4C031 MA01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA16 BB11 CA01 CA02 CA28 CB10 DA01 DA28 DB10 FA01 4C086 BC17 BC29 BC42 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 MA67 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA54 ZA60 ZB11 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA31 MA01 MA04 MA14 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA52 MA55 MA57 MA58 MA61 MA63 MA72 MA77 MA79 MA80 MA83 MA86 MA87 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA54 ZA60 ZC20 4H006 AA01 AA02 AA03 AB24 AC53 AC59 BJ50 BM30 BM72 BN30 BP30 BS10 BV11 BV74

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 ［式中、 基Ｙの１個または２個は、式II Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ− II の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個、１個、２個または３個は窒素原子で
    あり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立
    しており、同一でも異なっていてもよく； Ｌは、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ 1 〜Ｃ4)−アルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)
    −アルキルオキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル
    オキシカルボニルおよび(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニルから選択され
    、ここで、Ｌに存在するアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以
    上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、全ての基Ｌは互いに独立し
    ており、同一でも異なっていてもよく； Ａは、Ｒ30−およびＲ4Ｒ5Ｎ−から選択され； ｋは、１、２、３または４であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； Ｒ0は、フェニルおよび環ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含有
    する単環式の６員ヘテロアリールから選択され、ここで、基Ｒ0は非置換である
    か、または１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2で置換されており； Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ
    −、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシカルボニル−(
    Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルウレイド−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ 1 〜Ｃ8)−アルキルウレイド−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル−およびＲ11
    Ｒ12Ｎ−から選択され、ここで、基Ｒ1は互いに独立しており、同一でも異なっ
    ていてもよく、Ｒ1に存在するアルキルおよびアリール基は非置換であるか、ま
    たは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、また
    は 隣接する環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1は、これらが結合している炭
    素原子と一緒になって、式Ｉに示す環に縮合した芳香族環を形成し、ここで、２
    個の基Ｒ1で形成された環は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一
    または異なる置換基Ｒ13で置換されており； Ｒ2は、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ア
    ミノおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−から選択され、ここで、Ｒ2に存在す
    るアルキル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる
    ハロゲン原子で置換されており； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
    ル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−、Ｈｅｔ−およびＨｅ
    ｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は互いに独立
    しており、同一でも異なっていてもよく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5に存在する基アル
    キル、アリールおよびＨｅｔは非置換であるか、または１個またはそれ以上の同
    一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、または Ｒ4およびＲ5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和の３員
    〜８員の単環式ヘテロ環式環を形成し、この環は、Ｒ4およびＲ5を有する窒素原
    子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の同一または
    異なる環ヘテロ原子を含有してもよく； Ｒ11およびＲ12は、互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、水素
    、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、
    Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
    ル−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、ヒド
    ロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
    オキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−および(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
    キルカルボニル−から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12に存在するアルキルお
    よびアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異な
    る置換基Ｒ13で置換されており、または Ｒ11およびＲ12は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和また
    は不飽和の５員〜８員の単環式ヘテロ環式環を形成し、この環は、Ｒ11およびＲ 12 を有する窒素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または
    ２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有してもよく、環炭素原子の１個また
    は２個はオキソで置換されてＣ＝Ｏ基を形成してもよく； Ｒ13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(
    Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択され； Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個
    の同一または異なるヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環
    式または二環式の３員〜１０員のヘテロ環式環系の残基である］ の化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およ
    びその生理的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 基Ｙの１個が式IIの基を有する炭素原子である、請求項１に
    記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混
    合物、およびその生理的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 基Ｙの０個、１個または２個が窒素原子である、請求項１お
    よび／または２に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれら
    の任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ11Ｒ12Ｎ−
    および(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシから選択される、請求項１〜３の１項または
    それ以上に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意
    の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−である、請求項１〜４の１項またはそれ以上
    に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の
    混合物、およびその生理的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 基Ｙの１個が式II Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ− II の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個、１個または２個が窒素原子であり、
    残りの基Ｙが基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立してお
    り、同一でも異なっていてもよく； ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−であり； ｋが３であり； ｎが２であり； Ｒ0がフェニルであり、これは非置換であるか、または１個または２個の同一
    または異なる置換基で置換されている、請求項１〜５の１項またはそれ以上に記
    載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合
    物、およびその生理的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 式IV、Ｖ、VIおよびVII 【化２】 （式中、Ｒ0、Ａ、Ｌ、ｋおよびｎは、請求項１〜６で定義したとおりであり、
    式Ｖの化合物における基Ｙの１個または２個は、基Ｇが結合している炭素原子で
    あり、基Ｙの０個、１個、２個または３個は窒素原子であり、残りの基Ｙは基Ｒ 1 を有する炭素原子であり、ここで、Ｒ1は請求項１〜６で定義したとおりであり
    、しかし、Ｒ0、Ｒ1、ＡおよびＬにおいて、官能基は保護された形態または前駆
    体の形態で存在してもよく、２個の基ＥおよびＧの一方はヒドロキシであり、他
    方はヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基であり、ｇは１または２であり、Ｚ 1 およびＺ2はヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基である）の化合物を結合さ
    せることを含む、請求項１〜６の１項またはそれ以上に記載の式Ｉの化合物の製
    造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６の１項またはそれ以上に記載の少なくとも１種
    の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩、および製薬上許容さ
    れる担体を含む医薬調製物。
  9. 【請求項９】 ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害剤と
    して使用するための、請求項１〜６の１項またはそれ以上に記載の式Ｉの化合物
    および／またはその製薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 血塊生成または炎症性応答を阻害または減少させるための
    、または心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治療または予防に使
    用するための、請求項１〜６の１項またはそれ以上に記載の式Ｉの化合物および
    ／またはその生理的に許容される塩。
JP2001534764A 1999-10-30 2000-10-21 Ｎ−グアニジノアルキルアミド、その製造、その使用およびそれを含む医薬調製物 Expired - Fee Related JP4658430B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121623.5 1999-10-30
EP99121623A EP1095933A1 (en) 1999-10-30 1999-10-30 Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
PCT/EP2000/010395 WO2001032611A1 (en) 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003513066A true JP2003513066A (ja) 2003-04-08
JP2003513066A5 JP2003513066A5 (ja) 2007-12-06
JP4658430B2 JP4658430B2 (ja) 2011-03-23

