SK286856B6 - N-Guanidinoalkylamidy, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

N-Guanidinoalkylamidy, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK286856B6
SK286856B6 SK578-2002A SK5782002A SK286856B6 SK 286856 B6 SK286856 B6 SK 286856B6 SK 5782002 A SK5782002 A SK 5782002A SK 286856 B6 SK286856 B6 SK 286856B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
groups
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK578-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5782002A3 (en
Inventor
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Elisabeth Defossa
Fahad Al-Obeidi
Armin Walser
James Ostrem
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Publication of SK5782002A3 publication Critical patent/SK5782002A3/sk
Publication of SK286856B6 publication Critical patent/SK286856B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej A, L, Y a k majú v nárokoch vyjadrený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cenné farmakologicky aktívne zlúčeniny. Majú silný antitrombotický účinok a sú vhodné napríklad na liečenie alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, ako tromboembolických chorôb alebo restenóz. Sú to reverzibilné inhibítory krvného zrážacieho enzýmového faktora Xa a/alebo faktora VIIa a môžu sa všeobecne používať pri stavoch, pri ktorých je nežiaduca aktivita faktora Xa a/alebo faktora VIIa, alebo na liečenie, alebo prevenciu stavov, pri ktorých sa mieni inhibovať faktor Xa a/alebo faktor VIIa. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich použitie, obzvlášť ako aktívnych látok v liečivách a farmaceutických prípravkoch, ktoré ich obsahujú.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I),
kde A, L, Y a k majú význam uvedený ďalej. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cenné farmakologicky aktívne zlúčeniny. Majú silný antitrombotický efekt a sú vhodné, napríklad, na liečenie a profylaxiu kardiovaskulárnych ťažkostí ako tromboembolických chorôb alebo restenóz. Sú to reverzibilné inhibítory krvného zrážacieho enzýmového faktora Xa (FXa) a/alebo faktora Vila (FVIIa) a môžu sa všeobecne aplikovať v podmienkach, kedy sa prejavuje nežiaduca aktivita faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo na liečenie, alebo prevenciu, pri ktorej sa uvažuje o inhibícii faktora Xa a/alebo faktora Vila. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich použitia, obzvlášť ako aktívnych zložiek v liečivách a farmaceutických prostriedkoch, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Schopnosť tvoriť krvné zrazeniny je na prežitie nevyhnutná. Tvorba krvnej zrazeniny alebo trombu je normálne výsledkom poškodenia tkaniva, ktoré iniciuje koagulačnú kaskádu a má vplyv na spomalenie alebo zabránenie prietoku krvi v zacelenej rane. Koagulačnú kaskádu môžu taktiež iniciovať ďalšie faktory, ktoré nie sú priamo spojené s poškodením tkaniva ako ateroskleróza a zápal. Medzi zápalom a koagulačnou kaskádou všeobecne existuje súvislosť. Mediátory zápalu regulujú koagulačnú kaskádu a koagulačné komponenty ovplyvňujú tvorbu a aktivitu mediátorov zápalu.
Pri určitých ochoreniach však tvorba krvných zrazenín v obehovom systéme dosahuje nežiaduci rozsah a je sama príčinou chorobnosti vedúcej potenciálne k patologickým následkom. V týchto chorobných stavoch však nie je žiaduce krvný zrážací systém úplne inhibovať, pretože by nasledovalo krvácanie ohrozujúce život. Liečenie takýchto stavov si vyžaduje vyvážený zásah do krvného zrážacieho systému a na dosiahnutie takéhoto výsledku stále existuje potreba látok s vhodným farmakologickým aktívnym profilom.
Koagulácia krvi je zložitý proces zahŕňajúci progresívne zosilnenú sériu reakcií aktivujúcich enzým, v ktorých sa plazmatické zymogény následne aktivujú obmedzenou proteolýzou. Mechanisticky sa kaskáda koagulácie krvi rozdeľuje na vnútornú a vonkajšiu cestu, ktoré sa zbiehajú v aktivácii faktora X. Následná generácia trombínu prebieha jedinou spoločnou cestou (pozri schému 1). Predložený materiál naznačuje, že vnútorná cesta má dôležitú úlohu pri udržiavaní a raste tvorby fibrínu, zatiaľ čo vonkajšia cesta je rozhodujúca v iniciačnej fáze koagulácie krvi. Všeobecne sa prijíma, že koagulácia krvi sa iniciuje fyzicky po tvorbe komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor (TF). Len čo sa tento komplex vytvorí, rýchlo iniciuje koaguláciu aktivačnými faktormi IX a X. Novo generovaný aktivačný faktor X, t. j. faktor Xa, potom vytvára vzájomný komplex s faktorom Va a fosfolipidy za vzniku protrombinázového komplexu zodpovedného za premenu rozpustného fibrinogénu na nerozpustný fibrín cestou aktivácie trombínu z jeho prekurzora protrombínu. S postupom času je aktivita komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor (vonkajšia cesta) potlačovaná inhibítorom proteínu proteázou Kunitzovho typu, TFPI, ktorá môže po komplexácii s faktorom Xa priamo inhibovať proteolytickú aktivitu faktora Vlla/tkanivového faktora. Aby sa koagulačný proces udržiaval v prítomnosti inhibovaného vonkajšieho systému, produkuje sa ďalší faktor Xa aktiváciou vnútornej cesty ovplyvňovanej trombínom. Trombín teda má duálnu autokatalytickú úlohu
Vnútorný
Vonkajší
protrombin
/ z trombín ižibrír.ogén --------> fibrín
Schéma 1 Kaskáda koagulácie krvi sprostredkovávajúcu vlastnú tvorbu a premenu fibrinogénu na fibrín. Autokatalytický charakter tvorby trombínu je dôležitou ochranou proti nekontrolovateľnému krvácaniu a zaisťuje, že len čo je prítomná daná prahová hladina protrombinázy, koagulácia krvi sa ukončí. Je teda veľmi žiaduce vyvíjať látky, ktoré inhibujú koaguláciu bez priamej inhibície trombínu, ale inhibujúce iné stupne koagulačnej kaskády ako aktivita faktora Xa a/alebo faktora Vila.
V mnohých klinických aplikáciách je veľká potreba prevencie tvorby intravaskulámych krvných zrazenín alebo potreba antikoagulačncj liečby. Napríklad, takmer u 50 % pacientov, ktorí sa podrobili totálnej náhrade bederového kĺbu, sa vyvinula hlboká žilová trombóza (DVT). Súčasné dostupné lieky ako heparín a jeho deriváty nie sú v mnohých špecifických klinických aplikáciách uspokojivé. Súčasné schválené terapie zahŕňajú fixnú dávku nízkomolekulámeho heparínu (LMWH) a premenlivú dávku heparínu. Aj v režimoch týchto liečiv sa u 10 až 20 % pacientov objaví DVT a u 5 až 10 % sa objavia krvácavé komplikácie.
Ďalšia klinická situácia, pre ktorú sú potrebné lepšie antikoagulačné prípravky, sa týka prípadov, ktoré sa podrobili transluminálnej koronárnej angioplastike a prípadov s rizikom infarktu myokardu alebo zosilnenej angíny. Súčasná, bežne používaná terapia, ktorá sa skladá z podávania heparínu a aspirínu, je spojená so 6 až 8 % výskytom náhleho cievneho uzáveru počas 24 hodinovej procedúry. Výskyt krvácavých komplikácií vyžadujúci transfúznu terapiu v dôsledku použitia heparínu je taktiež približne 7 %. Okrem toho je, napriek významnosti oneskorených uzáverov, podávanie heparínu po ukončení procedúry málo významné a môže byť škodlivé.
Široko používané inhibítory krvných zrazenín ako heparín a príbuzné sulfátované polysacharidy ako LMWH a sulfát heparínu uplatňujú svoje antikoagulačné vplyvy podporou väzby prirodzeného regulátora zrážacieho procesu, antitrombínu III, na trombín a faktor Xa. Inhibičná aktivita heparínu sa primáme zameriava na trombín, ktorý sa inaktivuje približne 100-krát rýchlejšie ako faktor Xa. Hirudín a hirulóg sú dve ďalšie špecifické trombínové antikoagulanciá. Tieto antikoagulanciá, ktoré inhibujú trombín, sú však taktiež spojené s krvácavými komplikáciami. Preklinické štúdie na paviánoch a psoch ukázali, že zameranie na enzýmy uplatňujúce sa v skorších stupňoch koagulačnej kaskády, ako faktor Xa alebo faktor Vila, bránia tvorbe zrazeniny bez vytvárania vedľajších krvácavých efektov, ktoré sa pozorovali pri priamej inhibícii trombínu.
Sú publikované niektoré špecifické inhibítory faktora Xa. Sú identifikované tak syntetické ako aj proteínové inhibítory faktora Xa. Tie zahŕňajú, napríklad antistatín („ATS“) a kliešťový antikoagulačný peptid („TAP“). ATS, ktorý sa izoloval z pijavíc, Haememterin officinalis, obsahuje 119 aminokyselín a má pre faktor Xa hodnotu Kí 0,05 nM. TAP, izolovaný z kliešťov, Ornithodoros moubata, obsahuje 60 aminokyselín s hodnotou Ki okolo 0,5 nM pre faktor Xa.
Účinnosť rekombinantné vyrábaných ATS a TAP sa skúmala na rade zvieracích modelových systémov. V porovnaní s inými antikoaguláciami obidva inhibítory skracujú čas krvácania a zabraňujú zrážanie v modeli podviazanej krčnej žily hlbokej žilovej trombózy indukovanej tromboplastínom. Výsledky získané v tomto modeli korelujú s výsledkami získanými pri použití heparínu ako bežného liečiva.
Subkutánna ATS sa taktiež zistila ako efektívna terapia v modeli roztrúsenej intravaskulámej koagulácie (DIC) indukovanej tromboplastínom. TAP účinne chráni pred arteriálnou trombózou „s vysokou strižnou silou“ a „zníženému toku“ spôsobenému operatívnym umiestnením polyesterového („DACRON“) transplantá tu na úrovniach, ktoré spôsobujú klinicky prijateľné predĺženie aktivačného parciálneho tromboplastínového času (aPTT), t. j. menej ako asi dvojnásobné predĺženie. Pritom štandardný heparín nechráni proti trombóze a zníženému prietoku k transplantátu ani v dávkach spôsobujúcich päťnásobný nárast aPTT. aPTT je klinická hodnota koagulácie, ktorá je obzvlášť citlivá na inhibítory trombínu.
ATS a TAP neboli klinicky rozvíjané. Jednou z hlavných nevýhod týchto dvoch inhibítorov je, že podávanie požadovaných opakovaných dávok spôsobuje tvorbu neutralizujúcich protilátok a teda limituje ich potenciálne klinické použitie. Veľkosť TAP a ATS navyše znemožňuje orálne podávanie, čo ďalej obmedzuje počet pacientov, ktorí by mohli mať z týchto látok úžitok.
Inhibítor faktora Xa s priaznivým profilom vlastnosti by mal značnú praktickú hodnotu v medicínskej praxi. Inhibítor faktora Xa bol obzvlášť účinný v podmienkach, kde bežné liečivá voľby, ako heparín a príbuzné polysacharidy, nie sú účinné alebo sú účinné len obmedzene.
V patentovej prihláške WO-A-95/29189 sú opísané špecifické krvné zrážacie inhibítory Xa faktora s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú účinné a nespôsobujú nežiaduce vedľajšie efekty. V patentovej prihláške WO-A-99/33800 sa opisujú deriváty indolu ako špecifické krvné zrážacie inhibítory Xa faktora s nízkou molekulovou hmotnosťou. Okrem toho, že sú účinnými špecifickými krvnými zrážacími inhibítormi Xa faktora, je však žiaduce, aby takéto inhibítory mali ďalšie výhodné vlastnosti, napríklad vysokú stabilitu v plazme a pečeni, vysokú selektivitu proti ďalším serínproteázam, ktorých inhibicia nie je zamýšľaná, ako na trombín, alebo inhibičnú aktivitu proti serínproteázam, ktorých inhibicia je žiadaná, ako proti faktoru Vila. Existuje trvalá potreba ďalších špecifických zrážacich inhibítorov faktora Xa s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú účinné a majú takisto výhody uvedené pred týmto.
Špecifická inhibicia katalytického komplexu faktora Vlla/tkanivového faktora použitím monoklonálnych protilátok (patentová prihláška WO-A-92/06711) alebo proteínu ako faktora Vila inaktivovaného chlórmetylketónom (patentová prihláška WO-A-96/12800 a WO-A-97/47651) predstavuje efektívny spôsob riadenia tvorby trombov spôsobenej akútnym arteriálnym poranením alebo trombotickými komplikáciami súvisiacimi s bakteriálnymi sepsami. Existuje taktiež experimentálny materiál, ktorý nasvedčuje, že inhibicia aktivity komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor inhibuje restenózu po balónikovej angioplastike. Na paviánoch sa uskutočnili štúdie krvácavosti a naznačujú, že inhibicia komplexu faktor Vlla/tkanivový faktor má najširšie bezpečnostné okno s ohľadom na terapeutickú účinnosť a nebezpečenstvo krvácania proti každému testovanému antikoagulačnému prístupu vrátane trombínu, inhibíciu krvných doštičiek a faktora Xa. Sú opísané niektoré inhibítory faktora Vila. Napríklad patentová prihláška WO-A-OO/15658 (príslušná k patentovej prihláške EP-A-987274 (číslo prihlášky 98117506.0)) opisuje zlúčeniny obsahujúce tri-peptidovú jednotku, ktorá inhibuje faktor Vila. Profil vlastností týchto látok však doteraz ešte nie je ideálny a existuje trvalá potreba ďalších inhibítorov faktora Vila, inhibujúcich zrážanie krvi, s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Predkladaný vynález uspokojuje potreby uvedené pred týmto a uvádza nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú inhibičnú aktivitu proti faktoru Xa a/alebo faktoru Vila a sú výhodnými látkami na inhibíciu nežiaduceho zrážania krvi a tvorby trombov.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (I),
v ktorom jedna alebo dve zo skupín Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu všeobecného vzorca (II),
R°-(CH2)n-O- (II) a žiadna, jedna, dve alebo tri zo skupín Y sú atómy dusíka, a zvyšné skupiny Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu R1, kde skupiny Y sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne,
L je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a aryloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, kde arylové skupiny prítomné v L sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, a kde skupiny L sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne,
A je skupina R3O- a skupina R4R5N-, k je 1, 2, 3 alebo 4, n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina R° je fenylová skupina a monocyklická šesťčlenná heteroarylová skupina obsahujúca jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatómy v kruhu, kde skupina R° je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi skupinami R2, skupina R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylalkylureidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylová-alkylureidová skupina obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 8 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a skupina r’'r12N-, kde skupiny R1 sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne a kde alkylové a arylové skupiny prítomné v R1 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo dve skupiny R1 viazané na susedné uhlíkové atómy spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sa viažu, tvoria aromatický kruh kondenzovaný ku kruhu znázornenému vo všeobecnom vzorci (I), kde kruh tvorený dvomi skupinami R1 je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi R13, skupina R2 je atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina a alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkylové skupiny prítomné v R2 sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi atómami halogénov, skupiny R3, R4 a R5 sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, Het- a Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne, a kde skupina alkylová, arylová a skupina Het prítomné v R3, R4 a R5 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo skupiny R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený trojčlenný až osemčlenný monocyklický heterocylický kruh, ktorý okrem atómu dusíka, ktorý nesie R4 a R5, môže obsahovať jeden alebo dva totožné alebo rozdielne heteroatómy kruhu vybrané z kyslíka, síry a dusíka, skupiny R11 a R12, ktoré sú od seba nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylalkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylalkylkarbonylová skupina obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 8 atómov uhlíka a alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkylové a arylové skupiny prítomné v R11 a R12 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo skupiny R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, tvoria nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heterocylický kruh, ktorý okrem atómu dusíka, ktorý nesie R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva totožné alebo rozdielne heteroatómy kruhu vybrané z kyslíka, síry a dusíka, a v ktorom jeden alebo dva uhlíkové atómy kruhu môžu byť substituované oxoskupinou za tvorby skupiny alebo skupín C=O, skupina R13 je atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina a aminoskupina,
Het je zvyšok nasýteného, čiastočne nenasýteného alebo aromatického monocyklického alebo bicyklického troj- až desaťčlenného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho jeden, dva, tri alebo štyri totožné alebo rozdielne heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach v každom pomere, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Význam každej skupiny, zvyšku, heteroatómu, čísla atd’., ktoré môžu byť prítomné viac ako jedenkrát v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je všeobecne nezávislý od významu tejto skupiny, zvyšku, heteroatómov, čísiel atd’., ktoré môžu byť prítomné v každom ďalšom prípade. Všetky skupiny, zvyšky, heteroatómy, čísla atď., ktoré môžu byť prítomné viac ako jedenkrát v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), môžu byť totožné alebo rozdielne. Napríklad v prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje dve skupiny všeobecného vzorca (II), môžu byť tieto skupiny totožné alebo rozdielne s ohľadom na číslo n a/alebo skupinu R°.