Family

ID=8239305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001534764A Expired - Fee Related JP4658430B2 (ja) 1999-10-30 2000-10-21 Ｎ−グアニジノアルキルアミド、その製造、その使用およびそれを含む医薬調製物

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6472562B1 (ja)
EP (2) EP1095933A1 (ja)
JP (1) JP4658430B2 (ja)
KR (1) KR100981593B1 (ja)
CN (1) CN1249026C (ja)
AR (1) AR026257A1 (ja)
AT (1) ATE264837T1 (ja)
AU (1) AU776797B2 (ja)
BR (1) BR0015186A (ja)
CA (1) CA2389412C (ja)
CZ (1) CZ301855B6 (ja)
DE (1) DE60010113T2 (ja)
DK (1) DK1228039T3 (ja)
EE (1) EE05168B1 (ja)
ES (1) ES2220553T3 (ja)
HK (1) HK1050673A1 (ja)
HR (1) HRP20020372B1 (ja)
HU (1) HUP0203627A3 (ja)
IL (2) IL149209A0 (ja)
ME (1) MEP54708A (ja)
MX (1) MXPA02003805A (ja)
NO (1) NO328016B1 (ja)
NZ (1) NZ518607A (ja)
PL (1) PL203859B1 (ja)
PT (1) PT1228039E (ja)
RS (1) RS50471B (ja)
RU (1) RU2253651C2 (ja)
SI (1) SI1228039T1 (ja)
SK (1) SK286856B6 (ja)
TR (1) TR200201181T2 (ja)
WO (1) WO2001032611A1 (ja)
ZA (1) ZA200203294B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070055048A1 (en) * 2003-07-04 2007-03-08 Vincent Cool Process for supported phase synthesis
EP2915564B1 (en) 2007-09-28 2020-11-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor XA inhibitors and methods of using the same
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
EP2364165B1 (en) 2008-11-14 2018-01-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same in combination with blood coagulating agents
EP3604510A1 (en) 2009-03-30 2020-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
JP6163304B2 (ja) * 2009-07-15 2017-07-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子インヒビターの解毒剤の単位用量処方物およびその使用方法
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016940A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
JP2002543130A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なカテコール類