Ako sa v tomto dokumente používa, termín alkylová skupina je potrebné chápať v najširšom zmysle a znamená uhľovodíkové skupiny, ktoré môžu byť lineárne, t. j. s priamym reťazcom, alebo rozvetvené, a ktoré môžu byť zvyšky acyklické alebo cyklické, alebo obsahujú každú kombináciu acyklickej a cyklickej podjednotky. Tu používaný termín alkylová skupina ďalej výslovne zahŕňa skupiny nasýtené rovnako ako skupiny nenasýtené, kde naposledy zmienené skupiny obsahujú jednu alebo viac, napríklad jednu, dve alebo tri dvojité väzby a/alebo trojité väzby za predpokladu, že dvojité väzby nie sú umiestnené v cyklickej alkylovej skupine takým spôsobom, aby vznikol aromatický systém.
Všetky tieto vyjadrenia taktiež platia, keď sa alkylová skupina vyskytuje ako substituent v ďalšej skupine, napríklad v alkoxylovej skupine, alkoxykarbonylovej skupine alebo v arylalkylovej skupine. Príklady alkylových skupín obsahujúcich jeden, dva, tri, štyri, päť, šesť, sedem, osem, deväť, desať, jedenásť alebo dvanásť atómov uhlíka sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, n-izoméry všetkých týchto zvyškov, izopropylová skupina, izobutylová skupina, 1-metylbutylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, 2,2-dimetylbutyIová skupina, 2metylpentylová skupina, 3-metylpentylová skupina, izohexylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, terc-pentylová skupina, 2,3,4-trimetylhexylová skupina alebo izodecylová skupina.
Nenasýtené alkylové skupiny sú napríklad alkenylové skupiny ako vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, (= alylová skupina), 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-metyl-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 5-hexenylová skupina alebo 1,3-pentadienylová skupina, alebo alkinylové skupiny, ako je etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinyIová skupina (= propargylová skupina) alebo 2-butinylová skupina. Pokiaľ sú alkylové skupiny substituované, môžu byť taktiež nenasýtené.
Príklady cyklických alkylových skupín sú cykloalkylovú skupiny obsahujúce tri, štyri, päť, šesť, sedem alebo osem atómov uhlíka, ako cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina, ktoré môžu byť taktiež substituované a/alebo nenasýtené. Nenasýtené cyklické alkylové skupiny a nenasýtené cykloalkylové skupiny ako, napríklad, cyklopentenylová skupina alebo cyklohexenylová skupina, môžu byť viazané ktorýmkoľvek atómom uhlíka. Tu používaný termín alkylová skupina taktiež zahŕňa alkylové skupiny substituované cykloalkylovou skupinou ako cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, cykloheptylmetylová skupina, 1-cyklopropylctylová skupina, 1-cyklobutyletylová skupina, 1-cyklopentyletylová skupina, 1-cyklohexyletylová skupina, 2-cyklopropyletylová skupina, 2-cyklobutyletylová skupina, 2-cyklopentyletylová skupina, 2-cyklohexyletylová skupina, 3-cyklopropylpropylová skupina, 3-cyklobutylpropylová skupina, 3-cyklopentylpropylová skupina atď., v ktorých cykloalkylová podskupina rovnako ako acyklická podskupina môže byť nenasýtená a/alebo substituovaná.
Cyklická alkylová skupina musí pochopiteľne obsahovať najmenej tri uhlíkové atómy a nenasýtená alkylová skupina musí obsahovať najmenej dva atómy uhlíka. Alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka je teda potrebné chápať ako skupinu obsahujúcu, okrem iného, nasýtenú acyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny ako cykloalkylalkylové skupiny obsahujúce v cyklickej časti 3 až 7 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde celkový počet atómov uhlíka môže byť v rozmedzí 4 až 8, a nenasýtené alkylové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov uhlíka, ako alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka. Podobne je potrebné chápať alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka ako skupinu obsahujúcu, okrem iného, nasýtenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylmetylová! skupinu, a nenasýtenú alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, ako alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka.
Ak nie je uvedené inak, termín alkylová skupina výhodne obsahuje acyklické uhľovodíkové skupiny, ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené a ktoré výhodnejšie obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka. Špecifická skupi na nenasýtených alkylových skupín sa tvorí alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka ako metylovú skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylovú skupina, Λ-butylová skupina, izobutylová skupina, scUbutylová skupina a terc-butylová skupina.
Ak nie je uvedené inak a bez ohľadu na ktorýkoľvek špecifický substituent viazaný na alkylové skupiny uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I), všeobecne môžu byť alkylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi. Akýkoľvek typ substituenta prítomný v substituovaných alkylových skupinách môže byť prítomný v ktorejkoľvek polohe za predpokladu, že substitúcia nepovedie k nestabilnej molekule. Príklady substituovaných alkylových skupín sú alkylové skupiny, v ktorých jeden alebo viac, napríklad jeden, dva, tri, štyri alebo päť atómov vodíka je nahradených atómami halogénov, obzvlášť atómami fluóru.
Termín arylová skupina sa týka monocyklických alebo polycyklických uhľovodíkových skupín, v ktorých je prítomný najmenej jeden karbocyklický kruh, ktorý má konjugovaný pŕ-elektrónový systém. V arylovej skupine obsahujúcej 6 až 14 atómov uhlíka je prítomných 6 až 14 atómov uhlíka. Príklady arylových skupín obsahujúcich 6 až 14 atómov uhlíka sú fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl alebo antracenyl. Príklady arylových skupín obsahujúcich 6 až 10 atómov uhlíka sú fenylová skupina alebo naftylová skupina. Ak nie je uvedené inak a bez ohľadu na ktorýkoľvek špecifický substituent viazaný na arylové skupiny uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I), všeobecne môžu byť arylové skupiny, napríklad fenylová skupina, naftylová skupina alebo fluorenylová skupina, nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi. Arylové skupiny sa môžu viazať každou vhodnou polohou, a v substituovaných arylových skupinách môžu byť substituenty umiestnené v každej vhodnej polohe.
Ak nie je uvedené inak a bez ohľadu na ktorýkoľvek špecifický substituent viazaný na arylové skupiny uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I), sú substituenty, ktoré môžu byť prítomné v substituovanej arylovej skupine, napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, obzvlášť alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako metylová skupina, etylová skupina alebo terc-butylová skupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, obzvlášť alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako metoxyskupina, etoxyskupina alebo terc-butoxyskupina, nretyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, aminoskupina, mono- a dialkyl-aminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylkarbonylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako acetylaminoskupina, hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, prípadne substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, prípadne substituovaná fenoxyskupina alebo benzyloxyskupina prípadne substituovaná vo fenylovej časti. Substituovaná arylová skupina, ktorá môže byť prítomná v špecifickej polohe zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže byť nezávisle od ďalších arylových skupín substituovaná substituentmi vybranými z ktorejkoľvek podskupiny substituentov uvedených pred týmto a/alebo v špecifickej definícii tejto skupiny. Napríklad, substituovaná arylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, atómov fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, fenylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenoxyskupiny a benzyloxyskupiny. Výhodne nie sú v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) všeobecne prítomné viac ako dve nitroskupiny.
V monosubstituovaných fenylových skupinách môže byť substituent umiestnený v polohe 2-, polohe 3alebo polohe 4-, kde poloha 3- a poloha 4- sú preferované. Pokiaľ nesie fenylová skupina dva substituenty, môžu byť umiestnené v polohe 2,3-, polohe 2,4-, polohe 2,5-, polohe 2,6-, polohe 3,4- alebo polohe 3,5-, Vo fenylových skupinách, ktoré nesú tri substituenty, môžu byť substituenty umiestnené v polohe 2,3,4-, polohe 2,3,5-, polohe 2,3,6-, polohe 2,4,5-, polohe 2,4,6- alebo polohe 3,4,5-, Naftylové skupiny môžu byť 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina. V substituovaných naftylových skupinách môžu byť substituenty umiestnené v ktorejkoľvek polohe, napríklad v monosubstituovanej 1-naftylovej skupine v polohe 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8- a v monosubstituovanej 2-naftylovej skupine v polohe 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-. Bifenylylové skupiny môžu byť 2-bifenylylová, 3-bifenylylová a 4-bifenylylová skupina. Fluorenylové skupiny môžu byť 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-fluorenylová skupina. V monosubstituovaných fluorenylových skupinách viazaných cez polohu 9- sú výhodne substituenty prítomné v polohe 1-, 2-, 3- alebo 4-,
Vyjadrenia uvedené pred týmto, ktoré sa vzťahujú na arylové skupiny, sa zodpovedajúcim spôsobom týkajú arylových podskupín v arylalkylových skupinách. Príklady arylalkylových skupín, ktoré taktiež môžu byť nesubstituované alebo substituované v arylovej podskupine rovnako ako v alkylovej podskupine, sú benzylová skupina, 1-ťenyletylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, l-metyl-3-fenylpropylová skupina, 1-naftylmetylová skupina, 2-naftylmetylová skupina, l-(l-naf tyl)etylová skupina, l-(2-naftyl)etylová skupina, 2-( 1 -naftyl)etylová skupina, 2-(2-naftyl)etylová skupina alebo 9-fluorenylmetylová skupina.
Skupina Het obsahuje skupiny obsahujúce 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov v kruhu v základných monocyklických alebo bicyklických hetcrocyklických kruhových systémoch. V monocyklických skupinách Het je heterocyklický kruh výhodne trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, obzvlášť výhodne päťčlenný alebo šesťčlenný kruh. Výhodne sú v bicyklických skupinách Het dva kondenzované kruhy, z ktorých jeden je päťčlenný kruh alebo šesťčlenný heterocyklický kruh a druhý z nich je päťčlenný kruh alebo šesťčlenný heterocyklický alebo karbocyklický kruh, t. j. bicyklický kruh Het výhodne obsahuje 8, 9 alebo 10 atómov v kruhu, obzvlášť výhodne 9 alebo 10 atómov v kruhu.
Het obsahuje nasýtené heterocyklické kruhové systémy, ktoré neobsahujú žiadne dvojité väzby, rovnako ako mononenasýtené a polynenasýtené heterocyklické kruhové systémy, ktoré obsahujú jednu alebo viac, napríklad jednu, dve, tri, štyri alebo päť násobných väzieb v kruhu za predpokladu, že výsledný systém je stály. Nenasýtené kruhy môžu byť nearomatické alebo aromatické, t. j. v skupine Het môžu byť násobné väzby v kruhu usporiadané tak, že vznikne konjugovaný /«'-elektrónový systém. Aromatické kruhy v skupine Het môžu byť päťčlenné alebo šesťčlenné kruhy, t. j. aromatické skupiny v skupine Het obsahujú 5 až 10 atómov v kruhu. Aromatické kruhy v skupine Het teda obsahujú päťčlenné alebo šesťčlenné monocyklické heterocykly a bicyklické heterocykly zložené z dvoch päťčlenných kruhov, jedného päťčlenného a jedného šesťčlenného kruhu, alebo dvoch šesťčlenných kruhov. V bicyklických aromatických skupinách v skupine Het jeden alebo dva kruhy môžu obsahovať heteroatómy. Aromatické skupiny Het sa môžu taktiež nazývať bežným termínom heteroaryl, pre ktorý’ platia všetky definície a vysvetlenia vzťahujúce sa na Het uvedené pred týmto a uvedené ďalej.
Ak nie je uvedené inak, v skupinách Het a každých ďalších heterocyklických skupinách sú výhodne 1, 2, 3 alebo 4 totožné alebo rozdielne heteroatómy v kruhu vybrané z dusíka, kyslíka a síry. Obzvlášť výhodné sú v týchto skupinách jeden alebo dva totožné alebo rozdielne heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry. Heteroatómy v kruhu môžu byť v akomkoľvek vhodnom počte a v každej vzájomnej polohe za predpokladu, že výsledný heterocyklický systém je odborníkom známy a je stály a je vhodný ako podskupina v substancii liečiva. Príklady základných štruktúr heterocyklov, z ktorých sa môže skupina Het odvodiť, sú aziridín, oxirán, azetidin, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2, 4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazin, pyrimidín, pyrazin, 1,2-oxazín, 1,3,-oxazín, 1,4-oxazín,
1.2- tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1, 2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazcpín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, chromán, izochromán, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pyridoimidazoly, pyridopyridíny, pyridopyrimidíny, purín, pteridín atď. rovnako ako kruhové systémy, ktoré vznikajú z uvedených heterocyklov s karbocyklickým kruhom, napríklad benzokondenzované, cyklohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto heterocyklov.
To, že veľa názvov heterocyklov uvedených pred týmto sú chemické názvy nenasýtených alebo aromatických kruhových systémov, neznamená, že skupiny Het sa môžu odvodiť iba z príslušných nenasýtených kruhových systémov. Názvy tu slúžia iba na opis kruhového systému s ohľadom na veľkosť kruhu a počet heteroatómov a ich relatívnej polohy. Ako bolo vysvetlené pred týmto, skupina Het môže byť nasýtená alebo čiastočne nenasýtená, alebo aromatická, a môže sa teda odvodiť nielen od samotných heterocyklov uvedených pred týmto, ale taktiež od ich parciálne alebo kompletne hydrogenovaných analógov a pokiaľ je to možné, taktiež od ich viac nenasýtených analógov. Ako príklady kompletne alebo parciálne hydrogenovaných analógov heterocyklov uvedených pred týmto, z ktorých sa môžu skupiny Het odvodiť, je možné zmieniť pyrolín, pyrolidin, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3dioxolan, 2-imidazolín, imidzolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-l,4-dioxán, piperazín, perhydro-l,4-oxazín (morfolín), perhydro-l,4-tiazín (tiomorfolín), perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín atď.
Zvyšok Het sa viaže ktorýmkoľvek uhlíkovým atómom kruhu a v prípade dusíkatých heterocyklov ktorýmkoľvek vhodným atómom dusíka kruhu. Tak napríklad pyrolylová skupina je 1-pyrolylová skupina, 2-pyrolylová skupina alebo 3-pyrolylová skupina, pyrolidinylová skupina je pyrolidín-l-ylová skupina (= pyrolidinoskupina), pyrolidín-2-ylová skupina alebo pyrolidin-3-ylová skupina, pyridinylová skupina je pyridín-2-ylová skupina, pyridín-3-ylová skupina alebo pyridín-4-ylová skupina, piperidinylová skupina je piperidin-1-ylová skupina (= piperidinoskupina), piperidin-2-ylová skupina alebo piperidin-4-ylová skupina. Furylová skupina je 2-furylová skupina alebo 3-furylová skupina, tienylová skupina je 2-tienylová skupina alebo 3-tienylová skupina, imidazolylová skupina je imidazol-l-ylová skupina, imidazol-2-ylová skupina, imidazol-4-ylová skupina alebo imidazol-5-ylová skupina, 1,3-oxazolylová skupina je l,3-oxazol-2-ylová skupina,
1.3- oxazol-4-ylová skupina alebo l,3-oxazol-5-ylová skupina, 1,3-tiazolová skupina je l,3-tiazol-2-ylová skupina, l,3-tiazol-4-ylová skupina alebo l,3-tiazol-5-ylová skupina, pyrimidinylová skupina je pyrimidín-2-ylová skupina, pyrimidín-4-ylová skupina (= 6-pyrimidinylová skupina) alebo 5-pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina je piperazín-l-ylová skupina (= piperazín-4-yl skupina = piperazinoskupina) alebo piperazín-2-ylová skupina. Indolylová skupina je indol-l-ylová skupina, indol-2-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-4-ylová skupina, indol-5-ylová skupina, indol-6-ylová skupina alebo indol-7-ylová skupina. Podobne sa viažu zvyšky benzimidazolylové, benzoxazolové a benztiazolové polohou 2 a ktoroukoľvek z polôh 4, 5, 6 a 7. Chinolinylová skupina je chinolín-2-ylová skupina, chinolín-3-ylová skupina, chinolín-4-ylová skupina, chinolín-5-ylová skupina, chinolin-6-ylová skupina, chinolín-7-ylová skupina alebo chinolín-8-ylová skupina, izochinolinylová skupina je izochinolin-l-ylová skupina, izochinolín-3-ylová skupina, izochinolín-4-ylová skupina, izochinolín-5-ylová skupina, izochinolín-6-ylová skupina, izochinolín-7-ylová skupina alebo izochinolín-8-ylová skupina. Okrem polôh uvedených pre chinolinylovú a izochinolinylovú skupinu je 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina taktiež viazaná atómom dusíka v polohe 1 alebo v polohe 2.
Ak nie je uvedené inak a bez ohľadu na ktorékoľvek špecifické substituenty viazané na skupiny Het iné heterocyklické skupiny uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I), môže byť skupina Het nesubstituovaná alebo substituovaná na uhlíkových atómoch kruhu jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi, akými je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, obzvlášť alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, obzvlášť alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, alkylkarbonylaminoskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je acetylaminoskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, akou je napríklad hydroxymetyl alebo 1-hydroxyetyl, alebo 2-hydroxyetyl, metyléndioxy, etyléndioxy, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, metylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná fenylová skupina, prípadne substituovaná fenoxyskupina, benzylová skupina, prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, benzyloxyskupina, pripadne substituovaná vo fenylovej skupine atď. Substituenty môžu byť v ktorejkoľvek vhodnej polohe za predpokladu, že výsledná molekula je stála. Oxoskupina pochopiteľne v aromatickom kruhu nemôže byť. Každý vhodný atóm dusíka v kruhu v skupine Het môže byť nezávisle od ostatných nesubstituovaný, t. j. niesť atóm vodíka, alebo môže byť substituovaný, t. j. môže niesť substituent, ako je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, prípadne substituovaná fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad benzylová skupina, prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, hydroxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka ako napríklad 2-hydroxyetylová skupina, acetylová alebo iná acylová skupina, metylsulfonylová alebo iná sulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka atď. V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu všeobecne byť dusíkaté heterocykly ako 7V-oxidy alebo ako kvartéme soli. Atómy síry v kruhu môžu byť oxidované na sulfoxid alebo sulfón. Tetrahydrotienylová skupina teda môže byť ako 5,5-dioxotetrahydrotienylová skupina, alebo tiomorfolinylová skupina ako tiomorfolín-4-ylová skupina môže byť ako l-oxotiomorfolin-4-ylová skupina alebo l,l-dioxotiomorfolín-4-ylová skupina. Substituovaná skupina Het, ktorá môže byť v špecifickej polohe zlúčenín všeobecného vzorca (I), môže byť nezávisle od ostatných skupín Het substituovaná substituentmi vybranými z ktorejkoľvek vhodnej podskupiny substituentov uvedených pred týmto a/alebo v definíciách tejto skupiny.
Vyjadrenia týkajúce sa zvyšku Het uvedené pred týmto sa taktiež zodpovedajúcim spôsobom týkajú podskupiny Het v Het-alkylových skupinách. Príklady takýchto skupín Het-alkylovej skupiny, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované v podskupine Het rovnako ako v alkylovej podskupine sú (pyridín-2-yljmetylová skupina, (pyridín-3-yl)metylová skupina, (pyridín-4-yl)metylová skupina, 2-(pyridín-2-yl)etylová skupina, 2-(pyridín-3-yl)etylová skupina alebo 2-(pyridín-4-yl)etylová skupina. Pokiaľ možno použiť, vyjadrenia týkajúce sa zvyšku Het uvedené pred týmto sa taktiež týkajú heteroarylovej skupiny, ktoré môže predstavovať skupinu R°, a heterocyklického kruhu, ktorý je vytvorený dvomi skupinami spolu a atómom dusíka, na ktorý sa viažu.
Atóm halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne fluóru, chlóru alebo brómu, obzvlášť výhodne atóm chlóru alebo brómu.
Opticky aktívne atómy uhlíka v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu mať nezávisle od seba konfiguráciu R alebo konfiguráciu S. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť vo forme čistých alebo v podstate čistých enantiomérov alebo vo forme čistých alebo v podstate čistých diastereomérov, vo forme zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov, napríklad vo forme racemátov. Predkladaný vynález sa týka čistých enantiomérov a zmesi enantiomérov rovnako ako čistých diastereomérov a zmesi diastereomérov. Vynález zahŕňa zmesi dvoch alebo viac ako dvoch stereoizomérov všeobecného vzorca (I) a zahŕňa všetky pomery stereoizomérov v zmesiach. V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť ako E-izoméry alebo ako Z-izoméry (alebo czs-izoméry alebo írazis-izoméry), vynález sa týka tak čistých E-izomérov, ako čistých
Z-izomérov, tak zmesí E/Z-izomérov vo všetkých pomeroch. Vynález taktiež zahŕňa všetky tautoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Diastereoméry vrátane E- a Z-izomérov sa môžu na jednotlivé izoméry separovať, napríklad chromatografiou. Racemáty sa môžu separovať na dva enantioméry bežnými metódami, napríklad chromatografiou na chirálnych fázach alebo štiepením, napríklad kryštalizáciou diastereomémych solí získaných z opticky aktívnych kyselín alebo zásad. Stereochemicky jednotné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa taktiež môžu získať použitím stereochemicky jednotných východiskových materiálov alebo použitím stereoselektívnych reakcií.
Voľba, napríklad, stavebného bloku konfigurácie R alebo konfigurácie S začleňovaného do zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo v prípade zavedenia jednotky aminokyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca (I), označovanej ako D-aminokyselina alebo L-aminokyselina, závisí od požadovaných vlastností zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Napríklad, zavedením stavebného bloku D-aminokyseliny sa môže dosiahnuť žiadané zvýšenie alebo zníženie farmakologickej aktivity zlúčeniny. V niektorých prípadoch môže byť žiaduce ponechať zlúčeninu aktívnu len určité krátke časové obdobie. V takýchto prípadoch môže umožniť zavedenie stavebného bloku L-aminokyseliny do zlúčeniny strávenie zlúčeniny endogénnymi peptidázami jedinca in vivo a tým obmedziť expozíciu jedinca proti aktívnej zlúčenine. Podobný efekt sa pozoruje v zlúčeninách podľa vynálezu pri zmene konfigurácie v inom stavebnom bloku z konfigurácie S na konfiguráciu R a naopak. Ak zoberie odborník v oblasti do úvahy lekárske potreby, môže určiť vhodné charakteristiky požadovanej zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad výhodnou stereochémiou.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú netoxické fyziologicky akceptovateľné soli, obzvlášť farmaceutický využívané soli. Takéto soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúce kyslé skupiny, napríklad karboxylovú skupinu COOH, sú napríklad soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, ako sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, a taktiež soli s fyziologicky prijateľnými kvartémymi amóniovými iónmi, ako tetrametylamóniovými alebo tetraetylamóniovými, a adičné soli kyselín s amoniakom a fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, etylamín, trietylamín, etanolamin alebo trá(2-hydroxyetyl)amín. Zásadité skupiny obsiahnuté v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), napríklad aminoskupiny alebo guanidínové skupiny, vytvárajú adičné soli s kyselinami, napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná, alebo organickými karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami, ako sú kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluén-sulfónová. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré súčasne obsahujú skupinu zásaditú a skupinu kyslú, napríklad guanidínovú skupinu a karboxylovú skupinu, môžu taktiež byť ako zwitterióny (betaíny), ktoré sú taktiež zahrnuté v predkladanom vynáleze.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa získavajú bežnými metódami známymi odborníkom v oblasti, napríklad zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo zásadou v rozpúšťadle alebo dispergačnom činidle, alebo z iných solí výmenou katiónu alebo výmenou aniónu. Predkladaný vynález taktiež zahŕňa všetky soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré nie sú z dôvodu nízkej fyziologickej tolerovateľnosti priamo vhodné na použitie v liečivách, ale sú vhodné, napríklad, ako intermediáty na uskutočňovanie ďalších chemických modifikácií zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ako východiskové látky na prípravu fyziologicky prijateľných solí. Predkladaný vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi. Vynález ďalej zahŕňa deriváty a modifikácie zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad proliečivá, chránené formy a ďalšie fyziologicky prijateľné deriváty vrátane esterov a amidov, rovnako ako aktívne metabolity zlúčenín všeobecného vzorca (I). Takéto estery a amidy sú, napríklad, alkylestery obsahujúce v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, nesubstituované amidy alebo alkylamidy obsahujúce v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka. Vynález sa obzvlášť týka proliečiv a chránených foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sa môžu na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) premeniť pri fyziologických podmienkach. Vhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (I), t. j. chemicky modifikované deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), s vlastnosťami zlepšenými žiadaným spôsobom, napríklad s ohľadom na rozpustnosť, biologickú dostupnosť alebo trvanie účinku, sú odborníkovi známe. Detailnejšie informácie týkajúce sa proliečiv sa nachádzajú v štandardnej literatúre, napríklad v Design of Prodrugs, H. Bungaard (Ed.), Elsevier 1985, D. Fleisher a kol., Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130, alebo H. Bungaard, Drugs of thc Future 16 (1991) 443, na ktoré sa tu odkazuje. Vhodnými proliečivami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť esterové proliečivá a amidové proliečivá skupín karboxylovej kyseliny, a taktiež acylové proliečivá a karbamátové proliečivá acylovateľných skupín obsahujúcich dusík, ako aminoskupiny a guanidínové skupiny. V acylových proliečivách a karbamátových proliečivách sa nahradí jeden alebo viac, napríklad jeden alebo dva, atómov vodíka na atómoch dusíka v takýchto skupinách skupinou acylovou alebo karbamátovou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylované proliečivá a karbamátové proliečivá sú, napríklad, skupiny Rpl-CO- a RP-CO-, kde Rpl je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 18 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uh líka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, skupina Het, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a kde Rp2 má význam uvedený pre Rpl s výnimkou atómu vodíka.
Špecifická podskupina zlúčenín všeobecného vzorca podľa predkladaného vynálezu tvorí zlúčeniny, v ktorých skupina A je skupina R4R5N, a ďalšiu špecifickú podskupinu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu tvoria zlúčeniny, v ktorých skupina A je skupina R3O-. Nezávisle od toho špecifickú podskupinu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu tvoria zlúčeniny, v ktorých skupina L je atóm vodíka, a ďalšiu špecifickú podskupinu tvoria zlúčeniny, v ktorých jedna alebo viac skupín L sú acylové skupiny, napríklad acylové skupiny vybrané z acylových skupín v definícii skupiny L uvedenej pred týmto alebo vybrané z ktorejkoľvek kombinácie acylových skupín uvedených pred týmto. Ak je acylová skupina v skupine L substituovaná, je výhodne substituovaná jednou, dvomi, tromi alebo štyrmi, výhodnejšie jednou alebo dvomi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi. Ak sú skupiny L v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) odlišné od atómu vodíka, výhodne sú iba jedna alebo dve zo skupiny L odlišné od atómu vodíka.
Číslica k je výhodne 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 3. Opticky aktívny atóm uhlíka vyznačený vo všeobecnom vzorci, ktorý nesie skupiny -(C=O)-A a -(CH2)k-N(L)-C(=N-L)-NHL, má výhodne rovnakú konfiguráciu alebo v podstate rovnakú konfiguráciu, obzvlášť konfiguráciu S alebo v podstate konfiguráciu S.
V aromatickom kruhovom systéme vyznačenom vo všeobecnom vzorci (I), ktorý je tvorený piatimi skupinami Y a atómom uhlíka kruhu, ktorý nesie amidickú skupinu, môže byť jeden alebo dva uhlíkové atómy kruhu, ktoré nesú skupiny všeobecného vzorca (II) a ktorékoľvek atómy dusíka kruhu v každej kombinácii a v ktorejkoľvek z polôh za predpokladu, že výsledný systém je stály a vhodný ako podskupina v substancii liečiva. V aromatickom kruhu sú výhodne žiadna, jedna alebo dve zo skupín Y atómy dusíka. Príklady základných štruktúr, od ktorých je možné odvodzovať aromatický kruhový systém, sú benzén, pyridín, pyridazín, pyrimidin, pyrazín, 1, 2,3-triazín, 1,2,4-triazín a 1,3,5-triazín. Výhodne je aromatický kruhový systém odvodený od benzénu, pyridínu alebo pyrimidínu, obzvlášť výhodne od benzénu.
Pokiaľ je v aromatickom kruhu vyznačenom vo všeobecnom vzorci (I) nula atómov dusíka, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) namiesto zoskupenia CY5-C(=O)-NH- špecificky obsahujú benzamidové zoskupenie všeobecného vzorca (IHa),
(IHa), kde jedna alebo dve zo skupín R sú totožné alebo rozdielne skupiny všeobecného vzorca (II) a zvyšné skupiny R sú totožné alebo rozdielne skupiny R1.
Pokiaľ je v aromatickom kruhu vyznačenom vo všeobecnom vzorci (I) jeden atóm dusíka, potom môže byť v polohe 2- alebo polohe 3-, alebo polohe 4- vzhľadom na atóm uhlíka kruhu, ktorý nesie amidickú skupinu C(=O)-NH znázornenú vo všeobecnom vzorci (I), t. j. ak je jeden atóm dusíka v kruhu, namiesto zoskupenia CY5-C(=O)-NH- zlúčeniny všeobecného vzorca (I) špecificky obsahujú zoskupenie pyridín-2-karboxamidu všeobecného vzorca (Illb), zoskupenie pyridín-3-karboxamidu všeobecného vzorca (IIIc), alebo zoskupenie pyridín-4-karboxamidu všeobecného vzorca (Illd),
(IIIb;
(Hlc) (Illd) v ktorých jedna alebo dve zo skupín R sú totožné alebo rozdielne skupiny všeobecného vzorca (II) a zvyšné skupiny R sú totožné alebo rozdielne skupiny R1. V prípade, že je prítomný jeden atóm dusíka, zoskupenie C Y 5-C(=O)-NH- je výhodne zoskupenie pyridin-2-karboxamidu všeobecného vzorca (Illb) alebo zoskupenie pyridín-4-karboxamidu všeobecného vzorca (Illd).
Pokiaľ sú v aromatickom kruhovom systéme vyznačenom vo všeobecnom vzorci (1) dva atómy dusíka, môžu byť v polohách 2 a 3, alebo v polohách 2 a 4, alebo v polohách 2 a 5, alebo v polohách 2 a 6, alebo v polohách 3 a 4, alebo v polohách 3 a 5 vzhľadom na atóm uhlíka, ktorý nesie amidickú skupinu C(=O)-NH vyznačenú vo všeobecnom vzorci (I), t. j. ak sú dva atómy dusíka, namiesto zoskupenia CYS-C(=O)-NHzlúčeniny všeobecného vzorca (I) špecificky obsahujú zoskupenie pyridazín-3-karboxamidu všeobecného vzorca (Ille), zoskupenie pyridazín-4-karboxamidu všeobecného vzorca (Illf), alebo zoskupenie pyrimidín-2-karboxamidu všeobecného vzorca (Illg), zoskupenie pyrimidín-4-karboxamidu všeobecného vzorca (Illh), zoskupenie pyrimidm-5-karboxamidu všeobecného vzorca (HU) alebo pyrazín-2-karboxamidu všeobecného vzorca (Illj),
(Illfi
R O
(Ilj) v ktorých jedna alebo dve zo skupín R sú totožné alebo rozdielne skupiny všeobecného vzorca (II) a zvyšné skupiny R sú totožné alebo rozdielne skupiny R1. V prípade, že sú v kruhu dva atómy dusíka, je zoskupenie CY5-C(=O)-NH- výhodne zoskupenie pyrimidinkarboxamidu všeobecného vzorca (Illg), (Illh) alebo (Illi), obzvlášť pyrimidín-4-karboxamid všeobecného vzorca (Illh). Predchádzajúce vysvetlenia sa prípadne taktiež týkajú aromatických kruhových systémov, v ktorých sú tri atómy dusíka.
Ktorákoľvek jedna alebo dve zo skupín Y v aromatickom kruhu znázornená vo všeobecnom vzorci (I), ktorá nie je atóm dusíka, môže všeobecne byť atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II). Pokiaľ teda jedna skupina Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), skupina všeobecného vzorca (II) môže byť v polohe 2- alebo v polohe 3-, alebo v polohe 4- vzhľadom na uhlíkový atóm v kruhu, ktorý nesie amidickú skupinu C(=O)-NH znázornenú vo všeobecnom vzorci. Výhodne, pokiaľ jedna skupina Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), skupina všeobecného vzorca (II) je v polohe 3- alebo v polohe 4- vzhľadom na uhlíkový atóm v kruhu, ktorý nesie amidickú skupinu C(=O)-NH znázornenú vo všeobecnom vzorci, obzvlášť výhodne v polohe 3- vzhľadom na uvedený uhlíkový atóm. Pokiaľ sú dve skupiny Y atómami uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), skupiny všeobecného vzorca (II) môžu byť v polohách 2 a 3, v polohách 2 a 4, v polohách 2 a 5, v polohách 2 a 6, v polohách 3 a 4 alebo v polohách 3 a 5 vzhľadom na uhlíkový atóm, ktorý nesie amidickú skupinu C(=O)-NH znázornenú vo všeobecnom vzorci (I). Výhodne, pokiaľ sú dve skupiny Y atómami uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), jedna alebo obidve zo skupín všeobecného vzorca (II) sú v polohách 3, 4 a 5 vzhľadom na uhlíkový atóm, ktorý nesie amidickú skupinu C(=O)-NH znázornenú vo všeobecnom vzorci (I), a obzvlášť vý
SK 286856 Β6 hodne sú dve skupiny všeobecného vzorca (II) v polohách 3 a 4 alebo v polohách 2 a 5 vzhľadom na uvedený atóm uhlíka.
Pokiaľ, napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Hla) a iba jedna skupina Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (IIIa-1) alebo benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (IIIa-2), alebo benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (IIIa-3),
(IIIa-1)
v ktorých R°, R1 a n majú význam uvedený pred týmto a z ktorých benzamidové skupiny všeobecného vzorca (IIIa-2) a (IIIa-3) sú výhodné a skupina všeobecného vzorca (IIIa-2) je obzvlášť výhodná.
Pokiaľ teda zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje pyridín-karboxamidovú skupinu a iba jedna skupina Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), pre prípad pyridín-2-karboxamidovej skupiny všeobecného vzorca (IHb) je skupina všeobecného vzorca (II) v polohe 3- alebo v polohe 4-, alebo v polohe 5-, alebo v polohe 6- vzhľadom na atóm dusíka kruhu, výhodne v polohe 1-, v polohe 4-, v polohe 5- a v polohe 6-, obzvlášť výhodne v polohe 4- a v polohe 6-. V prípade pyridm-3-karboxamidovej skupiny všeobecného vzorca (Hlc) je skupina všeobecného vzorca (II) v polohe 2- alebo v polohe 4-, alebo v polohe 5-, alebo v polohe 6- vzhľadom na atóm dusíka kruhu, výhodne v polohe 1-, v polohe 5- a v polohe 6-, obzvlášť výhodne v polohe 5-, V prípade pyridín-4-karboxamidovej skupiny všeobecného vzorca (Illd) je skupina všeobecného vzorca (II) v polohe 2- alebo v polohe 3- vzhľadom na atóm dusíka kruhu, výhodne v polohe 1-, v polohe 2-, Takisto vo všetkých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) obsahujúcich diazaarénkarboxamidovú skupinu všeobecného vzorca (Ille) až (Illj) a obsahujúcich iba jednu skupinu Y, ktorá je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), je skupina všeobecného vzorca (II) v ktorejkoľvek polohe. Napríklad, v zlúčenine všeobecného vzorca (II) obsahujúcej skupinu pyridín-4-karboxamidovú všeobecného vzorca (Illh) je skupina všeobecného vzorca (II) v polohe 2- (všeobecný vzorec (IIIh-1)) alebo v polohe 5- (všeobecný vzorec (IIIh-2)) alebo v polohe 6-(všeobecný vzorec (IIIh-3)) vzhľadom na atómy dusíka kruhu v polohách 1 a 3 a karboxamidovú skupinu v polohe 4, výhodne v polohách 2- a 6-, obzvlášť výhodne v polohe 6-, Ako vo všeobecných vzorcoch (IIIh-1) až (IIIh-3), v skupinách pyridín-karboxamidových a v skupinách diaza-arénkarboxamidových uvedených pred týmto všetky polohy v kruhu, ktoré nie sú obsadené skupinou všeobecného vzorca (II) alebo nie sú atómami dusíka, nesú totožné alebo rozdielne skupiny R1.
X(CH2)-R°
Výhodne je iba jedna zo skupín Y v aromatickom kruhovom systéme CY5, znázornená vo všeobecnom vzorci (I), atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II) a ostatné skupiny Y sú atómami dusíka alebo atómami uhlíka, ktoré nesú skupinu R1 uvedenú pred týmto.
Číslica n je výhodne 1, 2, 3 alebo 4, výhodnejšie 1, 2 alebo 3, obzvlášť výhodne 2.
Skupina R° v skupinách všeobecného vzorca (II) je, napríklad, fenylová skupina, pyridinylová skupina zahŕňajúca pyridín-2-ylovú skupinu, pyridín-3-ylovú skupinu a pyridin-4-ylovú skupinu, pyridazinylová skupina zahŕňajúca pyridazin-3-yIovú skupinu a pyridazín-4-ylovú skupinu, pyrimidinylová skupina zahŕňajúca pyrimidin-2-ylovú skupinu, pyrimidín-4-ylovú skupinu a pyrimidm-5-ylovú skupinu, alebo pyrazinylová skupina zahŕňajúca pyrazín-2-ylovú skupinu. Výhodne je skupina R° fenylová skupina, pyridinylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, výhodnejšie fenylová skupina alebo pyridinylová skupina, obzvlášť výhodne fenylová skupina. Pyridinylová skupina reprezentovaná skupinou R°je výhodne pyridín-2-ylová skupina alebo pyridín-4-ylová skupina, pyrimidinylová skupina reprezentovaná skupinou R° je výhodne pyrimidín-4-ylová skupina. Skupiny R° môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvomi alebo tromi totožnými alebo rozdielnymi substituentmi, obzvlášť výhodne sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvomi totožnými alebo rozdielnymi substituentmi. Ako sa všeobecne uvádza pred týmto s ohľadom na arylové skupiny a heteroarylové skupiny, substituenty v skupine R° môžu byť prítomné v každej polohe. Monosubstituovaná fenylová skupina reprezentujúca skupinu R° tak je, napríklad, 2-substituovaná, 3-substituovaná alebo 4-substituovaná. Výhodne je monosubstituovaná fenylová skupina reprezentujúca skupinu R° 2-substituovaná alebo 4-substituovaná. Disubstituovaná fenylová skupina reprezentujúca skupinu R° je 2,3-substituovaná, 2,4-substituovaná, 2,5-substituovaná, 2,6-substituovaná, 3,4-substituovaná alebo 3,5-substituovaná totožnými alebo rozdielnymi substituentmi. Výhodne je disubstituovaná fenylová skupina reprezentujúca skupinu R° 2,4-substituovaná. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je teda skupina R° fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvomi totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R2, kde obzvlášť výhodne sú substituenty v polohách 2- a/alebo 4.
Skupiny R1 sú výhodne vybrané z atómu vodíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, skupiny rrI2N- a alkyloxyskupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka reprezentujúca skupinu R1 je výhodne alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a obzvlášť výhodne to je metoxyskupina, a kde výhodná skupina RHR12N- reprezentujúca skupinu R1 je výhodne aminoskupina NH2. Pokiaľ je alkylová skupina alebo arylová skupina v skupine R1 substituovaná jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, je výhodne substituovaná jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi, obzvlášť jedným, dvomi alebo tromi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13. Príklady skupín R1, v ktorých je alkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná skupinou R13, sú aminometylová skupina, hydroxymetylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxyskupma, 2-metoxyetoxyskupina alebo 3,4-dimetoxy fenylová skupina.
Počet skupín R1, ktoré môžu byť prítomné v aromatickom kruhovom systéme CYj, závisí od počtu skupín všeobecného vzorca (II) a počtu prítomných atómov dusíka v kruhu, a môžu byť nula, jeden, dva, tri alebo štyri. Jedna, dve alebo tri zo skupiny R1, ktoré sú prítomné, majú výhodne akýkoľvek z významov skupiny R1 uvedených pred týmto vrátane atómu vodíka, a štvrtá skupina R1 je atóm vodíka. Jedna alebo dve zo skupiny R1, ktoré sú prítomné, majú výhodnejšie akýkoľvek z významov skupiny R1 uvedených pred týmto vrátane atómu vodíka, a tretia a štvrtá skupina R1 je atóm vodíka. Napríklad, v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) , ktoré obsahujú benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Hla) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II) , sú jedna, dve alebo tri zo štyroch prítomných skupín R1 atóm vodíka alebo skupina od vodíka odlišná, a štvrtá skupina R1 je atóm vodíka. V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Hla) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II), sú výhodnejšie jedna alebo dve zo štyroch skupín R1 atóm vodíka alebo skupina od vodíka odlišná, a tretia a štvrtá skupina R1 je atóm vodíka. Okrem toho v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Illa) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II), vo výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je jedna alebo dve skupiny R1 skupina odlišná od atómu vodíka, a tri alebo dve skupiny R1 sú atóm vodíka. V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú skupinu pyridinkarboxamidovú alebo diazaarénkarboxamidovú všeobecného vzorca (Illb) až (Illj) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II), sú vo výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu všetky skupiny R1 atóm vodíka, alebo je jedna skupina R1 odlišná od atómu vodíka a zvyšné skupiny R1 sú atómami vodíka. Ktorékoľvek skupiny R1 odlišné od atómu vodíka môžu byť prítomné v každej vhodnej polohe aromatického kruhového systému CY5 za predpokladu, že výsledkom je dostatočne stála molekula, ktorá je na každý účel vhodná. Pokiaľ, napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Hla) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II) a jednu alebo dve skupiny R1 odlišné od atómu vodíka, tieto skupiny R1 môžu byť prítomné v každej z polôh 2, 3, 4, 5 a 6 (vzhľadom na amidickú skupinu C(=O)NH v polohe 1), pokiaľ nie sú príslušné polohy obsadené skupinou všeobecného vzorca (II). Pokiaľ je v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Hla) a jedinú skupinu všeobecného vzorca (II) v polohe 3- (vzhľadom na amidickú skupinu C(=O)NH v polohe 1) prítomná jediná skupina R1 odlišná od atómu vodíka, táto skupina je výhodne v polohe 4- alebo v polohe 5-, obzvlášť výhodne v polohe 4-, Pokiaľ sú v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej benzamidovú skupinu všeobecného vzorca (Hla) a jedinú skupinu všeobecného vzorca (II) v polohe 3- (vzhľadom na amidickú skupinu C(=O)NH v polohe 1) prítomné dve skupiny R1 odlišné od atómu vodíka, tieto skupiny sú výhodne v polohách 4- a 5-.
Okrem výhodných významov uvedených pred týmto tvoria v ďalšom výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu kruhový systém CY5 a substituenty R1 spolu polycyklický aromatický kruhový systém. Pokiaľ tvoria dve skupiny R1 viazané na susedné uhlíkové atómy kruhu spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, aromatický kruh kondenzovaný ku kruhu C Y 5 znázornenému vo všeobecnom vzorci (I), potom výsledný bicyklický aromatický kruhový systém obsahuje výhodne dva kondenzované šesťčlenné kruhy. Jeden z dvoch kondenzovaných šesťčlenných kruhov, t. j. kruh CY5 znázornený vo všeobecnom vzorci (I) a ktorý nesie skupiny všeobecného vzorca (II), obsahuje žiaden, jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu, a druhý kruh, t. j. ďalší kruh tvorený dvomi skupinami R1, je výhodne benzénový kruh obsahujúci iba atómy uhlíka ako atómy kruhu. Tak v ďalšom uskutočnení vynálezu dve skupiny R1, ktoré sa viažu na susedný atóm uhlíka a ktoré spolu s atómami uhlíka, na ktoré sa viažu, tvoria kondenzovaný benzénový kruh, ktorý sa môže považovať za divalentnú skupinu všeobecného vzorca -C(R15)= C(R15)- C(R15)= C(R15)-, ktorej koncový atóm uhlíka sa viaže na dva susedné atómy uhlíka v kruhovom systéme CY5, a v ktorej sú totožné alebo rozdielne skupiny R15 vybrané z atómu vodíka a R13. Príklady základných štruktúr, z ktorých sa takýto systém odvodzuje, sú naftalén, chinolín, izochinolín, cinnolín, chinazolín, chinoxalín a ftalazín. Amidická skupina C(=O)-NH- a skupiny všeobecného vzorca (II) môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek polohe kruhu, ktorý zodpovedá kruhu CY5 znázornenému vo všeobecnom vzorci (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) teda môžu okrem iného obsahovať, napríklad, skupinu naftalén-l-karboxamid všeobecného vzorca (Illk), skupinu naftalén-2-karboxamid všeobecného vzorca (Illm), skupinu chinolín-2-karboxamid všeobecného vzorca (Illn), skupinu chinolín-3-karboxamid všeobecného vzorca (Hlo), skupinu chinolín-4-karboxamid všeobecného vzorca (IIIp), skupinu izochinolín-l-karboxamid všeobecného vzorca (Illq), skupinu izochinolín-3-karboxamid všeobecného vzorca (Illr) alebo skupinu chinazolín-2-karboxamid všeobecného vzorca (IIIs),
íIIIp) (Illq)
v ktorých jedna alebo dve skupiny R sú totožné alebo rozdielne skupiny všeobecného vzorca (II) a zvyšné skupiny R sú totožné alebo rozdielne skupiny R1, a skupiny R15 sú totožné alebo rozdielne skupiny vybrané z atómu vodíka a skupiny R13. Ako v prípadoch, kde kruhový systém CY5 je monocyklický kruh, môžu byť skupiny R reprezentujúce skupiny všeobecného vzorca (II) prítomné v ktorejkoľvek polohe. Napríklad, pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje skupinu naftalén-l-karboxamid všeobecného vzorca (Illk) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II), môže byť táto skupina v polohách 2, 3 a 4 naftalénového systému, z ktorých výhodná je poloha 3-, Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje skupinu naftalén-2-karboxamid všeobecného vzorca (Illm) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II), môže byť táto skupina v polohách 1, 3 a 4 naftalénového systému, z ktorých výhodná je poloha 4-, Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje skupinu chinolín-2-karboxamid všeobecného vzorca (Illn) a iba jednu skupinu všeobecného vzorca (II), môže byť táto skupina v polohách 3 a 4 chinolínového systému, z ktorých výhodná je poloha 4-,
Skupiny R2, ktoré môžu byť v skupine R°, sú výhodne vybrané z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, kde alkylové skupiny reprezentujúce skupinu R2 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi atómami halogénov. Obzvlášť výhodne sú substituenty R2 totožné alebo rozdielne atómy halogénov vybraných z atómov fluóru, chlóru a brómu. Pokiaľ je alkylová skupina v skupine R2 substituovaná jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi atómami halogénov, je výhodne substituovaná jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi, obzvlášť jedným, dvomi alebo tromi totožnými alebo rozdielnymi atómami halogénov. Príklady skupín R2, v ktorých je alkylová skupina substituovaná atómami halogénov, sú trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina alebo 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxyskupina.
Pokiaľ sú alkylová skupina, arylová skupina a skupina Het v skupinách R3, R4 a R’ substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, sú výhodne substituované jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi, obzvlášť jedným, dvomi alebo tromi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi Rlj, ktoré môžu byť v ktorejkoľvek polohe za predpokladu, že výsledná molekula je stála a vhodná na žiadaný účel. R3 je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde alkylová skupina reprezentujúca skupinu R13 je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13. Výhodne je jedna zo skupín R4 a R5 atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, obzvlášť atóm vodíka, a druhá zo skupín R4 a RJ je vybraná z atómu vodíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovej skupiny obsahujúcej v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylovej skupiny obsahujúcej 6 až 14 atómov uhlíka, skupiny Het a skupiny Het-alkyl obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde skupiny alkyl, aryl a Het v skupinách R4 a R3 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo R4 a R5 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtený trojčlenný až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže okrem atómu dusíka, ktorý nesie skupiny R4 a R5 obsahovať jeden alebo viac totožných alebo rozdielnych heteroatómov v kruhu vybraných z kyslíka, síry a dusíka. Heterocyklický kruh vytvorený zo skupín R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, výhodne neobsahuje žiadne ďalšie heteroatómy v kruhu alebo jeden ďalší heteroatóm v kruhu vybraný z dusíka, kyslíka a síry. Príklady takýchto heterocyklických kruhov je aziridín, azetidín, pyrolidín, 1,2-oxazolidín, 1,3-oxazolidín, 1,2-tiazolidín, 1,3-tiazolidín, piperidín, morfolín, tiomorfolín piperazín, perhydroazepín alebo perhydroazocín, ktoré sú viazané dusíkovým atómom a môžu byť substituované, ako je uvedené pred týmto. Heterocyklické kruhy vytvorené zo skupín R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, sú výhodne aziridín, azetidín, pyrolidín a piperidín.
Pokiaľ sú alkylové a arylové skupiny v skupinách R11 a R12 substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, sú výhodne substituované jedným, dvomi, tromi, štyrmi alebo piatimi, obzvlášť jedným, dvomi alebo tromi, totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, ktoré môžu byť v ktorejkoľvek polohe za predpokladu, že výsledkom je stála molekula vhodná na požadovaný účel. Heterocyklický kruh vytvorený zo skupín R11 a R12 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, výhodne neobsahuje ďalší heteroatóm v kruhu alebo obsahuje ďalší jeden heteroatóm v kruhu vybraný z dusíka, kyslíka a síry okrem atómu dusíka, ktorý nesie skupiny R11 a R12. Heteroatómy v kruhu môžu byť v ktorejkoľvek vhodnej polohe. Výhodne je heterocyklický kruh nasýtený. Pokiaľ je nenasýtený, výhodne obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby v kruhu. Výhodne je heterocyklický kruh päťčlenný alebo šesťčlenný kruh. Príklady takýchto heterocyklických kruhov sú aziridm, azetidín, pyrolidin, pyrolín, 1,2-oxazolidín, 1,3-oxazolidín, 2,3-dihydro-l,3-oxazol, 1,2-tiazolidin, 1,3-tiazolidin, 2,3-dihydro-l,3-tiazol, piperidín, 1,2-dihydropyridín, 1,4-dihydropyridín, 1,2,3,4-tetrahydropyridín, 1,2,3,6-tetrahydropyridín, morfolín, tiomorfolín, piperazín, perhydroazepín alebo perhydroazocín, ktoré sú viazané atómom dusíka. Heterocyklický kruh tvorený skupinami R11 a R12 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, sú nesubstituované alebo substituované, ako je všeobecne uvedené pred týmto pre heterocyklické kruhy. Obzvlášť v heterocyklickom kruhu tvorenom skupinami R11 a R12 spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, môže byť jeden alebo dva atómy uhlíka substituované oxoskupinou, t. j. nesú násobne viazaný atóm kyslíka, výsledkom čoho sú jedna alebo dve karbonylové skupiny >C=O ako členy kruhu. Uhlíkové atómy substituované oxoskupinou môžu byť v ktorejkoľvek polohe, vrátane polôh susediacich s heteroatómami kruhu a obzvlášť v polohách susediacich s atómom dusíka, ktorý nesie skupiny R11 a R12. Príklady takýchto oxosubstituovaných heterocyklických kruhov sú pyrolidín-2,5-dión, imidazolidín-2,4-dión, oxazolidín-2,4-dión, pyrolidín-2-ón, imidazolidín-2-ón, pyrazolidín-3,5-dión, piperidín-2-ón, piperazin-2-ón, morfolín-3-ón, piperidín-2,6-dión atď.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie zlúčeniny, v ktorých má jedna alebo viac skupín alebo číslic výhodné významy alebo má jeden alebo dva špecifické významy z významov uvedených v príslušných definíciách a všeobecných vyjadreniach týkajúcich sa príslušných skupín. Všetky kombinácie takýchto výhodných významov a špecifických významov sú predmetom predkladaného vynálezu. Ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I) všeobecne, takisto všetky výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú predmetom predkladaného vynálezu vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v každom pomere a vo forme ich fyziologicky prijateľných solí. Ďalej sú taktiež predmetom predkladaného vynálezu všetky výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme ich proliečiv a ďalších derivátov uvedených pred týmto, napríklad vo forme ich esterov alebo amidov, ako nesubstituovaných amidov, alkylamidov obsahujúcich v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a ďalších amidov, ich acylovaných proliečiv alebo karbamátových proliečiv.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú, napríklad, zlúčeniny, v ktorých jedna zo skupín Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II),
R°-(CH2)„-O- (II) a žiadna, jedna alebo dve zo skupín Y sú atómy dusíka, a zvyšné skupiny Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu R1, kde skupiny Y sú od seba nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne,
A je skupina R4R5N-, k je 3, N je 2,
R° je fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvomi totožnými alebo rozdielnymi substituentmi, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v každom pomere, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa všeobecne pripravujú spájaním dvoch alebo viacerých fragmentov (alebo stavebných blokov), ktoré možno odvodiť retrosynteticky zo všeobecného vzorca (I). Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže počas syntézy byť všeobecne výhodné alebo nutné zavádzať funkčné skupiny, ktoré by mohli viesť k nežiaducim reakciám alebo vedľajším reakciám v syntetickom stupni, vo forme ich prekurzorov, ktoré sa neskôr premenia na požadované funkčné skupiny, alebo prechodne blokovať funkčné skupiny stratégiou chránenej skupiny, primeranou syntetickému problému. Takéto stratégie sú odborníkom dobre známe (pozri, napríklad Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991). Ako príklady skupín prekurzorov možno uviesť nitroskupiny, ktoré sa neskôr dajú premeniť redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou, na aminoskupiny. Ochranné skupiny (alebo blokujúce skupiny), ktoré môžu byť prítomné vo funkčných skupinách, zahŕňajú alyl, terc -butyl, benzyl, terc-butyloxykarbonyl (Boe), benzyloxykarbonyl (Z) a 9-difluorenylmetyloxykarbonyl (Fmoc) ako ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu a guanidínovú skupinu.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa stavebné bloky obzvlášť spájajú jednou alebo viacerými kondenzačnými reakciami, ako amidáciou alebo tvorbou esterov, t. j. vytváraním amidických väzieb alebo esterových väzieb medzi karboxylovou skupinou v jednom stavebnom bloku a aminoskupinou alebo hydroxylovou skupinou v druhom stavebnom bloku, alebo vytvorením éterovej väzby medzi hydroxylovou skupinou alebo atómom halogénu v jednom stavebnom bloku a hydroxylovou skupinou v druhom stavebnom blo17 ku. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa, napríklad, pripravujú bežne známym spôsobom spojením stavebných blokov všeobecného vzorca (IV), (V), (VI) a (VII) na vytvorenie amidickej väzby medzi skupinou funkčného derivátu karboxylovej kyseliny CO-Z1 znázorneného všeobecným vzorcom (V) a NH2 skupinou znázornenou vo všeobecnom vzorci (VI), tvorbou éterovej väzby
R—(CH2)—E
(VI)
H—A (IV) (V) (VII) spôsobom odborníkovi známym medzi dvomi stavebnými blokmi všeobecných vzorcov (IV) a (V), v ktorých skupiny E a/alebo skupiny G sú hydroxyskupiny, a prípadne tvorbou amidickej väzby alebo esterovej väzby bežne známym spôsobom medzi skupinou funkčného derivátu karboxylovej kyseliny CO-Z2 a aminoskupinou alebo oxyskupinou, na ktoré sa viaže atóm vodíka, znázornený vo všeobecnom vzorci (VII).
V zlúčeninách všeobecného vzorca (IV), (V), (VI) a (VII) majú skupiny A, L a R° význam uvedený pred týmto, funkčné skupiny v týchto zlúčeninách ale taktiež môžu byť vo forme skupín prekurzorov, ktoré sú neskôr prevedené na skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), alebo môžu byť funkčné skupiny prítomné v chránenej forme. Jedna alebo dve zo skupín Y v zlúčeninách všeobecného vzorca (V) sú atómy uhlíka, na ktoré sa viažu skupiny G, žiadna, jedna, dve alebo tri zo skupín Y sú atómy dusíka, a zvyšné skupiny Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu R1, kde R1 má význam uvedený pred týmto, ale kde taktiež môžu byť funkčné skupiny v R1 prítomné vo forme skupín prekurzorov, ktoré sú neskôr prevedené na skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), alebo funkčné skupiny môžu byť prítomné v chránenej forme. Pokiaľ sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú dve skupiny všeobecného vzorca (II), číslo g zo skupín G prítomných v zlúčeninách všeobecného vzorca (V) je jeden. Pokiaľ sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je jedna skupina všeobecného vzorca (II), číslo g je dve. Skupiny G, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, sú hydroxylové skupiny alebo skupiny odstupujúce pri nukleofilnej substitúcii, napríklad atóm halogénu ako fluór, chlór, bróm alebo jód. Skupina E v zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) je takisto hydroxyskupina alebo skupina odstupujúca pri nukleofilnej substitúcii, napríklad atóm halogénu ako chlór, bróm alebo jód, alebo skupina sulfonyloxy ako tosyloxy, metylsulfonyloxy alebo trifluórmetylsulfonyloxy. Najmenej jedna z dvoch skupín E a G, ktoré reagujú za vzniku éterovej väzby tak, že sa pripojí skupina R°-(CH2)n, musí byť hydroxyskupina. Skupiny Z1 a Z2, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, sú hydroxyskupiny alebo skupiny odstupujúce pri nukleofilnej substitúcii, t. j. skupiny COZ1 a COZ2 v zlúčeninách všeobecného vzorca (V) a (VI) sú karboxylové skupiny COOH alebo aktivované deriváty karboxylových kyselín ako acylchloridy, estery ako alkylestery obsahujúce v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aktivované estery, alebo zmiešané anhydridy.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), (V), (VI) a (VII) a ďalšie zlúčeniny, ktoré sa používajú na zavedenie určitých štruktúrnych jednotiek v syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I), sú komerčne dostupné alebo sa dajú ľahko z komerčne dostupných zlúčenín pripraviť podľa postupov alebo analogických postupov opísaných ďalej alebo v literatúre, ktorá je odborníkovi ľahko dostupná.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1) sa najskôr môžu spojiť zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V) a vzniknutý medziprodukt sa potom kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) za vzniku medziproduktu, ktorý sa nakoniec kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Takisto sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) môže najskôr kondenzovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) a vzniknutý medziprodukt sa potom kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) za vzniku medziproduktu, ktorý sa nakoniec spojí so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Medziprodukt, ktorý sa získa zo zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VII), sa môže taktiež kondenzovať s medziproduktom získaným kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V). Existujú rôzne ďalšie možnosti, ako spojiť zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), (V), (VI) a (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Po ktoromkoľvek reakčnom kroku počas takýchto syntéz sa môžu uskutočňovať stupne chránenia a odchránenia a stupne premien skupín prekurzorov na žiadané cieľové skupiny a môžu sa uskutočňovať ďalšie transformácie. Napríklad, skupina R1, ktorá je odlišná od atómu vodíka, už môže byť v zlúčenine všeobecného vzorca (V) prítomná, sa použije pri spojovacej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) alebo s medziproduktom získaným zo zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VII), skupina R1 sa ale taktiež môže ešte len zavádzať po uskutočnení spojovacej reakcie alebo obidvoch spojovacích reakcií. Syntetická stratégia na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa teda môže široko meniť a závisí prípad od prípadu, ktorý syntetický postup je výhodný.
Odborníkovi v danej oblasti sú známe rôzne všeobecné metódy tvorby amidickej väzby, ktoré sa dajú v syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) použiť. Stupeň tvorby amidu alebo esteru sa výhodne dá uskutočniť s použitím voľnej karboxylovej kyseliny, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alebo (VI) alebo medziproduktu spájania, v ktorom v tomto kroku reagujúcou skupinou ako COZ1 alebo COZ2 bola skupina COOH, aktiváciou tejto karboxylovej skupiny, výhodne in situ s použitím bežných kondenzačných činidiel ako karbodiimidom ako dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo diizopropylkarbodiimidom (DIC), alebo karbonyldiazolom ako karbonyldiimidazolom, alebo uróniovou soľou ako O-(kyano(etoxykarbonyl)metylénamino)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluoroborátom (TOTU) alebo O-(7-azabenztriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uróniumhexafluórfosfátom (HATU), alebo esterom chlórmravčej kyseliny ako etyl-chlórformiátom alebo izobutyl-chlórformiátom, alebo tosylchloridom, alebo anhydridom propylfosfónovej kyseliny, alebo ďalšími činidlami, a potom reakciou derivátu aktivovanej kyseliny s aminozlúčeninou alebo hydroxyzlúčeninou všeobecného vzorca (VI) alebo (VII). Amidická väzba sa taktiež môže tvoriť reakciou aminozlúčeniny s halogenidom karboxylovej kyseliny, obzvlášť chloridom karboxylovej kyseliny, ktorý sa dá pripraviť v samostatnom stupni alebo in situ z karboxylovej kyseliny a napríklad tionylchloridom, alebo s esterom karboxylovej kyseliny alebo tioesterom, napríklad s metylesterom, etylesterom, fenylesterom, nitrofenylesterom, pentafluórfenylesterom, metyltioesterom, fenyltioesterom alebo pyridin-2-yltioesterom, t. j. so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) alebo (VI), alebo s medziproduktom kondenzačnej reakcie, v ktorom skupina Z1 alebo Z2 je atóm chlóru, metoxyskupina, etoxyskupina, prípadne substituovaná fenyloxyskupina, metyltioskupina, fenyltioskupina alebo pyridín-2-yl-tioskupina.
Aktivačná reakcia a kondenzačná reakcia sa obvykle uskutočňujú v prítomnosti inertného rozpúšťadla (alebo zrieďovadla), napríklad v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid (DMF), tetrahydrofurán (THF), dimetylsulfoxid (DMSO), hexametylfosforamid (HMPT), 1,2-dimetoxyetán (DME), dioxán, alebo iného rozpúšťadla, alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel. V závislosti od špecifického postupu sa reakčná teplota môže meniť v širokom rozsahu a môže byť napríklad od asi -20 °C do bodu varu rozpúšťadla alebo zrieďovadla. V závislosti od špecifického postupu môže byť taktiež nutné alebo výhodné pridať vhodné množstvo jedného alebo viacerých pomocných činidiel, napríklad zásady, ako je terciámy amín, ako trietylamín alebo diizopropyletylamín, alebo alkoholát alkalického kovu, ako metoxid sodný alebo terc-butoxid draselný, na úpravu pH alebo neutralizáciu vytvorenej kyseliny alebo uvoľnenie zásady aminozlúčeniny, ktorá sa používa vo forme adičnej soli kyseliny, alebo V-hydroxyazolu, ako 1-hydroxybenztriazolu, alebo katalyzátora ako 4-dimetylaminopyridínu. Podrobnosti o metódach prípravy aktivovaných karboxylových kyselín a o tvorbe amidických väzieb a esterových väzieb a taktiež literárne zdroje sú uvedené v rôznych štandardných odkazoch, ako napríklad, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. , John Wiley & Sons, 1992, alebo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chémie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag.
Tvorba éterovej väzby medzi stavebnými blokmi všeobecného vzorca (IV) a (V) kondenzáciou skupiny E a G sa uskutočňuje rôznymi odborníkom bežne známymi metódami. Pokiaľ je v zlúčenine všeobecného vzorca (IV), kde n je odlišné od nuly, skupina E atóm halogénu, skupina sulfonyloxyskupina alebo iná skupina odstupujúca pri nukleofilnej substitúcii, a skupina G je hydroxyskupina, reakcia je medzi substituovaným alkylhalogenidom atď., a aromatickou, t. j. fenolickou alebo heteroaromatickou hydroxyskupinou, a zodpovedá dobre známej Williamsonovej reakcii. Pokiaľ je skupina E hydroxyskupina a skupina G je atóm halogénu, alebo iná skupina odstupujúca pri nukleofilnej substitúcii, reakcia je medzi alkoholom alebo fenolom a aryl- alebo heteroarylhalogenidom atď., a je aromatickou nukleofilnou substitúciou. Naposledy menovanú reakciu možno uskutočňovať v prípade, že aromatický kruh v zlúčenine všeobecného vzorca (V) je aktivovaný elektrónakceptómymi skupinami, ako nitroskupinou, alebo atómami dusíka v kruhu. Podrobnosti o uskutočňovaní týchto reakcií, napríklad s ohľadom na rozpúšťadlá alebo prídavok zásad, možno nájsť v odkazoch uvedených pred týmto, ako J. March (citácia uvedená pred týmto), a Houben-Weyl (citácia uvedená pred týmto). Všestranná metóda, ktorá sa výhodne používa na tvorbu éterovej väzby, je kondenzácia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V), kde obidve skupiny E a G sú hydroxyskupiny, pri podmienkach Mitsunobuovej reakcie. V tejto reakcii sa hydroxy-skupina aktivuje reakciou s esterom azodikarboxylovej kyseliny ako dietyl-azodikarboxylátom (DEAD) alebo diizopropyl-azodikarboxylátom (DIAD) a fosfánom ako trifenylfosfánom alebo tributylfosfánom, a stáva sa tak náchylnou na nukleofilnú substitúciu, napríklad druhou hydroxyzlúčeninou. Reakcia sa môže obvykle uskutočňovať pri miernych podmienkach v aprotickom rozpúšťadle ako v éteri, napríklad v tetrahydrofuráne alebo dioxáne, pri teplotách od asi 0 °C do asi laboratórnej teploty. Podrobnosti o Mitsunobuovej reakcii sú uvedené, napríklad v O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28, alebo v príkladoch uvedených ďalej.
Ochranné skupiny, ktoré ešte sú prítomné v produktoch, získaných reakciami uvedenými pred týmto, sa potom odstraňujú štandardnými postupmi. Napríklad, terc-butylové ochranné skupiny, obzvlášť terc-butylesterová skupina, ktorá je chránenou formou skupiny COOH, sa dá odstrániť, t. j. premeniť v prípade ŕerc-butylesteru, na karboxylovú skupinu pôsobením trifluóroctovej kyseliny. Benzylové skupiny sa môžu odstrániť hydrogenáciou. Fluorenylmetyloxykarbonylové skupiny sa môžu odstrániť sekundárnym amínom ako piperidínom. Ako už bolo vysvetlené, po spojovacej reakcii sa taktiež môžu z vhodných skupín prekurzorov generovať funkčné skupiny, alebo ak je to vhodné, s produktmi spájania možno uskutočňovať štandardnými postupmi ďalšie reakcie, napríklad acylačné reakcie alebo esterifikačné reakcie. Ďalej je potom možné známymi postupmi uskutočňovať premenu na fyziologicky prijateľné soli alebo proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Reakcie opísané pred týmto a opísané ďalej, ktoré sa v syntézach zlúčenín všeobecného vzorca (I) uskutočňujú, sa môžu všeobecne uskutočňovať metódami konvenčnej rozpúšťadlovej chémie a taktiež metódami chémie v pevnej fáze, ktoré sú dobre známe, napríklad v syntéze peptidov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa pripravujú, napríklad metódami chémie v pevnej fáze postupom, ktorý sa skladá z
a) couplingu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde skupina Z' je hydroxyskupina a aminoskupina chránená skupinou Fmoc a L-substituovaná guanidínová skupina je chránená skupina guanidínová, k linkeru citlivému proti kyseline pripojenému k živici alebo všeobecne k pevnému nosiču, a odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc,
b) couplingu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde skupina Z1 je hydroxyskupina, k voľnej aminoskupine,
c) couplingu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) k medziproduktu viazanému na živicu reakciou skupín E a G za vzniku cterovej väzby, napríklad pripojenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde E je hydroxyskupina, k medziproduktu, kde G je hydroxyskupina, v podmienkach Mitsunobuovej reakcie v prítomnosti azodikarboxylátu a trifenylfosfánu, a
d) uvoľnenia zlúčeniny získanej podľa stupňov a) až c) zo živice pôsobením kyseliny trifluóroctovej.
Živica alebo linker použité v tomto postupe môže byť takého typu, kde karboxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (VI), ktorá sa pripája k živici alebo linkeru, sa premení na skupinu amidickú C(_O)-NH2, napríklad Knorrov mostík alebo Rinkova amidová živica.
Reakčná zmes obsahujúca konečnú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo medziprodukt sa všeobecne spracuje, ak je to vhodné, produkt sa potom čistí bežnými postupmi známymi odborníkovi v odbore. Syntetizovaná zlúčenina sa napríklad čistí dobre známymi postupmi ako kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (RP-HPLC) alebo inými separačnými metódami založenými napríklad na veľkosti, náboji alebo hydrofóbnosti zlúčeniny. Na charakterizáciu zlúčeniny podľa vynálezu sa podobne používajú bežne známe metódy ako NMR, IC a hmotnostná spektrometria (MS).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítormi serín-proteázy, ktoré inhibujú krvný koagulačný enzýmový faktor Xa a/alebo faktor Víla. Obzvlášť sú vysoko aktívnymi inhibítormi faktora Xa. Sú to špecifické inhibítory serínproteázy vzhľadom na to, že neinhibujú podstatne aktivitu iných proteáz zúčastňujúcich sa koagulácie krvi a/alebo cesty fibrinolýzy, ktorých inhibicia je nežiaduca, ako plazminu a trombínu, obzvlášť trombínu (pri rovnakej použitej koncentrácii inhibítora). Aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa dá všeobecne stanovovať, napríklad, rozbormi opísanými ďalej alebo inými odborníkom známymi rozbormi. Pokiaľ sa týka inhibicia faktora Xa, výhodné uskutočnenie podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny, ktoré majú pre inhibíciu faktora Xa hodnotu Ki <1 μΜ, obzvlášť výhodne <0,1 μΜ, ako sa stanoví postupom opísaným ďalej, súčasne s alebo bez inhibície doprovodného faktora Vila, a ktoré výhodne neinhibujú podstatne aktivitu iných proteáz zúčastňujúcich sa koagulácie a fibrinolýzy, ktorých inhibicia je nežiaduca (pri rovnakej použitej koncentrácii inhibítora). Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú katalytickú aktivitu faktora Xa buď priamo komplexom protrombinázy, alebo v podobe rozpustnej podjednotky, alebo nepriamo inhibíciou skladby faktora Xa do komplexu protrombinázy. Pokiaľ sa týka inhibicia faktora Vila, výhodné uskutočnenie podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny, ktoré majú pre inhibíciu faktora Vila hodnotu Ki <10 μΜ, ako sa stanoví postupom opísaným ďalej, súčasne s alebo bez inhibície doprovodného faktora Xa, a ktoré výhodne neinhibujú podstatne aktivitu iných proteáz zúčastňujúcich sa koagulácie a fibrinolýzy, ktorých inhibicia je nežiaduca (pri rovnakej použitej koncentrácii inhibítora).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú pre ich inhibičnú aktivitu faktora Xa a/alebo faktora Vila užitočné farmokologicky aktívne zlúčeniny, ktoré sú napríklad vhodné na ovplyvňovanie krvnej koagulácie (alebo zrážania krvi) a fibrinolýzy a na liečenie a profylaxiu napríklad kardiovaskulárnych ťažkostí, tromboembolických chorôb alebo restenóz. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá sa môžu podávať živočíchom, výhodne cicavcom a obzvlášť ľuďom ako liečivá na terapiu a profylaxiu. Môžu sa podávať samy osebe alebo v zmesiach s inými, alebo vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré umožňujú enterálne a parenterálne podávanie a ktoré obsahujú ako aktívnu zložku účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jej proliečiva vedľa bežných farmaceutický prijateľných nosičov a/alebo aditív.
Predkladaný vynález sa preto taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných soli, a/alebo ich proliečiv na použitie ako liečiv, použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí, a/alebo ich proliečiv na výrobu liečiv na inhibíciu faktora Xa a/alebo Vila alebo ovplyvnenie koagulácie krvi alebo fibrinolýzy, alebo na terapiu, alebo profylaxiu ochorení uvedených pred týmto, tromboembolických ochorení alebo restenóz. Vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí, a/alebo ich proliečiv na inhibíciu faktora Xa a/alebo faktora Vila, alebo na ovplyvnenie koagulácie krvi alebo fibrinolýzy, alebo na terapiu, alebo profylaxiu ochorení uvedených pred týmto, napríklad na použitie v terapii a profylaxii kardiovaskulárnych ťažkostí, tromboembolických ochorení alebo restenóz, a metód liečenia zameraných na ciele zahŕňajúce uvedené metódy terapie a profylaxie. Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov (alebo farmaceutických zmesí), ktoré obsahujú účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jej proliečiva vedľa bežných farmaceutický prijateľných nosičov, t. j. jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov alebo prísad, a/alebo pomocných látok a aditív.
Liečivá sa podávajú orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, poťahovaných tabliet, granúl, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podávanie sa však taktiež dá uskutočňovať rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov, mikrokapsúl, implantátov alebo tyčiniek, alebo perkutánne, alebo topicky, napríklad vo forme mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo iným spôsobom, napríklad vo forme aerosólov alebo nosných sprejov.
Farmacetické prípravky podľa vynálezu sa pripravujú pre odborníka bežne známym spôsobom a vedľa zlúčeniny (zlúčenín) všeobecného vzorca (I) a/alebo jej (ich) fyziologicky prijateľnej (ných) soli(í), a/alebo jej (ich) proliečiva (proliečiv) sa používa farmaceutický prijateľný inertný anorganický a/alebo organický nosič. Na výrobu piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet a tvrdých želatínových kapsúl sa môže použiť napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli atď. Na mäkké želatínové kapsuly a čapíky sú vhodnými nosičmi napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné a stužené oleje atď. Na výrobu roztokov alebo emulzií, alebo sirupov sú vhodné nosiče, napríklad voda, fyziologický roztok, alkoholy, glycerol polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje atď. Na mikrokapsuly, implantáty a tyčinky sú vhodnými nosičmi napríklad kopolyméry kyseliny glykolovej alebo kyseliny mliečnej. Farmaceutické prípravky normálne obsahujú asi 0,5 až asi 90 % hmotnostných zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo ich proliečiva. Množstvo aktívnej zložky všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jej proliečiva je vo farmaceutickom prípravku od asi 0,5 do asi 1 000 mg, výhodne od asi 1 do asi 500 mg.
Vedľa aktívnej zložky všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jej proliečiva a vedľa nosiča môžu farmaceutické prípravky obsahovať aditíva, ako napríklad plnivá, rozvoľňovadlá, spojivá, mazadlá, zvlhčovadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné prostriedky, sladidlá, farbivá, ochucovadlá, vonné látky, zahusťovadlá, riedidlá, pufrovacie látky, rozpúšťadlá, látky podporujúce rozpúšťanie, činidlá na dosiahnutie depot-efektu, soli na úpravu osmotického tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty. Prípravky taktiež môžu obsahovať dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí, a/alebo ich proliečiv. V prípade, že farmaceutické prípravky obsahujú dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I), výber individuálnych zlúčenín sa smeruje na dosiahnutie špecifického celkového farmakologického profilu farmaceutického prípravku. Napríklad, vysoko účinná zlúčenina s kratšou dobou účinku sa môže kombinovať s dlho pôsobiacou zlúčeninou s nižším účinkom. S ohľadom na voľbu substituentov v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) umožňuje prípustná flexibilita veľké ovládanie biologických a fyzikálno-chemických vlastností zlúčenín a umožňuje teda výber vhodných zlúčenín. Farmaceutické prípravky taktiež môžu obsahovať vedľa najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli, a/alebo jej proliečiva jednu alebo viac ďalších terapeuticky alebo profylaktický aktívnych zložiek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, a/alebo ich proliečivá sú ako inhibítory faktora Xa a/alebo faktora Vila všeobecne vhodné na liečenie a profylaxiu stavov, v ktorých aktivita faktora Xa a/alebo faktora Vila má úlohu alebo má nežiaduci rozsah, alebo ktoré sa dajú výhodne ovplyvniť inhibíciou faktora Xa a/alebo faktora Vila, alebo znížiť ich aktivitu, alebo na prevenciu, úľavu, alebo na liečbu, kde lekár požaduje inhibíciu faktora Xa a/alebo faktora Vila, alebo zníženie ich aktivity. Pretože inhibicia faktora Xa a/alebo faktora Vila ovplyvňuje koaguláciu krvi a fibrinolýzu, sú všeobecne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá vhodné na zníženie krvnej zrážanlivosti, alebo na liečenie a profylaxiu stavov, pri ktorých má úlohu aktivita krvného koagulačného systému alebo je nežiaduceho rozsahu, alebo ktoré sa dajú výhodne ovplyvniť znížením krvnej zrážanlivosti, alebo na prevenciu, úľavu, alebo na liečbu, kde lekár požaduje zníženú aktivitu krvného zrážacieho systému. Špecifický predmet predkladaného vynálezu teda je zníženie alebo inhibicia nežiaduceho krvného zrážania, obzvlášť u ľudí, podávaním účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo proliečiva a taktiež jej farmaceutické prípravky.
Stavy, pri ktorých sa výhodne používa zlúčenina všeobecného vzorca (I), zahŕňajú napríklad kardiovaskulárne ochorenia, trombocmbolické ochorenia alebo komplikácie pridružené, napríklad infekciu po chirurgickom zákroku. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa taktiež môžu použiť na zníženie zápalovej odozvy. Príklady liečení špecifických ťažkostí alebo profylaxie, pri ktorých sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sú koronárne srdcové ochorenia, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulárna restenóza, napríklad restenóza po angioplastike ako PTCA, syndróm respiračného stresu dospelých, multiorgánové zlyhanie, mozgová príhoda a roztrúsené intravaskulárne zrážacie ťažkosti. Príklady súvisiacich komplikácií spojených s chirurgickým zákrokom sú trombóza ako hlbokožilová a proximálna žilová trombóza, ktorá sa po chirurgickom zákroku môže vyskytnúť. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu s ohľadom na ich farmakologickú aktivitu nahradiť alebo doplniť iné antikoagulačné látky ako heparín. Použitie zlúčeniny podľa vynálezu môže viesť napríklad k úspore nákladov v porovnaní s inými antikoagulantmi.
Pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže dávka meniť v širokom rozmedzí a ako je bežné a lekárovi známe, je potrebné ju prispôsobiť individuálnym podmienkam pre každý individuálny prípad. Dávka napríklad závisí od použitej konkrétnej zlúčeniny, od povahy a vážnosti ochorenia, ktoré sa lieči, od spôsobu a rozvrhu podávania, alebo či sa liečia akútne alebo chronické stavy, alebo či sa uskutočňuje profylaxia. Vhodné dávkovanie sa dá stanoviť klinickými postupmi dobre známymi odborníkom v medicíne. Na získanie žiadaného výsledku všeobecne je denná dávka u dospelých vážiacich 75 kg od asi 0,01 do asi 100 mg/kg, výhodne od asi 0,1 do asi 10 mg/kg (pre každý prípad v mg na kg telesnej hmotnosti). Dennú dávku možno rozdeliť, obzvlášť v prípade podávania relatívne veľkých množstiev, na niekoľko, napríklad 2, 3 alebo 4 rozdelené dávky. Ako obvykle môže byť nutné uvedenú dennú dávku v závislosti od individuálneho správania vychýliť hore alebo dole.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa dá taktiež použiť výhodne ako antikoagulancium in vitro. Napríklad, aby sa zabránilo koagulácii vzorky krvi, môže sa účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu spojiť s touto čerstvo odobratou vzorkou. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej soli sa môžu ďalej používať na diagnostické účely, napríklad na diagnózy in vitro, a ako pomocné látky pri biochemických výskumoch. Napríklad sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) použiť v rozbore pri identifikácii prítomnosti faktora Xa a/alebo faktora Vila, alebo pri izolácii faktora Xa a/alebo faktora Vila v podstatne čistejšej forme. Zlúčenina podľa vynálezu sa dá označiť napríklad rádioizotopom, a označená zlúčenina viazať na faktor Xa a/alebo faktor Vila sa potom deteguje rutinnými metódami vhodnými pre určité značenie. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ sa teda môžu výhodne použiť ako vzorka na detekciu polohy alebo množstva aktivity faktora Xa a/alebo faktora (Vila) in vivo, in vitro alebo ex vivo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu použiť ako syntetické medziprodukty na prípravu iných zlúčenín, obzvlášť farmaceutický aktívnych látok, ktoré sa dajú získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad zavedením substituentov alebo modifikáciou funkčných skupín.
Predpokladá sa, že modifikácie, ktoré podstatne neovplyvňujú aktivitu rôznych uskutočnení tohto vynálezu, sú zahrnuté v tu opísanom vynáleze. Nasledujúce príklady preto slúžia iba na ilustráciu a nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
Arginín Arg terc-butyl tBu dichlórmetánDCM dietyl-azodikarboxylátDEAD diizopropyl-azodikarboxylátDIAD
A,V-diizopropylkarbodiimidDIC
N, Λ'-di izopropyl-.'V-etylamínDIEA
Λ',Λ'-dimctylformamidDMF dimetylsulfoxidDMSO /V-etylmorfolínNEM
9-fluorenylmetyloxykarbonylFmoc
TV-hydroxybenztriazol HOBt metanol MeOH
2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofurán-5-sulfonyl PBF tetrahydrofurán THF trifluóroctová kyselina TFA
0-(((kyano(etoxykarbonyl)metyl)amino)-1,1,3,3-tetrametylurónium tetrafluoroborát TOTU
Keď sa v záverečnom kroku syntézy zlúčeniny používa kyselina, ako kyselina trifluóroctová alebo kyselina octová, napríklad keď sa použije kyselina trifluóroctová na odstránenie terc-butylovej skupiny alebo keď sa zlúčenina čisti chromatografiou použitím eluentu, ktorú takúto kyselinu obsahuje, v niektorých prípadoch sa, v závislosti od spôsobu spracovania, napríklad detailoch postupu sušenia vymrazovaním, získa zlúčenina sčasti alebo úplne vo forme soli použitej kyseliny, napríklad vo forme soli kyseliny octovej alebo soli kyseliny trifluóroctovej, alebo soli kyseliny chlorovodíkovej.
Príklad 1 (S) -4-Nitro-Aľ-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)etoxy]benzamid
Vo vialke sa na 300 mg živice Tengatelu® funkcionalizovanej mostíkom Rink (kapacita 0,28 mmol/g) naviaže 600 mg Fmoc-Arg(Boc)2 v prítomnosti 151 mg HOBt a 172 mg DIC v 4 ml suchého DMF. V reakcii sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti a opakuje sa ďalšie dve hodiny. Z funkcionalizovanej živice sa odstraňuje Fmoc reakciou s 50 % piperidínom v DMF počas 15 minút. Odchránená živica sa premyje a reaguje so 183 mg 3-hydroxy-4-nitrobenzoovej kyseliny v prítomnosti 152 mg HOBt a 176 mg DIC 3 hodiny v 3 ml suchého DMF pri teplote miestnosti. Živica sa premyje DMF. MeOH a DCM a suší sa 3 hodiny vo vákuu. Sušená živica sa premyje bezvodým THF a zmieša sa s 267 mg trifenylfosfánu a 201 mg 2-(2,4-dichlórfenyljetanolu v 2 ml bezvodého THF. Suspendovaná živica sa 20 minút chladí v chladničke a zmieša sa so 180 μΐ DEAD rozpusteného v THF. Zmes sa reaguje 15 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa premyje THF, DMF, MeOH, DCM a štiepi sa 2 hodiny zmesou TFA/voda (95/5) pri teplote miestnosti. Roztok konečného produktu sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšný produkt sa lyofilizuje zo zmesi acetonitrilu a vody. Lyofilizovaná pevná látka sa čistí HPLC a konečný produkt sa charakterizuje hmotnostnou spektrometriou metódou eleetrospray (ES-MS).
MS: 511 (M+H)+
Príklad 2 (S) -4-Amino-A-(l-karbamoyl-4-guanidmobutyl)-3 - [2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]benzamid
Táto zlúčenina sa pripravuje podľa príkladu L Pred odštiepením konečnej zlúčeniny zo živice sa živica zmieša s 210 g chloridu cínu a 300 μΐ kyseliny octovej v 2,5 ml DMF. Suspendovaná živica sa mieša pri teplote miestnosti 8 hodín. Živica sa premyje, vysuší a rozdelí na tri časti. Jedna časť sa štiepi a spracuje ako v príklade 1 za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. Druhá a tretia časť sa použije v príkladoch 3 a 4. MS: 481 (M+H)+
Príklad 3 (S)-4-Acetylamino-W-(l-karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]benzamid
105 mg druhej časti živice získanej v príklade 2 sa premyje DCM obsahujúcim 10 % DIEA a reaguje sa so zmesou DCM a acetanhydridu (1/1) 15 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa premyje, vysuší a konečný produkt sa odštiepi a spracuje ako v príklade 1.
MS: 523 (M+H)+
Príklad 4
Kyselina (S)-/V-{4-(l-karbamoyl-4-guanidinobutylkarbamoyl)-2-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]fenyl}sukcínamová
116 mg tretej časti živice získanej v príklade 2 sa reaguje so 160 mg sukcínanhydridu podobným spôsobom ako v príklade 3. Živica sa premyje, vysuší a konečný produkt sa odštiepi a spracuje ako v príklade 1. MS: 589,9 (M+H)+
Príklad 5 (ÍS)-4-Bróm-A-(l-karbamoyl-4-guanidmobutyl)-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-5-hydroxybenzamid
500 mg živice Rink (kapacita 0,3 mmol/g) funkcionalizovanej Arg(Boc)2 sa spája so 176 mg 3,5-dihydroxy-4-brómbenzoovej kyseliny v prítomnosti 110 mg DIC a 78 mg HOBt v DMF. Živica sa potom premyje a reaguje s 30 % roztokom benzyltrimetylamónium-hydroxidu v DMF počas 1 hodiny. Živica sa premyje DMF, 10 % kyselinou octovou v DMF, DMF a DCM a suší sa vo vákuu 3 hodiny. Vysušená živica sa premyje THF a zmieša sa s 0,2 mmol trifenylfosfánu a 0,2 mmol 2-(2,4-dichlórfenyl)etanolu v 2 ml suchého THF. Suspenzia živice sa chladí v chladničke 16 minút a potom sa pridá 50 μΐ (0,2 mmol) DIAD v 0,5 ml suchého THF. Reakcia sa nechá prebiehať cez noc pri teplote miestnosti. Živica sa premyje suchým THF a reakcia sa opakuje ďalších 8 hodín. Živica sa premyje, vysuší a konečný produkt sa odštiepi a spracuje podľa príkladu 1.
MS: 561,8 (M+H)+
Príklad 6 (S)-N-(l-Karbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-5-hydroxy-4-metylbenzamid
239 mg živice Rink (kapacita 0,43 mmol/g) funkcionalizovanej Arg(Boc)2 sa spája so 106 mg 3,5-dihydroxy-4-metylbenzoovej kyseliny v prítomnosti 85 mg DIC a 90 mg HOBt v 1,5 ml DMF. Živica sa potom premyje a reaguje 45 minút s 15 % roztokom benzyltrimetylamóniumhydroxidu v DMF, DMF a DCM a suší sa vo vákuu 4 hodiny. Vysušená živica sa premyje suchým THF a zmieša sa so 145 mg (0,5 mmol) trifenylfosfánu a 25 pl bistrimetylsilylacetamidu v THF a nechá sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. V samostatnej vialke sa pripraví zmes 100 mg (0,2 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)etanolu a 100 μΐ DIAD v suchom THF. Reakčná zmes sa pridá k živici vopred chladenej 10 minút v chladničke. Reakcia pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Živica sa premyje, vysuší a konečný produkt sa odštiepi a spracuje podľa príkladu 1. MS: 496,1 (M+H)+
Príklad 7 (S)-2-Amino-/V-(l-karbamoyl-4-guanidmobutyl)-5-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]benzamid
306 mg živice Rink (kapacita 0,43 mmol/g) funkcionalizovanej Arg(Boc)2 sa spája so 146 mg 5-hydroxy-2-nitrobenzoovej kyseliny v prítomnosti 136 mg DIC a 140 mg HOBt v 2 ml DMF počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa potom premyje a reaguje 60 minút s 15 % roztokom benzyltrimetylamóniumhydroxidu v DMF. Živica sa premyje DMF, 10 % kyselinou octovou v DMF, DMF a DCM a suší sa vo vákuu 4 hodiny. Vysušená živica sa premyje suchým THF a zmieša sa s 534 mg (2 mmol) trifenylfosfánu, 422 mg (2 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)etanolu a 400 μΐ (2 mmol) DIAD v suchom THF. Zmes sa nechá cez noc pri teplote miestnosti. Živica sa premyje a nechá reagovať so 415 mg monohydrátu chloridu cínu v 2 ml DMF a 0,5 ml trifluóretanolu. V redukcii sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Živica sa premyje, vysuší a konečný produkt sa odštiepi a spracuje ako v príklade 1.
MS: 481 (M+H)+
Nasledujúce príklady zlúčenín sa pripravia analogicky podľa uvedených príkladov.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (la):
Ra MS (M+H)'
Príklad 8 H 432,2
Príklad 9 ch3 446
Príklad 10 ch3o 462,3
Príklad 11 no2 477
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (Ib):
Rb MS (M+H)
Príklad 12 H 399,2
Príklad 13 ch3 413,2
Príklad 14 ch3o 429,2
Príklad 15 no2 444,3
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (Ic):
Príklad 16
Príklad 17
Príklad 18
Príklad 19
Príklad 20
CH3
CH3O no2 nii2
412.2
426.2
442.3
457.3
427,2
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (ld):
(ld)
Rd MS (M+H)
Príklad 21 H 443,3
Príklad 22 CH3 457,3
Príklad 23 ch3o 473,3
Príklad 24 no2 488,3
Príklad 25 nh2 458,3
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (Ie):
lej
Re MS (M+II)
Príklad 26 H 466,3
Príklad 27 ch3 480,3
Príklad 28 ch3o 496,3
Príklad 29 no2 511,3
Príklad 30 nh2 481,3
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (If):
(If)
Rf MS (M+H)+
Príklad 31 4-nitro fenyl 494,3
Príklad 32 2,4,6-trometylfenyl 491,3
Príklad 33 4-kyanofenyl 474,3
Príklad 34 2,4-dichlórfenyl 517,3
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (Ig):
R8 MS (M+H)
Príklad 35 2,4-dichlórfenyl 468,3
Príklad 36 2,4-dimetoxyfenyl 474,3
Príklad 37 2,4,6-trimetylfenyl 442,3
Príklad 38 (S)-3- [2-(2,4-Dichlórfenyl)etoxy]-A-{4-guanidmo-l-[(2-fenyletyl)karbamoyl]butyl}-4-metoxybenzamid
a) Etyl-3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)etoxy]-4-metoxybenzoát
K roztoku 10 g (38,3 mmol) trifenylfosfánu v 100 ml THF sa pridá počas 5 minút 6,7 g (3,83 mmol) DEAD pri teplote miestnosti. Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa pridá 5 g (25,5 mmol) etyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu a 4,87 g (25,5 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)etanolu a zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa delí chromatografiou za vzniku 3,6 g (38 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
b) Kyselina 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-4-metoxybenzoová
Roztok 3,6 g (9,8 mmol) etyl-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-4-metoxybenzoátu v 30 ml etanolu a 5,4 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje. Pevná látka sa mieša s 5 ml 2 N HC1 a filtruje a získa sa 2,44 g (73 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
c) (S)-3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)etoxy]-V-/4-guanidino-1 -[(2-fenyletyl)karbamoyl]butyl)-4-metoxybenzamid
Roztok 78 mg (0,23 mmol) Arg-(2-fenyletyl)amidu, 100 mg (0,23 mmol) kyseliny 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-4-meroxybenzoovej, 99 mg (0,3 mmol) TOTU a 78 mg (0,6 mmol) DIEA v 1,5 mmol DMF sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridá 10 ml DCM, ktorý sa potom premyje vodou a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zráža dietyléterom a metanolom za vzniku 32 mg (22 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS: 600,3 (M+H)+
Príklad 39 ('S)-4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-7V-/4-guanidino-1 -[(pyridín-3-metyl)karbamoyl (butyl} -5-hydroxybenzamid
a) Etyl-4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-5-hydroxybenzoát
K roztoku 17,8 g (67,9 mmol) trifenylfosfánu, 8,8 ml (67,9 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)etanolu a 16 g (61,3 mmol) etyl-4-bróm-3, 5-dihydroxybenzoátu v 25 ml THF sa pri teplote 6 až 18 °C pridá roztok 10,6 ml (67,9 mmol) DEAD v 40 ml THF počas 45 minút. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa mieša so zmesou cyklohexán/etylacetát (1 : 1) a filtruje sa. Pevný zvyšok sa mieša s cyklohexánom a filtruje sa. Zvyšná pevná látka sa rozdelí chromatografiou (cyklohexán/etylacetát (1/1)) a získa sa 25,6 g (96 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS: 433,1 (M+H)+
b) Kyselina 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-5-hydroxybenzoová
Roztok 25,6 g (59 mmol) etyl-4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxybenzoátu v 300 ml etanolu a 2,36 g (65 mmol) hydroxidu sodného v 15 ml vody sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodný roztok sa okyslí IN HC1 a zrazenina sa filtruje a získa sa 4,35 g (31 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
MS: 407,2 (M+H)'
c) (S)-4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-N-/4-guanidino-l-[(pyridm-3-metyl)karbamoyl]butyl}-4-metoxybenzamid mg (0,11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu sa pridá k roztoku 40 mg (0,1 mmol) kyseliny 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxybenzoovej, 74 mg (0,1 mmol) Arg(PBF)-(pyridín-3-ylmetyl)-amidu, 14 mg (0,1 mmol) HOBt a 25 μΐ NEM. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Ku zvyšku sa pridá 1 ml TFA a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Produkt sa zráža prídavkom vody a etylacetátu, odfiltruje sa a poskytne 43 mg (49 %) zlúčeniny uvedenej v názve. MS: 653,3 (M+H)+
Nasledujúce príklady zlúčenín sa pripravia analogicky podľa príkladov uvedených pred týmto.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (Ih):
(Ih)
A MS (M+H)
Príklad 40 (pyridín-4-ylmetyl)amino 653,3
Príklad 41 benzylamino 652,2
Príklad 42 3 -metoxybenzylamino 682,2
Príklad 43 4-chlórbenzylamino 686,2
Príklad 44 4 -metoxybenzylamino 682,3
Príklad 45 dimetylamino 590,2
Príklad 46 hydroxy 563,2
Príklad 47 n-propyloxy 605,2
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (Ii):
497.3
539.3 hydroxy n-propyloxy
Príklad 49
Príklad 50
(Ii)
Farmakologické testovanie
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať faktor Xa alebo faktor Vila alebo iné enzýmy ako trombín, plazmín alebo trypsín sa dá určiť stanovením koncentrácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá inhibuje enzýmovú aktivitu o 50 %, t. j. hodnoty IC50, ktorá je vo vzťahu s inhibičnou konštantou Ki. V chromogénnej analýze sa používajú purifikované enzýmy. Koncentrácia inhibítora, ktorá spôsobí 50 % pokles rýchlosti hydrolýzy substrátu, sa stanoví lineárnou regresiou po vynesení relatívnych rýchlosti hydrolýzy (v porovnaní s neinhibovaným kontrolným pokusom) proti log koncentrácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Pre výpočet inhibičnej konštanty Ki sa hodnota IC50 koriguje pre kompetíciu so substrátom pri použití vzorca
Ki - IC 5 o / {1 + (koncentrácia substrátu/Km)}, kde Kmje Michaelis-Mertenova konštanta (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzýme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125, tu uvedené ako odkazy).
a) Stanovenie faktora Xa
Pri teste na stanovenie inhibície aktivity faktora Xa sa používa pufor TBS-PEG (50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05 % (hmotn./obj.) NaN3). Hodnota IC50 sa stanoví zmiešaním 25 μΐ ľudského faktora Xa (Enzýme Research Laboratories, Inc., South Bend, Indiana) v TBS-PEG vo vhodných jamkách Costarovej mikrotitračnej platničky s polovičnou plochou; 40 μΐ 10 % (objemovo) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaná kontrola) alebo rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny zriedenej v 10 % (objemovo) DMSO v TBS-PEG; a substrátu S-2765 (A'(a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid, Kabi Pharmacia, Inc, Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
Test sa uskutočňuje preinkubáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s enzýmom počas 10 minút. Potom sa test začne pridaním substrátu, aby sa získal celkový objem 100 μΐ. Počiatočná rýchlosť hydrolýzy chromogénneho substrátu sa meria zmenou absorbancie pri 405 nm pomocou kinetického platňového snímača Bio-tek Inštrumente (Ceres UV900Hdi) pri 25 °C z lineárnej časti časového priebehu (obvykle 1,5 minúty po pridaní substrátu). Koncentrácia enzýmu je 0,5 nM a koncentrácia substrátu je 140 μΜ.
b) Stanovenie faktora Vila
Inhibičná aktivita proti aktivite faktora Vlla/tkanivovému faktoru sa stanoví pomocou chromogénneho testu opísaného v J. A. Ostrem a kol., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, na ktorý sa tu odkazujeme. Kinetické resty sa uskutočňujú pri 25 °C na mikrotitračných platničkách s polovičnou plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachuchetts) s použitím kinetického platňového snímača (Molecular Devices Spectramax 250). Typický test sa skladá z 25 μΐ ľudského faktora Vila a TF (konečná koncentrácia 5 nM a 10 nM) spo jeného so 40 μΐ roztoku inhibítora v 10 % DMSO/TBS-PEG pufra (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2) 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minútovej preinkubačnej dobe sa test iniciuje prídavkom 35 μΐ chromogénnej substancie S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 μΜ konečná koncentrácia).
Získali sa nasledujúce výsledky (inhibičná konštanta Ki (Fxa) pre inhibíciu faktora Xa a Ki (FVIIa) pre inhibíciu faktora Vila).
Zlúčenina v príklade Ki (FXa) (μΜ) Ki (FVIIa) (μΜ)
Príklad 1 0,048 188
Príklad 2 0,076
Príklad 3 0,67
Príklad 4 0,354 42
Príklad 5 0,018 58
Príklad 6 0,038 7,5
Príklad 8 1,1
Príklad 11 0,192
Príklad 16 6,15
Príklad 32 13 13
Príklad 34 0,75 9,8
Príklad 39 0,445 >200
Príklad 45 0,031 >200
Príklad 46 0,059 >200
Príklad 47 0,021 >200
Príklad 48 0,56 >200
Príklad 50 0,729 >200
Nasledujúce testy môžu slúžiť na skúmanie inhibície ďalších vybraných koagulačných enzýmov a ďalších serínproteáz zlúčeninami všeobecného vzorca (I) a teda na stanovenie ich špecifickosti.
c) Stanovenie trombínu
Na tento test sa používa pufor TBS-PEG. IC50 sa stanoví ako pri faktore Xa spôsobom uvedeným pred týmto s tým rozdielom, že substrátom je S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid, Kabi) a enzýmom je ľudský trombín (Enzýme Research Laboratories, Inc., South Bend, Indiana). Koncentrácia enzýmu je 175 μΜ.
d) Stanovenie plazmínu
Na tento test sa používa pufor TBS-PEG. IC50 sa stanoví ako pri faktore Xa spôsobom uvedeným pred týmto s tým rozdielom, že substrátom je S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid, Kabi) a enzýmom je ľudský plazmín (Kabi). Koncentrácia enzýmu je 5 nM a koncentrácia substrátu je 300 μΜ.
e) Stanovenie trypsínu
Na tento test sa používa pufor TBS-PEG obsahujúci 10 mM CaCl2. IC50 sa stanoví ako pri faktore Xa spôsobom uvedeným pred týmto s tým rozdielom, že substrátom je ΒΑΡΝΑ (benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) a enzýmom je hovädzí pankreatický trypsín (Type XIII, upravený TPCK, Sigma). Koncentrácia enzýmu je 50 nM a koncentrácia substrátu je 300 μΜ.
Potkaní arteriovenózny „shunt“ model trombózy
Antitrombotická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví pomocou potkanieho mimotelového arteriovenózneho (AV) shunta. (AV) shunt okruh sa skladá z polyetylénovej rúrky (PE 60) dlhej 20 cm vloženej do pravej krčnej tepny, rúrky z PE 160 dlhej 6 cm, obsahujúcej mercerizované bavlnené vlákno dlhé 6,5 cm (5 cm je vystavených prietoku krvi) a druhej PE 60 rúrky (dlhej 20 cm) dokončujúcej obvod v ľavej jugulárnej žile. Celý okruh sa pred zavedením naplní normálnym fyziologickým roztokom.
Testovaná zlúčenina sa podáva do chvostovej žily kontinuálnou infúziou pomocou piestového čerpadla a škrtiaceho katétra. Zlúčenina sa podáva 30 minút, potom sa shunt otvorí a nechá sa prúdiť krv počas 15 minút (infúzia celkom 45 minút). Na konci 15 minútovej doby sa shunt zopne a niť sa opatrne odstráni a odváži sa na analytickej váhe. Percento inhibície tvorby trombu sa spočíta pomocou hmotnosti trombu získaného pri kontrolných potkanoch, ktorým sa podávala infúzia fyziologického roztoku.

Claims (7)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej jedna alebo dve zo skupín Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu všeobecného vzorca (II)
R°-(CH2)n-O- (II) a žiadna, jedna, dve alebo tri zo skupín Y sú atómy dusíka, a zvyšné skupiny Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu R1, kde skupiny Y sú navzájom nezávislé a sú totožné alebo rozdielne,
L je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a aryloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, kde arylové skupiny prítomné v L sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, a kde skupiny L sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne,
A je skupina RO- a skupina R4R5N-, k je 1, 2, 3 alebo 4, n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, skupina R° je fenylová skupina a monocyklická šesťčlenná heteroarylová skupina obsahujúca jeden alebo dva atómy dusíka ako heteroatómy v kruhu, kde skupina R° je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi skupinami R2, skupina R1 je atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylalkylureidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylová-alkylureidová skupina obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 8 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a skupina RRI2N-, kde skupiny R1 sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne a kde alkylové a arylové skupiny prítomné v R1 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo dve skupiny R1 viazané na susedné uhlíkové atómy spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sa viažu, tvoria aromatický kruh kondenzovaný ku kruhu znázornenému vo všeobecnom vzorci (I), kde kruh tvorený dvomi skupinami R1 je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi R13, skupina R2 je atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina a alkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkylové skupiny prítomné v R2 sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi atómami halogénov, skupiny R3, R4 a R5 sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, Het- a Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne, a kde skupina alkylová, ary lová a skupina Het prítomné v R3, R4 a R5 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo skupiny R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený trojčlenný až osemčlenný monocyklický heterocylický kruh, ktorý okrem atómu dusíka, ktorý nesie R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva totožné alebo rozdielne heteroatómy kruhu vybrané z kyslíka, síry a dusíka, skupiny R11 a R12, ktoré sú od seba nezávislé a môžu byť totožné alebo rozdielne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylalkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylalkylkarbonylová skupina obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 8 atómov uhlíka a alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, kde alkylové a arylové skupiny prítomné v R11 a R12 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými totožnými alebo rozdielnymi substituentmi R13, alebo skupiny R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, tvoria nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heterocylický kruh, ktorý okrem atómu dusíka, ktorý nesie R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva totožné alebo rozdielne heteroatómy kruhu vybrané z kyslíka, síry a dusíka, a v ktorom jeden alebo dva uhlíkové atómy kruhu môžu byť substituované oxoskupinou za tvorby skupiny alebo skupín C=O, skupina R13 je atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina a aminoskupina,
Het je zvyšok nasýteného, čiastočne nenasýteného alebo aromatického monocyklického alebo bicyklického troj- až desaťčlenného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho jeden, dva, tri alebo štyri totožné alebo rozdielne heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach v každom pomere, a jej fyziologicky prijateľné soli.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej jedna zo skupín Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II), vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach v každom pomere, a jej fyziologicky prijateľné soli.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo 2, v ktorej žiadna, jedna alebo dve zo skupín Y je atómy dusíka, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach, a jej fyziologicky prijateľné soli.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, v ktorej je skupina R1 atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, skupina r’'RI2N- a alkyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach, a jej fyziologicky prijateľné soli.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, v ktorej A je skupina R4R5N-, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach, a jej fyziologicky prijateľné soli.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, v ktorej jedna zo skupín Y je atóm uhlíka, ktorý nesie skupinu všeobecného vzorca (II),
R°-(CH2)„-O- (II) a žiadna, jedna alebo dve zo skupín Y sú atómy dusíka, a zvyšné skupiny Y sú atómy uhlíka, ktoré nesú skupinu R1, kde skupiny Y sú navzájom nezávislé a sú totožné alebo rozdielne,
A je skupina R4R5N-, kje 3, n je 2,
R° je fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvomi totožnými alebo rozdielnymi substituentmi, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach, a jej fyziologicky prijateľné soli.
7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa spoja zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), (V), (VI) a (VII),
SK578-2002A 1999-10-30 2000-10-21 N-Guanidinoalkylamidy, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK286856B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99121623A EP1095933A1 (en) 1999-10-30 1999-10-30 Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
PCT/EP2000/010395 WO2001032611A1 (en) 1999-10-30 2000-10-21 N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5782002A3 SK5782002A3 (en) 2002-10-08
SK286856B6 true SK286856B6 (sk) 2009-06-05

Family

ID=8239305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK578-2002A SK286856B6 (sk) 1999-10-30 2000-10-21 N-Guanidinoalkylamidy, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6472562B1 (sk)
EP (2) EP1095933A1 (sk)
JP (1) JP4658430B2 (sk)
KR (1) KR100981593B1 (sk)
CN (1) CN1249026C (sk)
AR (1) AR026257A1 (sk)
AT (1) ATE264837T1 (sk)
AU (1) AU776797B2 (sk)
BR (1) BR0015186A (sk)
CA (1) CA2389412C (sk)
CZ (1) CZ301855B6 (sk)
DE (1) DE60010113T2 (sk)
DK (1) DK1228039T3 (sk)
EE (1) EE05168B1 (sk)
ES (1) ES2220553T3 (sk)
HK (1) HK1050673A1 (sk)
HR (1) HRP20020372B1 (sk)
HU (1) HUP0203627A3 (sk)
IL (2) IL149209A0 (sk)
ME (1) MEP54708A (sk)
MX (1) MXPA02003805A (sk)
NO (1) NO328016B1 (sk)
NZ (1) NZ518607A (sk)
PL (1) PL203859B1 (sk)
PT (1) PT1228039E (sk)
RS (1) RS50471B (sk)
RU (1) RU2253651C2 (sk)
SI (1) SI1228039T1 (sk)
SK (1) SK286856B6 (sk)
TR (1) TR200201181T2 (sk)
WO (1) WO2001032611A1 (sk)
ZA (1) ZA200203294B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004031736D1 (de) * 2003-07-04 2011-04-21 Lonza Ag Verbessertes verfahren für festphasensynthese
KR102271404B1 (ko) 2007-09-28 2021-07-02 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 인자 Ｘａ 저해제에 대한 안티도트 및 그것을 사용하는 방법
US8268783B2 (en) 2007-09-28 2012-09-18 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor Xa inhibitors and methods of using the same
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
CA2743496C (en) 2008-11-14 2018-03-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same in combination with blood coagulating agents
CA2767858C (en) * 2009-07-15 2019-02-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulation of antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
TWI659956B (zh) 2011-01-10 2019-05-21 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
BR112018077021A2 (pt) 2016-06-24 2019-04-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. terapias de combinação
CN110357800B (zh) * 2018-04-09 2022-07-26 青岛海生洋润生物科技有限公司 脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN115317474A (zh) * 2021-05-10 2022-11-11 中国海洋大学 一种苯酰胍衍生物在用于制备预防和治疗神经系统疾病或心血管系统疾病的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08506225A (ja) 1993-01-20 1996-07-02 ジョン アリグザンドロビクス，ピーター ラインモニタシステム
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
NZ284977A (en) 1994-04-26 1998-09-24 Selectide Corp Factor xa enzyme inhibitor
ES2193202T3 (es) * 1994-12-02 2003-11-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nuevo derivado de amidinonaftilo o sal de este.
US6342504B1 (en) * 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
CA2301559A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Norihiko Kikuchi 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
KR100608472B1 (ko) 1997-12-24 2006-08-09 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인자 Ｘａ의 억제제로서의 인돌 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO1999037643A1 (fr) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques a fusion benzenique ou sels de ceux-ci
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
AU776773B2 (en) * 1999-05-05 2004-09-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Novel catechols as antimicrobial agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2389412A1 (en) 2001-05-10
JP2003513066A (ja) 2003-04-08
NZ518607A (en) 2003-10-31
HUP0203627A2 (hu) 2003-03-28
HRP20020372B1 (en) 2011-01-31
CN1387508A (zh) 2002-12-25
CA2389412C (en) 2009-12-01
CZ20021489A3 (cs) 2002-07-17
DE60010113D1 (de) 2004-05-27
CN1249026C (zh) 2006-04-05
SI1228039T1 (en) 2004-10-31
EP1228039B1 (en) 2004-04-21
EE200200199A (et) 2003-06-16
SK5782002A3 (en) 2002-10-08
MEP54708A (en) 2011-05-10
HK1050673A1 (en) 2003-07-04
NO20022022D0 (no) 2002-04-29
AR026257A1 (es) 2003-02-05
HUP0203627A3 (en) 2004-12-28
PL203859B1 (pl) 2009-11-30
RS50471B (sr) 2010-03-02
KR100981593B1 (ko) 2010-09-13
DE60010113T2 (de) 2005-05-04
IL149209A (en) 2007-06-03
WO2001032611A1 (en) 2001-05-10
US6664393B2 (en) 2003-12-16
AU1026501A (en) 2001-05-14
PT1228039E (pt) 2004-09-30
EE05168B1 (et) 2009-06-15
YU29702A (sh) 2005-06-10
BR0015186A (pt) 2002-07-23
RU2253651C2 (ru) 2005-06-10
CZ301855B6 (cs) 2010-07-14
ES2220553T3 (es) 2004-12-16
PL354808A1 (en) 2004-02-23
TR200201181T2 (tr) 2002-09-23
NO20022022L (no) 2002-04-29
AU776797B2 (en) 2004-09-23
ATE264837T1 (de) 2004-05-15
MXPA02003805A (es) 2004-10-15
IL149209A0 (en) 2002-11-10
US20030162967A1 (en) 2003-08-28
DK1228039T3 (da) 2004-08-16
US6472562B1 (en) 2002-10-29
JP4658430B2 (ja) 2011-03-23
EP1228039A1 (en) 2002-08-07
RU2002114041A (ru) 2004-01-20
EP1095933A1 (en) 2001-05-02
KR20020047310A (ko) 2002-06-21
NO328016B1 (no) 2009-11-09
ZA200203294B (en) 2003-01-29
HRP20020372A2 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286337C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ (ТИО)МОЧЕВИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФАКТОР VIIa, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JP4231403B2 (ja) 抗蛋白分解活性を有する尿素誘導体
SK286856B6 (sk) N-Guanidinoalkylamidy, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
AU2002233206B2 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
JP4546683B2 (ja) ファクターＶＩＩａ阻害剤
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131021