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
CN1118209A (zh) 1993-01-20 1996-03-06 彼得·J·亚历山德罗维克斯 线监视系统
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2152954C1 (ru) 1994-04-26 2000-07-20 Селектид Корпорейшн Ингибиторы фактора ха
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
WO1999033800A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole derivatives as inhibitors or factor xa
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
WO1996016940A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci
WO1999010316A1 (fr) * 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
JP2002543130A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なカテコール類

Also Published As

Publication number Publication date
CN1249026C (zh) 2006-04-05
HUP0203627A3 (en) 2004-12-28
PL354808A1 (en) 2004-02-23
HUP0203627A2 (hu) 2003-03-28
AU776797B2 (en) 2004-09-23
US6472562B1 (en) 2002-10-29
CA2389412C (en) 2009-12-01
NO328016B1 (no) 2009-11-09
CN1387508A (zh) 2002-12-25
ZA200203294B (en) 2003-01-29
EE200200199A (et) 2003-06-16
WO2001032611A1 (en) 2001-05-10
CZ301855B6 (cs) 2010-07-14
RU2253651C2 (ru) 2005-06-10
SI1228039T1 (en) 2004-10-31
ES2220553T3 (es) 2004-12-16
YU29702A (sh) 2005-06-10
US20030162967A1 (en) 2003-08-28
NZ518607A (en) 2003-10-31
PL203859B1 (pl) 2009-11-30
SK286856B6 (sk) 2009-06-05
PT1228039E (pt) 2004-09-30
BR0015186A (pt) 2002-07-23
EP1095933A1 (en) 2001-05-02
US6664393B2 (en) 2003-12-16
HRP20020372B1 (en) 2011-01-31
IL149209A (en) 2007-06-03
NO20022022D0 (no) 2002-04-29
RU2002114041A (ru) 2004-01-20
ATE264837T1 (de) 2004-05-15
AR026257A1 (es) 2003-02-05
DK1228039T3 (da) 2004-08-16
KR20020047310A (ko) 2002-06-21
JP4658430B2 (ja) 2011-03-23
DE60010113T2 (de) 2005-05-04
HRP20020372A2 (en) 2004-08-31
NO20022022L (no) 2002-04-29
AU1026501A (en) 2001-05-14
CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
HK1050673A1 (en) 2003-07-04
EP1228039B1 (en) 2004-04-21
TR200201181T2 (tr) 2002-09-23
DE60010113D1 (de) 2004-05-27
IL149209A0 (en) 2002-11-10
MEP54708A (en) 2011-05-10
EP1228039A1 (en) 2002-08-07
SK5782002A3 (en) 2002-10-08
CA2389412A1 (en) 2001-05-10
KR100981593B1 (ko) 2010-09-13
EE05168B1 (et) 2009-06-15
RS50471B (sr) 2010-03-02
MXPA02003805A (es) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JP4658430B2 (ja) Ｎ−グアニジノアルキルアミド、その製造、その使用およびそれを含む医薬調製物
JP4274522B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのグアニジンおよびアミジン誘導体
JP4546683B2 (ja) ファクターＶＩＩａ阻害剤
AU2002233206A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071016

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071016

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100720

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101018

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20101018

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101130

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101224

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140107

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees