TWI659956B - 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 - Google Patents

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Abstract

本發明描述調節激酶活性(包括PI3激酶活性)之化學化合物之多晶形式，及化合物、醫藥組合物及治療與激酶活性(包括PI3激酶活性)相關之疾病及病狀之方法。本發明亦提供用於製備化合物、其多晶形式及其醫藥組合物之方法。

Description

製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
細胞活性可由刺激或抑制細胞內事件之外部訊號調節。將刺激或抑制訊號傳輸至細胞中及細胞內以引發細胞內反應之過程稱為訊號轉導。在過去數十年中，已闡明訊號轉導事件之級聯並發現其在各種生物學反應中起著重要作用。訊號轉導途徑中各個部分之缺陷可解釋許多疾病，包括諸多形式之癌症、發炎病症、代謝病症、血管及神經元疾病(Gaestel等人Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一類重要訊號傳遞分子。激酶可大體分為蛋白質激酶及脂質激酶，而某些激酶展現出雙重特異性。蛋白質激酶為磷酸化其他蛋白質及/或其自身(即，自磷酸化)之酶。蛋白質激酶基於其底物之利用可大體分為三大群組：主要在酪胺酸殘基上磷酸化底物之酪胺酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)、主要在絲胺酸及/或蘇胺酸殘基上磷酸化底物之絲胺酸/蘇胺酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、及在酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基上磷酸化底物之雙重特異性激酶。
脂質激酶為催化脂質磷酸化作用之酶。該等酶及產生之磷酸化脂質及脂質衍生之生物學上活性有機分子在包括細胞增殖、遷移、黏附及分化之許多不同生理過程中起作用。某些脂質激酶與膜相連且催 化包含於細胞膜或與細胞膜相連之脂質之磷酸化作用。該等酶之實例包括磷酸肌醇激酶(例如，PI3-激酶、PI4-激酶)、二醯基甘油激酶、及神經鞘胺醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)構成磷酸化磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上之3'-OH基團之獨特且保守之細胞內脂質激酶家族。PI3K家族包含15種具有不同底物特異性、表現型式及調節模式之激酶。I類之PI3Ks(p110α、p110β、p110δ及p110γ)通常經酪胺酸激酶或G蛋白質偶聯受體活化產生名為PIP3之脂質產物，該PIP3雇傭下游效應子，諸如在Akt/PDK1途徑、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶(GTPase)中之情形。II類及III類之PI3Ks在經由PI(3)P及PI(3,4)P2合成之細胞內運輸(trafficking)中起重要作用。
PI3K訊號傳遞途徑為人類癌症中突變程度最高之系統之一。PI3K訊號傳遞在許多其他人類疾病中亦為關鍵因素。PI3K訊號傳遞涉及許多疾病狀態，包括過敏性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸道疾病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化、哮喘、與糖尿病併發症相關之疾病、及諸如急性冠狀動脈症候群之心血管系統發炎性併發症。
許多PI3Ks抑制劑已經產生。雖然該等化合物起初經常以溶於溶液時評價其活性，但諸如多晶型現象之固態特性亦起重要作用。諸如PI3K抑制劑之原料藥之多晶形式可具有不同的物理化學性質，包括結晶度、熔點、化學反應性、溶解度、溶解率、光學及機械性質、蒸氣壓、及密度。該等性質直接影響原料藥及成品藥之加工或製造能力。此外，多晶型現象經常為對各個生產商之成品藥之「相同性」進行監管審查之要素。舉例而言，已在諸如苯甲香豆醇鈉(warfarin sodium)、啡莫替定(famotidine)及雷尼替定(ranitidine)之化合物中進行多晶型現象之評價。多晶型現象可影響諸如激酶抑制劑之成品藥之品 質、安全性及/或功效。因此，致力於PI3K抑制劑多晶形式及PI3K抑制劑多晶形式之製備方法之研究係為活性藥物成分(APIs)之開發中顯著有益的研究領域。
此外，PI3K抑制劑已用於治療多種人類疾病及病症(例如臨床試驗中)。當前的優良藥品製造規範(GMP)對意欲在人類中使用之原料藥之生產適用。就地需要控制雜質含量並保證生產之API產品始終滿足其預定規格之程序。因此，對適於人類使用且尤其具有安全、可調、高效、經濟可行及/或具有其他理想性質之PI3K抑制劑之製備方法，尤其商業規模上之製備方法存在顯著需要。在其他實體中，本文揭示了解決該等需要並提供例示性優點之PI3K抑制劑多晶形式。
在一實施例中，本文提供式(I)化合物之多晶形式： 本文將其稱為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J，或式(I)化合物，或其鹽、溶劑合物或水合物之非晶形式；或提供其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，式(I)化合物之多晶形式可為結晶形式、部分結晶形式、非晶形式或結晶形式及/或非晶形式之混合物。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法： 在一實施例中，該方法包含以下步驟中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個，或8個以上的步驟： 其中：X係選自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基及-O-SO2-甲基；PG1係選自苯甲基、經取代之苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、經取代之乙氧基羰基、9-茀基氧基羰基、經取代之9-茀基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、三異丙基矽烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-異丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基； PG2係選自甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基；及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式C之方法： 其中該方法包含：(i)使包含式(I)化合物之至少一種非晶形C之多晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物的組合物暴露於非無水之條件歷時一段足以使非晶形C之多晶形式的總量之至少約50%轉化成式(I)化合物之形式C的時 間；及(ii)回收該多晶形式C。
在一實施例中，非無水之條件包括諸如呈水蒸氣及/或液態水形式之水。在一實施例中，非無水之條件包括包含非水溶劑及液態水之溶劑系統。在一實施例中，非水溶劑為水互溶溶劑。舉例而言，液態水可以溶劑系統之體積計，以約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%之量存在。在一實施例中，液態水係以溶劑系統之體積計，以介於約10%與約50%之間之量存在。
在一實施例中，非無水之條件包括包含水(約90% v/v)及異丙醇(例如約10% v/v)之溶劑系統。在一實施例中，非無水之條件包括包含水及乙醇之溶劑系統。在一實施例中，非無水之條件包括包含水及水互溶溶劑之溶劑系統，該水互溶溶劑尤其諸如(例如)C1-C4醇、丙酮、乙腈。在一實施例中，水互溶溶劑為醇，尤其諸如(例如)甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、乙二醇。在一實施例中，本文提供之溶劑系統中的水與水互溶溶劑之比率為約50：1、約40：1、約30：1、約20：1、約10：1、約9：1、約8：1、約7：1、約6：1、約5：1、約4：1、約3：1、約2：1、約1：1、約1：2、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：20、約1：30、約1：40或約1：50 v/v。在一實施例中，本文提供之溶劑系統中的水與水互溶溶劑之比率為約50：1至約1：1、約40：1至約1：1、約30：1至約1：1、約20：1至約1：1、約10：1至約1：1、約9：1至約1：1、約8：1至約1：1、約7：1至約1：1、約6：1至約1：1、約5：1至約1：1、約4：1至約1；1、約3：1至約3：1、約2：1至約1：2、約1：1至約1：4、約1：1至約1：5、約1：1至約1：6、約1：1至約 1：7、約1：1至約1：8、約1：1至約1：9、約1：1至約1：10、約1：1至約1：20、約1：1至約1：30、約1：1至約1：40或約1：1至約1：50 v/v。
在一實施例中，非晶形C之多晶形式為式(I)之化合物之固體形式(例如，結晶形式、非晶形式或結晶形式及/或非晶形式之混合物)或其鹽、溶劑合物或水合物，該固體形式並非式(I)化合物之多晶形式C。在一實施例中，非晶形C之多晶形式為式(I)化合物之形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物；或其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，非晶形C之多晶形式可包含至少約50重量%的式(I)化合物之多晶形式A。在一實施例中，非晶形C之多晶形式(例如，形式A或形式B)可由包含形式C之組合物獲得。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式C之方法： 其中該方法包含：(i)將式(Ia)化合物： 其中PG2係選自以下者之保護基：甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基；與移除保護基PG2之一或多種試劑組合以形成式(I)化合物；及(ii)回收式(I)化合物之多晶形C；其中步驟(i)及(ii)中之至少一個步驟係於非無水之條件下發生。
在一些實施例中，移除保護基PG2之一或多種試劑包括但不限於：酸，諸如HCl、HBr及TFA；碳酸鹽鹼，諸如Na2CO3及K2CO3；氫氧化物鹼，諸如NaOH及KOH；鋰鹼，諸如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、正丁基鋰、正戊基鋰及正己基鋰；氧化劑，諸如硝酸鈰銨；氫化條件，諸如環己二烯/Pd黑及H2/碳載Pd；TBAF及BF3．Et2O。在一實施例中，非無水之條件包括諸如呈水蒸氣及/或液態水形式之水。在一實施例中，如本文其他處所述，非無水之條件包括包含非水溶劑及液態水之溶劑系統。
在某些實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之多晶形式C。在某些實施例中，本文提供式(I)化合物之固體形式，其包含式(I)化合物之形式C。在某些實施例中，本文提供式(I)化合物之固體形式，其包含實質上純的式(I)化合物之形式C。在一實施例中，形式C可以在約10.4、約13.3及約24.3度2θ處之X射線粉末繞射(XRPD)峰來表徵。在某些實施例中，形式C係以包含約208℃處之吸熱之示差掃描量熱分析(DSC)來表徵。在其他實施例中，形式C係以包含約208℃處之吸熱及約222℃處之放熱以及約280℃處之吸熱的示差掃描量熱分析(DSC)來表徵。在某些實施例中，形式C可由熱解重量分析來表徵，其中所觀察到之重量損失百分比於約80℃下為約1.7%及於約190℃下為約0.2%。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式A之方法： 其中該方法包含：(i)將式(Ia)化合物： 其中PG2係選自以下者之保護基：甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基；與移除保護基PG2之一或多種試劑組合以形成式(I)化合物；及(ii)回收式(I)化合物之多晶形A。
在一些實施例中，步驟(ii)可包括式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物自單溶劑系統或自多溶劑系統之再結晶，該多溶劑系統並不同時含有乙酸乙酯及己烷。在某些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：將式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物溶於單溶劑系統或多溶劑系統，移除殘餘固體物質以產生液體溶液，將該液體溶液以一定速率冷卻以實現形式A之結晶，及自該液體溶液回收形式A。
在一些實施例中，移除保護基PG2之一或多種試劑包括但不限於：酸，諸如HCl、HBr及TFA；碳酸鹽鹼，諸如Na2CO3及K2CO3；氫氧化物鹼，諸如NaOH及KOH；鋰鹼，諸如甲基鋰、乙基鋰、丙基 鋰、正丁基鋰、正戊基鋰及正己基鋰；氧化劑，諸如硝酸鈰銨；氫化條件，諸如環己二烯/Pd黑及H2/碳載Pd；TBAF及BF3．Et2O。
在一實施例中，本文提供一種組合物，其包含式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一實施例中，該組合物包含多晶形式C。在一實施例中，該組合物包含式(I)化合物之多晶形式C及至少一種非晶形C之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之混合物。舉例而言，在某些實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式A。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式B。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式D。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式E。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式F。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式G。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式H。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式I。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式J。在其他實施例中，該組合物可包含式(I)化合物之多晶形式C及非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，多晶形式C與非晶形C之多晶形式之總量的比率為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大 於約8：1或大於約9：1。在一實施例中，包含形式C之組合物為醫藥組合物。在一實施例中，該組合物包含至少約98重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一實施例中，該組合物包含式(I)化合物之多晶形式A及至少一種非晶形A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之多晶形式之混合物。舉例而言，在某些實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式B。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式C。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式D。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式E。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式F。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式G。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式H。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式I。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式J。在其他實施例中，該組合物可包含式(I)化合物之多晶形式A及非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，多晶形式A與非晶形A之多晶形式之總量的比率為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1或大於約9：1。在一實施例中，多晶形式A與非晶形A之多晶形式之總量的比率為小於約1：1、小於約2：1、小於約3：1、小於約4：1、小於約5：1、小於約6：1、小於約7：1、小於約8：1或小於約9：1。在一實施例中，包含形式A之組合物為醫藥組合物。在一實施例中，該組合物包含至少約98重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一實施例中，本文提供之組合物為包含式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之固體劑型。在一實施例中，本文提供之組合物為包 含式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之單一單位劑型。在一實施例中，本文提供之組合物為錠劑或膠囊。在一實施例中，本文提供之組合物為膠囊。
在一實施例中，本文提供之組合物包含治療有效量之式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，治療有效量為約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約600、約700、約800、約900或約1000mg或1000mg以上。在一實施例中，本文提供之組合物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，本文提供之組合物包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(例如)微晶纖維素、交聯普維酮及/或硬脂酸鎂。在一實施例中，本文提供之組合物為直接釋放劑型。在一些實施例中，本文提供之組合物為硬明膠膠囊。在一些實施例中，本文提供之組合物為軟明膠膠囊。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之形式C。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之形式A。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之非晶形式。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之兩種或兩種以上多晶形式(例如，如本文所述之多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I及J)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之混合物。
在其他實施例中，本文提供之組合物為包含羧甲基纖維素及水之懸浮液。在一實施例中，本文提供之組合物可進一步包含一或多種 賦形劑，諸如聚山梨醇酯、聚乙二醇、環糊精、右旋糖、N-甲基吡咯啶酮、pH緩衝劑、稀鹽酸、12-羥基硬脂酸之聚氧乙烯酯，或其兩種或兩種以上之混合物。可用於示範性調配物之其他賦形劑包括但不限於：填充劑，諸如乳糖、甘露醇、澱粉、山梨糖醇、蔗糖、磷酸氫鈣及微晶纖維素；崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉；助流劑，諸如膠體二氧化矽、二氧化矽、矽酸鎂及滑石；潤滑劑，諸如硬脂基反丁烯二酸鈉及硬脂酸；及界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、Tween® 80及Lutrol®。
在一實施例中，本文提供之組合物係用於治療PI3K相關之病症(例如本文其他處所述或此項技術中已知之疾病或病症)。在一實施例中，本文提供之組合物係用於抑制PI3K激酶活性。如本文揭示之該等方法及其他方法中之式(I)化合物之功效已於(例如)US 2009/0312319中描述。
在一實施例中，本文提供一種治療PI3K相關病症(例如本文其他處所述或此項技術中已知之疾病或病症)之方法，其中該方法包含向需要治療之個體投與式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，本文提供一種治療PI3K相關病症之方法，其中該方法包含向需要治療之個體投與式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，本文提供一種治療PI3K相關病症之方法，其中該方法包含向需要治療之個體投與本文提供之組合物。在一實施例中，該方法包含向需要治療之個體經口、非經腸或局部地投與式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或其組合物。在一實施例中，該方法包含共同投與一或多種額外治療劑或用一或多種額外療法(例如放射療法或外科手術)來治療個體。
第1圖展示多晶形式A之X射線粉末繞射(XRPD)。
第2圖展示多晶形式B之XRPD。
第3圖展示多晶形式C之XRPD。
第4圖展示多晶形式D之XRPD。
第5圖展示多晶形式E之XRPD。
第6圖展示多晶形式F之XRPD。
第7圖展示多晶形式G之XRPD。
第8圖展示多晶形式H之XRPD。
第9圖展示多晶形式I之XRPD。
第10圖展示多晶形式J之XRPD。
第11圖展示非晶形之式(I)化合物之XRPD。
第12圖展示多晶形式A之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。
第13圖展示多晶形式B之DSC。
第14圖展示多晶形式C之DSC。
第15圖展示多晶形式D之DSC。
第16圖展示多晶形式E之DSC。
第17圖展示多晶形式F之DSC。
第18圖展示多晶形式G之DSC。
第19圖展示多晶形式H之DSC。
第20圖展示多晶形式I之DSC。
第21圖展示多晶形式J之DSC。
第22圖展示多晶形式A之DSC熱譜及熱解重量分析(TGA)。
第23圖展示多晶形式C之兩個DSC熱譜。
第24圖展示多晶形式F之DSC及TGA。
第25圖展示一組對在各種溶劑中形成結晶固體而言來測試之鹽。
第26圖展示式(I)化合物之多晶形式G MTBE(第三丁基甲醚)溶劑合物之單晶X射線結構。
第27圖展示多晶形式C之FT-IR光譜。
第28圖展示多晶形式C之1H-NMR光譜。
第29圖展示多晶形式C之13C-NMR光譜。
第30圖展示多晶形式C之動力蒸氣吸著(DVS)分析。
第31圖展示含有多晶形式C之膠囊之代表性溶解概況。
本揭示案之某些特徵與附加申請專利範圍中之具體特徵一起闡述。參閱下文闡述說明性實施例之詳細描述可獲得對本揭示案之各種特徵及/或優點之理解。
雖然本揭示案之各種實施例已於本文中展示並描述，但是熟習此項技術者將明白該等實施例僅以舉例方式提供。在不脫離本揭示案之情況下，熟習此項技術者將思及許多變化、改變及替換。應理解，可根據本揭示案來使用本文所述之實施例之各種替代方案。
I. 定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語之含義與熟習此項技術者通常所理解的相同。
如本說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另外清楚地指定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。
當本文對諸如分子量之物理性質或諸如化學式之化學性質使用範圍時，範圍之所有組合及子組合及其中之特定實施例皆欲予以包括。在提及數字或數值範圍時之術語「約」意謂所提及之數字或數值範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，因此數字或數值範圍可(例如)在所述數字或數值範圍之1%與15%之間、在1%與10%之間、在1%與5%之間、在0.5%與5%之間以及在0.5%與1%之間變化。 如本文所揭示，數字或數值範圍之前以術語「約」修飾之每種情況亦包括給定數字之實施例。舉例而言，「約3℃」揭示溫度為「3℃」之實施例。術語「約」及「大致」可完全於本揭示案全篇中互換使用。術語「在(介於)...之間」包括該範圍之兩個極限之端點數字。舉例而言，由「在(介於)3與5之間」描述之範圍包括數字「3」及「5」。
如本文所使用且除非另外規定，否則「藥劑」或「生物活性劑」或「第二活性劑」係指生物化合物、醫藥化合物或化學化合物或其他部分。非限定性實例包括簡單或複雜的有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化學治療化合物。各種化合物可為合成化合物，例如，小分子及寡聚物(例如，寡肽及寡核苷酸)及基於各種核心結構之合成有機化合物。此外，諸如植物或動物萃取物及類似物之各種天然來源可提供用於篩選之化合物。熟習此項技術者可易認識到，對於本揭示案之藥劑之結構性質並無限制。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「促效劑」係指具有引發或增強靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論增強或引發該靶蛋白質之活性抑或表現。因此，術語「促效劑」定義於靶蛋白質之生物作用之上下文中。雖然本文提供之促效劑可特異地與靶相互作用(例如，與靶結合)，但是藉由與訊號轉導路徑之其他成員相互作用來引發或增強靶蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括於該定義之內，該靶蛋白質為該訊號轉導路徑中之一員。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用，且其係指具有抑制靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論抑制該靶蛋白質之活性抑或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」定義於靶蛋白質之生物作用之上下文中。雖然本文提供之拮抗劑可特異地與靶相互作用(例如，與靶結合)，但是藉由與訊號 轉導路徑之其他成員相互作用來抑制靶蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括於該定義之內，該靶蛋白質為該訊號轉導路徑中之一員。在一實施例中，藉由拮抗劑抑制之生物活性與腫瘤之發育、生長或傳播，或(例如)如自體免疫疾病中顯示之不當免疫反應相關。
如本文所使用且除非另外規定，否則「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化學療劑」係指適用於治療贅生病狀之任何藥劑。一類抗癌劑包含化學療劑。如本文所使用且除非另外規定，否則「化學療法」意謂藉由各種方法，包括靜脈內、經口、肌肉內、腹腔內、膀胱內、皮下、經皮、經口頰或吸入或以栓劑形式向癌症患者投與之一或多種化學治療藥物及/或其他藥劑。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「細胞增殖」係指細胞數量由於分化而改變之現象。在一實施例中，該術語亦涵蓋細胞生長，細胞形態因該細胞生長而與增殖性訊號一致地改變(例如，細胞尺寸增大)。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「共同投與」、「與...組合投與」及其語法上之等價術語涵蓋向動物同時或連續投與兩種或兩種以上藥劑。在一實施例中，藥劑及/或其代謝物同時存在於動物中。在一實施例中，共同投與包括以單獨組合物同時投與，以單獨組合物在不同時間投與或以存在兩種藥劑之組合物來投與。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「有效量」或「治療有效量」係指足以實現所欲應用或實現(包括但不限於)如本文所定義之疾病治療之本文所述的化合物量。治療有效量可取決於所欲應用(活體外或活體內)或待治療之個體及疾病病狀，例如，該個體之體重及年齡、該疾病病狀之嚴重性、投與方式及類似者而變化，其皆可由一般技藝人士決定。術語亦可用於誘導靶細胞中之特定反應之劑量，例如，誘導血小板黏著力之降低及/或細胞遷移之劑量。指定劑量將 取決於所選特定化合物、所遵照之給藥方案、投藥定時(無論是否與其他化合物組合投與)、投與化合物之組織及運載化合物之物理傳遞系統而變化。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「治療」、「減輕」及「改善」可於本文中互換使用，且係指用於獲得有益或所要結果(包括但不限於，治療益處及/或預防益處)之方法。在一實施例中，治療益處意謂根除或改善正在治療之隱伏病症。在一實施例中，治療益處係由與隱伏病症相關之生理學症狀中一或多個症狀之根除或改善來達成，以使得在患者中觀察到改善，儘管患者可仍受該隱伏病症之折磨。就預防益處而言，可將組合物投與冒有發展特定疾病之風險之患者，或投與報導疾病之生理學症狀中一或多個症狀之患者，即使已進行或尚未進行該疾病之診斷。
如本文所使用且除非另外規定，否則「治療效應」涵蓋如本文所述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或病狀之出現，延遲或消除疾病或病狀之症狀發作，減緩、停止或逆轉疾病或病狀之進程或其任何組合。
如本文所使用且除非另外規定，否則「訊號轉導」為將刺激或抑制訊號傳輸至細胞內以引出細胞內反應之過程。訊號轉導路徑之調節劑係指調節映射至相同特異訊號轉導路徑之一或多種細胞蛋白質之活性之化合物。調節劑可增大(促效劑)或遏止(拮抗劑)訊號傳遞分子之活性。
如本文所使用且除非另外規定，否則應用於生物活性劑時之術語「選擇性抑制」或「選擇性地抑制」係指經由與靶之直接或相互地相互作用，與脫靶訊號傳遞活性相比，藥劑選擇性地降低靶訊號傳遞活性之能力。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「活體內」係指發生 於個體身體內之事件。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「活體外」係指發生於個體身體外之事件。舉例而言，活體外檢定涵蓋在個體檢定外運作之任何檢定。活體外檢定涵蓋檢定中使用存活或死亡細胞的基於細胞之檢定。在一實施例中，活體外檢定亦涵蓋檢定中不使用完整細胞的無細胞檢定。
預期進行投藥之「個體」包括但不限於人類(亦即，任何年齡群之男性或女性，例如幼年個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如，年輕人、中年人或老人)及/或其他靈長類動物(例如，獼猴、恒河猴)；哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或犬；及/或禽類，包括商業相關的鳥類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。
如本文所使用且除非另外規定，否則「放射療法」意謂使用行醫者所知之常規方法及組合物，使患者暴露於輻射發射極，諸如發射α粒子之放射性核種(例如，錒及釷放射性核種)；低線性能量轉移(LET)輻射發射極(例如，β發射極)；轉化電子發射極(例如，鍶-89及釤-153-EDTMP)；或高能輻射，包括而不限於x射線、γ射線及中子。
如本文所使用，術語「組合」係指使一或多個化學實體與另一或多個化學實體進行締合。組合包括將一或多種化合物添加至一或多種化合物(相同或其他化學實體)之固體、液體或氣體混合物或液體溶液或多相液體混合物中之方法。組合動作包括一或多種化合物與一或多種化合物(相同或其他化學實體)反應(例如，鍵形成或斷裂；鹽形成、溶劑合物形成、螯合或其他不改變鍵之締合)之方法。組合動作可包括一或多種化合物諸如藉由異構化(例如，互變異構化、一種異構體自另一種異構體之解析、外消旋作用)之改變。
如本文所使用，術語「回收」包括但不限於藉由在如本文所揭 示之方法步驟期間及/或之後的收集來獲得一或多種化合物之操作，及藉由在如本文所揭示之方法步驟期間或之後將一或多種化合物自一或多種其他化學實體分離來獲得一或多種化合物之操作。術語「收集」係指此項技術中已知用於該目的之任何操作，包括但不限於自固體傾析母液以獲得一或多種化合物，及蒸發溶液或其他混合物中之液體介質以得到包括一或多種化合物之固體、油或其他殘餘物。固體可為結晶體、非結晶體、部分結晶體、非晶形物，其含有一或多種多晶形式，即具有變化粒徑、具有均一粒徑以及此項技術中已知之其他特徵之顆粒狀粉末。油可在顏色及黏度上變化，且包括呈非均質混合物一或多種固體形式，以及此項技術中已知之其他特徵。術語「分離」係指此項技術中已知用於該目的之任何操作，包括但不限於使用(例如)晶種結晶或無種結晶或其他沈澱技術(例如，將反溶劑添加至溶液以誘導化合物沈澱；加熱溶液，隨後冷卻以誘導化合物沈澱；用器具刮動溶液表面以誘導化合物沈澱)及蒸餾技術自溶液或混合物分離一或多種化合物。回收一或多種化合物可包括製備其鹽、溶劑合物、水合物、螯合物或其他錯合物，隨後如上文所述收集或分離。
如本文所使用，所揭示之式(I)的「醫藥學上可接受形式」包括但不限於其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物，及其混合物。因此，術語「化學實體」亦涵蓋醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物，及其混合物。在一些實施例中，所揭示之式(I)的醫藥學上可接受形式包括其鹽、溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受形式為醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在全面之醫學判斷範圍內，適用於接觸個體之組織而無異常毒性、刺激、過敏反應 及類似反應且與合理的利益/風險比率相當之彼等鹽。此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。本文提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括由適合的無機及有機酸及鹼衍生之彼等鹽。可衍生鹽之無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似無機酸。可衍生鹽之有機酸包括但不限於乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及類似有機酸。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽為與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸，或與諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸，或藉由使用諸如離子交換之用於此項技術中的其他方法所形成之具有胺基之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似鹽。在一些實施例中，可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及類似有機酸。
由適當的鹼衍生之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。可衍生鹽之無機鹼包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似無機鹼。可衍生鹽之有機鹼包括但不限於一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生的經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及類似有機鹼，實例包括但不限於異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽為銨、鉀、鈉、鈣或鎂鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用平衡離子形成之胺陽離子，該等平衡離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。可衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生的經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及類似有機鹼，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。雙鹽(亦即，兩種平衡離子)及高級鹽(例如，三種或三種以上之平衡離子)涵蓋於醫藥學上可接受之鹽之含義內。
此外，若本揭示案之化合物以酸加成鹽獲得，則遊離鹼可藉由鹼化酸性鹽之溶液獲得。相反地，若產物為遊離鹼，則酸加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽，可根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將遊離鹼溶於適合的有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生。熟習此項技術者會瞭解可用於製備無毒的醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。
在某些實施例中，醫藥學上可接受形式為「溶劑合物」(例如，水合物)。如本文所使用，術語「溶劑合物」係指進一步包括藉由非 共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之量的溶劑之化合物。溶劑合物可為所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在溶劑為水之情況下，溶劑合物為「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物為(例如)可包括1至約100、或1至約10、或1至約2、3或4個溶劑或水分子之錯合物。在一些實施例中，水合物可為通道水合物(channel hydrate)。應理解，如本文所使用之術語「化合物」涵蓋化合物及化合物之溶劑合物，以及其混合物。
如本文所使用且除非另外規定，否則「前藥」意欲指示可於生理條件下轉化成或藉由溶劑分解成本文所述之生物活性化合物之化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥學上可接受之生物活性化合物的前驅物。前藥可在向個體投與時為非活性的，但可於活體內(例如)藉由水解轉化成活性化合物。在一些實施例中，前藥化合物常常提供以下優點：在哺乳動物生物體中之可溶性、組織相容性或延遲釋放性(參見(例如)，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9頁，21-24(Elsevier,Amsterdam))。Higuchi,T.等人，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」A.C.S.Symposium Series，第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供前藥之論述，兩個文獻皆以引用之方式全部併入本文。術語「前藥」亦意欲包括任何共價鍵結之載劑，當向哺乳動物個體投與該前藥時，該等載劑活體內釋放活性式(I)。如本文所述之活性化合物之前藥可藉由修飾存在於活性式(I)中之官能基來製備，以使得該等修飾以常規操作或於活體內分解成母活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基或巰基與當向哺乳動物個體投與活性式(I)之前藥時分解以分別形成遊離羥基、遊離胺基或遊離巰基之任何基團鍵結的化合物。前藥之實例包括但不限於活性化合物中之醇的乙鹽酸、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物；或活性化合物 中之胺官能基的乙醯胺、甲醯胺及苯甲醯胺衍生物，及類似物。前藥之其他實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分之化合物。前藥可通常使用熟知方法，諸如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版，1995)及Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier,New York,1985)中描述之彼等方法來製備。
舉例而言，若所揭示之化合物或該化合物之醫藥學上可接受形式含有羧酸官能基，則前藥可包含由諸如以下者之基團置換酸基之氫原子而形成的醫藥學上可接受之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)-乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯啶-或嗎啉基(C2-C3)烷基。
類似地，若所揭示之化合物或該化合物之醫藥學上可接受形式含有醇官能基，則前藥可由諸如以下者之基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳醯基及α-胺醯基，或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基獨立地選自天然產生的L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式之碳水化合物之羥基產生的基團)。
若所揭示之式(I)化合物或式(I)之醫藥學上可接受形式併入胺官能基，則前藥可由諸如以下者之基團置換胺基之氫原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R及R'各獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苯甲基、天然α-胺醯基或天然α-胺醯基-天然α-胺醯基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H)、(C1-C6)烷基或苯甲基、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基)、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基、嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基。
在某些實施例中，醫藥學上可接受形式為異構體。「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。「立體異構體」為僅於原子之空間排列上不同之異構體。如本文所使用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體。舉例而言，「異構體」包括幾何雙鍵順式及反式異構體，亦稱為E-異構體及Z-異構體；R-對映體及S-對映體；非鏡像異構體、(d)-異構體及(l)-異構體、其外消旋混合物；及該等異構體之其他混合物，皆落入本揭示案之範疇內。
圍繞碳-碳雙鍵之取代基可另外稱為「順式」或「反式」，其中「順式」表示該雙鍵相同側上之取代基而「反式」表示該雙鍵相對側上之取代基。圍繞碳環之取代基之排列亦可指定為「順式」或「反式」。術語「順式」表示環平面之相同側上之取代基，而術語「反式」表示環平面之相對側上之取代基。其中取代基佈置於環平面之相同側及相對側上之化合物之混合物指定為「順/反式」。
「鏡像異構體」乃彼此為不重疊鏡像之一對立體異構體。一對鏡像異構體以任何比例之混合物可稱為「外消旋」混合物。術語「(±)」用於在適當時代表外消旋混合物。「非鏡像異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。絕對立體化學係 根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來規定。當式(I)為鏡像異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S來規定。絕對構型未知之經解析化合物可取決於其於鈉D線之波長下旋轉面偏光(plane polarized light)之方向(右旋或左旋)來指定。某些本文所述之化合物含有一或多個不對稱中心且可因此產生鏡像異構體、非鏡像異構體及可就各不對稱原子處之絕對立體化學而言定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。本發明化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有該等可能的異構體，包括外消旋混合物、實質上光學上純的形式及中間體混合物。光學活性的(R)-及(S)-異構體可(例如)使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備，或使用習知技術進行解析。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「立體異構純的」意謂包含化合物之立體異構體且實質上不含化合物之其他立體異構體之組合物或物質。舉例而言，包含具有一個對掌性中心之化合物的立體異構純的組合物實質上不含該化合物之相對的鏡像異構體。包含具有兩個對掌性中心之化合物的立體異構純的組合物實質上不含該化合物之其他立體異構體(例如，非鏡像異構體或鏡像異構體，或同側異構體或反側異構體，或順式異構體或反式異構體)。典型立體異構純的化合物包含大於約80重量百分比之化合物的一種立體異構體及小於約20重量百分比之化合物的其他立體異構體，大於約90重量百分比之化合物的一種立體異構體及小於約10重量百分比之化合物的其他立體異構體，大於約95重量百分比之化合物的一種立體異構體及小於約5重量百分比之化合物的其他立體異構體，或大於約97重量百分比之化合物的一種立體異構體及小於約3重量百分比之化合物的其他立體異構體。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「鏡像異構純的」意謂包含具有一或多個對掌性中心之化合物的立體異構純的組合物。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「鏡像異構過量」及「非鏡像異構過量」可於本文中互換使用。在一些實施例中，具有單個立體中心之化合物可稱為以「鏡像異構過量」存在，而具有至少兩個立體中心之彼等化合物可稱為以「非鏡像異構過量」存在。舉例而言，術語「鏡像異構過量」係此項技術中熟知的且定義為：
因此，術語「鏡像異構過量」係與術語「光學純度」相關，因為兩者皆為同一現象之量度。ee之值為0至100的數，零為外消旋的而100為鏡像異構純的。過去可能稱為98%光學純的化合物現更精確地由96% ee來表徵。90% ee反映出所討論物質中存在95%之鏡像異構體及5%之另一(其他)鏡像異構體。
本文所述之一些組合物含有鏡像異構過量之至少約50%、75%、90%、95%或99%的S鏡像異構體。換言之，該等組合物含有相比R鏡像異構體而言鏡像異構過量之S鏡像異構體。在其他實施例中，本文所述之一些組合物含有鏡像異構過量之至少約50%、75%、90%、95%或99%的R鏡像異構體。換言之，該等組合物含有相比S鏡像異構體而言鏡像異構過量之R鏡像異構體。
例如，在一些實施例中，可提供實質上不含對應鏡像異構體之異構體/鏡像異構體，且如可於本文中互換使用，其亦可稱為「光學上富集的」、「鏡像異構富集的」、「鏡像異構純的」及「非外消旋的」。該等術語係指組合物中一種鏡像異構體之重量百分比大於另一鏡像異構體於外消旋組合物之對照混合物中的量(例如，以重量計大於約1：1)。舉例而言，S鏡像異構體之鏡像異構富集製劑意謂化合物之製劑具有相對於R鏡像異構體的大於約50重量%之S鏡像異構體，諸如至少約75重量%、進一步諸如至少約80重量%。在一些實施例中， 該富集可遠大於約80重量%，進而提供「實質上鏡像異構富集」、「實質上鏡像異構純的」或「實質上非外消旋的」製劑，該製劑係指相對於其他鏡像異構體而言，具有至少約85重量%之一種鏡像異構體，諸如至少約90重量%及進一步諸如至少95重量%之一種鏡像異構體的組合物之製劑。在某些實施例中，本文提供之化合物係由至少約90重量%之一種鏡像異構體組成。在其他實施例中，式(I)係由至少約95重量%、98重量%或99重量%之一種鏡像異構體組成。
在一些實施例中，式(I)為(S)-異構體及(R)-異構體之外消旋混合物。在其他實施例中，本文提供化合物之混合物，其中該混合物之個別化合物主要以(S)-異構構型或(R)-異構構型存在。舉例而言，該化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或99.5%以上的(S)-鏡像異構過量。在其他實施例中，該化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或99.5%以上的(S)-鏡像異構過量。
在其他實施例中，該化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或99.5%以上的(R)-鏡像異構純度。在一些其他實施例中，該化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約 96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或99.5%以上的(R)-鏡像異構過量。
在其他實施例中，化合物混合物含有相同化學實體，其立體化學定向除外，即(S)-異構體或(R)-異構體。舉例而言，若本文揭示之化合物具有-CH(R)-單元且R不為氫，則對每一相同化學實體而言，該-CH(R)-係(S)-立體化學定向或(R)-立體化學定向。在一些實施例中，相同化學實體之混合物為(S)-異構體及(R)-異構體之外消旋混合物。在另一實施例中，相同化學實體(其立體化學定向除外)之混合物主要含有(S)-異構體或主要含有(R)-異構體。舉例而言，相同化學實體之混合物中之(S)-異構體相對於(R)-異構體而言，以約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或99.5%以上存在。在一些實施例中，相同化學實體之混合物中之(S)-異構體係以大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或99.5%以上之(S)-鏡像異構過量存在。
在另一實施例中，相同化學實體(其立體化學定向除外)之混合物中之(R)-異構體相對於(S)-異構體而言，以約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或99.5%以上存在。在一些實施例中，相同化學實體(其立體化學定向除外)之混合物中之(R)-異構體係以大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95% 至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或99.5%以上之(R)-鏡像異構過量存在。
鏡像異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)、對掌性鹽之形成及結晶而自外消旋混合物分離，或藉由不對稱合成來製備。參見(例如)，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Jacques編，Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel編，McGraw-Hill,NY,1962)；及Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受形式為互變異構體。如本文所使用，術語「互變異構體」為包括兩種或兩種以上可相互轉化的化合物之異構體類型，該等化合物係由氫原子之至少一次形式遷移及原子價之至少一次改變(例如，單鍵改變為雙鍵，參鍵改變為單鍵，或反之亦然)而產生。「互變異構化」包括質子轉移或質子位移互變異構化，其視為是酸-鹼化學之子集。「質子轉移互變異構化」或「質子位移互變異構化」涉及質子之遷移，伴有鍵級之改變。互變異構體之確切比率取決於包括溫度、溶劑及pH值之若干因素。在可能互變異構化之情況下(例如在溶液中)，可到達互變異構體之化學平衡。互變異構化(亦即，提供互變異構對之反應)可藉由酸或鹼來催化，或可在無外部因子之作用或存在下發生。示範性互變異構化包括但不限於酮-至-烯醇；醯胺-至-醯亞胺；內醯胺-至-內醯亞胺；烯胺-至-亞胺；及烯胺-至-(不同)烯胺之互變異構化。酮-烯醇互變異構化之實例為戊烷-2,4-二酮及4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體之相互轉化。互變異構化之另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化之另一實例為吡啶- 4-醇及吡啶-4(1H)-酮互變異構體之相互轉化。
如本文所定義，術語「式(I)」包括呈以下示為(I-1)之其醯亞胺互變異構體及呈以下示為(I-2)之其內醯亞胺互變異構體的(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮：
如本文所定義，術語「式(I)」包括呈以下示為(I-1)之其醯亞胺互變異構體及呈以下示為(I-2)之其內醯亞胺互變異構體的(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮：
如本文所使用且除非另外規定，否則本文所述之結構亦意欲包括不同點僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，除氫藉由氘或氚置換，或碳藉由13C或14C富集碳置換，或氮藉由13N或15N富集氮置換，或氧藉由14O、15O、17O或18O富集氧置換，或氯藉由 35Cl、36Cl或37Cl富集氯置換外，具有本發明結構之化合物均在本揭示案之範疇內。
在一實施例中，本揭示案之化合物亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可由諸如(例如)氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)之放射性同位素放射性標記。某些同位素標記之所揭示化合物(例如，由3H及14C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或底物組織分佈檢定。氚化(亦即，3H)及碳-14(亦即，14C)同位素可使製備簡便易行並允許可偵測性。另外，由諸如氘(亦即，2H)之較重同位素的取代可由於較大代謝穩定性(例如，活體內半衰期延長或劑量需求減小)而提供某些治療優點。同位素標記之所揭示化合物通常可藉由用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。在一些實施例中，本文提供之化合物亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。無論為放射性抑或非放射性的，本揭示案之化合物的所有同位素變化形式皆涵蓋於本揭示案之範疇內。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「溶劑」、「有機溶劑」或「惰性溶劑」各意謂在結合該溶劑描述之反應條件下為惰性之溶劑，包括而不限於苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、己烷、庚烷、二噁烷、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、二甲基乙醯胺(「DMA」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、丁醇、甲基第三丁基醚(「MTBE」)、2-丁酮(「MEK」)、N-甲基吡咯啶酮(「NMP」)、吡啶及類似溶劑。除非有對立之規定，否則本文所述之反應中使用之溶劑皆為惰性有機溶劑。除非有對立之規定，否則對每公克之限量試劑而言，1cc(或mL)之溶劑構成1體積當量。
如本文所使用且除非另外規定，否則「醫藥學上可接受之載 劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑，及類似物。此項技術中已知用於醫藥學上活性物質之該等介質及藥劑之使用。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則將涵蓋其於本揭示案之治療組合物中之使用。補充活性成分亦可併入組合物中。
如本文所使用且除非另外規定，否則本文可使用「多晶形式」來描述結晶材料，例如結晶形式。在某些實施例中，除非指定特定的結晶形式或非晶形式，否則如本文所使用之「多晶形式」亦意欲包括化合物之所有結晶形式及非晶形式或其鹽，包括(例如)結晶形式、多晶形式、假多晶形式、溶劑合物、水合物、共晶、非溶劑化多晶形式(包括無水物)、構形多晶形式、互變異構形式、無序結晶形式及非晶形式，以及其混合物。本揭示案之化合物包括化合物之結晶形式及非晶形式，包括(例如)該化合物之結晶形式、多晶形式、假多晶形式、溶劑合物、水合物、共晶、非溶劑化多晶形式(包括無水物)、構形多晶形式、互變異構形式、無序結晶形式及非晶形式，或其鹽以及其混合物。
如本文所使用且除非另外規定，否則本文所述之式(I)化合物之特定形式(例如，式(I)化合物之形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J或非晶形式，或其混合物)尤其意欲涵蓋式(I)化合物之固體形式或其鹽、溶劑合物或水合物。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「固體形式」及本文中相關術語係指包含本文提供之化合物之物理形式或其鹽或溶劑合物或水合物，其不為液態或氣態。固體形式可為結晶體、非晶形、無序結晶體、部分結晶體及/或部分非晶形。
如本文所使用且除非另外規定，否則當用於描述物質、組分或產物時，術語「結晶體」意謂該物質、組分或產物如(例如)藉由X射 線繞射所測定實質上為結晶體。參見(例如)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams & Wilkins，第21版(2005)。如本文所使用且除非另外規定，否則術語「結晶形式」、「晶體形式」及本文中相關術語係指包含給定物質之各種結晶材料，包括單組分晶體形式及多組分晶體形式，且包括但不限於多晶形式、溶劑合物、水合物、共晶及其他分子錯合物，以及鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物、鹽之其他分子錯合物及其多晶形式。在某些實施例中，物質之晶體形式可實質上不含非晶形式及/或其他晶體形式。在其他實施例中，物質之晶體形式可含有以重量及/或莫耳計約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之一或多種非晶形式及/或其他晶體形式。
物質之某些晶體形式可藉由許多方法來獲得，該等方法諸如而不限於熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、限制空間(諸如(例如)奈米孔或毛細管)再結晶、表面或模板(諸如(例如)聚合物)上之再結晶、添加劑(諸如(例如)共晶平衡分子(counter molecule))存在下之再結晶、去溶劑化、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、研磨、溶劑點滴研磨、微波誘導沈澱、超音波處理誘導沈澱、雷射誘導沈澱及/或自超臨界流體之沈澱。如本文所使用且除非另外規定，否則術語「分離」亦涵蓋純化。
用於表徵晶體形式及非晶形式之技術可包括但不限於熱解重量分析(TGA)、示差掃描量熱分析(DSC)、X射線粉末繞射測定法(XRPD)、單晶X射線繞射測定法、振動光譜學(例如，紅外(IR)及拉曼光譜學、固態核磁共振(NMR)光譜學)、光學顯微法、熱台光學顯微法(SEM)、電子結晶學及定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。
如本文所使用且除非另外規定，否則當與圖形形式(例如，XRPD、IR、拉曼及NMR光譜)中存在之光譜或數據結合使用時，術語「峰」係指熟習此項技術者所瞭解的並非可歸因於背景雜訊之峰或其他特殊特徵。術語「顯著峰」係指至少為光譜或數據中其他峰之中間尺寸(例如，高度)，或為光譜或資料中背景位準之至少1.5、2或2.5倍之峰。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「非晶形」、「非晶形式」及本文中相關術語意謂所討論之物質、組分或產物如藉由X射線繞射所測定實質上不為結晶體。在某些實施例中，物質之非晶形式可實質上不含非晶形式及/或晶體形式。在某些實施例中，物質之非晶形式可包含一或多種無序結晶形式。在其他實施例中，物質之非晶形式可含有以重量及/或莫耳計約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之一或多種其他非晶形式及/或晶體形式。物質之非晶形式可藉由如此項技術中已知的許多方法來獲得。該等方法包括但不限於加熱、熔融冷卻、快速熔融冷卻、溶劑蒸發、快速溶劑蒸發、去溶劑化、昇華、研磨、低溫研磨、噴霧乾燥及冷凍乾燥。
如本文所使用且除非另外規定，否則「實質上不含」化合物之組合物意謂該組合物含有小於約20重量百分比、小於約10重量百分比、小於約5重量百分比、小於約3重量百分比或小於約1重量百分比之該化合物。
如本文所使用且除非另外規定，否則當用於描述本文所述之化合物或錯合物之多晶形式、晶體形式或固體形式時，術語「實質上純的」意謂該化合物或錯合物之固體形式包含特定多晶形式且實質上不含該化合物之其他多晶形式及/或非晶形式。代表性的實質上純的多晶形式包含大於約80重量%之該化合物的一種多晶形式及小於約20重 量%之該化合物的其他多晶形式及/或非晶形式；大於約90重量%之該化合物的一種多晶形式及小於約10重量%之該化合物的其他多晶形式及/或非晶形式；大於約95重量%之該化合物的一種多晶形式及小於約5重量%之該化合物的其他多晶形式及/或非晶形式；大於約97重量%之該化合物的一種多晶形式及小於約3重量%之該化合物的其他多晶形式及/或非晶形式；或大於約99重量%之該化合物的一種多晶形式及小於約1重量%之該化合物的其他多晶形式及/或非晶形式。
如本文所使用且除非另外規定，否則晶格中「基本上不含」水及/或溶劑之晶體形式於晶格中具有一定量之水及/或溶劑，在某些實施例中，該水及/或溶劑大致接近偵測極限，在其他實施例中，該水及/或溶劑大致處於偵測極限，且在其他實施例中，該水及/或溶劑大致低於偵測極限，該偵測極限係在使用例如本文所述之技術的習知固態分析技術來量測時，就晶格中之溶劑及/或水而言之偵測極限。在某些實施例中，用於測定晶格中水及/或溶劑之量的固態分析技術為熱解重量分析。在其他實施例中，用於測定晶格中水及/或溶劑之量的固態分析技術為卡費分析(Karl Fischer analysis)。在其他實施例中，晶格中「基本上不含」水及/或溶劑之晶體形式具有一定量之水及/或溶劑，該量以該晶體形式之總重量計小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1%、小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、小於約0.1%、小於約0.05%或小於約0.01%。
如本文所使用，「純的」，亦即，實質上不含其他結晶形式或非晶形式之結晶形式或非晶形式含有小於約10重量百分比之一或多種其他結晶形式或非晶形式、小於約5重量百分比之一或多種其他結晶形式或非晶形式、小於約3重量百分比之一或多種其他結晶形式或非晶形式或小於約1重量百分比之一或多種其他結晶形式或非晶形式。
如本文所使用且除非另外規定，否則術語「穩定」係指化合物或組合物之化學構成或物理狀態不易分解或改變。本文提供之穩定組合物或調配物在正常製造或儲存條件下並不顯著地分解。在一些實施例中，當與調配物或劑型結合使用時，術語「穩定」意謂該調配物或劑型之活性成分之化學構成或物理狀態保持不變達規定量之時間，且並不顯著地降解或聚集或變為另經改質的(例如，如(例如)藉由HPLC、FTIR或XRPD所測定)。在一些實施例中，約70百分比或更大百分比、約80百分比或更大百分比、約90百分比或更大百分比、約95百分比或更大百分比、約98百分比或更大百分比或約99百分比或更大百分比之化合物在規定時期之後保持不變。在一實施例中，本文提供之多晶形式在長期儲存之後穩定(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、42、48、54、60或大於約60個月後，多晶形式無顯著改變)。
特定官能基及化學術語之定義更詳細地描述於下文。化學元素係根據元素Handbook of Chemistry and Physics，第75版，內封之週期表(Periodic Table of the Elements)(CAS版)來識別，且特定官能基通常係如該書中所定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性均描述於Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith及March March's Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987。
當列出值之範圍時，該範圍欲涵蓋該範圍內之各個值及子範圍。舉例而言，「C1-6烷基」欲涵蓋C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、 C4-5及C5-6烷基。
「烷基」係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其僅僅由碳及氫原子組成，不含不飽和度，具有1至10個碳原子(例如，C1-C10烷基)。每當出現於本文中時，諸如「1至10」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括10個碳原子組成，但當前定義亦涵蓋未指定數值範圍情況下出現之術語「烷基」。在一些實施例中，其為C1-C6烷基。在一些實施例中，烷基具有1至10、1至6或1至3個碳原子。代表性飽和直鏈烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和支鏈烷基包括但不限於-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基及類似基團。烷基藉由單鍵與母分子連接。除非本說明書中另外說明，否則烷基視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷 基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「全鹵烷基」係指其中所有氫原子已由選自氟、氯、溴及碘之鹵素置換的烷基。在一些實施例中，所有氫原子各由氟置換。在一些實施例中，所有氫原子各由氯置換。全鹵烷基之實例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl及類似基團。
「烯基」係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其僅僅由碳及氫原子組成，含有至少一個度，且具有2至10個碳原子(亦即，C2-C10烯基)。每當出現於本文中時，諸如「2至10」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「2至10個碳原子」意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括10個碳原子組成。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，烯基包含2至5個碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基藉由單鍵與母分子結構連接，例如，乙烯基(ethenyl)(亦即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似基團。一或多個碳-碳雙鍵可為內部雙鍵(諸如，2-丁烯基中之雙鍵)或末端雙鍵(諸如，1-丁烯基中之雙鍵)。C2-4烯基之實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)及類似基團。C2-6烯基之實例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)及類似基團。烯基之額外實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)及類似基團。除非本說明書中另外說明，否則烯基視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫 羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「炔基」係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其僅僅由碳及氫原子組成，含有至少一個參鍵，具有2至10個碳原子(亦即，C2-C10炔基)。每當出現於本文中時，諸如「2至10」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「2至10個碳原子」意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括10個碳原子組成。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，炔基具有2至5個碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基藉由單鍵與母分子結構連接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似基團。除非本說明書中另外說明，否則炔基視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、- N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
術語「烷氧基」係指基團-O-烷基，其包括1至10個碳原子之直鏈、支鏈、環狀構型及其組合，經由氧與母分子結構連接。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基及類似基團。「低級烷氧基」係指含有1至6個碳之烷氧基。在一些實施例中，C1-C4烷氧基為涵蓋1至4個碳原子之直鏈及支鏈烷基之烷氧基。除非本說明書中另外說明，否則烷氧基視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。術語「烯氧基」及「炔氧基」借用「烷氧基」之上文描述，其中字首 「烷」分別由「烯」或「炔」置換，且母「烯基」或「炔基」術語係如本文所述。
術語「烷氧羰基」係指經由具有1至10個碳原子之羰基碳與母分子結構連接的式(烷氧基)(C=O)-之基團。因此，C1-C6烷氧羰基為經由其氧與羰基連接基連接之具有1至6個碳原子的烷氧基。C1-C6名稱於原子計數上並不包括羰基碳。「低級烷氧羰基」係指其中烷氧基之烷基部分為低級烷基之烷氧羰基。在一些實施例中，C1-C4烷氧基為涵蓋1至4個碳原子之直鏈及支鏈烷氧基之烷氧基。除非本說明書中另外說明，否則烷氧羰基視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。術語「烯氧羰基」及「炔氧羰基」借用「烷氧羰基」之上文描述，其中字首「烷」分別由「烯」或「炔」置換，且母「烯基」或「炔基」術語係如本文所述。
「醯基」係指R-C(O)-基團，諸如而不限於(烷基)-C(O)-、(烯基)- C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-，其中該基團經由羰基官能基與母分子結構連接。在一些實施例中，該基團為C1-C10醯基，其係指醯基之(例如)烷基、烯基、炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基部分加羰基碳之鏈或環原子總數。舉例而言，C4-醯基具有三個其他環或鏈原子加羰基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子計入鏈或環原子之總數。除非本說明書中另外說明，否則醯氧基之「R」可視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「醯氧基」係指R(C=O)O-基團，其中「R」可為如本文所述之烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基。醯氧基經由氧官能基與母分子結構連接。在一些實施例中，醯氧基為C1-C4醯氧基，其係指該醯氧基之烷基、烯基、炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基部分加醯基之羰基碳之鏈或環 原子總數，亦即，C4-醯氧基具有三個其他環或鏈原子加羰基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子計入鏈或環原子之總數。除非本說明書中另外說明，否則醯氧基之「R」視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「胺基」或「胺」係指-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-或-RbN(Rb)Rb-基團，其中各Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。當-N(Rb)2基團具有兩個不同於氫之Rb時，其可與氮原子組合以形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-N(Rb)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基及4-嗎啉基。除非本說明書中另外說明，否則胺基視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷 基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
術語「胺」及「胺基」亦係指具有基團-N+(H)(Ra)O-及-N+(Ra)(Ra)O-之N-氧化物，Ra係如上所述，其中該N-氧化物經由N原子與母分子結構鍵結。N-氧化物可藉由用(例如)過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理對應胺基來製備。熟習此項技術者熟悉進行該N-氧化之反應條件。
「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)N(Rb)2或-NRbC(O)Rb之化學部分，其中Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。在一些實施例中，該基團為C1-C4醯胺基或醯胺基團，其於該基團之碳總數中包括醯胺羰基。當-C(O)N(Rb)2具有兩個不同於氫之Rb時，其可與氮原子組合以形成3、4、5、6或7員環。 舉例而言，-C(O)N(Rb)2基團之N(Rb)2部分意欲包括但不限於1-吡咯啶基及4-嗎啉基。除非本說明書中另外說明，否則醯胺基Rb基團視情況由獨立地包括以下者之取代基中的一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
術語「醯胺」或「醯胺基」包括胺基酸或肽分子。本文所述之化合物上之任何胺、羥基或羧基側鏈可轉變為醯胺基。製得該等醯胺之程序及特定基團為熟習此項技術者所知且可容易於諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York,NY,1999之參考來源中得到，該參考來源係以引用之方式全部併入本文。
「甲脒基」係指-C(=NRb)N(Rb)2及-N(Rb)-C(=NRb)-基團，其中各Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說 明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「芳族」或「芳基」係指具有6至10個環原子之基團(例如，C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有至少一具有共軛π電子系統之環，該環為碳環(例如，苯基、茀基及萘基)。舉例而言，由經取代苯衍生物形成且於環原子處具有自由價之二價基稱為經取代之伸苯基。在其他實施例中，藉由自具有自由價之碳原子移除一個氫原子而由名稱以「-基」結尾之單價多環烴基衍生而得的二價基係藉由將「亞」添加至對應單價基團之名稱來命名，例如，具有兩個連接點之萘基稱為亞萘基。每當出現於本文中時，諸如「6至10個芳基」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「6至10個環原子」意謂芳基可由6個環原子、7個環原子等，至多且包括10個環原子組成。術語包括單環或稠環多環(亦即，共用鄰接環原子對之環)基團。除非本說明書中另外說明，否則芳基部分可視情況由獨立地包括以下者之一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳 基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「芳烷基」或「芳基烷基」係指(芳基)烷基-基團，其中芳基及烷基係如本文所揭示且其視情況由分別描述為用於芳基及烷基之適合取代基之一或多個取代基取代。「芳烷基/芳基烷基」經由烷基與母分子結構鍵結。術語「芳烯基/芳基烯基」及「芳炔基/芳基炔基」借用「芳烷基/芳基烷基」之上文描述，其中「烷基」分別由「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」術語係如本文所述。
「疊氮化物」係指-N3基團。
「胺基甲酸酯」係指以下基團中之任何基團：-O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-及-N(Rb)-(C=O)-ORb，其中各Rb獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「碳酸酯」係指-O-(C=O)-O-基團。
「羰基」係指-(C=O)-基團。
「羧醛」係指-(C=O)H基團。
「羧基」係指-(C=O)OH基團。
「氰基」係指-CN基團。
「環烷基」及「碳環基」各指僅含有碳及氫且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。若碳環含有至少一個雙鍵，則部分不飽和環烷基可稱為「環烯基」，或若碳環含有至少一個參鍵，則部分不飽和環烷基可稱為「環炔基」。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(亦即，C3-C10環烷基)。每當出現於本文中時，諸如「3至10」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「3至10個碳原子」意謂環烷基可由3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子等，至多且包括10個碳 原子組成。術語「環烷基」亦包括不含雜原子之橋接及螺旋稠合環狀結構。術語亦包括單環或稠環多環(亦即，共用鄰接環原子對之環)基團。在一些實施例中，其為C3-C8環烷基。在一些實施例中，其為C3-C5環烷基。環烷基之說明性實例包括但不限於以下部分：C3-6碳環基，包括而不限於環丙基(C3)、環丁基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)、環己二烯基(C6)及類似基團。C3-8碳環基之實例包括上述C3-6碳環基以及環庚基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)、環辛基(C8)、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基，及類似基團。C3-10碳環基之實例包括上述C3-8碳環基以及八氫-1H-茚基、十氫萘基、螺[4.5]癸基及類似基團。除非本說明書中另外說明，否則環烷基視情況由獨立地包括以下者之一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「酯」係指式-COOR之基團，其中R係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基。本文所述之化合物上之任何胺、羥基或羧基側鏈可予以酯化。製得該等酯之程序及特定基團為熟習此項技術者所知且可容易於諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York,NY,1999之參考來源中得到，該參考來源係以引用之方式全部併入本文。除非本說明書中另外說明，否則酯基可視情況由獨立地包括以下者之一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「醚」係指-Rb-O-Rb-基團，其中各Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「鹵基」、「鹵化物」或換言之「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。 術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括由一或多個鹵基或其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括其中鹵基為氟之鹵烷基及鹵烷氧基，諸如而不是限於三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似基團。各烷基、烯基、炔基及烷氧基係如本文中所定義，且可視情況如本文中所定義進一步被取代。
「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」分別包括具有一或多個選自不同於碳之骨架鏈原子(例如，氧、氮、硫、磷或其組合)之烷基、烯基及炔基。可給定例如C1-C4雜烷基之數值範圍，其係指總的鏈長度，該實例中，其長為4個原子。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團稱為「C4」雜烷基，其於原子鏈長度描述中包括雜原子中心。與母分子結構之連接可經由雜烷基鏈中之雜原子或碳達成。舉例而言，含N雜烷基部分係指骨架原子中至少一個為氮原子之基團。雜烷基中之一或多個雜原子可視情況氧化。若存在，則一或多個氮原子亦可視情況四級化。舉例而言，雜烷基亦包括經一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代之骨架鏈。示範性雜烷基包括而不限於，醚，諸如甲氧基乙烷基(-CH2CH2OCH3)、乙氧基甲烷基(-CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙烷基(-CH2CH2OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲烷基(-CH2OCH2OCH3)及(甲氧基乙氧基)甲烷基(-CH2OCH2 CH2OCH3)及類似基團；胺，諸如-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)及類似基團。雜烷基、雜烯基及雜炔基各可視情況由獨立地包括以下者之一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、 硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「雜芳基」或換言之「雜芳族」係指具有5-18員單環或多環(例如，雙環或三環)芳環系統(例如，具有共用於一個環狀陣列中之6、10或14個電子)之基團，其具有提供於該芳環系統中之環碳原子及1-6個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5-18員雜芳基」)。雜芳基多環系統可於一或兩個環中包括一或多個雜原子。每當出現於本文中時，諸如「5至18」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「5至18個環原子」意謂雜芳基可由5個環原子、6個環原子等，至多且包括18個環原子組成。舉例而言，藉由自具有自由價之原子移除一個氫原子而由名稱以「基」結尾之單價雜芳基衍生而得的二價基係藉由將「亞」添加至對應單價基團之名稱來命名，例如，具有兩個連接點之吡啶基為亞吡啶基。
舉例而言，含N「雜芳族」或「雜芳基」部分係指其中環之至少一個骨架原子為氮原子之芳基。雜芳基中之一或多個雜原子可視情況氧化。若存在，則一或多個氮原子亦可視情況四級化。雜芳基亦包括經一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。雜芳基經由環之任何原子與母分子結構連接。
「雜芳基」亦包括如下環系統：其中雜芳基環如上文所定義與 一或多個芳基稠合，其中與母分子結構之連接點係在芳基上或雜芳基環上；或其中雜芳基環如上文所定義與一或多個環烷基或雜環基稠合，其中與母分子結構之連接點係在雜芳基環上。對於其中一個環不含有雜原子之多環雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、哢唑基及類似基團)而言，與母分子結構之連接點可在任一一個環上，亦即，可在帶有雜原子之環上(例如，2-吲哚基)或可在不含有雜原子之環上(例如，5-吲哚基)。在一些實施例中，雜芳基為5-10員芳環系統，其具有提供於該芳環系統中之環碳原子及1-4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5-8員芳環系統，其具有提供於該芳環系統中之環碳原子及1-4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5-6員芳環系統，其具有提供於該芳環系統中之環碳原子及1-4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，該5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。
雜芳基之實例包括但不限於氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧庚英基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘並呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜戊烯基、苯并二氧嗪基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、哢唑基、啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹 唑啉基、5,6-二氫苯并[h]啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、啶基、1,6-啶酮基、噁二唑基、2-噁氮呯基、噁唑基、氧、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡哆并[3,2-d]嘧啶基、吡哆并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡哆并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基(thiapyranyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基(pridinyl)及硫苯基(亦即，噻吩基)。除非本說明書中另外說明，否則雜芳基部分視情況由獨立地包括以下者之一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、- N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「雜環基」、「雜環烷基」或「雜碳環基」各係指包含至少一個選自氮、氧、磷及硫之雜原子的任何3至18員非芳基單環或多環部分。雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其中多環系統可為稠合、橋聯或螺環系統。雜環基多環系統可於一或兩個環中包括一或多個雜原子。雜環基可為飽和或部分不飽和的。若雜環基含有至少一個雙鍵，則部分不飽和雜環烷基可稱為「雜環烯基」，或若雜環基含有至少一個參鍵，則部分不飽和雜環烷基可稱為「雜環炔基」。每當出現於本文中時，諸如「5至18」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「5至18個環原子」意謂雜環基可由5個環原子、6個環原子等，至多且包括18個環原子組成。舉例而言，藉由自具有自由價之原子移除一個氫原子而由名稱以「基」結尾之單價雜環基衍生而得的二價基係藉由將「亞」添加至對應單價基團之名稱來命名，例如，具有兩個連接點之哌啶基團為亞哌啶。
含N雜環基部分係指其中至少一個環原子為氮原子之非芳基。雜環基中之雜原子可視情況氧化。若存在，則一或多個氮原子可視情況四級化。雜環基亦包括經一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代之環系統，諸如哌啶基N-氧化物。雜環基經由任何環之任何原子與母分子結構連接。
「雜環基」亦包括其中雜環基環如上文所定義與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點係在碳環基環或雜環基環上；或其中雜環基環如上文所定義與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中與 母分子結構之連接點係在雜環基環上。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之3-10員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「3-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、磷及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，該5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜環基具有1個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子。
含有1個雜原子之示範性3員雜環基包括而不限於吖丙啶基、氧、thiorenyl。含有1個雜原子之示範性4員雜環基包括而不限於吖叮啶基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有1個雜原子之示範性5員雜環基包括而不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫硫苯基、二氫硫苯基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有2個雜原子之示範性5員雜環基包括而不限於二氧戊環基、氧雜硫基及二硫基。含有3個雜原子之示範性5員雜環基包括而不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有1個雜原子之示範性6員雜環基包括而不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有2個雜原子之示範性6員雜環基包括而不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二氧雜環己烷基及三氮雜環己烷基。含有1個雜原子之示範性7員雜環基包括而不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有1個雜原子之示範性8員雜環基包括而不限於氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。示範性雙環雜環基包括而不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四 氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫烯基、八氫異烯基、八氫啶基、十氫-1,8-、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、酞醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、基、烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-啶基及類似基團。
除非本說明書中另外說明，否則雜環基部分視情況由獨立地包括以下者之一或多個取代基取代：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。
「硝基」係指-NO2基團。
「磷酸酯」係指-O-P(=O)(ORb)2基團，其中各Rb獨立地選自氫、 烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。在一些實施例中，當Ra為氫且取決於pH值時，氫可由適當的帶電相對離子置換。
「亞胺基」係指「-(C=N)-Rb」基團，其中Rb係選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「膦酸酯」係指-O-P(=O)(Rb)(ORb)基團，其中各Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。在一些實施例中，當Ra為氫且取決於pH值時，氫可由適當的帶電相對離子置換。
「亞膦酸酯」係指-P(=O)(Rb)(ORb)基團，其中各Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。在一些實施例中，當Ra為氫且取決於pH值時，氫可由適當的帶電相對離子置換。
如本文所使用，術語「經取代」或「取代」意謂基團原子(例如，碳或氮原子)上存在之至少一個氫由可允許之取代基置換，該可 允許之取代基例如於取代氫之後產生穩定化合物之取代基，該穩定化合物例如不會自發經歷諸如重排、環化、消去或其他反應之轉變的化合物。除非另外指示，否則「經取代」之基團可於該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置經取代時，各位置處之取代基為相同或不同的。取代基包括一或多個個別地及獨立地選自以下者之基團：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、疊氮化物、碳酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且該等部分中每一者可如本文所定義視情況被取代。舉例而言，環烷基取代基可於一或多個環碳處具有經取代之鹵化物，及類似物。可形成上述取代基之保護性衍生物之保護基為熟習此項技術者所知，且可於上文諸如Greene及Wuts之參考文獻中得到。
「矽烷基」係指-Si(Rb)3基團，其中各Rb獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「硫基(Sulfanyl)」、「硫化物」及「硫基(thio)」各係指基團-S-Rb，其中Rb係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。例如，「烷基硫基」係指「烷基-S-」基團，且「芳基硫基」係指「芳基-S-」基團，各基團經由S原子與母分子團結合。術語「硫化物」、「硫醇」、「巰基」及「硫醇」亦可各係指基團-RbSH。
「亞磺醯基」或「亞碸」係指-S(O)-Rb基團，其中對「亞磺醯基」而言，Rb為H且對「亞碸」而言，Rb係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「磺醯基」或「碸」係指-S(O2)-Rb基團，其中Rb係選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「磺醯胺基」或「磺醯胺」係指以下基團：-S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-或-N(Rb)-S(=O)2-，其中各Rb獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。-S(=O)2-N(Rb)2中之Rb基團可與其連接之氮一起形成4、5、6或7員雜環 基環。在一些實施例中，術語代表C1-C4磺醯胺基，其中磺醯胺基中之各Rb總共含有1個碳、2個碳、3個碳或4個碳。
「亞碸基」或「亞碸」係指-S(=O)2OH基團。
「磺酸酯」係指-S(=O)2-ORb基團，其中Rb係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
「硫羰基」係指-(C=S)-基團。
「脲」係指-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2或-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-基團，其中各Rb獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)或雜芳基烷基，除非本說明書中另外說明，否則該等部分中每一者自身可如本文所述視情況被取代。
在取代基係藉由其自左至右書寫之習知化學式來規定之情況下，其同樣涵蓋由自右至左書寫結構而得到之化學上相同之取代基，例如-CH2O-等價於-OCH2-。
II. 化合物、組合物及製備方法
在一實施例中，本文提供式(I)化合物之多晶形式： 本文將其稱為式(I)化合物之形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物；或其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，式(I)化合物之多晶形式可為結晶形式、部分結晶形式、非晶形式或結晶形式及/或非晶形式之混合物。
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或其兩種或兩種以上之混合物，該多晶形式為實質上純的。在一實施例中，本文提供之多晶形式為熱穩定的。在一實施例中，本文提供之多晶形式在長期儲存之後穩定(例如，約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18、約24、約30、約36、約42、約48、約54、約60或大於約60個月後，多晶形式無顯著改變)。在一實施例中，儲存特定時期之後，小於約20%、小於約10%、小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1% w/w之本文提供之多晶形式轉化其他多晶形式。
在某些實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之多晶形式C。在某些實施例中，本文提供的為式(I)化合物之固體形式，其包含式(I)化合物之形式C。在某些實施例中，本文提供的為式(I)化合物 之固體形式，其包含實質上純的式(I)化合物之形式C。在一實施例中，形式C可以在約10.4、約13.3及約24.3度2θ處之X射線粉末繞射(XRPD)峰來表徵。在某些實施例中，形式C係以包含約208℃處之吸熱之示差掃描量熱分析(DSC)來表徵。在某些實施例中，形式C可由熱解重量分析來表徵，其中所觀察到之重量損失百分比於約80℃下為約1.7%及於約190℃下為約0.2%。
在一實施例中，非晶形C之多晶形式為式(I)之化合物之固體形式(例如，結晶形式、非晶形式或結晶形式及/或非晶形式之混合物)或其鹽、溶劑合物或水合物，該固體形式並非式(I)化合物之多晶形式C。在一實施例中，非晶形C之多晶形式為式(I)化合物之形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物；或其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，非晶形C之多晶形式可包含至少50重量%的式(I)化合物之多晶形式A。在一實施例中，非晶形C之多晶形式(例如，形式A或形式B)可由包含形式C之組合物獲得。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物之鹽為由以下酸衍生而得之鹽：L-酒石酸、對甲苯磺酸、D-葡糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、檸檬酸、萘-1,5-二磺酸(NDSA)、DL-扁桃酸、反丁烯二酸、硫酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸(MSA)、苯磺酸(BSA)、乙烷磺酸(ESA)、L-蘋果酸、磷酸或胺基乙烷磺酸(牛磺酸)。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物之鹽為單酸鹽或雙酸鹽。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物之鹽為HCl鹽(例如，單HCl鹽或雙HCl鹽)或其溶劑合物或水合物。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物之鹽、溶劑合物或水合物為結晶材料、部分結晶材料或非晶材料，或一或多種結晶形式及/或非晶形式之混合物。
在一實施例中，本文提供一種組合物，其包含式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一實施例中，該組合物包含多晶形式C。在一實施例中，該組合物包含式(I)化合物之多晶形式C及至少一種非晶形C之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之混合物。舉例而言，在某些實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式A。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式B。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式D。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式E。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式F。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式G。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式H。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式I。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式C及多晶形式J。在其他實施例中，該組合物可包含式(I)化合物之多晶形式C及非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，多晶形式C與非晶形C之多晶形式之總量的比率為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1或大於約9：1。在一實施例中，包含形式C之組合物為醫藥組合物。在一實施例中，該組合物包含至少約98重量%之式(I)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一實施例中，該組合物包含式(I)化合物之多晶形式A及至少一種非晶形A之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之混合物。舉例而言，在某些實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式B。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式C。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式D。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式E。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式F。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式G。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式H。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式I。在其他實施例中，該組合物可包含多晶形式A及多晶形式J。在其他實施例中，該組合物可包含式(I)化合物之多晶形式A及非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，多晶形式A與非晶形A之多晶形式之總量的比率為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1或大於約9：1。在一實施例中，多晶形式A與非晶形A之多晶形式之總量的比率為小於約1：1、小於約2：1、小於約3：1、小於約4：1、小於約5：1、小於約6：1、小於約7：1、小於約8：1或小於約9：1在一實施例中，包含形式A之組合物為醫藥組合物。在一實施例中，該組合物包含至少約98重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，本文提供一種組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一實施例中，該組合物包含式(I)化合物之多晶形式C。在一實施例中，該組合物可進一步包含式(I)化合物之一或多種非晶形C之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，多晶形式C與非晶形C之多晶形式之總量的比率為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1或大於約9：1。在一實施例中，該組合物包含式(I)化合物之多晶形式A。在一實施例中，該組合物可進一步包含式(I)化合物之一或多種非晶形A之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，多晶形式A與非晶形A之多晶形式之總量的比率為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1或大於約9：1。在某些實施例中，多晶形式A與非晶形A之多晶形式之總量的比率為小於約1：1、小於約2：1、小於約3：1、小於約4：1、小於約5：1、小於約6：1、小於約7：1、小於約8：1或小於約9：1。
在一實施例中，本文提供之多晶形式適用於生產藥物製劑，且可藉助於產生結晶形式及半結晶形式之結晶方法或獲得非晶形式之固化方法來獲得。在某些實施例中，結晶係藉由於反應混合物中產生式(I)化合物且自該反應混合物回收多晶形式來進行，或藉由使式(I)化 合物溶於溶劑中(視情況加熱)，接著藉由冷卻及/或藉由添加反溶劑使產物結晶/固化一定時期來進行。結晶或固化之後可接著於控制條件下進行之乾燥直至於最終多晶形式達到特定之水含量。
在一實施例中，本文提供製備式(I)化合物之一或多種多晶形式之方法：
根據本文提供之方法製備之多晶形式包括式(I)化合物之形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之溶劑合物或水合物。在一實施例中，本文提供之多晶形式為單酸加成鹽或雙酸加成鹽，諸如(例如)，式(I)化合物或其溶劑合物或水合物之單HCl鹽或雙HCl鹽。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法：
在一實施例中，該方法包含以下步驟中任何1個、2個、3個、4 個、5個、6個、7個或8個，或8個以上的步驟： 其中：X係選自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基及-O-SO2-甲基；PG1係選自苯甲基、經取代之苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、經取代之乙氧基羰基、9-茀基氧基羰基、經取代之9-茀基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、三異丙基矽烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-異丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基；PG2係選自甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第 三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基；及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟： 其中PG1係選自苯甲基、經取代之苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、經取代之乙氧基羰基、9-茀基氧基羰基、經取代之9-茀基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、三異丙基矽烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-異丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基；及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰 基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一些實施例中，PG1為胺基甲酸酯保護基，諸如烷氧羰基或芳氧羰基。在一實施例中，PG1係選自第三丁氧基羰基及苯甲氧基羰基。在一實施例中，PG1為第三丁氧基羰基。
在一實施例中，該步驟包含將經保護之胺基酸起始物質與N,O-二甲基羥胺(例如，呈遊離鹼形式或呈諸如HCl鹽之鹽形式)於醯胺偶合試劑存在下組合以得到醯胺產物。在一些實施例中，醯胺偶合試劑可包括但不限於EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU及PyBOP，視情況存在HOBt、HOAt及/或鹼(例如胺鹼，諸如Et3N)。在一實施例中，醯胺偶合試劑為存在HOBt時之EDCI。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟：
在一實施例中，該步驟包含將2-氯-6-甲基苯甲酸與(例如)亞硫醯氯或草醯氯視情況於催化量之DMF存在下組合以得到2-氯-6-甲基苯甲醯氯。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟：
在一實施例中，該步驟包含將2-氯-6-甲基苯甲醯氯與苯胺組合以得到2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺。在一實施例中，該步驟視情況於鹼(例如胺鹼，諸如Et3N)存在下進行。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟：
在一實施例中，該步驟包含將2-氯-6-甲基苯甲酸與苯胺於醯胺偶合試劑存在下組合以得到2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺。在一些實施例中，醯胺偶合試劑可包括但不限於EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU及PyBOP，視情況存在HOBt、HOAt及/或鹼(例如胺鹼，諸如Et3N)。在某些實施例中，2-氯-6-甲基苯甲酸可首先轉化為醯基鹵(例如，使用SOCl2)或酐(例如，使用此項技術中已知之程序，諸如而不限於與一或多個當量之適合的酸(諸如烷基-COOH)及偶合試劑組合)，且將醯基鹵或酐與苯胺組合以得到2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟：
其中PG1係選自苯甲基、經取代之苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、經取代之乙氧基羰基、9-茀基氧基羰基、經取代之9-茀基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、三異丙基矽烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-異丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二 甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基；及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一些實施例中，PG1為胺基甲酸酯保護基，諸如烷氧羰基或芳氧羰基。在一實施例中，PG1係選自第三丁氧基羰基及苯甲氧基羰基。在一實施例中，PG1為第三丁氧基羰基。
在一實施例中，將該步驟之起始物質2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺與(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯於烷基鋰(諸如正丁基鋰或正己基鋰)存在下組合以得到經保護之胺。在另一實施例中，將2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺與Boc-Ala-OMe或其他C1-6烷基酯於相似條件下組合以得到經保護之胺。在另一實施例中，(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯與烷基格林納試劑(Grignard reagent)(諸如而不限於異丙基格林納試劑(例如iPrMgCl))組合，之後添加至包含2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲醯胺之混合物中。其他適合的格林納試劑包括但不限於有機鎂鹵化物，諸如有機鎂氯化物及有機鎂溴化物。格林納試劑之非限定性實例包括甲基鎂(氯化物或溴化物)、經取代之甲基鎂(氯化物或溴化物)(諸如2-伸萘基甲基鎂(氯化物或溴化物)、環己基甲基鎂(氯化物或溴化物)及1,3-二噁烷基甲基鎂(氯化物或溴化物))、乙基鎂(氯化物或溴化物)、苯基鎂(氯化物或溴化物)、經取代之苯基鎂(氯化物或溴化物)及此項技術中已知的其他格林納試劑。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟： 其中PG1係選自苯甲基、經取代之苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、經取代之乙氧基羰基、9-茀基氧基羰基、經取代之9-茀基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、三異丙基矽烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-異丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基及經取代之苯甲氧基羰基；及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一些實施例中，PG1為胺基甲酸酯保護基，諸如烷氧羰基或芳氧羰基。在一實施例中，PG1係選自第三丁氧基羰基及苯甲氧基羰基。在一實施例中，PG1為第三丁氧基羰基。
在一實施例中，將經保護之胺與無機酸(諸如HCl或三氟乙酸)組合以得到異喹啉酮。其他適合的酸包括但不限於甲烷磺酸、硫酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、過氯酸及樟腦磺酸。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟： 其中X係選自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基及-O-SO2-甲基；PG2係選自甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一實施例中，PG2為2-四氫哌喃基。在一些實施例中，X係選自氟、氯、溴及碘。在一實施例中，X為氯。在某些實施例中，該步驟包含將6-氯-9H-嘌呤與3,4-二氫-2H-哌喃組合以得到6-氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟： 其中X係選自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基及-O-SO2-甲基；PG2係選自甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一實施例中，PG2為2-四氫哌喃基。在一些實施例中，X係選自氟、氯、溴及碘。在一實施例中，X為氯。在一實施例中，將經保護之氯嘌呤與異喹啉酮於鹼(諸如胺鹼(例如Et3N))存在下，於醇溶劑(例如，MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中組合。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟： 其中PG2係選自甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
在一實施例中，PG2為2-四氫哌喃基。在一實施例中，將經保護之嘌呤與無機酸(諸如而不限於HCl、HBr、過氯酸、硫酸、硝酸及磷酸)於醇溶劑(例如，MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)組合。在一實施例中，該無機酸為HCl。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其包含以下步驟： 其中X係選自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基及-O-SO2-甲基。
在一些實施例中，X係選自氟、氯、溴及碘。在一實施例中，X為氯。在一實施例中，將起始物質與胺鹼(諸如Et3N)於醇溶劑(諸如甘油)中組合以實現胺偶合。
在一些實施例中，用於合成式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物之中間體係根據以下流程中一或多種製得。
在一實施例中，化合物1至化合物2之轉化可根據此項技術中之任何方法來執行。在一實施例中，將化合物1與MeNHOMe(HCl)於EDCI及HOBt存在下組合。在某些實施例中，可存在諸如三乙胺之鹼。
在一實施例中，化合物3至化合物4之轉化係於對甲苯磺酸存在下發生。在另一實施例中，THP保護基之安置係使用2-甲基四氫呋喃中之樟腦磺酸發生。
在一實施例中，化合物5至化合物7之轉化可根據此項技術中之任何方法來執行。在一實施例中，將化合物5與亞硫醯氯及DMF組合以產生化合物6，將該化合物6再與苯胺組合以得到化合物7。
在一實施例中，藉由使化合物7與正己基鋰組合且隨後添加化合物2來將化合物7轉化為化合物8，該化合物2先前已與異丙基格林納試劑(例如，iPrMgCl)組合。在一實施例中，化合物8係於酸(諸如鹽酸、三氟乙酸或甲烷磺酸)存在下，於溶劑(諸如甲醇或異丙醇)中轉化為化合物9。在一實施例中，該酸可為三氟乙酸。
在一實施例中，式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物係根據以下流程，藉由將化合物3與化合物9組合來製備：
在一實施例中，將起始物質3及9與鹼(諸如Et3N)於醇溶劑(諸如甘油)中組合以實現嘌呤偶合。
在一實施例中，可按照以下合成流程來製備式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物： 其中PG2係選自甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧 基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基。
雖然以上展示兩個步驟，但是上述合成流程可以一鍋式反應(one-pot reaction)來進行。在一實施例中，得到化合物(Ia)之第一步驟可於鹼(例如胺鹼，諸如而不限於Et3N)存在下，於醇溶劑(例如，MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中進行。取決於PG2保護基之性質，以下試劑可用於將化合物(Ia)去保護以得到化合物(I)。移除保護基PG2之一或多種試劑包括但不限於：酸，諸如HCl、HBr及TFA；碳酸鹽鹼，諸如Na2CO3及K2CO3；氫氧化物鹼，諸如NaOH及KOH；鋰鹼，諸如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、正丁基鋰、正戊基鋰及正己基鋰；氧化劑，諸如硝酸鈰銨；氫化條件，諸如環己二烯/Pd黑及H2/碳載Pd；TBAF及BF3．Et2O。
在一實施例中，以下合成流程用於製備式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物：
在一實施例中，得到化合物10之第一步驟可於鹼(例如胺鹼，諸如而不限於Et3N)存在下，於醇溶劑(例如，MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中進行。在某些實施例中，式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物係用鹽酸於乙醇中處理經保護之前驅物(例如化合物10)接著用二氯甲烷處理來獲得。在某些實施例中，將來自用二氯甲烷處理之產物於諸如約90%水及約10% 2-丙醇之水性條件下處理。
在一實施例中，本文所述之化學實體及中間體之回收及純化可藉由諸如而不限於過濾、萃取、結晶、沈澱、矽凝膠管柱層析、高壓液相層析、薄層層析或厚層層析之程序或該等程序之組合來實現。適合的回收及純化程序之非限定性示範性說明提供於下文實例中。然而，亦可使用此項技術中已知之其他回收及純化程序。
在調配為藥物產品中之活性醫藥成分之前，式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物可以大於約90%之純度、大於約91%之純度、大於約92%之純度、大於約93%之純度、大於約94%之純度、大於約95%之純度、大於約96%之純度、大於約97%之純度、大於約98%之純度、大於約99%純度及接近100%之純度來分離。
在一些實施例中，式(I)化合物之(R)-異構體及(S)-異構體(若兩者皆存在)可藉由熟習此項技術者已知之方法來解析，該等方法例如，藉由形成可(例如)藉由結晶分離之非對映異構體鹽或錯合物；經由形成可(例如)藉由結晶、氣相-液相或液相層析分離之非對映異構體衍生物；鏡像異構體與鏡像異構體特異試劑之選擇性反應，例如酶促反應或還原，接著分離經修飾及未經修飾之鏡像異構體；於對掌性環境中，例如於對掌性支撐體上，諸如結合對掌性配位體之矽石，或於對掌性溶劑存在下之氣相-液相或液相層析。或者，特定鏡像異構體可藉由不對稱合成，使用光學活性試劑、底物、觸媒或溶劑來合成，或藉由將一種鏡像異構體由不對稱轉變轉化為另一鏡像異構體來合成。 在某些實施例中，式(I)化合物係以與其鏡像異構體之外消旋混合物或非外消旋混合物存在。在一實施例中，式(I)化合物係以選自大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約91%、大於約92%、大於約93%、大於約94%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%及大於約99%之鏡像異構過量(ee)存在。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法：
在一實施例中，該方法包含於式(I)化合物之合成後回收呈第一固體形式之多晶形式。在另一實施例中，該方法包含自式(I)化合物之先有固體形式回收作為過渡形式之多晶形式(例如，首先回收式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物之第一多晶形式之固體形式，且於適合的條件下將所回收之固體形式轉化為第二多晶形式)。自一種多晶形式至另一多晶形式之過渡係在本揭示案之範疇內。在一實施例中，該等過渡方法可用作用於獲得生產藥物製劑用的形式之製造方法。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式C之方法： 其中該方法包含：(i)將式(Ia)化合物： 其中PG2係選自以下者之保護基：甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜 環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基；與移除保護基PG2之一或多種試劑組合以形成式(I)化合物；及(ii)回收式(I)化合物之多晶形C；其中步驟(i)及(ii)中之至少一個步驟係於非無水之條件下發生。
在一些實施例中，移除保護基PG2之一或多種試劑包括但不限於：酸，諸如HCl、HBr及TFA；碳酸鹽鹼，諸如Na2CO3及K2CO3；氫氧化物鹼，諸如NaOH及KOH；鋰鹼，諸如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、正丁基鋰、正戊基鋰及正己基鋰；氧化劑，諸如硝酸鈰銨；氫化條件，諸如環己二烯/Pd黑及H2/碳載Pd；TBAF及BF3．Et2O。在一實施例中，非無水之條件包括諸如呈水蒸氣及/或液態水形式之水。在一實施例中，如本文其他處所述，非無水之條件包括包含非水溶劑及液態水之溶劑系統。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式C之方法： 其中該方法包含：(i)使包含式(I)化合物之至少一種非晶形C之多晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物的組合物暴露於非無水之條件，歷時一段足以使非晶形C之多晶形式總量之至少約50%轉化成式(I)化合物之形式C的時間； (ii)回收該多晶形式C。
在某些實施例中，該回收步驟涉及將反應產物自單溶劑系統再結晶。在某些實施例中，該回收步驟涉及將產物自二元、三元或多元溶劑系統再結晶，其中二元、三元或多元溶劑系統共同理解為多溶劑系統。在某些實施例中，該回收步驟涉及自單溶劑系統或多溶劑系統結晶，其中該結晶涉及冷卻含有式(I)化合物之溶液。在某些實施例中，該回收步驟涉及自單溶劑系統或多溶劑系統結晶，其中該結晶涉及在有或無冷卻步驟之情況下添加反溶劑以引起形式C之沈澱。在某些實施例中，結晶條件為非無水的。在條件為非無水條件之情況下，水可以痕量存在，或以小於溶劑體積之約1%之量存在，或作為水蒸氣存在。在某些實施例中，水可作為共溶劑(或反溶劑)，(例如)以介於約1%與約50%之間的量存在。例如，水可以溶劑體積之約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%及約50%存在。在某些實施例中，水可以等於或大於溶劑體積之約50%之量存在。例如，水可以溶劑體積之約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%及至多100%存在。在某些實施例中，液態水係(例如)以溶劑系統之體積計，以約10%至約50%之間之量存在於多溶劑系統中。在某些實施例中，液態水係以溶劑系統之體積計，以等於或大於約50%之量存在於多溶劑系統中。在某些實施例中，水可作為水蒸氣或環境濕氣存在。
在一實施例中，非水溶劑為水互溶溶劑。例如，液態水可以溶劑系統之體積計，以約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%之量存在。在一實施例中，液態水係以溶劑系 統之體積計，以介於約10%與約50%之間之量存在。
在一實施例中，非無水之條件包括包含水(約90% v/v)及異丙醇(例如約10% v/v)之溶劑系統。在一實施例中，非無水之條件包括包含水及乙醇之溶劑系統。在一實施例中，非無水之條件包括包含水及水互溶溶劑之溶劑系統，該水互溶溶劑尤其諸如(例如)C1-C4醇、丙酮、乙腈。在一實施例中，水互溶溶劑為醇，尤其諸如(例如)甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、乙二醇。在一實施例中，本文提供之溶劑系統中的水與水互溶溶劑之比率為約50：1、約40：1、約30：1、約20：1、約10：1、約9：1、約8：1、約7：1、約6：1、約5：1、約4：1、約3：1、約2：1、約1：1、約1：2、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：20、約1：30、約1：40或約1：50 v/v。在一實施例中，本文提供之溶劑系統中的水與水互溶溶劑之比率為約50：1至約1：1、約40：1至約1：1、約30：1至約1：1、約20：1至約1：1、約10：1至約1：1、約9：1至約1：1、約8：1至約1：1、約7：1至約1；1、約6：1至約1：1、約5：1至約1：1、約4：1至約1；1、約3：1至約3：1、約2：1至約1：2、約1：1至約1：4、約1：1至約1：5、約1：1至約1：6、約1：1至約1：7、約1：1至約1：8、約1：1至約1：9、約1：1至約1：10、約1：1至約1：20、約1：1至約1：30、約1：1至約1：40或約1：1至約1：50 v/v。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式A之方法： 其中該方法包含(i)將式(Ia)化合物： 其中PG2係選自以下者之保護基：甲基磺醯基、經取代之甲基磺醯基、苯磺醯基、經取代之苯磺醯基、苯甲氧基羰基、經取代之苯甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、2-金剛烷基氧基羰基、烷基、經取代之烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、烯丙基、苯甲基、經取代之苯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、第三丁氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基胺基甲基、2-四氫哌喃基、經取代之烷氧基甲基及經取代之芳氧基甲基，及其中取代基係選自烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、環烷氧基、雜環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、酯基、醚基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、胺基甲酸酯基及碳酸酯基；與移除保護基PG2之一或多種試劑組合以形成式(I)化合物；及(ii)回收式(I)化合物之多晶形A。
在一些實施例中，移除保護基PG2之一或多種試劑包括但不限於：酸，諸如HCl、HBr及TFA；碳酸鹽鹼，諸如Na2CO3及K2CO3；氫氧化物鹼，諸如NaOH及KOH；鋰鹼，諸如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰、正丁基鋰、正戊基鋰及正己基鋰；氧化劑，諸如硝酸鈰銨；氫化條件，諸如環己二烯/Pd黑及H2/碳載Pd；TBAF及BF3．Et2O。
在一些實施例中，步驟(ii)可包括式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物自單溶劑系統或自多溶劑系統之再結晶，該多溶劑系統並不同時含有乙酸乙酯及己烷。在某些實施例中，該方法進一步包含以下步驟：將式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物溶於單溶劑系統或多溶劑系統，移除殘餘固體物質以產生液體溶液，將該液體溶液以一定速率冷卻以實現形式A之結晶，及自該液體溶液回收形式A。
在某些實施例中，所回收之多晶形式為形式A，且回收步驟涉及將反應產物自單溶劑系統再結晶。在某些實施例中，所回收之多晶形式為形式A，且該回收步驟涉及將產物自二元、三元或多元溶劑系統(共同理解為多溶劑系統)再結晶，其中該多溶劑系統並不同時含有乙酸乙酯及己烷。在某些實施例中，所回收之多晶形式為形式A，且該回收步驟涉及自單溶劑系統或多溶劑系統結晶，其中該結晶涉及冷卻含有式(I)化合物之溶液。在某些實施例中，所回收之多晶形式為形式A，且該回收步驟涉及自單溶劑系統或多溶劑系統結晶，其中該結晶涉及在有或無冷卻步驟之情況下添加反溶劑以促成形式A之回收。
在一實施例中，本文提供一種製備式(I)化合物之多晶形式B之方法： 該方法包含自式(I)化合物之非晶形B之多晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物的熱轉化，以產生多晶形式B。
在某些實施例中，非晶形B之多晶形式為式(I)之化合物之固體形式(例如，結晶形式、非晶形式或結晶形式及/或非晶形式之混合物)或其鹽、溶劑合物或水合物，該固體形式並非式(I)化合物之多晶形式B。在一實施例中，非晶形B之多晶形式為式(I)化合物之形式A、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式，或其鹽、溶劑合物或水合物或其兩種或兩種以上之混合物。
在某些實施例中，本文提供製備式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法，其中該方法包含將式(I)化合物之第一多晶形式或多晶形式之混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物轉化成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之第二多晶形式。在某些實施例中，該方法包含將包含一或多種多晶形式之組合物暴露於足以使原始多晶形式或第一多晶形式的總量之至少約50%轉化成第二多晶形式之條件，且視情況回收該第二多晶形式。
在某些實施例中，式(I)化合物之原始固體形式或第一固體形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物含有大於約50%之作為第一多晶形式的非晶形A之多晶形式，且第二多晶形式為形式A。
在某些實施例中，式(I)化合物之原始固體形式或第一固體形式 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物含有大於約50%之非晶形C之多晶形式，且第二多晶形式為形式C。在一實施例中，向形式C之轉化係於非無水之條件下執行一段足以使非晶形C之多晶形式的總量之至少約50%轉化成式(I)化合物之形式C的時間，並執行自任何非晶形C之多晶形式回收形式C之可選步驟。非無水之條件可包括使原始固體形式或組合物暴露於水蒸氣或暴露於液態水。舉例而言，非無水之條件可包括使原始固體形式或組合物暴露於一定量的單獨或與額外液體或其他組分一起形成漿料之液態水。在某些實施例中，原始固體形式或組合物可暴露於水蒸氣或濕度條件歷時足以實現轉化成形式C之時間且處於足以實現轉化成形式C之溫度。在某些實施例中，原始組合物包含以下一或多種：式(I)化合物之形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物或其兩種或兩種以上之混合物。在某些實施例中，原始組合物包含大於約50重量%之多晶形式A。
在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之多晶形式的組合物。在一些實施例中，式(I)化合物之多晶形式為醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，組合物包含式(I)化合物之第一多晶形式及式(I)化合物之一或多種額外形式(例如，式(I)化合物之非晶形式及/或式(I)化合物之一或多種不同的多晶形式)之混合物。在該混合物中，第一多晶形式、非晶形式及一或多種不同的多晶形式可各自獨立地呈如本文所揭示之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式，且兩種鹽、溶劑合物或水合物不必要與另一者相同或與另一者不同。
在一些實施例中，組合物包含如本文所揭示之式(I)化合物的形式的混合物，且具有相對於混合物中式(I)化合物之一或多種額外形式 之更大量的式(I)化合物之第一多晶形式。在某些實施例中，式(I)化合物之第一多晶形式係選自形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I及形式J。在一些實施例中，式(I)化合物之一或多種額外形式係選自式(I)化合物之一或多種多晶形式，其與式(I)化合物之第一多晶形式及非晶形式並不相同的多晶形式。在該混合物中，第一多晶形式、非晶形式及一或多種不同的多晶形式可各自獨立地呈如本文所揭示之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式，且兩種鹽、溶劑合物或水合物不必要與另一者相同或與另一者不同。
在一些實施例中，組合物包含相對於式(I)化合物之一或多種額外形式的重量比大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1、大於約9：1、大於約10：1、大於約20：1、大於約30：1、大於約40：1、大於約50：1、大於約60：1、大於約70：1、大於約80：1、大於約90：1或大於約99：1的第一多晶形式(例如，形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I或形式J)。
舉例而言，在某些實施例中，組合物包含的形式C與非晶形C之多晶形式的重量比為大於約1：1、大於約2：1、大於約3：1、大於約4：1、大於約5：1、大於約6：1、大於約7：1、大於約8：1、大於約9：1、大於約10：1、大於約20：1、大於約30：1、大於約40：1、大於約50：1、大於約60：1、大於約70：1、大於約80：1、大於約90：1或大於約99：1。在某些實施例中，組合物包含式(I)化合物之第一多晶形式(例如，形式C)且實質上不含式(I)化合物之其他形式。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式A。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式B。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式D。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式E。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式F。在 某些實施例中，組合物包含形式C及形式G。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式H。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式I。在某些實施例中，組合物包含形式C及形式J。在某些實施例中，組合物包含形式C及式(I)化合物之非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式A及一或多種非晶形A之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式B及一或多種非晶形B之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式C及一或多種非晶形C之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式D及一或多種非晶形D之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式E及一或多種非晶形E之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式F及一或多種非晶形F之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式G及一或多種非晶形G之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式H及一或多種非晶形H之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式I及一或多種非晶形I之多晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之形式J及一或多種非晶形J之多晶 形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，本文提供包含式(I)化合物之非晶形式及式(I)化合物之一或多種多晶形式(形式A、B、C、D、E、F、G、H、I及J)或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的組合物。在某些實施例中，本文提供包含形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J或非晶形式或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物中一或多者的組合物。
在一些實施例中，式(I)化合物之多晶形式可藉由將式(I)之起始化合物(例如，該等化學實體中任何實體之不同的多晶形式、非晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物)溶於溶劑中而獲得。在一些實施例中，溶劑可為在室溫或高溫下溶解式(I)之起始化合物所需之最小量。視情況，可將溶液過濾。在一些情況下，可將反溶劑(例如，相比第一溶劑而言，起始化合物可較少溶於其中之溶劑)添加至溶液中。在高溫溶液之狀況下，溶液可藉由(例如)使該溶液保持於約4℃下隔夜來相對迅速地冷卻(本文稱為「快速冷卻」)。另一方法可包括使溶液以約20℃/h之速率冷卻至周圍溫度(本文稱為「緩慢冷卻」)，隨後視情況使該溶液在室溫下平衡隔夜(攪拌或無需攪拌)。在一些實施例中，溶液之表面可用此項技術中已知之器具(諸如而不限於刮勺)來刮擦。在其他實施例中，溶液可藉由此項技術中已知之方法(諸如真空濃縮)或藉由通入氣流(惰性氣體，諸如氬或氮；周圍空氣、CO2等)且在一些情況下蒸發至乾燥程度來濃縮。藉由該等程序或其變體獲得之固體可例如經由過濾技術或傾析任何剩餘液體來回收。所得式(I)化合物之多晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物之識別可使用本文所述及此項技術中已知之任何技術(例如，XRPD、DSC、TGA等)來執行。
形式A
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式A。
第1圖展示多晶形式A之代表性X射線粉末繞射(XRPD)。
在一實施例中，多晶形式A可藉由第1圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式A可表徵為具有選自2θ=9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)及18.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式A可表徵為具有選自2θ=9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)及18.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=15.6°(±0.2°)及19.2°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式A可表徵為具有選自2θ=9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.6°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)及19.2°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=9.1°(±0.2°)、9.4°(±0.2°)、12.4°(±0.2°)、14.8°(±0.2°)、16.3°(±0.2°)、17.7°(±0.2°)、21.1°(±0.2°)、21.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)及26.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式A之特徵在於其實質上具有如第1圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第12圖及第22圖展示多晶形式A之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式A可表徵為具有約238℃或約239℃處之吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式A可表徵為具有約238℃或約239℃處之吸熱峰及約280℃處之吸熱峰。
第22圖展示多晶形式A之熱解重量分析(TGA)。缺乏TGA跡線中之特徵指示加熱後觀察不到顯著之重量損失。
在某些實施例中，形式A可自藉由將形式C溶於包括但不限於乙腈及正丁醇之溶劑中產生之單一溶劑系統快速冷卻及緩慢冷卻來獲得。在某些實施例中，形式A可藉由自包含乙酸乙酯及己烷之二元溶劑系統結晶來獲得。在其他實施例中，形式A可自藉由將形式C溶於諸如而不限於丙酮、甲基乙基酮、DMF、二噁烷之溶劑中產生之二元 溶劑系統快速冷卻及緩慢冷卻，且隨後添加諸如而不限於二氯甲烷之反溶劑來獲得。在一實施例中，形式A亦可自於二氯甲烷、乙腈、乙醇及/或異丙醇中之漿料獲得。在一實施例中，形式A可自形式C、形式D及/或形式E於乙腈中之漿料獲得。
在一實施例中，形式A係藉由將一或多種非晶形A之多晶形式於無水溶劑中再調漿而獲得。在一實施例中，非晶形A之多晶形式包括而不限於形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、非晶形式及其混合物。舉例而言，在一實施例中，形式A可藉由將一或多種非晶形A之多晶形式(諸如而不限於形式C或非晶形式)於(例如)氯仿、二氯甲烷、異丙醇、乙醇或其混合物中再調漿來獲得。在另一實施例中，形式A可藉由將形式A、形式B及形式C之混合物於乙腈中再調漿來獲得。在一實施例中，形式A可藉由將形式A、形式C、形式D及形式E之混合物於異丙醇中再調漿來獲得。在一實施例中，形式A可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。在一實施例中，形式A可為無水物。
形式B
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式B。
第2圖展示多晶形式B之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式B可藉由第2圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式B可表徵為具有選自2θ=7.9°(±0.2°),13.4°(±0.2°)及23.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式B可表徵為具有選自2θ=7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)及23.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=14.0°(±0.2°)及15.0°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式B可表徵為具有選自2θ=7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)及 23.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=9.5°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.6°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、15.7°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.2°(±0.2°)、24.8°(±0.2°)及26.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式B之特徵在於其實質上具有如第2圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第13圖展示多晶形式B之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式B可表徵為具有約280℃至約283℃處之吸熱峰。在一實施例中，DSC吸熱峰在約281℃。在一實施例中，DSC吸熱峰在約282℃。在一實施例中，DSC吸熱峰在約283℃。
在某些實施例中，形式B可在約250℃下等溫保持之後接著冷卻至室溫而自形式A產生。在一實施例中，形式B可在類似熱轉化程序之後自形式C產生。在某些實施例中，形式B係藉由自諸如而不限於形式A、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、非晶形式及其混合物之非晶形B之多晶形式之熱轉化產生。在一實施例中，形式B可為無水物。
形式C
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式C。
第3圖展示多晶形式C之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式C可藉由第3圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，形式C可表徵為具有選自2θ=10.5°(±0.2°)、13.7°(±0.2°)及24.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，形式C可表徵為具有選自2θ=10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)及24.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式C可表徵為具有選自2θ=10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)及24.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=6.6°(±0.2°)及12.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例 中，多晶形式C可表徵為具有選自2θ=6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)及24.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=8.8°(±0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°)及27.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式C之特徵在於其實質上具有如第3圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第14圖及第23圖展示多晶形式C之示範性示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式C可表徵為具有約203℃處之吸熱峰。在一些實施例中，多晶形式C可表徵為具有約206℃或約208℃處之吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式C可表徵為具有在約203℃至約208℃範圍內之吸熱峰及選自以下之至少一個峰：在約251℃至約254℃範圍內之放熱峰及在約281℃至約283℃範圍內之吸熱峰。在一實施例中，多晶形式C可表徵為具有約208℃處之吸熱峰、約254℃處之放熱峰及約283℃處之吸熱峰。如下文實例部分中進一步所述，峰位變化性係在使用該熱圖像分析的預期觀察結果之內。例如，峰位可受樣品製備、溫度增加速率及所利用之儀器以及此項技術中已知之其他因素影響。
在一些實施例中，多晶形式C可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約80℃處觀察到約1.7重量%之重量損失，且可在約190℃處觀察到約0.2重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式C係於與諸如而不限於形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、非晶形式及其混合物之非晶形C之多晶形式的混合物中獲得。舉例而言，在某些實施例中，形式C係作為進一步包含一或多種非晶形C之多晶形式的組合物存在。組合物中之非晶形C之多晶形式之量可變化。舉例而言，在某些實施例中，多晶形式C與一或多種非晶形C之多晶形式之總量 的重量比大於約7：1、大於約8：1、大於約9：1、大於約9.5：1或大於約99：1。類似地，當調配於醫藥組合物中時，可存在各種量之非C之多晶形式。在某些實施例中，醫藥組合物中之多晶形式C與一或多種非C之多晶形式之總量的重量比大於約7：1、大於約8：1、大於約9：1、大於約9.5：1或大於約99：1。
在某些實施例中，形式C係由產生式(I)化合物且不獲得非C形式或獲得作為少數組分之非C形式的合成步驟之直接處理來獲得。在某些實施例中，反應混合物之最終處理包括用水移除反應期間形成之任何可溶性鹽。在某些實施例中，可添加晶種以避免或減少式(I)化合物之出油。可使用任何形式之晶種。在一實施例中，該晶種具有多晶形式C。在某些實施例中，一或多種非C形式係用或不用回收及/或純化來獲得，接著隨後將一或多種非C形式轉化成形式C。
在某些實施例中，形式C係藉由將形式A置於水中以形成漿料歷時約18-24小時，或直至已發生形式A至形式C之一定量的轉化而產生。在某些實施例中，形式C係藉由將形式A置於水或含水溶劑系統中而產生。暴露於水或含水溶劑系統後，該組合可形成漿料。可將形式A及水或含水溶劑系統之組合攪拌，視情況加熱直至已發生形式C之轉化。在某些實施例中，使形式A暴露於水且排除其他溶劑。在一些實施例中，形式C可藉由將形式D及/或形式E於水中調漿來獲得。在一些實施例中，形式C可藉由將形式A、形式C、形式D及形式E之混合物於水中調漿來獲得。在一實施例中，形式C可藉由將形式B及形式C之混合物於水中調漿來獲得。
在某些實施例中，溶劑系統為C1-C6醇與水。在某些實施例中，溶劑系統為水互溶醇與水。在某些實施例中，溶劑系統為非醇的水互溶溶劑與水。在某些實施例中，形式C係藉由自包括而不限於作為主要溶劑之乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、二噁烷、NMP、DME及 DMF以及諸如而不限於水之反溶劑的二元溶劑系統快速或緩慢冷卻來產生。在某些實施例中，溶劑系統為乙醇或2-丙醇與水。在一些實施例中，形式C可藉由將形式A、形式B及形式C之混合物於乙醇及水中調漿來獲得。
在使用除水之外的溶劑情況下，溶劑與水之比率可自約100/1變化至約1/100。舉例而言，溶劑與水之比率可選自約100/1、約90/1、約80/1、約70/1、約60/1、約50/1、約40/1、約30/1、約20/1、約10/1、約9/1、約8/1、約7/1、約6/1、約5/1、約4/1、約3/1、約2/1、約1.5/1、約1/1、約1/1.5、約1/2、約1/3、約1/4、約1/5、約1/6、約1/7、約1/8、約1/9、約1/10、約1/20、約1/30、約1/40、約1/50、約1/60、約1/70、約1/80、約1/90及約1/100。在某些實施例中，乙醇或異丙醇與水之比率可約7/4、約9/7、約7/10等。溶劑或溶劑系統之總量可選自約0.1體積(例如，公升/公斤)、約0.5體積、約1體積、約2體積、約3體積、約4體積、約5體積、約6體積、約7體積、約8體積、約9體積、約10體積、約11體積、約12體積、約13體積、約14體積、約15體積、約16體積、約17體積、約18體積、約19體積、約20體積、約30體積、約40體積、約50體積或50體積以上。在某些實施例中，溶劑系統為乙醇/水。在某些實施例中，溶劑系統為異丙醇/水。
在一些實施例中，製備形式C之方法包括製備形式C於二氯甲烷中之漿料以實現多晶形式轉變為形式A。藉由過濾回收固體後，可將多晶形式A添加至水以形成漿料。攪拌一定時期之後(例如約3-12小時)，可過濾漿料且可回收多晶形式C。
在某些實施例中，形式C係藉由非C形式之再結晶獲得，包括完全溶解非C形式，接著過濾以移除任何不溶性粒子，且隨後結晶以產生形式C。在某些實施例中，不執行完全溶解及過濾，在該狀況下，將形成之漿料在不完全溶解一或多種非C形式之情況下轉化成形式 C。在一實施例中，形式C可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。在一些實施例中，形式C比形式A顯示更好的流動性質。在某些實施例中，形式C為通道水合物。
形式D
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式D。
第4圖展示多晶形式D之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式D可藉由第4圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式D可表徵為具有選自2θ=11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)及22.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式D可表徵為具有選自2θ=11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)及22.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=9.2°(±0.2°)及18.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式D可表徵為具有選自2θ=9.2°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)及22.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=9.8°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、16.8°(±0.2°)、18.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、20.0°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)及29.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式D之特徵在於其實質上具有如第4圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第15圖展示多晶形式D之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式D可表徵為具有約260℃處之吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式D可表徵為具有約260℃處之吸熱峰及約283℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，多晶形式D可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約150℃處觀察到約0.2重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式D可藉由自包括但不限於四氫呋喃、甲基 乙基酮、二噁烷或二甲基甲醯胺之單一溶劑系統之快速冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，形式D可藉由自包括但不限於四氫呋喃、甲基乙基酮或二噁烷之單一溶劑系統之緩慢冷卻結晶來獲得。在一實施例中，形式D可藉由將形式C及/或形式E於甲基乙基酮中調漿來獲得。在一實施例中，形式D可藉由將形式A、形式B及形式C之混合物於甲基乙基酮中調漿來獲得。在另一實施例中，在一實施例中，形式D可藉由將形式B及形式D之混合物於甲基乙基酮中調漿來獲得。
在某些實施例中，形式D可藉由自具有例如作為主要溶劑的四氫呋喃、二噁烷或DMF及諸如而不限於MTBE之反溶劑之二元溶劑系統的快速冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，形式D可藉由自具有例如作為主要溶劑的四氫呋喃、異丙醇或DMF及諸如而不限於甲苯之反溶劑之二元溶劑系統的快速冷卻結晶來獲得。在一實施例中，形式D可藉由自具有例如作為主要溶劑的四氫呋喃及作為反溶劑之二氯甲烷之二元溶劑系統的快速冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，形式D可藉由自具有例如作為主要溶劑的甲基乙基酮或DMF及作為反溶劑之MTBE之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，形式D可藉由自具有例如作為主要溶劑的四氫呋喃或DME及作為反溶劑之二氯甲烷之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，形式D可藉由自具有例如作為主要溶劑的異丙醇、NNP或DME及作為反溶劑之甲苯之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。
在一實施例中，形式D可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。在某些實施例中，形式D可藉由諸如而不限於形式A、B、C或E之非晶形D之多晶形式於甲基乙基酮中之漿料來形成。在一實施例中，形式D可為無水物。
形式E
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式E。
第5圖展示多晶形式E之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式E可藉由第5圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式E可表徵為具有選自2θ=6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)及24.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式E可表徵為具有選自2θ=6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)及24.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=12.7°(±0.2°)及13.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式E可表徵為具有選自2θ=6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.9°(±0.2°)及24.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=12.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、23.9°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)、及26.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式E之特徵在於其實質上具有如第5圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第16圖展示多晶形式E之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式E可表徵為具有約131℃處之吸熱峰、約263℃處之吸熱峰、約267℃處之放熱峰及約282℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，多晶形式E可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約80℃處觀察到約0.7重量%之重量損失，且可在約130℃處觀察到約1.3重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式E可藉由自具有例如甲醇之單一溶劑的緩慢冷卻結晶自形式A獲得。在某些實施例中，形式E可藉由自具有例如作為主要溶劑的甲醇及作為反溶劑之水之二元溶劑系統的快速或緩慢冷卻結晶來獲得。在一實施例中，形式E可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。在一實施例中，形式E可為無水物。
形式F
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式F。
第6圖展示多晶形式F之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式F可藉由第6圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式F可表徵為具有選自2θ=9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)及24.6°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式F可表徵為具有選自2θ=9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)及24.6°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=14.0°(±0.2°)及19.2°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式F可表徵為具有選自2θ=9.6°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、19.2°(±0.2°)及24.6°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=12.4°(±0.2°)、16.1°(±0.2°)、16.6°(±0.2°)、17.1°(±0.2°)、20.8°(±0.2°)、21.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、25.2°(±0.2°)及25.4°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式F之特徵在於其實質上具有如第6圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第17圖及第24圖展示多晶形式F之示範性示差掃描量熱分析(DSC)吸熱分析。在一些實施例中，多晶形式F可表徵為具有約181℃處之吸熱峰、約160℃處之吸熱峰、約266℃處之放熱峰及約282℃處之吸熱峰。
第24圖展示多晶形式F之熱解重量分析(TGA)。在一些實施例中，多晶形式F可藉由TGA表徵。在一實施例中，可在約150℃處觀察到約15.8重量%之重量損失，且可在約180℃處觀察到約2.8重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式F可藉由自具有例如作為主要溶劑的NMP及作為反溶劑之MBTE之二元溶劑系統的快速冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，形式F可藉由自具有例如作為主要溶劑的NMP及作為反 溶劑之MBTE之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。在一些實施例中，形式F為NMP溶劑合物。在某些實施例中，MTBE可作為反溶劑存在。在一實施例中，形式F可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。
形式G
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式G。
第7圖展示多晶形式G之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式G可藉由第7圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式G可表徵為具有選自2θ=6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)及19.0°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式G可表徵為具有選自2θ=6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)及19.0°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=10.6°(±0.2°)及19.6°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式G可表徵為具有選自2θ=6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)及19.6°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=13.4°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、17.8°(±0.2°)、20.7(±0.2°)、21.2°(±0.2°)、22.8°(±0.2°)、23.8°(±0.2°)、24.3(±0.2°)及25.6°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式G之特徵在於其實質上具有如第7圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第18圖展示多晶形式G之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式G可表徵為具有約162℃處之吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式G可表徵為具有約162℃處之吸熱峰、約241℃處之放熱峰及約281℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，多晶形式G可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約160℃處觀察到約18.5重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式G可藉由自具有例如作為主要溶劑之乙 醇、異丙醇或甲醇之二元溶劑系統的快速冷卻結晶來獲得。在某些實施例中，MTBE可作為反溶劑存在。在一實施例中，形式G為MTBE溶劑合物。在一實施例中，形式G可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。
形式H
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式H。
第8圖展示多晶形式H之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式H可藉由第8圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式H可表徵為具有選自2θ=8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)及14.1°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式H可表徵為具有選自2θ=8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)及14.1°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=17.3°(±0.2°)及18.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式H可表徵為具有選自2θ=8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、14.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)及18.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=7.1°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、11.3°(±0.2°)、11.6°(±0.2°)、16.2(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、18.8°(±0.2°)、20.3°(±0.2°)、21.7(±0.2°)及24.7°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式H之特徵在於其實質上具有如第8圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第19圖展示多晶形式H之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式H可表徵為具有約128℃處之吸熱峰及約258℃處之吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式H可表徵為具有約128℃處之吸熱峰、約258℃處之吸熱峰及約282℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，多晶形式H可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約130℃處觀察到約7.5重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式H可藉由自具有例如作為主要溶劑的二噁 烷及諸如而不限於MTBE之反溶劑之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。在一實施例中，形式H為MTBE溶劑合物。在一實施例中，形式H可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。
形式I
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式I。
第9圖展示多晶形式I之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式I可藉由第9圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式I可表徵為具有選自2θ=9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)及24.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式I可表徵為具有選自2θ=9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)及24.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=11.4°(±0.2°)及14.2°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式I可表徵為具有選自2θ=9.7°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)及24.5°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=9.2°(±0.2°)、14.7°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、21.4°(±0.2°)、22.9°(±0.2°)、29.1°(±0.2°)及34.1°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式I之特徵在於其實質上具有如第9圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第20圖展示多晶形式I之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式I可表徵為具有約208℃處之吸熱峰及約263℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，多晶形式I可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約130℃處觀察到約10.5重量%之重量損失，且可在約200℃處觀察到約0.8重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式I可藉由自包括而不限於作為主要溶劑的 丙酮、MEK或二噁烷及諸如而不限於甲苯之反溶劑之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。在一實施例中，形式I是半甲苯溶劑合物。在一實施例中，形式I可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。
形式J
在一實施例中，本文提供之多晶形式為式(I)化合物之形式J。
第10圖展示多晶形式J之代表性XRPD。
在一實施例中，多晶形式J可藉由第10圖中任何1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、10個、10個或10個以上之顯著峰來表徵。在一實施例中，多晶形式J可表徵為具有選自2θ=9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)及18.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式J可表徵為具有選自2θ=9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)及18.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=16.4°(±0.2°)及17.9°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在另一實施例中，多晶形式J可表徵為具有選自2θ=9.1°(±0.2°)、16.4°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、17.9°(±0.2°)及18.3°(±0.2°)之至少一個XRPD峰連同選自2θ=9.4°(±0.2°)、10.1°(±0.2°)、10.7°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)及24.7°(±0.2°)之至少一個XRPD峰。在一實施例中，多晶形式J之特徵在於其實質上具有如第10圖所示之其XRPD圖案中之所有峰。
第21圖展示多晶形式J之示差掃描量熱分析(DSC)熱譜。在一些實施例中，多晶形式J可表徵為具有約259℃處之吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式J可表徵為具有約121℃處之吸熱峰、約185℃處之吸熱峰、約259℃處之吸熱峰及約282℃處之吸熱峰。
在一些實施例中，多晶形式J可藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。在一實施例中，可在約100℃處觀察到約10.8重量%之重量損失。
在某些實施例中，形式J可藉由自包括而不限於作為主要溶劑的 DMF及諸如而不限於甲苯之反溶劑之二元溶劑系統的緩慢冷卻結晶來獲得。在一實施例中，形式J是半甲苯溶劑合物。在一實施例中，形式J可藉由自多溶劑系統結晶而獲得。
非晶形式
在一實施例中，本文提供式(I)化合物之非晶形式。
第11圖展示非晶形式之代表性XRPD。缺乏繞射峰指示非晶形式缺乏結晶度。
在一實施例中，式(I)化合物之非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物可藉由溶解結晶形式，接著在不形成穩定晶體之條件下移除溶劑來製得。舉例而言，固化可藉由快速移除溶劑，藉由快速添加反溶劑(引起非晶形式沈澱出溶液)或藉由結晶過程之物理中斷來發生。亦可使用研磨方法。在其他實施例中，式(I)化合物之非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物可使用本文其他處所述之方法或程序來製得。
在某些實施例中，非晶形式可藉由自諸如(例如)乙醇、異丙醇、第三戊醇、正丁醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸之單一溶劑系統的快速冷卻來獲得。在某些實施例中，非晶形式可藉由自諸如(例如)乙醇、異丙醇、第三戊醇或乙酸乙酯之單一溶劑系統的緩慢冷卻來獲得。
在某些實施例中，非晶形式可藉由自例如具有作為主要溶劑之丙酮或DME之二元溶劑系統的快速冷卻來獲得。在某些實施例中，非晶形式可藉由自例如具有作為主要溶劑之乙醇、異丙醇、THF、丙酮或甲醇之二元溶劑系統的緩慢冷卻來獲得。在一些實施例中，非晶形式可藉由在高溫下將式(I)化合物溶於第三丁醇及水中，接著冷卻程序以得到非晶固體形式而獲得。
在一些實施例中，非晶形之式(I)化合物為其鹽、溶劑合物或水 合物。在一些實施例中，非晶形之式(I)化合物為其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一實施例中，非晶形之式(I)化合物可含有一定量之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物。非限定性實例包括含有以下之非晶形之式(I)化合物：小於約10%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約9%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約8%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約7%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約6%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約5%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約4%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約3%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約2%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約1%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約0.5%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物、小於約0.1%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物及小於約0.01%之一或多種部分結晶或結晶的式(I)化合物。在一些實施例中，非晶形之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物含有一或多種部分結晶的化合物或其鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，非晶形之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物含有一或多種結晶的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或水合物。
鹽形式
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物為其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。在一實施例中，本文提供之化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成可衍生出鹽之無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似無機酸。可衍生出鹽之有機酸包括但不限於乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸 及類似有機酸。在其他實施例中，若可用，則本文提供之化合物的醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似無機鹼。可衍生鹽之有機鹼包括但不限於一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生的經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及類似物。示範性鹼包括但不限於異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽為銨、鉀、鈉、鈣或鎂鹽。在一實施例中，雙鹽(亦即，兩種平衡離子)及高級鹽(例如，三種或三種以上之平衡離子)涵蓋於醫藥學上可接受之鹽之含義內。
在某些實施例中，式(I)化合物之鹽可由例如以下者來形成：L-酒石酸、對甲苯磺酸、D-葡糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、鹽酸(HCl)(單及雙)、氫溴酸(HBr)、檸檬酸、萘-1,5-二磺酸(NDSA)、DL-扁桃酸、反丁烯二酸、硫酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸(MSA)、苯磺酸(BSA)、乙烷磺酸(ESA)、L-蘋果酸、磷酸及胺基乙烷磺酸(牛磺酸)。
III. 組合物
本文提供包括醫藥組合物之組合物，其包含如本文提供之式(I)化合物之一或多種多晶形式或非晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)。在一些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含多晶形式C或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含多晶形式C及多晶形式A或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中多晶形式C與多晶形式A之比率大於約9：1。在一些 實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物之多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I及J或非晶形或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物中一或多者，或其混合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在其他實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物之多晶形式C及選自形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形式之至少一種非晶形C之多晶形式或其鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文提供之組合物中諸如形式C之多晶形式與所有其他多晶形式之比率可大於約5：1、約6：1、約7：1、約8：1、約9：1或9：1以上。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物通常經調配以提供作為活性成分之治療有效量的本文提供之化合物(例如，本文提供之特定多晶形式)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、酯、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物。在一些實施例中，醫藥組合物含有一或多種醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及/或其配位錯合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及/或助劑。
在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物可單獨投與或與亦通常以醫藥組合物形式投與之一或多種其他藥劑組合投與。在一些實施例中，可將本文提供之多晶形式及其他藥劑混合成一種製劑或可將兩種組分調配成獨立製劑以將其以組合分開使用或同時使用。
在一實施例中，本文提供之多晶形式或醫藥組合物之投藥可藉由使多晶形式或醫藥組合物能夠傳遞至作用位點之任何方法實現。該等方法包括(例如)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部途徑(例 如，經皮敷用)、直腸投藥、藉由導管或支架之局部傳遞或經由吸入。在一實施例中，多晶形式亦可脂肪內或鞘內投與。
醫藥組合物可經特別調配用於以固體或液體形式投藥，包括適合於以下之醫藥組合物：經口投藥，例如，澆施劑(drench)(水溶液或非水溶液或懸浮液)、錠劑(例如，目標用於口頰、舌下及全身吸收之錠劑)、膠囊、大丸劑、粉劑、顆粒、應用於舌及十二指腸內途徑之糊劑；非經腸投藥，包括作為(例如)無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內投藥或輸注投藥；局部敷用，例如，作為塗敷皮膚之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧；陰道內或直腸內投藥，例如，作為子宮托劑、乳膏、支架或泡沫投與；舌下投藥；眼部投藥；肺部投藥；藉由導管或支架之局部傳遞；鞘內或經鼻投藥。
可用於醫藥組合物中之適合的水性及非水載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似多元醇)及其適合的混合物、諸如橄欖油之植物油，及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料，藉由維持分散狀況下之所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
該等組合物亦可含有助劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、潤滑劑及/或抗氧化劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸及類似物來確保防止微生物對本文所述之化合物之作用。在一些實施例中，本文所揭示之組合物將諸如糖、氯化鈉及類似物之等滲劑包括於該等組合物中。此外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收之藥劑來產生。
製備該等調配物或組合物之方法包括使本文所述之化合物及/或化學療劑與載劑及視情況一或多種輔助成分締合之步驟。通常，藉由 將如本文所揭示之化合物與液體載劑或精細分開之固體載體或兩者進行均勻及密切地締合，且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
此項技術中熟知用於該等醫藥組合物之製備方法。參見(例如)，Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G編，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill,2002；Pratt及Taylor編，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung編，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill,20037ybg；Goodman及Gilman編，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；所有參考皆以引用之方式全部併入本文。除任何習知賦形劑介質與本文提供之化合物不相容，諸如產生任何不良生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用之外，預期賦形劑之使用在本揭示案之範疇內。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之濃度小於約100%、約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約19%、約18%、約17%、約16%、約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%、約0.1%、約0.09%、約0.08%、約0.07%、約0.06%、約0.05%、約0.04%、約0.03%、約0.02%、約0.01%、約0.009%、約0.008%、約0.007%、約0.006%、約0.005%、約0.004%、約0.003%、約0.002%、約0.001%、約0.0009%、約0.0008%、約0.0007%、約0.0006%、約0.0005%、約0.0004%、約0.0003%、約 0.0002%或約0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之濃度大於約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約19.75%、約19.50%、約19.25%、約19%、約18.75%、約18.50%、約18.25%、約18%、約17.75%、約17.50%、約17.25%、約17%、約16.75%、約16.50%、約16.25%、約16%、約15.75%、約15.50%、約15.25%、約15%、約14.75%、約14.50%、約14.25%、約14%、約13.75%、約13.50%、約13.25%、約13%、約12.75%、約12.50%、約12.25%、約12%、約11.75%、約11.50%、約11.25%、約11%、約10.75%、約10.50%、約10.25%、約10%、約9.75%、約9.50%、約9.25%、約9%、約8.75%、約8.50%、約8.25%、約8%、約7.75%、約7.50%、約7.25%、約7%、約6.75%、約6.50%、約6.25%、約6%、約5.75%、約5.50%、約5.25%、約5%、約4.75%、約4.50%、約4.25%、約4%、約3.75%、約3.50%、約3.25%、約3%、約2.75%、約2.50%、約2.25%、約2%、約1.75%、約1.50%、約1.25%、約1%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%、約0.1%、約0.09%、約0.08%、約0.07%、約0.06%、約0.05%、約0.04%、約0.03%、約0.02%、約0.01%、約0.009%、約0.008%、約0.007%、約0.006%、約0.005%、約0.004%、約0.003%、約0.002%、約0.001%、約0.0009%、約0.0008%、約0.0007%、約0.0006%、約0.0005%、約0.0004%、約0.0003%、約0.0002%或約0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之濃度範圍為大致0.0001%至大致50%、大致0.001%至大致40%、大致0.01%至大致30%、大致0.02%至大致29%、大致0.03%至大致28%、大致0.04%至大致27%、大致0.05%至大致26%、大致0.06%至大致25%、大致0.07%至大致24%、大致0.08%至大致23%、大致 0.09%至大致22%、大致0.1%至大致21%、大致0.2%至大致20%、大致0.3%至大致19%、大致0.4%至大致18%、大致0.5%至大致17%、大致0.6%至大致16%、大致0.7%至大致15%、大致0.8%至大致14%、大致0.9%至大致12%、大致1%至大致10% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之濃度範圍為大致0.001%至大致10%、大致0.01%至大致5%、大致0.02%至大致4.5%、大致0.03%至大致4%、大致0.04%至大致3.5%、大致0.05%至大致3%、大致0.06%至大致2.5%、大致0.07%至大致2%、大致0.08%至大致1.5%、大致0.09%至大致1%、大致0.1%至大致0.9% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之量等於或小於約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g或約0.0001g。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之量大於約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g、約0.0025g、約0.003g、約0.0035 g、約0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、約0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、約10g或10g以上。
在一些實施例中，本文提供之組合物中的本文提供之一或多種多晶形式之量的範圍為約0.0001至約10g、約0.0005至約9g、約0.001至約8g、約0.005至約7g、約0.01至約6g、約0.05至約5g、約0.1至約4g、約0.5至約4g或約1至約3g。
在一實施例中，本文提供之多晶形式在寬的劑量範圍內有效。舉例而言，在治療成人時，每日約0.01至約1000mg、約0.5至約100mg、約1至約50mg及約5至約40mg之劑量為可使用之劑量之實例。示範性劑量為每日約10至約30mg。精確劑量乃取決於投藥途徑、所投與多晶形式之形式、待治療之個體、待治療之個體之體重及主治醫師之偏好及經驗。
下文描述非限定性示範性醫藥組合物及其製備方法。
用於經口投藥之醫藥組合物：
在一些實施例中，本文提供用於經口投藥之醫藥組合物，其中該組合物包含本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合 物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及醫藥學上可接受之賦形劑(例如，適於經口投藥之賦形劑)。
在一實施例中，本文提供之組合物為包含式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的固體劑型。在一實施例中，本文提供之組合物為包含式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之單一單位劑型。在一實施例中，本文提供之組合物為錠劑或膠囊。在一實施例中，本文提供之組合物包含治療有效量之式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在一實施例中，本文提供之組合物包含治療有效量之式(I)化合物之多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，治療有效量為約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約600、約700、約800、約900或約1000mg或1000mg以上。在一實施例中，本文提供之組合物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，本文提供之組合物包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(例如)微晶纖維素、交聯普維酮及/或硬脂酸鎂。在一實施例中，本文提供之組合物為直接釋放劑型。在一些實施例中，本文提供之組合物為硬明膠膠囊。在一些實施例中，本文提供之組合物為軟明膠膠囊。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之形式C。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之形式A。在一些實施例中， 本文提供之組合物包含式(I)化合物之非晶形式。在一些實施例中，本文提供之組合物包含式(I)化合物之兩種或兩種以上多晶形式或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物(例如，本文所述之多晶形式)之混合物。
在其他實施例中，本文提供之組合物包括一或多種式(I)化合物且為包含羧甲基纖維素及水之懸浮液。在一實施例中，本文提供之組合物可進一步包含一或多種賦形劑，諸如(例如)聚山梨醇酯、聚乙二醇、環糊精、右旋糖、N-甲基吡咯啶酮、pH緩衝劑、稀鹽酸、12-羥基硬脂酸之聚氧乙烯酯，或其兩種或兩種以上之混合物。在一實施例中，用於製備懸浮液之方法包括但不限於將預定量之粉末形式之式(I)化合物與媒劑(諸如市售的於無菌注射用水(SWFI)中之中等黏度USP羧甲基纖維素鈉(CMC))組合。
在一些實施例中，本文提供適於經口投藥之固體醫藥組合物，其包含：(i)有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)；視情況(ii)有效量之第二藥劑；及(iii)適於經口投藥之一或多種醫藥賦形劑。在一些實施例中，組合物進一步含有：(iv)有效量之第三藥劑。
在一些實施例中，本文提供適於經口投藥之液體醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供適於經口投藥之膠囊劑型。
在某些實施例中，本文提供之適於經口投藥之醫藥組合物可作為離散劑型存在，諸如膠囊、丸劑、藥囊或錠劑，或各自含有預定量之呈粉末或顆粒之活性成分的液體或氣溶膠噴霧，該活性成分在溶液中或於水性或非水性液體中之懸浮液中，水包油乳液或油包水液體乳液中。通常，對固體形式而言，組合物係藉由將活性成分與液體載劑或精細分開之固體載體或兩者進行均勻及密切地混合，且隨後必要時 使產物成形呈特定外觀來製備。舉例而言，錠劑可藉由壓縮或成型，視情況與一或多種輔助成分一起製備。經壓縮之錠劑可藉由於適合的機器中將呈諸如粉末或顆粒之自由流動形式之活性成分視情況與諸如而不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑混合壓縮而製備。經成型之錠劑可藉由於適合的機器中將濕潤的粉末化合物與惰性液體或半固體稀釋劑之混合物成型來製得。
相似類型之固體組合物可用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊使用乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物作為賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的包衣及殼衣來製備。其可視情況包含失透劑且可具有使其僅僅或優先於腸道之特定部分，視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物(embedding composition)之實例包括聚合物質及蠟。相似類型之固體組合物可用作軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等軟填充明膠膠囊及硬填充明膠膠囊使用乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物作為賦形劑。
活性成分可呈微囊封形式且可視情況含有一或多種如上所述之賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的包衣及殼衣來製備。在該等固體劑型中，活性成分可與諸如蔗糖、乳糖或澱粉之至少一種惰性稀釋劑混合。該等劑型可按照正常實踐包含不同於惰性稀釋劑之額外物質，例如，壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型可包含緩衝劑。其可視情況包含失透劑且可具有使其僅僅或優先於腸道之特定部分，視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例 包括聚合物質及蠟。
本文亦提供包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促使一些化合物之降解。舉例而言，醫藥技術中可添加水(例如5%)來作為模擬長期儲存之手段以便測定諸如存放期或調配物隨時間之穩定性之特徵。本文提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有低水分之成分及低水分或低濕度條件來製備。本文提供之含有乳糖之醫藥組合物及劑型可製成無水的，若製造期間與濕氣及/或濕度實質接觸，則需要包裝及/或儲存。無水醫藥組合物可經製備及儲存以使得其無水性質得以維持。因此，無水組合物可使用已知防止暴露於水之材料來包裝以使得其可包括於適合的調配套組中。適合的包裝之實例包括但不限於密封箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、發泡包裝及隔條包裝(strip pack)。
在某些實施例中，可根據習知醫藥混合技術將活性成分與醫藥載劑混合成密切混合物。載劑可取決於欲用於投藥之製劑形式而採取多種形式。在製備用於口服劑型之組合物時，任何常用之醫藥介質均可用作載劑，諸如(例如)水、二醇、油劑、醇、調味劑、防腐劑、著色劑，且在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液及酏劑)或氣溶膠狀況下使用類似載劑；或可將諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑之載劑用於口服固體製劑之狀況，在一些實施例中，不使用乳糖。舉例而言，在固體口服製劑情況下，適合的載劑包括粉劑、膠囊及錠劑。在一些實施例中，可藉由標準水性液或非水技術將錠劑包衣。
在一實施例中，活性成分可視情況與諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣之一或多種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑及/或以下者混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如(例如)羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯 啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如(例如)鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型可包含緩衝劑。
在某些實施例中，適用於醫藥組合物及劑型之黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、諸如阿拉伯膠之天然及合成膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素，及其兩種或兩種以上之混合物。在一些實施例中，示範性黏合劑包括但不限於澱粉(例如，玉米澱粉及澱粉糊)；明膠；糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)；天然及合成膠(例如，阿拉伯膠、海藻酸鈉、鹿角菜之提取物、panwar膠、甘地膠、isapol husks之膠液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乙酸纖維素、聚(乙烯吡咯啶酮)、矽酸鎂鋁(Veegum)及larch阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸鹽；聚環氧乙烷；聚乙二醇；無機鈣鹽；矽酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；醇；等；及其兩種或兩種以上之混合物。
用於本文揭示之醫藥組合物及劑型之適合的填充劑之實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉劑)、微晶纖維素、粉末纖維素、右旋糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其兩種或兩種以上之混合物。
在某些實施例中，崩解劑可用於本文提供之組合物中以提供在暴露於水性環境時崩解之錠劑。崩解劑過多可產生在瓶中就可崩解之錠劑。過少的量可不足以使崩解發生且可因此改變活性成分自劑型釋放之比率及程度。因此，可使用不為有害地改變活性成分之釋放的過少或過多量之足夠量之崩解劑以形成本文揭示之多晶形式之劑型。所使用之崩解劑之量可基於調配類型及投藥模式而變化。在某些實施例中，約0.5至約15重量百分比之崩解劑或約1至約5重量百分比之崩解劑可用於本文提供之醫藥組合物。可用於形成本文提供之醫藥組合物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、泊拉可林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、膠，及其兩種或兩種以上之混合物。
在某些實施例中，可用於形成本文提供之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山崳酸甘油酯、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、月桂基硫酸鎂、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、麥芽，及其兩種或兩種以上之混合物。額外的潤滑劑包括(例如)syloid矽膠、合成矽石之凝結氣溶膠，或其兩種或兩種以上之混合物。在某些實施例中，可視情況添加小於約1重量百分比之醫藥組合物之量的潤滑劑。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物或劑型包含膠體粒子。在一些狀況下，膠體粒子包括至少一種陽離子劑及至少一種非離子界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)、tyloxapol、聚山梨醇酯、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脫水山梨糖醇酯或硬脂酸聚烴氧酯。在一些狀況下，陽離子劑為烷基胺、第三烷基胺、四級銨化合物、陽離子脂質、胺基醇、雙胍鹽、陽離子化合物，或其兩種或兩種以上之混合物。在一些狀況下，陽離子劑為雙胍鹽，諸如洗必太(chlorhexidine)、聚胺基丙基雙胍、苯乙雙胍、烷基雙胍，或其兩種或兩種以上之混合物。在一些狀況下，四級銨式(I)為鹵化苄二甲烴銨、鹵化月桂烷銨、溴化十六烷基三甲基銨、鹵化十六基三甲銨、鹵化十四基三甲銨、鹵化十二基三甲銨、鹵化十六烷基三甲銨、鹵化苄乙氧銨、鹵化山崳基苄基二甲銨、鹵化十六烷基二甲基苄銨、鹵化十六烷基二甲基乙銨、鹵化鯨蠟吡啶、鹵化十二烷基二甲基苄銨、鹵化氯烯丙基甲烯胺、鹵化肉豆蔻基烷銨、鹵化硬脂烷銨，或其兩種或兩種以上之混合物。在一些狀況下，陽離子劑為氯化苄二甲烴銨、氯化月桂烷銨、溴化十二烷基二甲基苄銨、氯化苄乙氧銨、溴化十六基三甲銨、溴化十四基三甲銨、溴化十二基三甲銨，或其兩種或兩種以上之混合物。在一些狀況下，膠體粒子包含油相。在一些狀況下，油相為礦物油、輕質礦物油、中鏈三酸甘油酯(MCT)、椰子油；氫化油，包含氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油、氫化大豆油；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，包含聚烴氧-40氫化蓖麻油、聚烴氧-60氫化蓖麻油或聚烴氧-100氫化蓖麻油。
在一實施例中，當水性懸浮液及/或酏劑欲用於經口投藥時，其中之活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及在一些實施例中，乳化劑及/或懸浮劑，連同諸如水、乙醇、丙二醇、甘油之稀釋劑及其各種組合進行混合。
在某些實施例中，錠劑可未經包衣或藉由已知技術包衣以於胃腸道中延遲崩解及吸收且進而提供較長時期內之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲型物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯。用於經口用途之調配物亦可作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，該惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或作為軟明膠膠囊存在，其中活性成分係與水或油性介質混合，該油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
在某些實施例中，可用於形成本文提供之醫藥組合物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其兩種或兩種以上之混合物。舉例而言，可使用親水性界面活性劑之混合物，可使用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性界面活性劑及至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
在某些實施例中，適合的親水性界面活性劑可通常具有至少10之HLB值，而適合的親脂性界面活性劑可通常具有小於約10之HLB值。用於表徵非離子兩親媒性化合物之相對親水性及疏水性之經驗參數為親水性-親脂性平衡值(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑更親脂或疏水且具有於油劑中之更大溶解度，而具有較高HLB值之界面活性劑更親水且具有於水溶液中之更大溶解度。通常認為親水性界面活性劑為HLB值大於約10之彼等化合物以及通常不適用HLB標度之陰離子、陽離子或兩性離子化合物。類似地，親脂性(亦即，疏水性)界面活性劑為HLB值等於或小於約10之化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅僅為通常用於允許調配工業、醫藥及美容乳劑之粗略指導。
在某些實施例中，親水性界面活性劑可為離子或非離子的。適合的離子界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳醯乳酸酯；單及二甘油酯之單及二乙醯化酒 石酸酯；琥珀醯化單及二甘油酯；單及二甘油酯之檸檬酸酯；及其兩種或兩種以上之混合物。
在上述群中，離子界面活性劑舉例而言包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單及二甘油酯之單及二乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單及二甘油酯；單及二甘油酯之檸檬酸酯；及其兩種或兩種以上之混合物。
在某些實施例中，離子界面活性劑可為以下者之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯乙醇胺甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸之乳醯酯、硬脂基-2-乳醯乳酸酯、乳醯乳酸硬脂基酯、琥珀醯化單酸甘油酯、單/二甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、teracecyl硫酸酯、多庫酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼、其鹽，及其兩種或兩種以上之混合物。
在某些實施例中，親水性非離子界面活性劑可包括但不限於烷基葡萄糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫基葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與由以下組成之群之至少一個成員之親水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固 醇，其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與由以下組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：三酸甘油酯、植物油、氫化植物油，及其兩種或兩種以上之混合物。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、異戊四醇或醣。
其他親水性非離子界面活性劑包括而不限於PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油烯基醚、POE-20油烯基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100丁二酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween® 40、Tween® 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆，及其兩種或兩種以上之混合物。
在某些實施例中，適合的親脂性界面活性劑僅舉例而言包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由以下組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其兩種或兩種以上之混合物。在該群組中，親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其兩種或兩種以上之混合物；或包括多元醇與由以下組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：植物油、氫化植物油及三酸甘油酯。
在一實施例中，醫藥組合物可包括增溶劑以確保本文提供之化合物之良好增溶及/或溶解及/或最小化本文提供之化合物之沈澱。此可適用於非經口用途之組合物，例如注射用組合物。亦可添加增溶劑以增大親水性藥物及/或其他組分(諸如界面活性劑)之溶解度，或維持組合物為穩定或均質溶液或分散液。
適合的增溶劑之實例包括但不限於以下：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、異戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、乙二醇單乙基醚、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000之聚乙二醇之醚，諸如四氫糠醇PEG醚(glycofurol)或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁基檸檬酸乙醯酯(acetyl triethylcitrate)、檸檬酸乙醯三丁酯 (acetyl tributyl citrate)、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；及此項技術中已知之其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯啶酮、單辛精、二乙二醇單乙醚、水、及其兩種或兩種以上之混合物。在某些實施例中，增溶劑包含12-羥基硬脂酸之聚乙二醇單及二酯且約30%遊離聚乙二醇(可以Solutol® HS 15購得)係用作本文提供之組合物中之增溶劑。
在某些實施例中，可使用增溶劑之混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、glycofurol、乙二醇單乙基醚、丙二醇或二甲基異山梨醇中兩種或兩種以上之混合物。在某些實施例中，增溶劑包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、glycofurol及丙二醇。
在某些實施例中，可包括的增溶劑之量不受特定限制。給定增溶劑之量可限於生物可接受之量，其可易由熟習此項技術者判定。在一些情況下，有利的可為包括遠遠超過生物可接受之量的增溶劑之量例如以最大化藥物之濃度，過量的增溶劑係於提供組合物至個體之前使用諸如蒸餾或蒸發之習知技術來移除。因此，若存在，則增溶劑之重量比可為以藥物及其他賦形劑之總重量計，約10重量%、約25重量%、約50重量%、約100重量%或至多約200重量%。在一些實施例中，亦可使用極小量之增溶劑，諸如約5%、約2%、約1%或乃至1%以下。在某些實施例中，增溶劑可以約1重量%至約100重量%或約5重量%至約25重量%之量存在。
在一實施例中，本文提供之組合物可進一步包括一或多種醫藥 學上可接受之添加劑及/或賦形劑。該等添加劑及賦形劑包括而不限於去黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑、調味劑、著色劑、氣味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑，及其兩種或兩種以上之混合物。在另一實施例中，本文提供之組合物可進一步包括一或多種醫藥學上可接受之添加劑及/或賦形劑，諸如而不限於惰性稀釋劑、分散及/或成粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油劑。舉例而言，諸如可可脂及栓劑蠟之賦形劑、著色劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑可存在於組合物中。
示範性表面活性劑及/或乳化劑包括但不限於天然乳化劑(例如，阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍膠、chondrux、膽固醇、三仙膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂)，膠黏土(例如膨潤土[矽酸鋁]及Veegum[矽酸鎂鋁])，長鏈胺基酸衍生物，高分子量醇(例如，十八醇、鯨蠟醇、油醇、三乙酸甘油酯單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)，卡波姆(carbomer)(例如，羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物)，角叉菜膠，纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素鈉、粉末纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)，脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯[Tween® 20]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇[Tween® 60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯[Tween® 80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[Span 40]、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯[Span 60]、脫水山梨糖醇三硬酯酸酯[Span 65]、單油酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯[Span 80])，聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯單硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及Solutol®)，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor®)，聚 氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])，聚(乙烯吡咯啶酮)，二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、Pluronic F 68、泊洛沙姆188、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷吡啶、氯化苄二甲烴銨、多庫酯鈉等及/或其組合。
示範性防腐劑可包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。示範性抗氧化劑包括但不限於α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(acorbyl palmitate)、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、單硫甘油、偏亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉及亞硫酸鈉。示範性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸單水合物、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鉀、依地酸、反丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、乙二胺四乙酸鈉、酒石酸及乙二胺四乙酸三鈉。示範性抗微生物防腐劑包括但不限於氯化苄二甲烴銨、氯化苄乙氧銨、苄醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷吡啶、洗必太、氯丁醇、氯甲酚、對氯間二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑烷脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。示範性抗真菌防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。示範性醇防腐劑包括但不限於乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯酸酯及苯基乙醇。示範性酸性防腐劑包括但不限於維不素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。其他防腐劑包括但不限於生育酚、生育酚乙鹽酯、甲磺酸deteroxime、溴化十六烷基三甲銨、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、 月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基乙醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸鉀、Glydant® Plus、Phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、Germall® 115、Germaben® II、NeoloneTM、KathonTM及Euxyl®。在某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防腐劑為螯合劑。
示範性油劑包括但不限於杏仁油、杏子油、鱷梨油、巴西棕櫚果油、香柑油、黑醋栗種子油、玻璃苣油、杜松油、黃金菊油、菜籽油、香菜油、棕櫚蠟油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱈肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鴯鶓油、桉油、月見草油、魚油、亞麻仁油、香葉草醇油、葫蘆科油、葡萄籽油、榛子油、牛至(hyssop)油、肉豆蔻酸異丙酯、荷荷芭(jojoba)油、夏威夷核油、薰衣草酊油、薰衣草油、檸檬油、山蒼子油、昆士蘭堅果油、錦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄欖油、橙油、橘棘鯛魚油、棕櫚油、棕櫚仁油、桃仁油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香油、山茶油、歐洲薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳油木果脂、聚矽氧、大豆油、向日葵油、茶樹油、薊油、茶花油、岩蘭草油、胡桃油及小麥胚芽油。
示範性油劑包括但不限於硬脂酸丁酯、辛酸三酸甘油酯、癸酸三酸甘油脂、環甲聚矽氧烷(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、二甲聚矽氧烷360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、矽油及其組合。
示範性成粒及/或分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘渣、瓊脂、膨潤土、纖維素及木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚(乙烯吡咯啶酮)(交聯普維酮(crospovidone))、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、 交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、甲基纖維素、預膠凝化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(Veegum®)、月桂基硫酸鈉、四級銨化合物等及其組合。
示範性稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、幹澱粉、玉米澱粉、粉糖等，及其組合。
在另一實施例中，可將酸或鹼併入本文提供之組合物中以促進處理，增強穩定性或達到其他目的。醫藥學上可接受之鹼之實例包括但不限於胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、三(羥基甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹼為醫藥學上可接受之酸之鹽。醫藥學上可接受之酸之實例包括但不限於乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、丹寧酸、酒石酸、硫基乙酸、甲苯磺酸、尿酸及類似物；及多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，陽離子可為任何合宜及醫藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬、鹼土金屬及類似物。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
在一實施例中，適合的酸為醫藥學上可接受之有機或無機酸。適合的無機酸之實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似物。適合的有機酸之實例包括但不限於乙酸、 丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、丁二酸、丹寧酸、酒石酸、硫基乙酸、甲苯磺酸、尿酸及類似物。
用於非經腸投藥之醫藥組合物
在一些實施例中，本文提供用於非經腸投藥之醫藥組合物，其含有本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及適於非經腸投藥之醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於非經腸投藥之醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)；視情況(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)適於非經腸投藥之一或多種醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量之第三藥劑。
在某些實施例中，可將本文提供之組合物併入以用於藉由注射之投藥之形式包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露醇、葡萄糖之水性或油性懸浮液或乳液，或無菌水溶液及類似醫藥劑。
用於經口及非經腸投藥之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可包含常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如(例如)水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油劑(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻 油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。在用於非經腸投藥之某些實施方案中，本文揭示之化合物可與諸如Cremophor®、醇、油劑、改質油劑、乙二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合之增溶劑混合。
在某些實施例中，鹽水溶液係用於注射。在某些實施例中，可使用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇或類似物(及其適合的混合物)、環糊精衍生物或植物油。無菌可注射製劑可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(例如，作為於1,3-丁二醇中之溶液)中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液。示範性媒劑及溶劑中可使用的為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，習慣上將無菌、非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用包括合成單或二甘油酯之任何緩和固定油。此外，諸如油酸之脂肪酸係用於製備可注射劑。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之包衣以維持分散狀況下之特定粒徑或藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在某些實施例中，可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸及類似物來產生對微生物作用之防止。
在某些實施例中，無菌可注射溶液係藉由將特定量之本文提供之化合物與如本文所枚舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，接著過濾滅菌而製備。在某些實施例中，分散液係藉由將各種經滅菌之活性成分併入無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有基本分散介質及如本文所枚舉之各種其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末狀況下，適合的製備方法包括但不限於真空乾燥及冷凍乾燥技術，該等技術自先前無菌濾過之溶液產生活性成分加任何額外成分之粉末。
可(例如)藉由經濾菌過濾器(bacterial-retaining filter)之過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等滅菌劑可於使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 可注射組合物可含有約0.1至約5% w/w之如本文所揭示之化合物。
用於局部投藥之醫藥組合物：
在一些實施例中，本文提供用於局部(例如，經皮)傳遞之醫藥組合物，其包含本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及適於局部(例如，經皮)傳遞之醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於局部投藥之醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示之化合物；視情況(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)適於局部投藥之一或多種醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量之第三藥劑。
在某些實施例中，本文提供之組合物可調配成適於局部(local)及/或局部(topical)投藥之固體、半固體或液體形式之製劑，諸如(例如)凝膠、水溶性膠凍、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫、粉劑、漿料、軟膏、溶液、油劑、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、鹽水溶液及基於二甲亞碸(DMSO)之溶液。在一實施例中，具有較高密度之載劑能夠提供活性成分對一區域之延長暴露。相反，溶液調配物可提供活性成分至所選區域之更直接暴露。
在一些實施例中，醫藥組合物亦可包含適合的固相或凝膠相載劑或賦形劑，該等載劑或賦形劑為允許治療分子橫越皮膚之角質層滲透性障壁之增加穿透或輔助治療分子橫越皮膚之角質層滲透性障壁之傳遞的化合物。熟習局部製劑技術之技術者知道許多該等增強穿透之分子。該等載劑及賦形劑之實例包括但不限於保濕劑(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、甘油單月桂酸酯、亞碸、萜烯(例如薄荷醇)、胺、醯胺、烷、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之聚合物。
在另一實施例中，適用於本文提供之方法之醫藥組合物或劑型使用經皮傳遞裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於在具有或不具有另一藥劑之情況下，提供本文提供之化合物以控制量之連續或不連續浸漬。
此項技術中已知用於傳遞醫藥劑之經皮貼片之構造及用途。參見(例如)，美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號，其皆以引用之方式併入本文。該等貼片可經建構用於醫藥劑之連續傳遞、脈動傳遞或按需傳遞。
適用於傳遞本文所述之皮內醫藥學上可接受之組合物的適合的裝置包括短針裝置，諸如美國專利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；及5,417,662中描述之裝置。皮內組合物可藉由限定針進入皮膚之有效穿透長度之裝置來投與，該等裝置諸如PCT公開案WO 99/34850中描述之裝置及其功能等效者。經由液體射流注射器及/或經由刺穿角質層且產生到達真皮之射流之針來將液體疫苗傳遞至真皮的射流注射裝置為適合的。射流注射裝置描述於(例如)美國專利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；及PCT公開案WO 97/37705及WO 97/13537中。使用壓縮氣體來加速粉末形式之疫苗穿過皮膚外層至真皮之衝擊粉末/粒子傳遞裝置為適合的。或者或另外，習知注射器可用於皮內投藥之經典孟陀式方法(mantoux method)中。
可局部投與之調配物可(例如)包含約1%至約10%(w/w)式(I)化合物，但式(I)化合物之濃度可高達式(I)化合物於溶劑中之溶解度極限。在一些實施例中，可局部投與之調配物可(例如)包含約1%至約 9%(w/w)式(I)化合物，諸如約1%至約8%(w/w)，進一步諸如約1%至約7%(w/w)，進一步諸如約1%至約6%(w/w)，進一步諸如約1%至約5%(w/w)，進一步諸如約1%至約4%(w/w)，進一步諸如約1%至約3%(w/w)及進一步諸如約1%至約2%(w/w)式(I)化合物。用於局部投藥之調配物可進一步包含本文所述之額外醫藥學上可接受之賦形劑中一或多種賦形劑。
用於吸入投藥之醫藥組合物：
在一些實施例中，本文提供用於吸入投藥之醫藥組合物，其含有本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及適於局部投藥之醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於吸入投藥之醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)；視情況(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)適於吸入投藥之一或多種醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量之第三藥劑。
在一些實施例中，本文提供用於吸入或吹入之組合物，其可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液；及適合的粉末。液體或固體組合物可含有如本文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑來投與以達局部及/或全身效應。在某些實施例中，醫藥學上可接受之溶劑中的組合物可利用惰性氣體來霧化。霧化之溶液可直接自噴霧裝置吸入或噴霧裝置可與面部罩幕或間歇性正壓呼吸機附接。在某些實施例中，溶液、懸浮液或粉末組合物可(例如)自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投與。
用於眼部投藥之醫藥組合物：
在一些實施例中，本文提供用於治療眼科病症之醫藥組合物。在一實施例中，組合物經調配用於眼部投藥且其含有有效量之本文提供之多晶形式或本文提供之其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及適於眼部投藥之醫藥賦形劑。在某些實施例中，本文提供之適於眼部投藥之醫藥組合物可作為離散劑型存在，諸如各自含有預定量之活性成分的滴劑或噴霧，該活性成分在溶液中或於水性或非水液體中之懸浮液中、水包油乳液或油包水液體乳液中。其他投藥形式包括滴眼劑、眼內注射、玻璃體內注射、局部注射或利用藥物溶離裝置、微膠囊、移植物或微流體裝置。在一些狀況下，如本文所揭示之化合物係與增加化合物之眼內穿透之載劑或賦形劑一起投與，該等載劑或賦形劑諸如具有油質核心由界面膜包圍之膠體粒子之油水乳液。
在一些狀況下，膠體粒子包括至少一種陽離子劑及至少一種非離子界面活性劑，諸如泊洛沙姆、tyloxapol、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脫水山梨糖醇酯或硬脂酸聚烴氧酯。在一些狀況下，陽離子劑為烷基胺、第三烷基胺、四級銨化合物、陽離子脂質、胺基醇、雙胍鹽、陽離子化合物，或其混合物。在一些狀況下，陽離子劑為雙胍鹽，諸如洗必太、聚胺基丙基雙胍、苯乙雙胍、烷基雙胍，或其混合物。在一些狀況下，四級銨式(I)為鹵化苄二甲烴銨、鹵化月桂烷銨、溴化十六烷基三甲基銨、鹵化十六基三甲銨、鹵化十四基三甲銨、鹵化十二基三甲銨、鹵化十六烷基三甲銨、鹵化苄乙氧銨、鹵化山崳基苄基二甲銨、鹵化十六烷基二甲基苄銨、鹵化十六烷基二甲基乙銨、鹵化鯨蠟吡啶、鹵化十二烷基二甲基苄銨、鹵化氯烯丙基甲烯胺、鹵化肉豆蔻基烷銨、鹵化硬脂烷銨或其兩種或兩種以上之混合 物。在一些狀況下，陽離子劑為氯化苄二甲烴銨、氯化月桂烷銨、溴化十二烷基二甲基苄銨、氯化苄乙氧銨、溴化十六基三甲銨、溴化十四基三甲銨、溴化十二基三甲銨，或其兩種或兩種以上之混合物。在一些狀況下，油相為礦物油及輕質礦物油、中鏈甘油三酸酯(MCT)、椰子油；氫化油，包含氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油、氫化大豆油；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，包含聚烴氧-40氫化蓖麻油、聚烴氧-60氫化蓖麻油或聚烴氧-100氫化蓖麻油。
預期可使用對眼睛之所有局部途徑，包括局部、結膜下、眼周、眼球後、筋膜下、前房內、玻璃體內、眼內、視網膜下、眼球旁及脈絡膜上投藥。可實施全身性或非經腸投藥，包括但不限於靜脈內、皮下及經口傳遞。示範性投藥方法將為溶液或懸浮液之玻璃體內或筋膜下注射，或生物可蝕或非生物可蝕裝置之玻璃體內或筋膜下置放，或藉由溶液或懸浮液之局部眼部投藥，或凝膠或乳膏調配物之後眼球旁投藥。
在一些實施例中，滴眼劑可藉由將活性成分溶於諸如(例如)生理鹽水或緩衝溶液之無菌水溶液中；或藉由將待溶解之粉末組合物於使用之前組合來製備。可按照此項技術中所知選擇其他媒劑，包括而不限於：平衡鹽溶液、鹽水溶液、諸如聚乙二醇之水溶性聚醚、諸如聚乙烯醇及聚烯吡酮之聚乙烯、諸如甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素之纖維素衍生物、諸如礦物油及白石蠟脂之石油衍生物、諸如羊毛脂之動物脂肪、諸如羧基聚亞甲基凝膠之丙烯酸之聚合物、諸如花生油之植物脂肪、諸如葡糖聚之多醣、諸如透明質酸鈉之葡糖胺聚糖；及其兩種或兩種以上之混合物。在一些實施例中，可添加通常用於滴眼劑之添加劑。該等添加劑包括等張劑(例如，氯化鈉)、緩衝劑(例如，硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)、防腐劑(例如，氯化苄二甲烴銨、氯化苄乙氧銨、氯丁醇)、增稠劑(例如醣，諸如乳糖、甘露醇、麥芽 糖；例如，透明質酸或其鹽，諸如透明質酸鈉、透明質酸鉀；例如黏多醣，諸如硫酸軟骨素；例如，聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、交聯聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或熟習此項技術者所知之其他藥劑)。
其他投藥途徑：
在一實施例中，本文提供之組合物亦可經由經浸漬或塗佈之裝置，諸如支架，例如插入動脈之圓柱形聚合物來傳遞。該投藥方法可(例如)有助於預防或改善諸如汽球血管成形術之程序之後的再狹窄。在不受任何特定理論約束之情況下，本文提供之化合物可減緩或抑制貢獻於再狹窄之動脈壁中平滑肌細胞之遷移及增殖。可(例如)藉由自支架支柱、自支架移植物、自移植物或自支架之蓋罩或外鞘之局部傳遞來投與本文提供之化合物。在一些實施例中，本文提供之化合物係與基質混合。該基質可為聚合物基質且可用以將化合物結合至支架。適於該用途之聚合物基質包括(例如)基於內酯之聚酯或共聚酯，諸如聚乳酸交酯、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚胺基酸、多醣、聚磷氮烯、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯基乙酸乙烯酯)、基於丙烯酸酯之聚合物或共聚物(例如，聚羥乙基甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯啶酮)、諸如聚四氟乙烯之氟化聚合物及纖維素酯。適合的基質可無降解或可隨時間降解，釋放該或該等化合物。本文提供之化合物可藉由諸如浸/旋塗、噴塗、浸塗及/或刷塗之各種方法塗敷於支架之表面。本文提供之化合物可施於溶劑中且可使溶劑蒸發，因而於支架上形成化合物層。或者，可將化合物定位於支架或移植物之主體中，例如定位於微通道或微孔中。在移植時，化合物擴散出支架之主體以接觸動脈壁。可藉由將所製造之含有該等微孔或微通道之支架浸入本文提供之化合物於適合的溶劑中之溶液 中，接著蒸發溶劑來製備該等支架。支架表面上之過量藥物可經由額外的短暫溶劑洗滌移除。在又一實施例中，本文提供之化合物可與支架或移植物共價連接。可使用於活體內降解，引起本文提供之化合物釋放之共價連接基。諸如酯、醯胺或酐鍵聯之任何生物不穩定之鍵聯可用於該目的。本文提供之化合物可另外自血管成形術期間使用之汽球來血管內投與。亦可經由心囊或經由本文提供之調配物之外膜應用執行本文提供之化合物之血管外投藥以減小再狹窄。
可如所述使用之各種支架裝置揭示於(例如)以下參考文獻中，其全部以引用之方式併入本文：美國專利第5451233號；美國專利第5040548號；美國專利第5061273號；美國專利第5496346號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第3657744號；美國專利第4739762號；美國專利第5195984號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第5879382號；及美國專利第6344053號。
用於控制釋放投藥之調配物：
在一些實施例中，本文提供用於控制釋放投藥之醫藥組合物，其含有本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及適於控制釋放投藥之醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於控制釋放投藥之醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)；視情況(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)適於控制釋放投藥之一或多種醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量之第三藥劑。
諸如本文提供之化合物之活性劑可藉由控制釋放構件或藉由一 般技藝人士熟知之傳遞裝置來投與。實例包括但不限於描述於以下美國專利號中之彼等裝置：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500，各專利以引用之方式併入本文。該等劑型可用於提供一或多種活性劑之緩慢或控制釋放，並使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合來以變化比例提供給定釋放概況。一般技藝人士所知之適合的控制釋放調配物(包括本文所述之彼等調配物)可易經選擇以供本文提供之活性劑使用。因此，所提供之醫藥組合物涵蓋適於經口投藥之單一單位劑型，諸如而不限於錠劑、膠囊、膠丸(gelcap)及適於控制釋放之薄膜衣片(caplet)。
所有控制釋放醫藥產品之共同目標為相對其非控制對應物改良所達成之藥物治療。在一些實施例中，控制釋放製劑於醫學治療中之用途的特徵為使用最少之藥物物質在較少量之時間內治癒或控制疾病、病症或病狀。控制釋放調配物之優點包括延長藥物活性、減少給藥頻率及增加個體順應性。此外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵，諸如藥物之血液濃度，且可因此影響副作用(例如，不利效應)之出現。
在一些實施例中，控制釋放調配物經設計以最初釋放一定量之如本文所揭示之化合物(例如，多晶形式)或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價 錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)從而迅速地產生治療效應，且逐漸及連續地釋放其他量之化合物以在延長時間期限內維持該水平之治療或預防效應。為在體內維持該恆定水平之式(I)，應使化合物以置換自身體代謝及分泌之藥物量的速率自劑型釋放。活性劑之控制釋放可由各種條件刺激，包括但不限於pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，醫藥組合物可使用靜脈內輸注、可植入滲透幫浦、經皮貼片、脂質體或其他投藥模式來投與。在一實施例中，可使用幫浦(參見，Sefton,CRC Crit.Ref. Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，控制釋放系統可置於由熟練行醫者判定的個體之適當位點，亦即，因此僅需要一小部分全身性劑量(參見(例如)，Goooson,Medical Applications of Controlled Release,115-138(第2卷，1984年))。其他控制釋放系統論述於Langer之評論中，Science 249：1527-1533(1990)。一或多種活性劑可分散於固體內部基質中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未經增塑之聚氯乙烯、增塑耐綸、增塑聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠的親水性聚合物、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯，該固體內部基質係由以下外部聚合膜包圍：例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、紐普韌橡膠(neoprene rubber)、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯 醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，該外部聚合膜不可溶於體液中。一或多種活性劑隨後於釋放速率控制步驟擴散穿過外部聚合膜。該等非經腸組合物中之活性劑之百分比極大地取決於其特定性質以及個體之需要。
劑量：
本文所述之化合物(例如，多晶形式)或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)可以醫藥學上可接受之組合物形式傳遞，該等醫藥學上可接受之組合物包含治療有效量之本文所述之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及/或一或多種諸如化學療劑之額外治療劑連同一起調配之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些情況下，本文所述之化合物或醫藥學上可接受之形式及額外治療劑係以獨立醫藥組合物投與且可(例如，由於不同物理及/或化學特徵)藉由不同途徑投與(例如，一種治療劑經口投與，而另一種靜脈內投與)。在其他情況下，本文所述之化合物或醫藥學上可接受之形式及額外治療劑可分離地，但經由相同途徑投與(例如，兩者皆經口或兩者皆靜脈內投與)。在其他情況下，本文所述之化合物或醫藥學上可接受之形式及額外治療劑可以同一醫藥組合物來投與。
在一實施例中，本文提供之多晶形式可以多種劑量投與。此項技術中已知為，由於藥物動力學之可能的個體間變化性，可使用給藥方案之個人化以達最佳療法。本文提供之化合物之劑量可藉由根據本揭示案之常規實驗來測定。
在一實施例中，所投與化合物之量取決於所治療之哺乳動物， 病症或病狀之嚴重性，投藥途徑，投藥速率，化合物之素質，所使用之特定化合物之排泄或代謝速率，吸收速率及程度，治療持續時間，與所使用之特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料，所治療之患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康及先前病史，處方醫師之辨別及醫學技術中熟知之類似因素。在一實施例中，單次或分次劑量之有效劑量範圍為每日每公斤體重約0.001至約100mg或每日每公斤體重約1至約35mg。在一實施例中，對70kg的人而言，有效劑量可達到每日約0.05至7g或每日約0.05至約2.5g。在一些情況下，低於上述範圍之下限之劑量水平可超過足夠量，而在其他狀況下，可使用更大之劑量而不引起任何有害副作用，例如，在一些實施例中，將該等較大劑量分成若干小劑量以用於整個白天之投藥。
通常，本文所述之化合物及/或化學療劑之適合的日劑量為在一些實施例中可為有效產生治療效應之最低劑量之化合物的量。該有效劑量通常取決於如上所述之因素。通常，當用於達到所指示效應時，用於患者之本文所述之化合物的劑量範圍為每日約0.0001mg至約100mg，或每日約0.001mg至約100mg，或每日約0.01mg至約100mg，或每日約0.1mg至約100mg，或每日約0.0001mg至約500mg，或每日約0.001mg至約500mg，或約0.01mg至1000mg，或每日約0.01mg至約500mg，或每日約0.1mg至約500mg，或每日約1mg至50mg，或約5mg至40mg。示範性劑量為每日約10至30mg。在一些實施例中，對70kg的人而言，適合的劑量為每日約0.05至約7g，諸如每日約0.05至約2.5g。本文所述之醫藥組合物中之活性成分的實際劑量水平可變化以獲得對特定患者、組合物及投藥模式而言有效達成治療反應而對患者無毒性之活性成分之量。在一些情況下，低於上述範圍之下限之劑量水平可超過足夠量，而在其他狀況下，可使用更大之劑量而不引起任何有害副作用，例如，將該等較大劑量分成若干小劑量以 用於整個白天之投藥。
在一些實施例中，本文提供之化合物係以單次劑量投與。在一些實施例中，該投藥係藉由注射，例如靜脈內注射以便迅速地引入藥劑。在其他實施例中，該投藥係藉由經口投藥(例如)以便於投藥及患者順應性。適當時，亦可使用其他途徑。在一些實施例中，本文提供之化合物之單次劑量可用於治療急性病狀。
在一些實施例中，本文提供之化合物係以多次劑量來投與。在一實施例中，可每日給藥約1次、2次、3次、4次、5次、6次或6次以上。在一實施例中，可1月約1次、2週1次，1週1次或隔1天1次進行給藥。在另一實施例中，本文提供之化合物及另一藥劑每日共同投與約1次至每日約6次。在另一實施例中，本文提供之化合物及藥劑之投藥持續少於約7日。在又一實施例中，投藥持續超過約6日、10日、14日或28日、2個月、6個月或1年。在一些實施例中，只要必需，就達成且維持持續給藥。在一些實施例中，本文提供之化合物係循環投與(例如，治療時期接著無治療時期，且只要必需，就重複該循環)。
在一些實施例中，可每日、隔1天、1週3次、1週2次、1週1次或2週1次投與化合物。給藥時程可包括「藥物假期」，亦即，可投與藥物2週，1週不投與，或投與藥物3週，1週不投與，或投與藥物4週，1週不投與等，或連續投與而無藥物假期。化合物可經口、靜脈內、腹腔內、肌肉內、局部、經皮、肌內內、皮下、鼻內、舌下投與，或藉由任何其他途徑投與。
在一實施例中，只要必需，就可持續本文提供之藥劑之投藥。在一些實施例中，本文提供之藥劑投與超過1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日或28日。在一些實施例中，本文提供之藥劑投與少於28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日或1日。在一些實施例中，本文提供之藥劑基於進行中之方案長期投與(例如)用於治療 慢性病症。
在一實施例中，有效量之本文提供之化合物可以單一或多次劑量，藉由具有類似實用性之任何可接受之藥劑投藥模式來投與，包括經口、非經腸、皮下、靜脈內、腹腔內、肌肉內、動脈內、局部、直腸、經口頰、鼻內、經皮或作為吸入劑投與。
因為本文所述之化合物可與其他治療(諸如額外化學療劑、放射或外科手術)組合，所以各藥劑或治療劑之劑量可低於單一藥劑治療之對應劑量。單一藥劑治療之劑量可於(例如)每日每公斤體重約0.0001至約200mg或約0.001至約100mg或約0.01至約100mg或約0.1至約100mg或約1至約50mg之範圍變化。
當本文提供之化合物以包含一或多種藥劑之醫藥組合物投與且該藥劑具有比本文提供之化合物短之半衰期時，可因此調整該藥劑及本文提供之化合物之單位劑型。
套組：
在又一實施例中，本文提供套組。在一實施例中，套組包括於適合的包裝中之本文所述之化合物或多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及可包括使用說明書、臨床研究論述、副作用清單及類似者之書面材料。該等套組亦可包括諸如科學文獻參考、包裝插頁材料、臨床試驗結果及/或該等及類似資訊之概述之資訊，其指示或確立化合物或組合物之活性及/或優點，及/或其描述劑量、投藥、副作用、藥物相互作用，及/或對健康護理提供商有用之其他資訊。該等資訊可基於各種研究之結果，例如使用實驗動物之涉及活體內模型之研究或基於人類臨床試驗之研究。
在一些實施例中，套組具有記憶輔助物，例如，靠近錠劑或膠 囊之呈數字形式之記憶輔助物，藉以數字對應於應攝取所指定錠劑或膠囊之方案中之日數。該記憶輔助物之另一實例為列印於卡片上之日曆，例如，如下「第一週，週一、週二、...等...第二週，週一、週二、...」等。記憶輔助物之其他變化顯而易見。「日劑量」可為給定日服用之單個錠劑或膠囊或若干錠劑或膠囊。
所提供之醫藥包裝及/或套組可包含所提供之組合物及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器及/或施配器包裝，或其他適合的容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況進一步包括第二容器，其包含用於預備投與個體之所提供之組合物之稀釋液或懸浮液之適合的水性載劑。在一些實施例中，將所提供之調配物容器及溶劑容器之內含物組合形成至少一個單位劑型。
在一實施例中，單個容器可包含一或多個區室用於含有所提供之組合物及/或用於懸浮液或稀釋液之適當的水性載劑。在一些實施例中，可將單個容器適當修改以使得該容器可接受實體修改以允許區室及/或個別區室之組分組合。舉例而言，箔片或塑膠袋可包含由穿孔密封件分開之兩個或兩個以上區室，一旦產生破壞密封件之訊號，就可破壞該密封件以允許兩個個別區室之內含物組合。醫藥包裝或套組可因此包含該等多區室容器，該等多區室容器包括所提供之組合物及用於懸浮液之適當溶劑及/或適當水性載劑。
在一些實施例中，套組可進一步含有另一藥劑。在一些實施例中，將本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及第二藥劑提供為於套組內之獨立容器中之獨立組合物。在一些實施例中，將本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物) 及第二藥劑提供為於套組內之一容器中之單一組合物。適合的包裝及額外用品(例如，用於液體製劑之量杯、最小化對空氣之暴露的箔包覆物及類似物)為此項技術已知的且可包括於套組中。本文所述之套組可提供、銷售及/或推銷至健康提供商，包括內科醫師、護士、藥劑師、官方藥品機構(formulary officials)及類似提供商。在一些實施例中，套組亦可直接銷售至消費者。
該套組之實例為所謂的發泡包裝。包裝工業中熟知發泡包裝且正將其廣泛用於包裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及類似物)。發泡包裝通常由相對硬的材料片材與覆蓋其之透明塑膠材料之箔片組成。在包裝製程期間，於塑膠箔片中形成凹座。該等凹座具有待包裝之錠劑或膠囊之大小及形狀。接著，將錠劑或膠囊置於該等凹座中且將相對硬的材料片材密封於塑膠箔片之與形成凹座之方向相對之箔片面上。因此，將錠劑或膠囊密封於該等凹座中介於塑膠箔片與片材之間。片材之強度使得錠劑或膠囊可藉由手動施壓於凹座藉以於片材中凹座之位置處形成開口從而自發泡包裝移除。隨後可經由該開口移除錠劑或膠囊。
套組可進一步包含可用於投與一或多種活性劑之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性劑以必須經復水以用於非經腸投藥之固體形式來提供，則套組可包含具有適合的媒劑之密封容器，該活性劑可溶於該媒劑中以形成適於非經腸投藥之無塵無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括但不限於：注射用水USP；水性媒劑，諸如而不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液以及乳酸化林格氏注射液；水互溶媒劑，諸如而不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如而不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
本揭示案進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型， 因為水可促使一些化合物之降解。舉例而言，醫藥技術中可添加水(例如約5%)來作為模擬長期儲存之手段以便測定諸如存放期或調配物隨時間之穩定性之特徵。無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有低水分之成分及低水分或低濕度條件來製備。舉例而言，含有乳糖之醫藥組合物及劑型可製成無水的，若製造期間與濕氣及/或濕度實質接觸，則需要包裝及/或儲存。無水醫藥組合物可經製備及儲存以使得其無水性質得以維持。因此，無水組合物可使用已知防止暴露於水之材料來包裝以使得其可包括於適合的調配套組中。適合的包裝之實例包括但不限於密封箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、發泡包裝及隔條包裝。
在一實施例中，本文所述之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)可取決於所治療之病狀而與本文所揭示之藥劑或其他適合的藥劑組合使用。因此，在一些實施例中，本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)可與如本文所述之其他藥劑共同投與。當用於組合療法時，本文所述之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)可與第二藥劑同時或分開投與。該組合投藥可包括同一劑型中兩種藥劑之同時投藥，以獨立劑型之同時投藥及獨立投藥。在一些實施例中，本文所述之多晶形式及任何本文所述之第二藥劑可共同調配於同一劑型中且同時投與。或者，在一些實施例中，本文所述之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物) 及任何本文所述之第二藥劑可同時投與，其中兩種藥劑存在於獨立調配物中。在另一替代例中，本文所述之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)可於本文所述之第二藥劑投藥之後或之前來投與。在獨立投藥方案中，本文提供之多晶形式或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)及任何本文所述之第二藥劑可間隔幾分鐘，或間隔幾小時，或間隔幾天來投與。
IV. 治療方法
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)為脂質激酶之保守家族之成員，其調節包括增殖、分化、細胞存活及代謝之許多細胞功能。哺乳動物細胞中存在若干種類之PI3Ks，包括IA類亞群(例如，PI3K-α、β、δ)，其通常藉由受體酪胺酸激酶(RTKs)活化；IB類(例如，PI3K-γ)，其尤其藉由G-蛋白偶合受體活化。PI3Ks經由「PI3K介導之訊號傳遞路徑」發揮其生物學活性，該訊號傳遞路徑包括直接及/或間接轉導由PI3K觸發之訊號之若干元件，該訊號包括於質膜處產生第二信使磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)、活化異源三聚G蛋白訊號傳遞及產生其他第二信使，諸如cAMP、DAG、及IP3，其全部引起廣泛級聯之蛋白激酶活化(評論於Vanhaesebroeck,B.等人(2001)Annu Rev Biochem.70：535-602中)。舉例而言，PI3K-δ係藉由細胞受體，經由PI3K調節亞基(p85)結構SH2域之間之相互作用或經由與RAS之直接相互作用而活化。由PI3K產生之PIP3經由與含有普列克底物蛋白同源(plextrin homology,PH)結構域之酶(例如，PDK-1及AKT[PKB])之相互作用活化效應子路徑下游。(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4)：603-8)。不同於PI3K-δ，PI3K-γ不為1A類PI3K且不與P85家族之調節亞基相 關，而與p101家族之調節亞基相關。PI3K-γ與G-蛋白偶合受體(GPCRs)相關且負責極快速地誘導PIP3，且亦可藉由RAS活化。
在一些實施例中，本文提供調節(例如，選擇性調節)激酶活性之方法，係藉由將該激酶與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物接觸來調節。調節可為抑制或活化激酶活性。在一些實施例中，本文提供抑制激酶活性之方法，係藉由將該激酶與有效量之呈溶液的如本文所揭示之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制激酶活性之方法，係藉由接觸表現所關注激酶之細胞、組織或器官來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制個體中之激酶活性之方法，係藉由向該個體投與有效量之如本文所揭示之化合物來抑制。
在一些實施例中，本文提供抑制溶液中之激酶活性之方法，係藉由將該溶液與足以抑制該溶液中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制細胞中之激酶活性之方法，係藉由將該細胞與足以抑制該細胞中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制組織中之激酶活性之方法，係藉由將該組織與足以抑制該組織中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制生物體中之激酶活性之方法，係藉由將該生物體與足以抑制該生物體中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制動物中之激酶活性之方法，係藉由將該動物與足以抑制該動物中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制哺乳動物中之激酶活性之方法，係藉由將該哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供 抑制人類中之激酶活性之方法，係藉由將該人類與足以抑制該人類中之該激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。
在一些實施例中，將激酶與本文提供之化合物接觸後之激酶活性百分比小於在缺少該接觸步驟情況下激酶活性之約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約95或約99%。在一些實施例中，抑制百分比超過約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一些實施例中，本文提供抑制個體(包括哺乳動物，諸如人類)中之PI3激酶活性之方法，係藉由將該個體與足以抑制該個體中之該PI3激酶之活性的量之如本文所揭示之化合物接觸來抑制。
在一些實施例中，激酶為脂質激酶或蛋白激酶。在一些實施例中，激酶係選自包括不同同工異型物之PI3激酶，諸如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、Ephrin受體B4(EphB4)；TEK受體酪胺酸激酶(TIE2)；FMS相關酪胺酸激酶3(FLT-3)；血小板衍生生長因子受體(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生長因子受體(EGFR)；KIT；Inulsin受體(IR)及IGFR。
在一實施例中，本文亦提供調節PI3激酶活性之方法，係藉由將PI3激酶與足以調節該PI3激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來調節。調節可為抑制或活化PI3激酶活性。在一些實施例中，本文亦提供抑制PI3激酶活性之方法，係藉由將PI3激酶與足以抑制該PI3激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。在一些實施例中，本文提供抑制PI3激酶活性之方法。在一些實施例中，該抑制可於溶液中，於表現一或多種PI3激酶之細胞中，於包含表現一或多種PI3激酶之細胞之組織中，或於表現一或多種PI3激酶之生物體中發生。在一些實施例中，本文提供抑制動物(包括哺乳動物，諸如人類)中之PI3激 酶活性之方法，係藉由將該動物與足以抑制該動物中之該PI3激酶之活性的量之本文提供之化合物接觸來抑制。
如本文所使用，「PI3K介導之病症」係指涉及異常的PI3K介導之訊號傳遞路徑之疾病或病狀。在一實施例中，本文提供治療個體之PI3K介導之病症的方法，該方法包含投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供治療個體之PI3K-δ或PI3K-γ介導之病症的方法，該方法包含投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供用於抑制PI3K-δ或PI3K-γ中至少一者之方法，該方法包含將活體外或活體內表現PI3K之細胞與有效量之本文揭示之化合物或組合物接觸。PI3Ks已與廣泛範圍之病狀相關，包括免疫性、癌症及血栓形成(評論於Vanhaesebroeck,B.等人(2010)Current Topics in Microbiology and Immunology,DOI 10.1007/82_2010_65中)。舉例而言，I類PI3Ks，尤其PI3K-γ及PI3K-δ同工異型物高度表現於白血球中且已與適應性及先天免疫性相關；因此，咸信該等PI3Ks為發炎性病症及血液學惡性腫瘤中之重要介體(評論於Harris,SJ等人(2009)Curr Opin Investig Drugs 10(11)：1151-62)；Rommel C.等人(2007)Nat Rev Immunol 7(3)：191-201；Durand CA等人(2009)J Immunol.183(9)：5673-84；Dil N,Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10)：1970-8；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4)：2328-35；Zhang TT等人(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell 139(3)：573-86中)。
許多公開案支援PI3K-δ、PI3K-γ及PI3K-β於免疫及惡性細胞之分化、維持及活化中之作用，如下文更詳細所述。
PI3K-δ於B細胞之發育及功能中之重要性得到抑制劑研究及遺傳模型之支援。PI3K-δ為B細胞受體(BCR)訊號傳遞之重要介體，且為 AKT、鈣離子流、PLCγ、MAP激酶、P70S6k及FOXO3a活化之上游。PI3K-δ在IL4R、S1P及CXCR5訊號傳遞中同樣重要，且已證實其調節對toll樣受體4及9之反應。PI3K-δ之抑制劑已證實PI3K-δ於B細胞發育(邊緣區及B1細胞)、B細胞活化、趨化作用、遷移及歸向淋巴組織中及於控制引起IgE產生之免疫球蛋白類轉換中的重要性。Clayton E等人(2002)J Exp Med.196(6)：753-63；Bilancio A等人(2006)Blood 107(2)：642-50；Okkenhaug K.等人(2002)Science 297(5583)：1031-4；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4)：2328-35；Zhang TT等人(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell 139(3)：573-86)。
在T-細胞中，PI3K-δ已顯示在T-細胞受體及細胞激素訊號傳遞中具有作用，且其為AKT、PLCγ及GSK3b之上游。在PI3K-δ缺失或激酶死亡敲入小鼠或抑制劑研究中，已觀察到包括T-細胞缺陷之增殖、活化及分化，導致T輔助細胞2(TH2)反應之減小、記憶型T-細胞特異缺陷(DTH減少)、抗原依賴性細胞運送之缺陷及趨化作用/至趨化因子(例如，S1P、CCR7、CD62L)之遷移中之缺陷。(Garçon F.等人(2008)Blood 111(3)：1464-71；Okkenhaug K等人(2006).J Immunol.177(8)：5122-8；Soond DR等人(2010)Blood 115(11)：2203-13；Reif K,(2004).J Immunol.2004；173(4)：2236-40；JiH.等人(2007)Blood 110(8)：2940-7；Webb LM等人(2005)J Immunol.175(5)：2783-7；Liu D等人(2010)J Immunol.184(6)：3098-105；Haylock-Jacobs S等人(2011)J Autoimmun.2011；36(3-4)：278-87；Jarmin SJ等人(2008)J Clin Invest.118(3)：1154-64)。
在嗜中性白血球中，PI3K-連同PI3K-γ及PI3K-β一起促進對免疫複合物之反應，FCgRII訊號傳遞，包括遷移及嗜中性白血球呼吸爆發(respiratory burst)。人類嗜中性白血球經歷PIP3回應於甲醯基肽受 體(FMLP)或補體組分C5a(C5a)以PI3K-γ依賴方式之快速誘導，接著為PI3K-依賴性且為呼吸爆發必不可少之較長PIP3生產週期。對免疫複合物之反應係由PI3K-δ、PI3K-γ及PI3K-β促進，且其為自體免疫疾病模型中組織損傷之重要介體(Randis TM等人(2008)Eur J Immunol.38(5)：1215-24；Pinho V,(2007)J Immunol.179(11)：7891-8；Sadhu C.等人(2003)J Immunol.170(5)：2647-54；Condliffe AM等人(2005)Blood 106(4)：1432-40)。
在自患有慢性阻塞性肺病(COPD)之患者收集之巨噬細胞中，糖皮質激素反應性可藉由用PI3K-δ之抑制劑處理細胞而恢復。巨噬細胞亦依靠PI3K-δ及PI3K-γ經由阿瑟氏反應(arthus reaction)(FCgR及C5a訊號傳遞)來對免疫複合物反應(Randis TM等人(2008)Eur J Immunol.38(5)：1215-24；Marwick JA等人(2009)Am J Respir Crit Care Med.179(7)：542-8；Konrad S等人(2008)J Biol Chem.283(48)：33296-303)。
在肥大細胞中，幹細胞因子-(SCF)及IL3-依賴性增殖、分化及功能與趨化作用一樣為PI3K-δ依賴性的。導致細胞激素釋放及肥大細胞脫粒之FCgR1之過敏原/IgE交聯藉由用PI3K-δ抑制劑之處理而受嚴重抑制，暗示PI3K-δ於過敏性疾病中之作用(Ali K等人(2004)Nature 431(7011)：1007-11；Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3)：455-65；Kim MS等人(2008)Trends Immunol.29(10)：493-501)。
自然殺手(NK)細胞依賴於PI3K-δ及PI3K-γ而實現朝包括CXCL10、CCL3、S1P及CXCL12之趨化因子之有效遷移或回應腹膜中之LPS(Guo H等人(2008)J Exp Med.205(10)：2419-35；Tassi I等人(2007)Immunity 27(2)：214-27；Saudemont A,(2009)Proc Natl Acad Sci U S A.106(14)：5795-800；Kim N等人(2007)Blood 110(9)：3202-8)。
PI3K-δ、PI3K-γ及PI3K-β於免疫細胞之分化、維持及活化中之作用支援該等酶於自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化)至諸如哮喘及COPD之過敏性發炎性病症之發炎性病症中的作用。實驗動物模型中可獲得廣泛證據，或可使用技術中公認之動物模型來評價該證據。在一實施例中，本文描述使用本文所述之化合物來治療自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化)至諸如哮喘及COPD之過敏性發炎性病症之發炎性病症的方法。
舉例而言，已證實PI3K-δ及/或-γ之抑制劑在若干自體免疫動物模型中對類風濕性關節炎具有消炎活性(Williams,O.等人(2010)Chem Biol,17(2)：123-34；WO 2009/088986；WO 2009/088880；WO 2011/008302)。PI3K-δ表現於RA滑液組織中(尤其表現於含有類纖維母細胞滑膜細胞(FLS)之滑液內襯中)，且已證實選擇性PI3K-δ抑制劑有效抑制滑膜細胞生長及存活(Bartok等人(2010)Arthritis Rheum 62增刊10：362)。已證實若干PI3K-δ及-γ抑制劑在技術中公認用於RA之模型(諸如，膠原蛋白誘導關節炎及助劑誘導關節炎)中改善關節炎症狀(例如，改善關節腫脹，降低血清誘導之膠原蛋白水平，減少關節病理學及/或發炎)(WO 2009/088986；WO 2009/088880；WO 2011/008302)。
亦已證實PI3K-δ在包括DTH模型之T-細胞依賴性反應模型中之作用。在多發性硬化之鼠類實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ/δ雙突變體小鼠有抵抗性。亦已證實PI3K-δ抑制劑活體外及活體內阻斷EAE疾病誘導及TH-17細胞之發育(Haylock-Jacobs,S.等人(2011)J.Autoimmunity 36(3-4)：278-87)。
全身性紅斑性狼瘡(SLE)為一種複雜疾病，其於不同階段需要記憶型T細胞、B細胞多株擴增及分化成漿細胞，及對內源性損害相關分子類型分子(DAMPS)之先天免疫反應，及經由補體系統以及Fc受體 對免疫複合物之發炎性反應。PI3K-δ及PI3K-γ共同於該等路徑及細胞類型中之作用暗示用抑制劑之阻斷作用在該等疾病中有效PI3K於狼瘡中之作用亦由兩種狼瘡遺傳模型預示。磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)之缺失引起類狼瘡表型，與包括PI3K-δ之1A類PI3Ks之轉殖基因活化結果一樣。轉殖基因活化之1A類狼瘡模型中PI3K-γ之缺失為保護性的，且在狼瘡之鼠類MLR/lpr模型中用PI3K-γ選擇性抑制劑治療改善症狀(Barber,DF等人(2006)J.Immunol.176(1)：589-93)。
在過敏性疾病中，在被動皮膚過敏反應檢定中藉由遺傳模型及藉由抑制劑處理已證實PI3K-δ對肥大細胞活化必不可少(Ali K等人(2008)J Immunol.180(4)：2538-44；Ali K,(2004)Nature 431(7011)：1007-11)。在對免疫複合物之反應(阿瑟氏反應)之肺部量測中，PI3K-δ敲除有抵抗性，證實巨噬細胞活化及C5a產生中之缺陷。敲除研究及用PI3K-δ及PI3K-γ之抑制劑之研究支援該兩種酶於卵白蛋白誘導之過敏性氣道發炎及高反應性模型中之作用(Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3)：455-65)。在Ova誘導之哮喘模型中，對PI3K-δ特異性抑制劑及雙重PI3K-δ及PI3K-γ抑制劑均觀察到嗜伊紅白血球、嗜中性白血球及淋巴細胞以及TH2細胞激素(IL4、IL5及IL13)之浸潤之減少(Lee KS等人(2006)J Allergy Clin Immunol 118(2)：403-9)。
PI3K-δ及PI3K-γ抑制可用於治療COPD。在COPD之吸煙小鼠模型中，PI3K-δ敲除並不發展吸煙誘導之糖皮質激素抵抗力，而野生型PI3K-γ敲除小鼠相反。如藉由嗜中性白血球增多及糖皮質激素抵抗力所量測，雙重PI3K-δ及PI3K-γ抑制劑之吸入調配物在LPS或吸煙COPD模型中阻斷發炎(Doukas J等人(2009)J Pharmacol Exp Ther.328(3)：758-65)。
I類PI3Ks，尤其PI3K-δ及PI3K-γ同工異型物，亦與癌症相關(評論於(例如)Vogt,PK等人(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：79- 104；Fresno Vara,JA等人(2004)Cancer Treat Rev.30(2)：193-204；Zhao,L及Vogt,PK.(2008)Oncogene 27(41)：5486-96中)。已證實PI3K(例如PI3K-δ及/或-γ)之抑制劑具有抗癌活性(例如，Courtney,KD等人(2010)J Clin Oncol.28(6)：1075-1083)；Markman,B等人(2010)Ann Oncol.21(4)：683-91；Kong,D及Yamori,T(2009)Curr Med Chem.16(22)：2839-54；Jimeno,A等人(2009)J Clin Oncol.27：156s(增刊；摘要3542)；Flinn,IW等人(2009)J Clin Oncol.27：156s(增刊；摘要3543)；Shapiro,G等人(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3500)；Wagner,AJ等人(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3501)；Vogt,PK等人(2006)Virology 344(1)：131-8；Ward,S等人(2003)Chem Biol.10(3)：207-13；WO 2011/041399；US 2010/0029693；US 2010/0305096；US 2010/0305084)。在一實施例中，本文描述治療癌症之方法。
可用PI3K(尤其PI3K-δ及/或-γ)治療之癌症類型包括(例如)白血病(例如，慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)(例如，Salmena,L等人(2008)Cell 133：403-414；Chapuis,N等人(2010)Clin Cancer Res.16(22)：5424-35；Khwaja,A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：169-88)；淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤)(例如，Salmena,L等人(2008)Cell 133：403-414)；肺癌，例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌(例如，Herrera,VA等人(2011)Anticancer Res.31(3)：849-54)；黑素瘤(例如，Haluska,F等人(2007)Semin Oncol.34(6)：546-54)；前列腺癌(例如，Sarker,D等人(2009)Clin Cancer Res.15(15)：4799-805)；神經膠母細胞瘤(例如，Chen,JS等人(2008)Mol Cancer Ther.7：841-850)；子宮內膜癌(例如，Bansal,N等人(2009)Cancer Control.16(1)：8-13)；胰腺癌(例如，Furukawa,T(2008)J Gastroenterol.43(12)：905-11)；腎細胞癌 (例如，Porta,C及Figlin,RA(2009)J Urol.182(6)：2569-77)；結腸直腸癌(例如，Saif,MW及Chu,E(2010)Cancer J.16(3)：196-201)；乳癌(例如，Torbett,NE等人(2008)Biochem J.415：97-100)；甲狀腺癌(例如，Brzezianska,E及Pastuszak-Lewandoska,D(2011)Front Biosci.16：422-39)；及卵巢癌(例如，Mazzoletti,M及Broggini,M(2010)Curr Med Chem.17(36)：4433-47)。
許多公開案支援PI3K-δ及PI3K-γ於治療血液學癌症中之作用。PI3K-δ及PI3K-γ高度表現於血紅素區室及包括前列腺、乳房及神經膠母細胞瘤之一些實體腫瘤中(Chen J.S.等人(2008)Mol Cancer Ther.7(4)：841-50；Ikeda H.等人(2010)Blood 116(9)：1460-8)。
在包括急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)之血液學癌症中，PI3K-δ之過度表現及組成性活化支援PI3K-δ抑制具有治療性之模型Billottet C等人(2006)Oncogene 25(50)：6648-59；Billottet C等人(2009)Cancer Res.69(3)：1027-36；Meadows,SA，第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Ikeda H等人(2010)Blood 116(9)：1460-8；Herman SE等人(2010)Blood 116(12)：2078-88；Herman SE等人(2011).Blood 117(16)：4323-7。在一實施例中，本文描述治療血液學癌症之方法，該等血液學癌症包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
PI3K-δ抑制劑(CAL-101)已於患有血液學惡性腫瘤之患者之1期試驗中評價，且在具有不良預後特徵之患者之CLL中顯示活性。在CLL中，PI3K-δ之抑制不僅直接影響腫瘤細胞，而且其亦影響腫瘤細胞與其微環境相互作用之能力。該微環境與基質細胞、T-細胞、類保姆細胞(nurse like cell)以及其他腫瘤細胞接觸且包括來自其之因子。CAL-101遏止包括CCL3、CCL4及CXCL13之基質及T-細胞衍生因子之表現 以及CLL腫瘤細胞回應該等因子之能力。在CLL患者中之CAL-101治療誘導快速的淋巴結減少及淋巴細胞於循環中之再分配，且影響經由BCR之存活維持訊號(tonic survival signal)，導致細胞生存力降低及細胞凋亡增加。單一藥劑CAL-101治療亦在套細胞淋巴瘤及難治非霍奇金氏淋巴瘤中為活性的(Furman,RR等人第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Hoellenriegel,J等人第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Webb,HK等人第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Meadows等人第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Kahl,B等人第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Lannutti BJ等人(2011)Blood 117(2)：591-4)。
PI3K-δ抑制劑已展示對PI3K-δ陽性神經膠質瘤之活體外活性(Kashishian A等人，第102屆美國癌症協會年會(American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting)上之展報；2011年4月2-6日；Orlando,FL)。PI3K-β為其中PTEN腫瘤抑制因子突變之腫瘤中最普遍活化之PI3K同工異型物(Ward S等人(2003)Chem Biol.10(3)：207-13)。在該腫瘤子集中，用單獨或在與細胞毒素劑組合的PI3K-δ抑制劑之治療可為有效的。
PI3K-δ抑制劑影響實體腫瘤之另一機制涉及腫瘤細胞與其微環境之相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ及PI3K-β表現於滲透腫瘤之免疫細胞中，包括滲透腫瘤之淋巴細胞、巨噬細胞及嗜中性白血球。PI3K-δ抑制劑可改變該等腫瘤相關免疫細胞之功能及其如何回應來自基質、腫瘤及其彼此間之訊號之方式，且以此方式影響腫瘤細胞及轉移(Hoellenriegel,J等人，第52屆美國血液學協會年會暨博覽會；2010年12月4-7日；Orlando,FL)。
PI3K-δ亦表現於內皮細胞中。已證實用PI3K-δ選擇性抑制劑治療之小鼠之腫瘤更易由放射療法殺死。在該相同研究中，毛細管網路形成由PI3K抑制劑削弱，且假定該缺陷有助於用放射之較大殺死。PI3K-δ抑制劑可影響腫瘤與其微環境相互作用之方式，該微環境包括基質細胞、免疫細胞及內皮細胞，且PI3K-δ抑制劑自身或連同另一療法為治療性的(Meadows,SA等人，第52屆美國血液學協會年會暨博覽會上之論文；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Geng L等人(2004)Cancer Res.64(14)：4893-9)。
在其他實施例中，PI3K(諸如PI3K-δ及/或-γ)之抑制可用於治療神經精神病學病症，例如自體免疫腦病症。傳染性及免疫因子已牽連於若干神經精神病學病症之發病機制，該等神經精神病學病症包括但不限於薛登漢氏舞蹈病(Sydenham's chorea,SC)(Garvey,M.A.等人(2005)J.Child Neurol.20：424-429)、圖雷特氏症候群(Tourette's syndrome,TS)、強迫症(OCD)(Asbahr,F.R.等人(1998)Am.J.Psychiatry 155：1122-1124)、注意力不足/過動症(AD/HD)(Hirschtritt,M.E.等人(2008)Child Neuropsychol.1：1-16；Peterson,B.S.等人(2000)Arch.Gen.Psychiatry 57：364-372)、神經性厭食症(Sokol,M.S.(2000)J.Child Adolesc.Psychopharmacol.10：133-145；Sokol,M.S.等人(2002)Am.J.Psychiatry 159：1430-1432)、抑鬱症(Leslie,D.L.等人(2008)J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 47：1166-1172)及泛自閉症障礙症候群(ASD)(Hollander,E.等人(1999)Am.J.Psychiatry 156：317-320；Margutti,P.等人(2006)Curr.Neurovasc.Res.3：149-157)。兒童期強迫症及抽動症之子集已分組為合併鏈球菌的兒童自體免疫神經精神異常(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococci,PANDAS)。PANDAS病症提供神經精神病學症狀之發作及惡化先於鏈球菌感染之病症實例(Kurlan,R.,Kaplan,E.L.(2004) Pediatrics 113：883-886；Garvey,M.A.等人(1998)J.Clin.Neurol.13：413-423)。許多PANDAS病症共有共同之作用機制，其產生於對鏈球菌相關的諸如GlcNAc之抗原決定基之抗體反應，該抗體反應產生神經學效應(Kirvan.C.A.等人(2006)J.Neuroimmunol.179：173-179)。識別中樞神經系統(CNS)抗原決定基之自體抗體亦見於大多數PANDAS個體之血清中(Yaddanapudi,K.等人(2010)Mol.Psychiatry 15：712-726)。因此，若干神經精神病學病症已與免疫及自體免疫組分相關，使得其適於包括PI3K-δ及/或γ抑制之療法。
在某些實施例中，描述單獨或於組合療法中使用PI3K-及/或γ抑制劑治療神經精神病學病症(例如，自體免疫腦病症)(例如，減少或改善其一或多個症狀)之方法。舉例而言，本文所述之一或多種PI3K-δ及/或γ抑制劑可單獨或與任何適合的治療劑及/或例如膳食增補劑之治療模式組合來治療神經精神病學病症。可用本文所述之PI3K-δ及/或γ抑制劑治療之示範性神經精神病學病症包括但不限於PANDAS病症、薛登漢氏舞蹈病、圖雷特氏症候群、強迫症、注意力不足/過動症、神經性厭食症、抑鬱症及泛自閉症障礙症候群。廣泛性發展障礙(Pervasive Developmental Disorder,PDD)為示範性類型之泛自閉症障礙症候群，包括自閉症(Autistic Disorder)、亞斯伯格症(Asperger's Disorder)、兒童期崩解症(Childhood Disintegrative Disorder,CDD)、蕾特氏症(Rett's Disorder)及未另外指定之PDD(PDD-NOS)。
此項技術中已知用於評價PI3K-PI3K-δ及/或γ抑制劑之活性之動物模型。舉例而言，PANDAS病症之小鼠模型描述於(例如)Yaddanapudi,K.等人(2010)同上；及Hoffman,K.I.等人(2004)J.Neurosci.24：1780-1791。
本文提供使用本文提供之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病狀包括而不限於與一或多種類型之PI3激酶之機能 不全相關的疾病。舉例而言，藉由p110d激酶活性介導之病狀及病症之詳細說明闡述於Sadu等人，WO 01/81346中，其以引用之方式全部併入本文以達所有目的。
在一實施例中，本文提供治療之方法包含向個體投與治療有效量之本文提供之化合物。在一實施例中，本文提供治療哺乳動物之包括自體免疫疾病之發炎病症的方法。在一實施例中，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。自體免疫疾病之實例包括但不限於急性瀰散型腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)、愛迪生氏病(Addison's disease)、抗磷脂抗體症候群(antiphospholipid antibody syndrome,APS)、再生不良性貧血症、自體免疫肝炎、腹腔性疾病、克羅恩氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯徹氏綜合征(Goodpasture's syndrome)、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome,GBS)、淋巴細胞性甲狀腺腫(Hashimoto's disease)、紅斑性狼瘡、多發性硬化、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣症候群(opsoclonus myoclonus syndrome,OMS)、視神經炎、萎縮性甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、天皰瘡、多發性關節炎、原發性膽管硬化症、牛皮癬、皮膚起泡大皰性類天皰瘡、類風濕性關節炎、賴透氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎(亦稱為「巨細胞性動脈炎」)、溫性自體免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、全身毛髮全禿、查加斯氏病(Chagas' disease)、慢性疲勞症候群、自主神經功能失調、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經性肌強直、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、白斑病及外陰疼痛。
在其他實施例中，該等病症或疾病病狀包括骨骼再吸收病症及血栓形成。
發炎呈現許多形式且包括但不限於急性、黏著性、萎縮性、卡他性、慢性、硬變性、擴散性、散佈性、滲出性、纖維性、纖維化、局部、肉芽腫性、增生性、肥厚性、間質性、轉移性、壞死性、阻塞性、實質性、塑性、生殖性、增殖性、偽膜性、膿性、硬化性、漿液黏液性、血清性、單純性、特異性、亞急性、化膿性、毒性、外傷性及/或潰瘍性發炎。
示範性發炎性病狀包括但不限於與痤瘡相關之發炎、貧血症(例如，再生不良性貧血症、溶血性自體免疫貧血症)、哮喘、動脈炎(例如，多動脈炎、顳動脈炎、結節性動脈周圍炎、高安氏動脈炎)、關節炎(例如，結晶性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、痛風性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎及賴透氏症候群)、強直性脊椎炎、澱粉樣變性、肌肉萎縮性側索硬化、自體免疫疾病、過敏或過敏性反應、動脈粥樣硬化、支氣管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、結膜炎、查加斯氏病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮膚病狀(例如，牛皮癬、濕疹、灼傷、皮膚炎、搔癢(發癢))、子宮內膜異位症、格林-巴利症候群、感染、缺血性心臟病、川崎病(Kawasaki disease)、腎絲球性腎炎、齒齦炎、過敏反應、頭痛(例如，偏頭痛、緊張性頭痛)、腸塞絞痛(例如，術後腸塞絞痛及敗血症期間之腸塞絞痛)、特發性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎(疼痛性膀胱症候群)、腸胃障礙(例如，選自消化性潰瘍、局限性回腸炎、憩室炎、胃腸流血、嗜伊紅白血球腸胃障礙(例如，嗜伊紅白血球食管炎、嗜伊紅白血球胃炎、嗜伊紅白血球腸胃炎、嗜伊紅白血球結腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食道逆流疾病(GORD或其同義詞GERD)、發炎性腸道疾病(IBD)(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、分流結腸炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、未定型結腸炎)及發炎性 腸道症候群(IBS))、狼瘡、多發性硬化、硬皮症、重症肌無力、心肌局部缺血、腎病症候群、尋常天皰瘡、惡性貧血、消化性潰瘍、多肌炎、原發性膽管硬化症、與腦病症相關之神經發炎(例如，帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷頓舞蹈症(Huntington's disease)及阿茲海默症(Alzheimer's disease))、前列腺炎、與顱骨放射性損傷相關之慢性發炎、骨盆發炎性疾病、再灌流損傷、局限性回腸炎、風濕性熱、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、硬皮病、水腫性硬化症、類肉瘤病、脊椎関節症、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎、移植排斥反應、肌腱炎、外傷或損傷(例如，凍瘡、化學刺激物、毒素、疤痕、灼傷、物理傷害)、血管炎、白斑病及韋格納肉芽腫病。在某些實施例中，該發炎性病症係選自關節炎(例如，類風濕性關節炎)、發炎性腸道疾病、發炎性腸道症候群、哮喘、牛皮癬、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎及前列腺炎。在某些實施例中，該發炎性病狀為急性發炎性病狀(例如，由感染產生之發炎)。在某些實施例中，該發炎性病狀為慢性發炎性病狀(例如，由哮喘、關節炎及發炎性腸道疾病產生之病狀)。該等化合物亦可適用於治療與外傷相關之發炎及非發炎性肌痛。
諸如自體免疫病症之免疫病症包括但不限於關節炎(包括類風濕性關節炎、脊椎関節症、痛風性關節炎)、諸如骨關節炎之退化性關節疾病、全身性紅斑性狼瘡、修格蘭氏症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、白塞氏病、溶血性自體免疫貧血症、多發性硬化、肌肉萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、急性疼痛肩、牛皮癬性及青少年關節炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮膚病狀(例如，牛皮癬、濕疹、灼傷、皮膚炎、搔癢(發癢))、遺尿、嗜伊紅白血球疾病、腸胃障礙(例如，選自消化性潰瘍、局限性回腸炎、憩室炎、胃腸流血、嗜伊紅白血球腸胃障礙(例如，嗜伊 紅白血球食管炎、嗜伊紅白血球胃炎、嗜伊紅白血球腸胃炎、嗜伊紅白血球結腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食道逆流疾病(GORD或其同義詞GERD)、發炎性腸道疾病(IBD)(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、分流結腸炎、白塞氏症候群、未定型結腸炎)及發炎性腸道症候群(IBS))及藉由胃腸促動力劑改善之病症(例如，腸塞絞痛、術後腸塞絞痛及敗血症期間之腸塞絞痛；胃食道逆流疾病(GORD或其同義詞GERD)；嗜伊紅白血球食管炎、諸如糖尿病性胃輕癱之胃輕癱；食物不耐性及食物過敏及其他功能性腸病症，諸如非潰瘍性消化不良(NUD)及非心臟性胸痛(NCCP，包括肋軟骨炎))。
在一些實施例中，治療發炎性或自體免疫疾病之方法包含向個體(例如，哺乳動物)投與治療有效量之本文提供之化合物，與所有其他類型之PI3激酶相比，本文提供之該化合物選擇性地抑制PI3K-δ及/或PI3K-γ。PI3K-δ及/或PI3K-γ之該選擇性抑制可有利地用於治療本文所述之任何疾病或病狀。舉例而言，在不受特定理論約束之情況下，PI3K-δ之選擇性抑制可抑制與以下相關之發炎性反應：發炎性疾病、自體免疫疾病或與不良免疫反應相關之疾病，包括而不限於哮喘、肺氣腫、過敏、皮膚炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、紅斑性狼瘡或移植物抗宿主疾病。在不受特定理論約束之情況下，PI3K-δ之選擇性抑制可進一步提供發炎性或不良免疫反應之減小而無減少細菌、病毒及/或真菌感染之能力之併發性降低。在不受特定理論約束之情況下，PI3K-δ及PI3K-γ之選擇性抑制可有利地用於抑制個體之發炎性反應，達到比藉由單獨選擇性地抑制PI3K-δ或PI3K-γ之抑制劑提供之程度更大的程度。在一實施例中，本文提供之一或多種方法有效減少活體內抗原特異抗體產生約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或約1000倍或1000倍以上。在另一 實施例中，本文提供之一或多種方法有效減少活體內抗原特異IgG3及/或IgGM產生約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7.5倍、約10倍、約25倍、約50倍、約100倍、約250倍、約500倍、約750倍或約1000倍或1000倍以上。
在一實施例中，本文提供之一或多種方法有效改善與類風濕性關節炎相關之症狀，包括而不限於減少關節腫脹、降低血清抗膠原蛋白水平及/或減少諸如骨骼再吸收、軟骨損傷、血管翳及/或發炎之減少關節病理學。在另一實施例中，本文提供之方法有效減少踝發炎至少約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約50%或約60%或約75%至約90%。在另一實施例中，本文提供之方法有效減少膝發炎至少約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約50%或約60%或約75%至約90%或90%以上。在又一實施例中，本文提供之方法有效減少血清抗II型膠原蛋白水平至少約10%、約12%、約15%、約20%、約24%、約25%、約30%、約35%、約50%、約60%、約75%、約80%、約86%、約87%或約90%或90%以上。在另一實施例中，本文提供之方法有效減小踝組織病理學計分約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%或約90%或90%以上。在又一實施例中，本文提供之方法有效減小膝組織病理學計分約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約75%、約80%或約90%或90%以上。
在其他實施例中，本文提供使用本文提供之化合物或醫藥組合物以治療呼吸道疾病之方法，該等呼吸道疾病包括而不限於影響肺葉、胸膜腔、支氣管、氣管、上呼吸道或呼吸神經及肌肉之疾病。舉例而言，提供治療包括COPD之阻塞性肺病之方法。慢性阻塞性肺病(COPD)為特徵為氣流阻塞或限制之一組呼吸道疾病之涵蓋性術語 (umbrella term)。該涵蓋性術語包括之病狀為：慢性支氣管炎、肺氣腫及支氣管擴張。
在另一實施例中，本文所述之化合物係用於治療哮喘。此外，本文所述之化合物或醫藥組合物可用於治療內毒素血症及敗血症。在一實施例中，本文所述之化合物或醫藥組合物係用於治療類風濕性關節炎(RA)。在又一實施例中，本文所述之化合物或醫藥組合物係用於治療接觸性或異位性皮膚炎。接觸性皮膚炎包括刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、過敏性皮膚炎、光過敏性皮膚炎、接觸性蕁麻疹、全身性接觸型皮膚炎及類似皮膚炎。刺激性皮膚炎可在過多物質用於皮膚上時或在皮膚對特定物質敏感時發生。異位性皮膚炎(有時稱為濕疹)為一種皮膚炎，即異位性皮膚病。
本文亦提供治療哺乳動物之過度增殖性病症之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，過度增殖性病症為脊髓病症、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或肥大細胞病症。在一些實施例中，該方法係關於治療癌症諸如急性骨髓性白血病、網膜芽細胞瘤、眼內黑素瘤或以下者之癌症：胸腺、腦、肺、鱗狀細胞、皮膚、眼睛、口腔及口咽、膀胱、胃(renal/kidney)、胰腺、膀胱、乳房、頸、頭、頸、腎(renal/kidney)、肝、卵巢、前列腺、結腸直腸、食道、睪丸、婦科學、甲狀腺、CNS或PNS，或AIDS相關(例如，淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma))或病毒誘導之癌症。在一些實施例中，該方法係關於治療非癌性過度增殖性病症，諸如皮膚之良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
本文亦提供治療哺乳動物之與血管發生或血管生成相關之疾病的方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文提供之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，該方法係用於治療選自由以下組成之群之疾病：腫瘤血管生成；慢性發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸道疾病；皮膚疾病，諸如牛皮癬、濕疹及硬皮病；糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、卡波西氏肉瘤及卵巢、乳房、肺、胰腺、前列腺、結腸及表皮樣癌症。
在一實施例中，可根據本文提供之方法用本文提供之化合物或該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物治療之患者包括(例如)已經診斷患有以下之患者：牛皮癬；再狹窄；動脈粥樣硬化；BPH；乳癌，諸如乳腺管道組織之乳腺管癌、髓質癌、膠體癌、管狀癌及發炎性乳癌；卵巢癌，包括上皮卵巢腫瘤，諸如卵巢之腺癌及自卵巢遷移至腹腔中之腺癌；子宮癌；頸癌，諸如頸上皮腺癌，包括鱗狀細胞癌及腺癌；前列腺癌，諸如選自以下之前列腺癌：腺癌或遷移至骨骼之腺癌；胰腺癌，諸如胰腺管組織之上皮癌及胰腺管之腺癌；膀胱癌，諸如膀胱之轉移細胞癌、尿道上皮癌(轉移細胞癌)、襯墊於膀胱之尿道上皮細胞之腫瘤、鱗狀細胞癌、腺癌及小細胞癌；白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良、脊髓增生病症、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大細胞增多症、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)及骨髓發育不良症候群(MDS)；骨癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)，分為鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞未分化癌及小細胞肺癌；皮膚癌，諸如基底細胞癌、黑素瘤、鱗狀細胞癌及光化性角化腫瘤，其為一種有時發展為鱗狀細胞癌之皮膚病狀；眼睛網膜芽細胞瘤；皮膚或眼內(眼睛)黑素瘤；原發性肝癌(肝臟中開 始之癌症)；腎癌；甲狀腺癌，諸如乳頭狀、濾泡性、髓性及分化不良；AIDS相關淋巴瘤，諸如擴散性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫胚細胞淋巴瘤及小非分裂細胞淋巴瘤；卡波西氏肉瘤；病毒誘導之癌症，包括B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及肝細胞癌；1型人類人類淋巴球病毒(HTLV-1)及成人T細胞白血病/淋巴瘤；及人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及頸癌；中樞神經系統癌症(CNS)，諸如原發性腦腫瘤，包括神經膠質瘤(星形細胞瘤、分化不良星形細胞瘤或多形性膠質母細胞瘤)、寡樹突神經膠細胞瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、神經鞘瘤及神經管胚細胞瘤；週邊神經系統(PNS)癌症，諸如聽神經瘤及惡性週邊神經鞘腫瘤(MPNST)，包括神經纖維瘤及神經鞘瘤、惡性纖維細胞瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性間皮瘤及惡性混合米勒氏腫瘤(malignant mixed Müllerian tumor)；口腔及口咽癌症，諸如咽下癌、喉癌、鼻咽癌及口咽癌；胃癌，諸如淋巴瘤、胃基質腫瘤及類癌腫瘤；睪丸癌，諸如生殖細胞腫瘤(GCTs)，其包括精母細胞瘤及非精母細胞瘤，及性腺間質性腫瘤，其包括雷氏細胞腫瘤(Leydig cell tumor)及塞氏細胞腫瘤(Sertoli cell tumor)；胸腺癌，諸如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤類癌瘤或類癌腫瘤；直腸癌；及/或結腸癌。
在一實施例中，可根據本文提供之方法用本文提供之化合物或該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物治療之患者包括(例如)已經診斷患有包括但不限於以下病狀之患者：聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、血管肉瘤)、良性單株球蛋白症、膽管癌(例如，膽道癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳房之腺癌、乳房之乳頭狀癌、乳腺癌、乳房之髓質癌)、腦癌(例如，腦膜瘤；神經膠質瘤，例如，星形細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤；神經管胚細胞瘤)、支氣管 癌、頸癌(例如，頸腺癌)、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結腸直腸癌(例如，結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤、多發性特發性出血性肉瘤)、子宮內膜癌、食道癌症(例如，食道腺癌、巴瑞特氏食道症(Barrett's adenocarinoma))、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、家族性嗜伊紅性白血球過高症、胃癌(例如，胃腺癌)、胃腸道基質腫瘤(GIST)、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌、口腔癌(例如，口腔鱗狀細胞癌(OSCC))、重鏈病(例如，α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維性腫瘤、免疫細胞澱粉樣變性、腎癌(例如，腎胚細胞瘤，亦稱為威爾姆氏腫瘤(Wilms'tumor)、腎細胞癌)、肝癌(例如，肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)、肺癌(例如，支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺之腺癌)、白血病(例如，急性淋巴細胞性白血病(ALL)，其包括B細胞系ALL及T細胞系ALL、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、前淋巴性白血病(PLL)、毛細胞白血病(HLL)及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia,WM)；週邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、成年T細胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)、大部分慢性淋巴球白血病(LGF)、霍奇金氏病及Reed-Stemberg病；急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL))、濾泡性淋巴瘤、擴散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL))、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大細胞增多症(例如，全身性肥大細胞增多症)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)間皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(例如，紅血球過多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、特發性骨髓外組織變形(AMM)，亦成為骨髓纖維化(MF)、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒細胞 白血病(CNL)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、嗜伊紅性白血球增高症(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如，1型或2型神經纖維瘤病(NF)、成神經鞘瘤病)、神經內分泌癌(例如，胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌腫瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、陰門之佩吉特氏病(Paget's disease)、陰莖之佩吉特氏病、乳頭狀腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、胰管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN))、松果體瘤、原始神經外胚層瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、橫紋肌肉瘤、網膜芽細胞瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如，鱗狀細胞癌(SCC)、角質棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如，闌尾癌)、軟組織肉瘤(例如，惡性纖維性組織細胞瘤(MFH)、脂肉瘤、惡性週邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑液膜瘤、睪丸癌(例如，精母細胞瘤、睪丸胚胎癌)、甲狀腺癌(例如，甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、髓性甲狀腺癌)及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
在一些實施例中，本文提供治療個體之血紅素惡性腫瘤之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，血紅素惡性腫瘤為脊髓惡性腫瘤。可使用本文提供之化合物治療之示範性脊髓惡性腫瘤包括：白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML))；骨髓發育不良症候群(MDS)(例如，高級MDS或低級MDS)；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，原發性血小板增多症(ET)、骨髓纖維化(MF)、紅血球過多症(PV)或慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML))及肥大細胞病。
在一些實施例中，血紅素惡性腫瘤為淋巴惡性腫瘤，例如，淋巴瘤。可使用本文提供之化合物治療之示範性淋巴瘤包括霍奇金氏淋 巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如，B細胞或T細胞)、白血病(例如，急性淋巴細胞性白血病(ALL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL))及移植後淋巴增生病症(PLDs)。
示範性B細胞淋巴瘤包括：擴散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤及無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。示範性T-細胞淋巴瘤包括週邊T細胞淋巴瘤(PTCL)及皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。示範性急性淋巴細胞性白血病(ALLs)包括T細胞ALL及B細胞ALL。示範性PLDs包括多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫PLD及澱粉樣PLD。
在其他實施例中，本文提供之化合物及組合物可用於預防患有PI3K介導之癌症或冒有患PI3K介導之癌症風險的個體之PI3K介導之癌症。在一實施例中，本文提供之化合物及組合物可用作化學預防劑，例如，用作抑制、延遲或逆轉PI3K介導之癌症之發展的藥劑。展示諸如COX-2抑制劑之消炎劑作為減少或抑制尤其包括結腸癌之癌症之發展的化學預防劑之效應的廣泛現象至少部分地支援該作用。因為COX-2抑制劑及PI3K抑制劑(例如，IPI-145)具有寬泛消炎活性，所以預期PI3K抑制在減少或抑制各種癌症之發展中具有化學預防活性。
在某些實施例中，提供治療或預防個體之PI3K介導之癌症(例如，如本文所述之PI3K介導之癌症)的復發及/或再現之方法。該方法包括向該個體投與呈足以減少或抑制該個體之腫瘤或癌症再生長或復發之量的PI3K抑制劑，例如，如本文所述之一或多種PI3K抑制劑(例如，IPI-145)。在某些實施例中，該個體為經歷或已經經歷癌症療法(例如，用其他抗癌劑、外科手術及/或放射之治療)之患者。PI3K抑制劑可在用其他癌症療法之治療之前投與，與該治療並行投與，在該治療之後投與；或於癌症之緩解期間投與。復發或再現之抑制不必為絕對的，只要治療或預防延遲(例如，延遲1週、1月、1年)PI3K介導之癌症之復發及/或再現，或減少或延遲再生長(例如，至少約10%、約 20%、約30%、約40%、約50%或50%以上)(例如，與未用PI3K抑制劑治療之個體相比)即可。
因此，在一實施例中，揭示延長患有癌症之經歷或已經歷癌症療法之個體的無復發存活的方法，係藉由向該個體投與治療有效量之PI3K抑制劑來延長。如熟習此項技術者所理解之「無復發存活」為癌症治療之特定點之後之時間長度，該時間期間不存在癌症之臨床定義之復發。在一些實施例中，PI3K抑制劑係與癌症療法並行地投與。在其他實施例中，PI3K抑制劑係與癌症療法連續地投與(以任何次序)。在並行投藥之情況下，可在停止癌症療法之後繼續投與PI3K抑制劑。在其他實施例中，PI3K抑制劑係於停止癌症療法之後投與(例如，不與癌症治療之時期重疊)。PI3K抑制劑可於癌症療法已停止之後立即投與，或於癌症療法之結束與PI3K抑制劑之投藥之間存在一定時間間隔(例如，至多幾小時、約1天、約1週、約1個月、約6個月或1年)。可持續用PI3K抑制劑之治療，只要維持無復發存活即可(例如，維持至多約1天、約1週、約1個月、約6個月、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年或更長)。
本文亦提供治療哺乳動物之糖尿病之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。
此外，本文所述之化合物可用於治療痤瘡。在某些實施例中，該發炎性病狀及/或免疫病症為皮膚病狀。在一些實施例中，該皮膚病狀為搔癢(發癢)、牛皮癬、濕疹、灼傷或皮膚炎。在某些實施例中，該皮膚病狀為牛皮癬。在某些實施例中，該皮膚病狀為搔癢。
此外，本文所述之化合物可用於治療動脈硬化，包括動脈粥樣硬化。動脈硬化為描述基質或大動脈之任何硬化之通稱。動脈粥樣硬化為尤其歸因於動脈粥樣化斑之動脈硬化。
在一些實施例中，本文提供治療個體之心血管疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)。心血管病狀之實例包括但不限於動脈粥樣硬化、再狹窄、血管閉塞及頸動脈阻塞疾病。
在某些實施例中，該發炎性病症及/或該免疫病症為腸胃障礙。在一些實施例中，該腸胃障礙係選自腸胃障礙(例如，選自消化性潰瘍、局限性回腸炎、憩室炎、胃腸道流血、嗜伊紅白血球腸胃障礙(例如，嗜伊紅白血球食管炎、嗜伊紅白血球胃炎、嗜伊紅白血球腸胃炎、嗜伊紅白血球結腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食道逆流疾病(GORD或其同義詞GERD)、發炎性腸道疾病(IBD)(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、分流結腸炎、白塞氏症候群、未定型結腸炎)及發炎性腸道症候群(IBS))。在某些實施例中，該腸胃障礙為發炎性腸道疾病(IBD)。
此外，本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)可用於治療腎絲球性腎炎。腎絲球性腎炎為特徵為腎絲球發炎之原發性或繼發性自體免疫腎病。其可無症狀，或呈現血尿症及/或蛋白尿。存在許多已識別之類型，分為急性、亞急性或慢性腎小球性腎炎。病因可傳染性(細菌性、病毒性或寄生性病原體)、自體免疫或腫瘤相關性的。
在一些實施例中，本文提供用於治療之多器官障礙的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物。本文亦提供用於治療個體之肝疾 病(包括糖尿病)、膽囊疾病(包括膽石)、胰腺炎或腎病(包括增殖性腎絲球性腎炎及糖尿病誘導之腎病)或疼痛的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供用於預防個體之胚母細胞植入之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供用於治療涉及以下之病症的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物：血小板凝聚或血小板黏著力，包括但不限於特發性血小板減少性紫癜、Bernard-Soulier症候群、血小板無力症(Glanzmann's thrombasthenia)、Scott症候群、馮威裡氏病(von Willebrand disease)、Hermansky-Pudlak症候群及灰色血小板症候群(Gray platelet syndrome)。
在一些實施例中，提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物用於治療為骨骼肌萎縮、骨骼或肌肉肥大之疾病。在一些實施例中，本文提供用於治療包括但不限於以下之病症的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物：移植相關病症(例如，降低排斥速率，移植物抗宿主疾病等)、肌肉硬化(MS)、過敏病症(例如，關節炎、過敏 性腦脊髓炎)及其他免疫抑制相關病症、代謝病症(例如，糖尿病)、其減少血管損傷後之內膜增厚，及錯誤折疊蛋白病症(例如，阿茲海默症、高雪氏病(Gaucher's Disease)、帕金森氏症、亨廷頓舞蹈症、囊性纖維化、黃斑變性、色素性視網膜炎及朊病毒病症)(因為mTOR抑制可減輕錯誤折疊蛋白聚集之效應)。該等病症亦包括錯構瘤症候群，諸如結節性硬化症及Cowden氏疾病(亦稱為Cowden氏症候群及多發性錯構瘤症候群)。
在其他實施例中，本文所述之化合物可用於治療滑囊炎、狼瘡、急性瀰散型腦脊髓炎(ADEM)、愛迪生氏病、抗磷脂抗體症候群(APS)、再生不良性貧血症、自體免疫肝炎、腹腔性疾病、克羅恩氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯徹氏綜合征、葛瑞夫茲氏症、格林-巴利症候群(GBS)、橋本氏甲狀腺炎、發炎性腸道疾病、紅斑性狼瘡、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、萎縮性甲狀腺炎、骨關節炎、葡萄膜視網膜炎、天皰瘡、多發性關節炎、原發性膽管硬化症、賴透氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、溫性自體免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫病、全身毛髮全禿、南查加斯氏病、慢性疲勞症候群、自主神經功能失調、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經性肌強直、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、白斑病、外陰疼痛、闌尾炎、動脈炎、關節炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、絨毛膜羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚肌炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、齒齦炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、 口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在其他實施例中，本文提供之化合物可用於治療常年過敏性鼻炎、腸系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮血管炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、多形性紅斑、擦疹、Stevens Johnson症候群、中毒性表皮壞死溶解、皮膚過敏、嚴重過敏反應/過敏性、過敏性肉芽腫、Wegener肉芽腫病、變應性結膜炎、脈絡膜視網膜炎、結膜炎、傳染性角膜結膜炎、角膜結膜炎、新生兒眼炎、沙眼、葡萄膜炎、眼睛發炎、Blepharo結膜炎、乳腺炎、齒齦炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌骨胳系統發炎、成人發作型斯提爾氏病(Adult onset Stills disease)、白塞氏病、滑囊炎、假性痛風、指炎、氈狀的症候群、痛風、傳染性關節炎、Lyme疾病、發炎性骨關節炎、關節周炎、賴透氏症候群、羅斯河病毒感染、窘迫症候群、急性支氣管炎、急性竇炎、過敏性鼻炎、哮喘、嚴重的難治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季節性過敏性鼻炎、竇炎、哮喘性支氣管、氣管支氣管炎、鼻炎、漿膜炎、腦膜炎、德維克氏病、脊髓灰質炎病毒感染、Alport症候群、龜頭炎、附睪炎、附睪睪丸炎、局部部分腎絲球硬化症、腎絲球性腎炎、IgA腎病(Berger氏疾病)、睪丸炎、子宮旁炎、骨盆發炎性疾病、前列腺炎、腎盂炎、膀胱腎盂腎炎、腎盂腎炎、韋格納肉芽腫病、高尿酸血症、主動脈炎、動脈炎、乳糜性心包炎、Dressler症候群、動脈內膜炎、心內膜炎、顱外顳動脈炎、HIV相關之動脈炎、顱內顳動脈炎、川崎病、淋巴管靜脈炎、Mondor疾病、動脈周圍炎或心包炎。
在其他實施例中，本文提供之化合物係用於治療自體免疫肝炎、空腸炎、腸系膜炎、黏膜炎、非酒精性脂肝炎、非病毒性肝炎、自體免疫胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、結腸袋炎、直腸炎、假膜性結腸 炎、直腸乙狀結腸炎、輸卵管週炎、乙狀結腸炎、脂肝炎、潰瘍性結腸炎、Churg Strauss症候群、潰瘍性直腸炎、大腸急躁症、胃腸道發炎、急性腸結腸炎、肛門炎、Balser壞死、膽囊炎、結腸炎、克羅恩氏病、憩室炎、腸炎、腸結腸炎、腸肝炎、嗜伊紅白血球食管炎、食管炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝膽管炎、肥大性胃炎、回腸炎、回盲腸炎、類肉瘤病、發炎性腸道疾病、強直性脊椎炎、類風濕性關節炎、青年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、狼瘡(皮膚/全身性/腎炎)、AIDS、無γ球蛋白血症、AIDS相關綜合征、Brutons疾病、Chediak Higashi症候群、普遍變異型免疫缺陷疾病、DiGeorge症候群、異常γ球蛋白血、免疫球蛋白缺乏症、Job症候群、Nezelof症候群、吞噬細胞殺細菌性病症、Wiskott Aldrich症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進、川崎病、淋巴腺病、淋巴水腫、淋巴囊腫、Nonne Milroy Meige症候群、脾疾病、脾腫大、胸腺瘤、胸腺疾病、血管周炎、靜脈炎、胸心膜炎、多發性結節性動脈炎、血管炎、高安氏動脈炎、顳動脈炎、血栓性脈管炎、閉塞性血栓血管炎、血栓性心內膜炎、血栓靜脈炎或COPD。
在一些實施例中，本文提供治療個體之發炎性或自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，發炎性或自體免疫疾病包括哮喘、類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、狼瘡及多發性硬化。
在一些實施例中，發炎性或自體免疫疾病包括：特發性血小板減少性紫癜；貧血，例如再生不良性貧血症；狼瘡，例如皮膚紅斑性狼瘡；及類天皰瘡，例如皮膚起泡大皰性類天皰瘡。
本文亦提供治療哺乳動物之心血管疾病之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。心血管病狀之實例包括但不限於動脈粥樣硬化、再狹窄、血管閉塞及頸動脈阻塞疾病。
在另一實施例中，本文提供破壞白血球之功能或破壞破骨細胞之功能之方法。在一實施例中，該方法包含將該白血球或該破骨細胞與功能破壞量之本文提供之化合物接觸。
在另一實施例中，本文提供治療眼科疾病之方法，係藉由向個體之眼睛投與本文提供之本文提供之化合物或醫藥組合物來治療。
V. 組合治療
本文亦提供用於組合療法之方法，其中將已知調節其他路徑，或相同路徑之其他組分，或乃至靶酶重疊組之藥劑與本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物組合使用。在一實施例中，該療法包括但不限於以下之組合：標的化合物與化學療劑、治療抗體及放射治療，以提供協同或相加治療效應。
在一實施例中，本文提供之化合物或醫藥組合物可在與抑制IgE產生或活性之藥劑組合投與時提供協同或相加功效。若與使用一或多種PI3Kδ抑制劑相關的高水平IgE之不當效應發生，則該組合可減小該效應。在一些實施例中，該組合可尤其適用於治療諸如類風濕性關節炎之自體免疫及發炎性病症(AIID)。另外，在不受特定理論約束之情況下，本文提供之PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制劑與mTOR之抑制劑的組合投藥亦可顯示經由PI3K路徑之增強抑制之協同作用。
在另一實施例中，本文提供與PI3Kδ相關之疾病之組合治療，其包含向個體投與PI3Kδ抑制劑及抑制IgE產生或活性之藥劑。其他示範性PI3Kδ抑制劑可適用且其描述於(例如)美國專利第6,800,620號中，該專利以引用之方式併入。在一些實施例中，該組合治療尤其適用於治療包括而不限於類風濕性關節炎之自體免疫及發炎性疾病(AIID)。
抑制IgE產生之藥劑在此項技術中已知，且其包括但不限於以下一或多種：TEI-9874、2-(4-(6-環己氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸、雷帕黴素(rapamycin)類似物(亦即，雷帕黴素類似物(rapalog))、TORC1抑制劑、TORC2抑制劑及抑制mTORC1及mTORC2之任何其他化合物。抑制IgE活性之藥劑包括(例如)抗IgE抗體，諸如(例如)奧馬珠單抗(Omalizumab)及TNX-901。
對治療自體免疫疾病而言，本文提供之化合物或醫藥組合物可與常見處方藥物組合使用，該等處方藥物包括而不限於Enbrel®、Remicade®、Humira®、Avonex®及Rebif®。對治療呼吸道疾病而言，本文提供之化合物或醫藥組合物可與常見處方藥物組合投與，該等處方藥物包括而不限於Xolair®、Advair®、Singulair®及Spiriva®。
在一實施例中，本文提供之化合物可連同對減輕諸如腦脊髓炎、哮喘及本文所述之其他疾病之發炎性病狀之症狀起作用之其他藥劑一起調配或投與。該等藥劑包括但不限於非類固醇消炎藥物(NSAIDs)，例如，乙醯水楊酸；布洛芬(ibuprofen)；萘普生(naproxen)；吲哚美辛(indomethacin)；萘丁美酮(nabumetone)；及痛必定(tolmetin)。在一些實施例中，皮質類固醇用於減少發炎且遏止免疫系統之活性。舉例而言，該類型之一種常見處方藥物為強的松(Prednisone)。氯化奎寧(Aralen®)或羥基氯化奎寧(Plaquenil®)亦可極其適用於患有狼瘡之一些個體。常常將其作為用於狼瘡之皮膚及關節症狀之處方。硫唑嘌呤(Imuran)及環磷醯胺(CYTOXANTM)遏止發炎且趨向遏止免疫系統。例如甲胺喋呤(methotrexate)及環孢素(cyclosporin)可用於控制狼瘡之症狀。抗凝劑用於預防血液快速凝血。舉例而言，其範圍自預防血小板黏著之極低劑量的阿斯匹靈(aspirin)至肝素/香豆素(coumadin)。用於治療狼瘡之其他化合物包括貝利單抗(belimumab)(Benlysta®)。
在另一實施例中，本文提供用於抑制哺乳動物之異常細胞生長之醫藥組合物，其包含一定量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物與一定量之抗癌劑(例如生物療劑或化學療劑)組合。當前此項技術中已知的許多化學療劑且可將其與本文提供之化合物組合使用。亦可用於與本文提供之化合物組合之其他癌症療法包括但不限於外科手術、外科治療及放射療法。
在一些實施例中，化學療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素劑、血管生成抑制劑、及抗雄激素劑。抗癌劑之非限定性實例包括(例如)化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，諸如Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Velcade®(硼替佐米(bortezomib))、CASODEXTM(比卡魯胺(bicalutamide))、IressaTM(吉非替尼(gefitinib))，及阿黴素(Adriamycin)，以及大量化學治療劑。化學療劑之非限定性實例包括(例如)烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、麥曲多巴(meturedopa)及左多巴(uredopa)；乙烯亞胺類及甲基三聚氰胺類，包括六甲嘧胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphaoramide)及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、 氧化甲氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard))；亞硝基脲類(諸如亞硝基脲氮芥(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、CASODEXTM、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟 尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、硫雄甾醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地氟法胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；埃氟米辛(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2,2"-三氯三乙基胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitobronitol)；哌泊溴烷(pipobroman)；胞嘧啶(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside，「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷類，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及多西他賽(docetaxel)(TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；視黃酸(retinoic acid)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；及卡培他濱(capecitabine)；及上述任何者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或衍生物。亦包括作為適宜化學治療細胞調節劑之抗激素劑，其起作用以 調節或抑制激素對腫瘤之作用，諸如抗雌激素，包括，例如他莫昔芬(tamoxifen；Novaldex®)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶之4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene；Fareston)；及抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide；VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾萬曲酮(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(teniposide)；胺基蝶呤；Xeloda®；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11(camptothecin-11；CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；及二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine；DMFO)。在一些實施例中，本文提供之化合物或醫藥組合物可與常見處方抗癌藥物組合使用，該等藥物諸如(例如)，Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®及Velcade®。
非限定性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，包括ABVD、勒欓鹼(Avicine)、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、阿德木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(Adecatumumab)、氯化鐳223(Alpharadin)、黃酮吡醇(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗-CD22免疫毒素、抗腫瘤藥(Antineoplastic)、抗腫瘤發生草藥(Antitumorigenic herbs)、Apaziquone®、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤 (Azathioprine)、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、博他立素(Brostallicin)、苔蘚抑素(Bryostatin)、丁硫胺酸-亞碸亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、克裡唑蒂尼(Crizotinib)、細胞週期非特異性抗腫瘤劑、二氯醋酸、迪索莫來(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Elsamitrucin)、衣波塞酮(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、鐵銹醇(Ferruginol)、弗拉迪新(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學療法、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚並哢唑(Indolocarbazole)、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼曲達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、胺甲硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Mitozolomide)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧塔他賽(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹杉瓊(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、魯比特康(Rubitecan)、SN-38、薩利諾孢胺A(Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他立曲達(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、Temodar®、特西他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、尿嘧啶氮芥(Uramustine)、凡帝曼(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126及唑喹達(Zosuquidar)。
在一些實施例中，化學療劑係選自hedgehog抑制劑，包括但不限於IPI-926(參見美國專利7,812,164)。其他適合的hedgehog抑制劑包括(例如)美國專利7,230,004、美國專利申請公開案第2008/0293754號、美國專利申請公開案第2008/0287420號及美國專利申請公開案第 2008/0293755號中描述及揭示之抑制劑，全部揭示內容以引用之方式併入本文。其他適合的hedgehog抑制劑之實例包括描述於美國專利申請公開案US 2002/0006931、US 2007/0021493及US 2007/0060546及國際申請公開案WO 2001/19800、WO 2001/26644、WO 2001/27135、WO 2001/49279、WO 2001/74344、WO 2003/011219、WO 2003/088970、WO 2004/020599、WO 2005/013800、WO 2005/033288、WO 2005/032343、WO 2005/042700、WO 2006/028958、WO 2006/050351、WO 2006/078283、WO 2007/054623、WO 2007/059157、WO 2007/120827、WO 2007/131201、WO 2008/070357、WO 2008/110611、WO 2008/112913及WO 2008/131354中之抑制劑。hedgehog抑制劑之額外實例包括但不限於GDC-0449(亦稱為RG3616或維莫德吉(vismodegib))，其描述於(例如)Von Hoff D.等人，N.Engl.J.Med.2009；361(12)：1164-72；Robarge K.D.等人，Bioorg Med Chem Lett.2009；19(19)：5576-81；Yauch,R.L.等人(2009)Science 326：572-574；Sciencexpress：1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin,C.等人(2009)New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)中；BMS-833923(亦稱為XL139)，其描述於(例如)Siu L.等人，J.Clin.Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要2501)；及國家衛生研究所(National Institute of Health)臨床試驗識別符第NCT006701891號；LDE-225，其描述於(例如)Pan S.等人，ACS Med.Chem.Lett.,2010；1(3)：130-134中；LEQ-506其描述於(例如)國家衛生研究院臨床試驗識別符第NCT01106508號中；PF-04449913，其描述於(例如)國家衛生研究院臨床試驗識別符第NCT00953758號中；Hedgehog路徑拮抗劑，其描述於美國專利申請公開案第2010/0286114號中；SMOi2-17，其描述於(例如)美國專利申請公開案第2010/0093625號中；SANT-1及SANT-2，描述於(例 如)Rominger C.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3)：995-1005中；1-哌嗪基-4-芳基呔嗪或其類似物，其描述於Lucas B.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12)：3618-22中。
其他化學療劑包括但不限於抗雌激素劑(例如他莫昔芬、雷洛昔芬及甲地孕酮(megestrol))、LHRH促效劑(例如戈舍瑞林及亮丙瑞林)、抗雄激素劑(例如氟他胺及比卡魯胺)、光動力療法(例如維替泊芬(vertoporfin；BPD-MA)、酞花青(vertoporfin)、光敏劑Pc4、及去甲氧基-竹紅菌甲素(demethoxy-hypocrellin A；2BA-2-DMHA))、氮芥類(例如環磷醯胺、異環磷醯胺、氯乙環磷醯胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥、及美法侖)、亞硝基脲類(例如亞硝基脲氮芥(BCNU)及洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯類(例如白消安及曲奧舒凡(treosulfan))、三氮烯類(例如達卡巴嗪、替莫唑胺)、含鉑化合物(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、長春花生物鹼類(例如長春新鹼、長春花鹼、長春地辛及長春瑞濱)、紫杉烷類(例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇等價物(諸如奈米粒子白蛋白結合太平洋紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸結合太平洋紫杉醇(DHA-太平洋紫杉醇，Taxoprexin®)、聚麩胺酸結合太平洋紫杉醇(PG-太平洋紫杉醇、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、CT-2103、XYOTAXTM)、腫瘤活化前藥(TAP)ANG1005(與三分子太平洋紫杉醇結合之Angiopep-2)、太平洋紫杉醇-EC-1(與erbB2辨識肽EC-1結合之太平洋紫杉醇)，及葡萄糖接合太平洋紫杉醇，例如2'-太平洋紫杉醇2-哌喃葡萄糖琥珀酸甲酯(2'-paclitaxel methyl 2-glucopyranosyl succinate)；多西他賽、紫杉酚)、表鬼臼毒素類(例如依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、拓撲替康、9-胺基喜樹鹼、抗癌妥伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克雷斯托(crisnatol)、絲裂黴素C)、抗代謝物、DHFR抑抑制劑(例如甲胺蝶呤、二氯甲胺蝶呤、三甲曲沙、依達曲沙)、IMP脫氫酶抑抑制 劑(例如黴酚酸、噻唑呋林(tiazofurin)、利巴韋林(ribavirin)及EICAR)、核糖核苷酸還原酶抑抑制劑(例如羥基脲及去鐵胺(deferoxamine))、尿嘧啶類似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(ratitrexed)、替加氟-尿嘧啶、卡培他濱)、胞嘧啶類似物(例如阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷及氟達拉濱)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤及硫鳥嘌呤)、維生素D3類似物(例如EB 1089、CB 1093及KH 1060)、異戊二烯化抑抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin))、多巴胺能神經毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓離子)、細胞週期抑抑制劑(例如星形孢菌素(staurosporine))、放線菌素(例如放線菌素D、更生黴素(dactinomycin))、博來黴素(例如博來黴素A2、博來黴素B2、培洛黴素)、蒽環黴素(例如柔紅黴素、多柔比星、聚乙二醇化脂質體多柔比星、伊達比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑抑制劑(例如維拉帕米(verapamil))、Ca2+ ATP酶抑抑制劑(例如毒胡蘿蔔素(thapsigargin))、伊馬替尼、沙利竇邁(thalidomide)、來那度胺、酪胺酸激酶抑抑制劑(例如阿西替尼(axitinib；AG013736)、伯舒替尼(bosutinib；SKI-606)、西地尼布(cediranib；RECENTINTM，AZD2171)、達沙替尼(dasatinib；SPRYCEL®，BMS-354825)、埃羅替尼(erlotinib；TARCEVA®)、吉非替尼(IRESSA®)、伊馬替尼(Gleevec®、CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼(拉帕替尼；TYKERB®、TYVERB®)、來妥替尼(lestaurtinib；CEP-701)、來那替尼(neratinib；HKI-272)、尼羅替尼(nilotinib；TASIGNA®)、司馬沙尼(semaxinib，SU5416)、舒尼替尼(sunitinib；SUTENT®、SU11248)、托西尼布(toceranib；PALLADIA®)、凡德他尼(vandetanib；ZACTIMA®，ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib；PTK787，PTK/ZK)、曲妥珠單抗(trastuzumab；HERCEPTIN®)、貝伐單抗(bevacizumab；AVASTIN®)、利妥昔單抗(rituximab；RITUXAN®)、 西妥昔單抗(cetuximab；ERBITUX®)、帕尼單抗(panitumumab；VECTIBIX®)、蘭尼單抗(ranibizumab；Lucentis®)、尼羅替尼(TASIGNA®)、索拉非尼(sorafenib；NEXAVAR®)、依維莫司(AFINITOR®)、阿來組單抗(alemtuzumab；CAMPATH®)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin；MYLOTARG®)、坦羅莫司(temsirolimus；TORISEL®)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韋替尼(dovitinib lactate；TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、貝伐單抗(tivozanib；AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及/或XL228)、蛋白酶體抑抑制劑(例如硼替佐米(Velcade®)、mTOR抑抑制劑(例如，雷帕黴素、坦羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD-001)、達弗莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及OSI-027(OSI))、奧利默森(oblimersen)、吉西他濱、洋紅黴素、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、培美曲塞(pemetrexed)、環磷醯胺、達卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、喜樹鹼、普卡黴素(plicamycin)、天冬醯胺酶、胺基蝶呤、甲蝶呤(methopterin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、美法侖、異長春鹼(leurosidine)、環氧長春鹼(leurosine)、苯丁酸氮芥、曲貝替定(trabectedin)、丙卡巴肼、迪索莫來、洋紅黴素、胺基蝶呤及六甲三聚氰胺(hexamethyl melamine)。示範性生物療劑包括但不限於干擾素、細胞激素(例如，腫瘤壞死因子、干擾素α、干擾素γ)、疫苗、造血生長因子、單株血清療劑、免疫刺激劑及/或免疫調節劑(例如，IL- 1、2、4、6或12)、免疫細胞生長因子(例如GM-CSF)及抗體(例如，Herceptin®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、T-DM1、AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、Vectibix®(帕尼單抗(panitumumab))、Rituxan®(利妥昔單抗(rituximab))及Bexxar®(托西莫單抗(tositumomab)))。
在一些實施例中，化學療劑係選自HSP90抑制劑。HSP90抑制劑可為格爾德黴素(geldanamycin)衍生物，例如，苯醌或氫醌安莎黴素(ansamycin)HSP90抑制劑(例如，IPI-493及/或IPI-504)。HSP90抑制劑之非限定性實例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(亦稱為坦螺旋黴素(tanespimycin)或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(亦稱為VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麥克菌素(Macbecin)(例如，麥克菌素I、麥克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在一些實施例中，化學療劑係選自PI3K抑制劑(例如，包括本文所揭示之彼等PI3K抑制劑及本文未揭示之彼等PI3K抑制劑)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之δ及γ同工異型物之抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之α同工異型物之抑制劑。在其他實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之一或多種α、β、δ及γ同工異型物之抑制劑。可用於組合中之示範性PI3K抑制劑描述於(例如)WO 09/088990、WO 09/088086、WO 2011/008302、WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556；US 2009/0312310及US 2011/0046165中。可與醫藥組合物組合使用之額外PI3K抑制劑包括但不限於GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886及雙重PI3K抑制劑(例如，Novartis BEZ235)。在一實 施例中，PI3K抑制劑為異喹啉酮。
本文亦提供在抑制哺乳動物之異常細胞生長或治療過度增殖性病症中使用如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物的方法。此項技術中已知用於投與放射療法之技術，且該等技術可用於本文所述之組合療法中。In such combination therapy,the compound provided herein can be administered as described herein.
在一實施例中，放射療法可經由若干方法或方法之組合投與，包括而不限於外部射束療法、內放射療法、植入物放射、立體定位放射手術、全身性放射療法、放射線療法及永久或暫時性間隙近程療法(interstitial brachytherapy)。如本文所使用，術語「進程療法」係指藉由插入體內於腫瘤或其他增殖性組織疾病位點處或附近之空間限定放射性材料傳遞之放射療法。該術語意欲包括而不限於暴露於放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本文所述之細胞調節劑之適合的放射源包括固體及液體。就非限定性實例而言，放射源可為放射性核種，諸如作為固體源之I-125、I-131、Yb-169或Ir-192，作為固體源之I-125，或發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療射線之其他放射性核種。放射性材料亦可為由例如I-125或I-131之溶液之放射性核種之任何溶液製得之流體，或放射性流體可使用含有諸如Au-198或Y-90之固體放射性核種之小粒子之適合流體的漿液來產生。此外，放射性核種可埋入凝膠或放射性微球體中。
在不受任何理論約束之情況下，本文提供之化合物可使異常細胞對用放射之治療更敏感以達殺死該等細胞及/或抑制該等細胞之生長的目的。因此，本文提供使哺乳動物之異常細胞對用放射之治療敏 感之方法，其包含向該哺乳動物投與一定量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物，該量有效使異常細胞對用放射之治療敏感。該方法中之化合物、鹽或溶劑合物之量可根據用於確定本文所述之該等化合物之有效量之手段來判定。
在一實施例中，本文提供之化合物或醫藥組合物可與示例量之一或多種選自抗血管生成劑、訊號轉導抑制劑、抗增殖劑、糖酵解抑制劑或自體吞噬抑制劑之物質組合使用。
在一實施例中，抗血管生成劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11(環加氧酶11)抑制劑，可連同本文提供之化合物或本文所述之醫藥組合物一起使用。適用的COX-II抑制劑之實例包括Celebrex®(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。適用的基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於(例如)WO 96/33172、WO 96/27583、歐洲專利申請案第97304971.1號、歐洲專利申請案第99308617.2號、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、歐洲專利公開案606,046、歐洲專利公開案931,788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號、歐洲專利申請案第號99302232.1、英國專利申請案第9912961.1號、美國專利7,030,242、美國專利5,863,949、美國專利5,861,510及歐洲專利公開案780,386中，所有專利均以引用之方式全部併入本文。在一實施例中，MMP-2及MMP-9抑制劑為具有很小或不具有抑制MMP-1之活性之抑制劑，或為相對於另一基質金屬蛋白酶(亦即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9之抑制劑。適用於本揭示案之MMP抑制劑的一 些非限定性實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
自體吞噬抑制劑包括但不限於氯化奎寧、3-甲基腺嘌呤、羥基氯化奎寧(PlaquenilTM)、巴佛洛黴素(bafilomycin)A1、5-胺基-4-咪唑羧醯胺核糖苷(AICAR)、岡田井酸(okadaic acid)、自體吞噬抑制藻毒素(其抑制2A型或1型蛋白質phosphatases)、cAMP類似物及提升cAMP水平之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷及長春鹼。此外，亦可使用抑制蛋白質表現之反義或siRNA，包括但不限於ATG5(其牽連於自體吞噬)。
本文亦提供治療哺乳動物之心血管疾病之方法及治療哺乳動物之心血管疾病之醫藥組合物，其包含一定量之本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物及一定量之適用於治療心血管疾病之一或多種第二治療劑。
適用於治療心血管疾病之第二治療劑之實例包括但不限於抗血栓劑，例如前列環素(prostacyclin)及水楊酸鹽，血栓溶解劑，例如鏈球菌激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、組織型纖維蛋白溶酶原激活物(tissue plasminogen activator；TPA)及茴醯化纖維蛋白溶酶原-鏈球菌激酶活化物複合物(anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex；APSAC)、抗血小板劑，例如乙醯水楊酸(ASA)及氯吡格雷(clopidrogel)、血管舒張劑，例如硝酸鹽、鈣離子通道阻斷藥、抗增殖劑，例如秋水仙鹼及烷化劑、插入劑、生長調節因子，諸如白介素、轉化生長因子-β及血小板源生長因子同源物、針對生長因子之單株抗體、消炎劑(類固醇及非類固醇)、及可調節血管張力、功能、動脈硬化及幹預後對血管或器官損傷之治癒反應之其他藥劑。在一實施例中，包衣可用於實現血管壁內之集中治療傳遞。在一實施例中，抗生素亦可包括於本文提供之組合或包衣中。在一實施例中，藉由將活化劑併入可膨脹聚合物中，活化劑可於聚合物膨脹後釋放。
在一實施例中，本文所述之化合物可連同亦稱為潤滑劑之液體或實體組織障壁一起調配或投與。組織障壁之實例包括但不限於多糖、多聚醣、沾黏阻隔膜(seprafilm)、interceed及透明質酸。
在一實施例中，可連同本文所述之化合物一起投與之藥劑包括可藉由吸入傳遞之適合藥物，例如鎮痛劑，例如可待因、二氫嗎啡、麥角鹼(ergotamine)、吩坦尼(fentanyl)或嗎啡；心絞痛製劑，例如地爾硫卓(diltiazem)；抗過敏劑，例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或萘多羅米(knedocromil)；抗感染藥，例如頭孢菌素、盤尼西林、鏈黴素、磺胺類藥、四環素或噴他脒(pentamidine)；抗組胺藥，例如美沙吡林(methapyrilene)；消炎藥，例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地縮松(budesonide)、替潑尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone)；鎮咳藥，例如諾斯卡品(noscapine)；支氣管擴張藥，例如麻黃素(ephedrine)、腎上腺素(adrenaline)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特羅(pirbuterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥洛特羅(tulobuterol)、間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇；利尿劑，例如阿米洛利(amiloride)；抗膽鹼能藥，例如異丙托銨(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托品(oxitropium)；激素類，例如可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)或潑尼松龍(prednisolone)；黃嘌呤，例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(choline theophyllinate)、賴胺酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶鹼；以及治療性蛋白質及肽，例如胰島素 或胰高血糖素(glucagon)。在一實施例中，熟習此項技術者很清楚適當時，該等藥物可呈鹽(例如，鹼金屬或胺鹽或酸加成鹽)或酯(例如，低碳數烷基酯)或呈溶劑合物(例如水合物)之形式使用以優化藥物之活性及/或穩定性。
適用於組合療法之其他示範性治療劑包括但不限於如本文所述之藥劑、放射療法、激素拮抗劑、激素及其釋放因子、甲狀腺及抗甲狀腺藥、雌激素及孕激素、雄激素、促腎上腺皮質激素；腎上腺皮質類固醇類及其合成類似物；腎上腺皮質激素類之合成及作用之抑制劑、胰島素、口服降血糖藥、及內分泌胰腺藥物、影響鈣化及骨骼代謝轉換之藥劑：鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素、維生素D、降鈣素(calcitonin)、維生素，諸如水溶性維生素、維生素B複合物、抗壞血酸、脂溶性維生素、維生素A、K及E、生長因子、細胞激素、趨化因子、毒蕈鹼性受體促效劑及拮抗劑；抗膽鹼酯酶劑；作用於神經肌肉接頭及/或自主神經節之藥劑；兒茶酚胺、擬交感神經藥、及腎上腺素能受體促效劑或拮抗劑；以及5-羥色胺(5-HT，血清素)受體促效劑及拮抗劑。
在一實施例中，治療劑亦可包括用於疼痛及發炎之一或多種藥劑，諸如(例如)，組胺及組胺拮抗劑、緩激肽及緩激肽拮抗劑、5-羥色胺(血清素)、由膜磷脂選擇性水解之產物生物轉化所產生之脂質物質、類二十碳酸(eicosanoids)、前列腺素、血栓烷(thromboxane)、白三烯、阿司匹靈、非類固醇類消炎藥、鎮痛-解熱劑、抑制前列腺素及血栓烷合成之藥劑、誘導性環加氧酶之選擇性抑制劑、誘導性環加氧酶-2之選擇性抑制劑、自泌素(autacoids)、旁分泌激素、體抑素(somatostatin)、胃泌素(gastrin)、調節涉及體液及細胞免疫反應之相互作用之細胞激素、脂質源自泌素、類二十碳酸、β-腎上腺素能促效劑、異丙托銨、糖皮質激素、甲基黃嘌呤、鈉通道阻滯劑、阿片樣受 體促效劑、鈣離子通道阻滯劑、膜穩定劑及白三烯抑制劑。
在一實施例中，本文涵蓋之額外治療劑包括利尿劑、加壓素(vasopressin)、影響水之腎保留之藥劑、腎素、血管緊張素、對治療心肌缺血有用之藥劑、抗高血壓劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑、用於治療高膽固醇血症之藥劑以及用於治療血脂異常之藥劑。
在一實施例中，本文涵蓋之其他治療劑包括用於控制胃酸度之藥物，用於治療消化性潰瘍之藥劑，用於治療胃食道逆流疾病之藥劑，激動素劑，止吐藥，用於大腸急躁症之藥劑，用於腹瀉之藥劑，用於便秘之藥劑，用於發炎性腸道疾病之藥劑，用於膽道疾病之藥劑，用於胰腺疾病之藥劑，用於治療原蟲感染之治療劑，用於治療瘧疾、變形蟲症、梨形鞭毛蟲症、滴蟲病、錐蟲病及/或利什曼病之藥物，及/或用於蠕蟲病之化學療法之藥物。在一實施例中，其他治療劑包括抗微生物劑、磺醯胺、甲氧苄啶磺胺甲噁唑喹諾酮(trimethoprim-sulfamethoxazole)，及用於尿路感染之藥劑、盤尼西林(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporins)及其他β-內醯胺抗生素，包含胺基糖苷之藥劑、蛋白合成抑制劑、用於肺結核、禽結核分枝桿菌複合疾病及麻瘋之化學療法之藥物，抗真菌劑及抗病毒劑，包括非反轉錄病毒劑及抗反轉錄病毒劑。
在一實施例中，可與本文提供之化合物組合之治療抗體的實例包括但不限於抗受體酪胺酸激酶抗體(西妥昔單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗)、抗CD20抗體(利妥昔單抗、托西莫單抗)及其他抗體，諸如阿侖單抗、貝伐單抗及吉妥珠單抗。
在其他實施例中，本文提供之方法涵蓋用於免疫調節之治療劑，諸如免疫調節劑、免疫抑制劑、耐受原及免疫刺激劑。在其他實施例中，本文提供之方法涵蓋作用於血液及血液形成器官之治療劑、 造血劑、生長因子、礦物、維生素、抗凝劑、血栓溶解劑及抗血小板藥物。
在一實施例中，對治療腎癌而言，可將如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如，醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、螯合物、非共價錯合物、異構體、前藥及同位素標記之衍生物)或如本文所揭示之醫藥組合物與索拉非尼及/或avastin組合。對治療子宮內膜病症而言，可將如本文所揭示之化合物與多柔比星、多烯紫杉醇(紫杉酚)及/或順鉑(卡鉑)組合。對治療卵巢癌而言，可將如本文所揭示之化合物順鉑(卡鉑)、多烯紫杉醇、多柔比星、拓撲替康及/或他莫昔芬組合。對治療乳癌而言，可將如本文所揭示之多烯紫杉醇(Taxol®)、吉西他濱(卡培他濱)、他莫昔芬、來曲唑(letrozole)、Tarceva®、拉帕替尼、PD0325901、Avastin®、Herceptin®、OSI-906及/或OSI-930與組合。對治療肺癌而言，可將如本文所揭示之多烯紫杉醇(紫杉酚)、吉西他濱、順鉑、培美曲塞、Tarceva®、PD0325901及/或Avastin®與組合。
在一實施例中，可為與標的化合物組合之其他治療劑可見於Goodman及Gilman's「The Pharmacological Basis of Therapeutics」第11版；或the Physician's Desk Reference，兩者均以引用之方式全部併入本文。
在一實施例中，本文所述之化合物可取決於所治療之病狀與本文所揭示之藥劑或其他適合的藥劑組合是使用。因此，在一些實施例中，本文提供之化合物將與如本文所述之其他藥劑共同投與。當用於組合療法中時，本文所述之化合物可與第二藥劑同時或分開投與。該組合投藥可包括同一劑型中兩種藥劑之同時投藥，以獨立劑型之同時投藥及獨立投藥。在一實施例中，本文所述之化合物及本文所述之任何額外藥劑可共同調配於同一劑型中且同時投與。或者，本文提供之 化合物及本文所述之任何額外藥劑可同時投與，其中該化合物及該藥劑存在於獨立調配物中。在另一替代例中，本文提供之化合物可於本文所述之任何額外藥劑投藥之前或之後來投與。在獨立投藥方案中，本文提供之化合物及本文所述之任何額外藥劑可間隔幾分鐘，或間隔幾小時，或間隔幾天來投與。
下文提供之實例及製備進一步說明及例證本文提供之化合物、多晶形式及組合物及該等化合物、多晶形式及組合物之製備方法。應理解，以下實例及製備之範疇不以任何方式限制本揭示案之範疇。在以下實例中，除非另作說明，否則具有單個對掌性中心之分子作為外消旋混合物存在。除非另作說明，否則具有兩個或兩個以上對掌性中心之分子作為非鏡像異構體之外消旋混合物存在。單一鏡像異構體/非鏡像異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
以引用方式之併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文，達到如同明確及個別地指示將各個個別公開案、專利或專利申請案以引用之方式併入的相同程度。假若衝突，則以本申請案為準(包括本文中之任何定義)。
實例 化學實例
除非有對立之規定，否則本文所述之反應皆於大氣壓下、一般在-10℃至200℃之溫度範圍內進行。此外，除另有規定之外，反應時間及條件皆欲為大致估計，例如在約大氣壓下約-10℃至約110℃之溫度範圍內進行一段時間，例如約1至約24小時；在一些實施例中繼續隔夜之反應可平均為約16小時之時段。如本文所使用，術語「體積」或「vol.」指代每公斤限量試劑1公升之溶劑。
本文所述之化學實體及中間體之分離及純化可視情況藉由任何 適合之分離或純化程序達成，諸如(例如)過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析、或該等程序之組合。適當分離及單離程序之具體說明參考下文之實例給出。然，亦可使用其他等效的分離或單離程序。
式(I)化合物之(R)-異構體及(S)-異構體(若存在)可藉由熟習此項技術者已知之方法來解析，該等方法例如，藉由形成可(例如)藉由結晶分離之非對映異構體鹽或錯合物；經由形成可(例如)藉由結晶、氣相-液相或液相層析分離之非對映異構體衍生物；鏡像異構體與鏡像異構體特異試劑之選擇性反應，例如酶促反應或還原，接著分離經修飾及未經修飾之鏡像異構體；於對掌性環境中，例如於對掌性支撐體上，諸如結合對掌性配位體之矽石，或於對掌性溶劑存在下之氣相-液相或液相層析。或者，特定鏡像異構體可藉由不對稱合成，使用光學活性試劑、底物、觸媒或溶劑來合成，或藉由將一種鏡像異構體由不對稱轉變轉化為另一鏡像異構體來合成。
本文所述之化合物可視情況與醫藥學上可接受之酸接觸以形成對應之酸加成鹽。又，本文所述之化合物可視情況與醫藥學上可接受之鹼接觸以形成對應之鹼加成鹽。
在一些實施例中，所揭示化合物一般可藉由通常眾所熟知之合成方法之適當組合進行合成。基於本揭示案，熟習此項技術者很容易明白且可獲得適用於合成該等化學實體之技術。許多視情況取代之起始化合物及其他反應物可自市面上購得，例如購自Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)，或可由熟習此項技術者使用普遍採用之合成方法學容易地製備。
提供下面之討論以說明可用於製備所揭示化合物之各種不同方法中之某些方法，且不欲限定可用於製備本文所提供化合物之反應或反應工序之範疇。
根據本文提供之方法得到之多晶形式可藉由此項技術中已知之任何方法學表徵。例如，可尤其藉由X射線粉末繞射(XRPD)、示差掃描量熱分析(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動力蒸氣吸著(DVS)、熱台顯微法、光學顯微法、卡費分析、熔點、光譜法(例如，拉曼光譜法、固態核磁共振(ssNMR)、液態核磁共振(1H-及13C-NMR)、及FT-IR)、熱穩定性、研磨穩定性、及溶解度，來表徵根據本文提供之方法得到之多晶形式。
XRPD
本文提供之化合物及多晶形式可藉由X射線粉末繞射圖案(XRPD)表徵。XRPD峰之相對強度可視樣品製備技術、樣品安裝程序、及採用之特定儀器連同其他參數而變化。另外，儀器變化及其他因素會影響20峰。因此，在某些實施例中，XRPD峰之分配會存在正或負約0.2度θ或更多之變化，本文稱之為「±0.2°」。
式(I)化合物之形式A至形式J及非晶形式中之每一者之XRPD圖案係利用PANalytical CubiX XPert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長、細焦光源產生之CU輻射入射束收集。使用橢圓漸變多層鏡來聚焦CuKα X射線穿過試樣且到達偵測器上。將樣品置放於Si歸零超微樣品夾具上。使用10mm照射寬度執行分析且將以下參數設定於硬體/軟體內。
X射線管：Cu Kα，45kV，40mA
偵測器：X'Celerator
狹縫：ASS入射狹縫：固定1°
發散狹縫(Prog)：自動-5mm照射長度
索勒狹縫：0.02弧度
散射狹縫(帶通)：自動-5mm觀測長度
掃描
掃描範圍：3.0-45.0°
掃描模式：連續
步長：0.03°
每步停留時間：10s
有效長度：2.54°
DSC
本文提供之化合物及多晶形式可由特徵性示差掃描量熱儀(DSC)熱譜表征。此項技術中已知對於DSC，觀測之峰溫度依賴於溫度變化之速率、樣品製備技術、及採用之特定儀器連同其他參數。因此，本文報告之DSC熱譜中之峰可存在正或負約2℃、正或負約3℃、正或負約4℃、正或負約5℃、正或負約6℃、至正或負約7℃或更多之變化。對於一些多晶形式，對一個以上之樣品執行DSC分析，其說明峰位上之已知變化性，例如因上面提及之因素所致之變化性。所觀測之峰位差別與熟習此項技術者之預計相一致，指示式(I)化合物之單一多晶形式之不同樣品。
樣品中之雜質亦會影響任何給定DSC熱譜中觀測之峰。在一些實施例中，由DSC分析之樣品中並非式(I)化合物之多晶形式之一或多種化學實體會導致相較於與如本文所揭示的給定多晶形式之轉變溫度相關之峰，處於更低溫度處之一或多個峰。
DSC分析使用Mettler 822e示差掃描量熱儀執行。樣品在鋁盤中稱重，用鑽孔蓋封蓋，然後捲曲。一般分析條件係為以約10℃/min勻變之約30℃至約300℃-約350℃。利用幾種額外勻變速率作為研究高熔點形式B之一部分，包括約2℃/min、約5℃/min及約20℃/min。以多個勻變速率分析樣品，以量測所觀測之熱及動力學轉變。
亦利用DSC執行等溫保溫實驗。樣品以約10℃/min勻變至溫度(約100℃至約250℃)且於溫度下保持約5分鐘，之後勻變冷卻至室 溫。該等情況下，隨後藉由XRPD分析樣品，或者藉由DSC分析再次分析樣品。
TGA
本文提供之多晶形式可產生不同於非晶材料或另一多晶形式之熱行為。熱行為可在實驗室由熱解重量分析(TGA)量測，可使用TGA相互區分一些多晶形式。在一實施例中，可由熱解重量分析表徵本文所揭示之多晶形式。
TGA分析係使用Mettler 851e SDTA/TGA熱解重量分析儀執行。樣品在氧化鋁坩堝中稱重且以約10℃/min之勻變速率自約30℃至約230℃分析。
DVS
本文提供之化合物及多晶形式可由吸濕分析表徵。該分析使用Hiden IGAsorp吸濕儀器執行。吸濕實驗在約25℃藉由執行以約10% RH之步級之自約40%至約90% RH之吸附掃描及以約-10% RH之步級之自約85%至約0% RH之去吸附掃描而進行。執行自約10%至約40% RH之第二吸附掃描，以測定自乾燥狀態至起始濕度之濕氣吸收。使樣品在每一點平衡約4小時或直至達到漸進重量(asymptotic weight)。等溫吸附掃描之後，將樣品在高溫(約60℃)乾燥約1小時以獲得乾重。吸濕後對材料執行XRPD分析以確定固體形式。
光學顯微法
本文提供之化合物及多晶形式可由諸如光學顯微法之顯微法表徵。光學顯微法分析係使用Leica DMRB偏光顯微鏡執行。利用結合數位相機(1600×1200解析率)之偏光顯微鏡檢測樣品。將少量樣品分散於礦物油中於具有蓋片之載玻片上，以100倍放大率觀察。
卡費分析
本文提供之化合物及多晶形式可由卡費分析表徵以測定含水 量。卡費分析係使用Metrohm 756 KF Coulometer執行。藉由向AD coulomat中加入足量材料以獲得50μg水、約10至約50mg樣品執行卡費滴定。
拉曼光譜學
本文提供之化合物及多晶形式可由拉曼光譜學表徵。拉曼光譜學分析係使用Kaiser RamanRXN1儀器且樣品處於玻璃池中執行。使用PhAT顯宏鏡(macroscope)以約785nm照射頻率及約1.2mm光點大小收集拉曼光譜。使用12至16次累加、約0.5至約12秒曝光時間、利用宇宙射線過濾，分析樣品。藉由扣減利用相同條件對空井收集之背景值處理數據。必要時執行基線校正及平滑以獲得可解釋的數據。
FT-IR
本文提供之化合物及多晶形式可由FT-IR光譜學表徵。FT-IR光譜學係使用Nicolet Nexus 470或Avatar 370紅外光譜儀及OMNIC軟體執行。使用鑽石衰減全反射(ATR)附件分析樣品。將化合物樣品施加至鑽石晶體表面且轉動ATR旋鈕以施加適當壓力。隨後獲取光譜且使用OMNIC軟體分析。替代性樣品製備包括溶液細胞、腐植層(mulls)、薄膜、及壓盤，諸如由KBr製成者，如此項技術中所知。
NMR
本文提供之化合物及多晶形式可由核磁共振(NMR)表徵。使用帶有5-mm BBO探針儀器之500MHz Bruker AVANCE獲得NMR光譜。將樣品(大致2至大致10mg)溶於含0.05%四甲基矽烷(TMS)之DMSO-d6中用於內部參照。於500MHz使用5mm broadband observe(1H-X)Z梯度探針獲取1H-NMR光譜。光譜之獲取中利用30度脈衝，其具有20ppm譜寬、1.0s重複率，及32-64個暫態。
高效液相層析
本文提供之化合物及多晶形式可藉由使用Agilent 1100儀器之高 效液相層析分析。非對掌性HPLC之儀器參數如下：管柱：Sunfire C18 4.6×150mm
管柱溫度：周圍溫度
自動進樣器溫度：周圍溫度
偵測波長：250nm之UV
移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液
移動相B：0.05%三氟乙酸MeCN溶液
流量：1.0mL/min
注入體積：10μL
數據收集時間：20min
再平衡時間：5min
稀釋劑及洗針劑：MeOH
梯度條件：
本文提供之化合物及多晶形式可藉由使用對掌性HPLC管柱之高效液相層析分析以確定%ee值。
管柱：Chiralpak IC，4.6mm×250mm,5μm
管柱溫度：室溫
樣品溫度：室溫
偵測波長：254nm之UV
移動相A 60%己烷40%(IPA：EtOH=2：3)含0.2%乙酸及0.1%DEA
等位溶離：100%A
流量：1mL/min
稀釋劑：甲醇
注入體積：10μL
分析時間：25min
實例1： (S)-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之合成 實例1A
10℃下用1-羥基苯并三唑單水合物(HOBt‧H2O)、三乙胺、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽、及EDCI於二甲基乙醯胺(DMA)中處理化合物1(6.00kg)。藉由質子NMR監測反應，2.6小時後視為反應完成，得到產率95%之呈白色固體之化合物2。藉由質子NMR使用(R)-(-)-α-乙醯基扁桃酸作為對掌性位移試劑，未偵測到R-鏡像異構體。
實例1B
75℃下用對甲苯磺酸單水合物及3,4-二氫-2H-哌喃(DHP)於乙酸乙酯中處理化合物3(4.60kg)歷時2.6小時。藉由HPLC監測反應。反應完成後即獲得呈黃色固體之化合物4，產率80%，HPLC分析顯示>99%(AUC)純度。
實例1C
25℃下用亞硫醯氯及催化量之DMF於二氯甲烷中處理化合物5(3.30kg)歷時5小時。藉由HPLC監測反應，HPLC指示97.5%(AUC)轉化至化合物6。25℃下用苯胺於二氯甲烷中原位處理化合物6歷時15小時。藉由HPLC監測反應，得到呈棕色固體之化合物7，產率81%，HPLC分析顯示>99%(AUC)純度。
-20℃下用2.0M異丙基Grignard試劑於THF中處理化合物2。所得溶液添加至化合物7(3.30kg)，化合物7於-15℃下用2.3M正己基鋰於四氫呋喃中預處理。藉由HPLC監測反應，直至觀測到99%(AUC)轉化至化合物8。70℃下用濃HCl於異丙醇中原位處理化合物8歷時8小時。藉由HPLC監測反應，得到呈棕色固體之化合物9，產率85%，HPLC分析顯示98%(AUC)純度及84%(AUC)ee。
實例1D
55℃下用D-酒石酸於甲醇中處理化合物9(3.40kg)歷時1至2小時。過濾批料，用氫氧化銨於去離子(DI)水中處理，得到呈棕褐色固體之鏡像異構富集之化合物9，產率71%，HPLC分析顯示>99%(AUC)純度及91%(AUC)ee。
實例2 (S)-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之合成
實例2A
向化合物7(20.1g)裝入100mL無水THF。使所得溶液冷卻至約-10℃且緩慢(例如，經約20min)添加80mL正己基鋰(2.3M於己烷中，2.26當量)。約-10℃下攪拌所得溶液約20min。
向化合物2(26.5g；1.39當量)裝入120mL無水THF。使所得混合物冷卻至約-10℃且緩慢(例如，經約15-20min)添加60mL異丙基氯化鎂(2.0M於THF中，1.47當量)。約-10℃下攪拌所得混合物約20min。將由化合物2製備之混合物添加至由化合物7製備之溶液，同時維持內部溫度在約-10℃與約0℃之間。添加完成後(約5min)，移除冷浴液，於周圍溫度攪拌所得混合物約1h，然後冷卻。
製備100mL苯甲醚及33mL異丁酸(4.37當量)之溶液。將苯甲醚溶液冷卻至約-3℃之內部溫度。將上述反應混合物添加至苯甲醚溶液以使得苯甲醚溶液之內部溫度維持於約5℃以下。隨後移除冰浴(約15min後，內部溫度為約7℃)。向混合物中快速添加100mL之10wt% NaCl水溶液(內部溫度自約7℃增加至約15℃)。攪拌約30min後，分離兩相。有機相用另一100mL之10wt% NaCl水溶液洗滌。將有機相轉移至燒瓶，使用25mL苯甲醚促進轉移。然後將苯甲醚溶液濃縮至109g。隨後添加100mL苯甲醚。
向大致200mL苯甲醚溶液添加50mL TFA(8當量)同時維持內部溫度低於約45-50℃。使所得溶液升溫至約45-50℃，攪拌約15h，接著 冷卻至20-25℃。向此溶液逐滴添加300mL MTBE，接著將所得混合物於20-25℃保持1h。過濾混合物，濕濾餅用大致50mL MTBE洗滌。濕濾餅在氮氣下於過濾器上調理約1h。濕濾餅於調理期間定期混合且再抹平。然後用200mL MTBE洗滌濕濾餅。進一步調理濕濾餅約2h(約1.5h後混合濕濾餅且再抹平)。在約40℃之真空烘箱中乾燥濕濾餅約18h，獲得化合物9‧TFA鹽，純度約97.3%(AUC)，具有約99.1% S-鏡像異構體(例如對掌性純度約99.1%)。
將化合物9‧TFA鹽(3g)於約20℃懸浮於30mL EtOAc中。向EtOAc懸浮液添加4.5mL(2.2當量)14%氫氧化銨水溶液，內部溫度降低至約17℃。向兩相混合物添加水(5mL)。攪拌兩相混合物30min。停止混合，使相分離。移除水相。向有機相(合併5mL EtOAc)添加10mL 10% NaCl水溶液。攪拌兩相混合物約30min。移除水相。將有機層濃縮至9g。向此EtOAc混合物添加20mL i-PrOAc。將所得混合物濃縮至14.8g。伴隨攪拌逐滴添加10mL正己烷。攪拌懸浮液約30min，然後添加另外10mL正己烷。攪拌所得懸浮液1h。過濾懸浮液，用另外的己烷洗滌濕濾餅。在氮氣下調理濕濾餅20min，然後於約40℃之真空烘箱中乾燥，獲得化合物9游離鹼，純度約99.3%(AUC)，具有約99.2% S-鏡像異構體(例如對掌性純度約99.2%)。
實例2B
製備化合物(100g，0.407mol，1wt)及THF(500mL，5vol)之混合物，冷卻至約3℃。經約110min裝入正己基鋰(2.3M於己烷中，400mL，0.920mol，2.26當量)，同時維持溫度低於約6℃。於0±5℃攪拌所得溶液約30min。同時，製備化合物2(126g,0.541mol,1.33當量)及THF(575mL,5.8vol)之混合物。向所得漿料中經約85min裝入異丙基氯化鎂(2.0M in THF,290mL,0.574mol,1.41當量)同時維持溫度低於約5℃。於0±5℃攪拌所得混合物約35min。將化合物2鎂鹽混合物 經約1h轉移至化合物7鋰鹽混合物同時維持溫度為0±5℃。轉移完成後即攪拌溶液約6min。
將溶液經約20min添加至異丁酸(165mL,1.78mol,4.37當量)於苯甲醚(500mL,5vol)中之約-5℃攪拌溶液，在此期間溫度未超過約6℃。所得溶液攪拌約40min同時升溫至約14℃。然後向反應快速添加10%氯化鈉溶液(500mL,5vol)。溫度上升至約21℃。攪拌混合物約6min後，停止攪拌，移除下層水層(約700mL)。添加第二份10%氯化鈉溶液(500mL,5vol)，攪拌混合物5min。然後停止攪拌，移除下層水層。有機層之體積藉由真空蒸餾減少至約750mL(7.5vol)。
添加三氟乙酸(250mL,3.26mol,8.0當量)，於約45℃攪拌所得混合物約15h。將混合物冷卻至約35℃，經約70min添加MTBE(1.5L,15vol)。添加完成後，於約25-30℃攪拌混合物約45min。藉由真空過濾收集固體，於N2下調理約20h獲得化合物9‧TFA鹽，純度約97.5%(AUC)，具有約99.3%之對掌性純度。
將化合物9‧TFA鹽(100g)懸浮於EtOAc(1L,10vol)及14%氨水(250mL,2.5vol)中。攪拌混合物約30min，然後移除下層水層。向有機層添加第二份14%氨水(250mL,2.5vol)。攪拌混合物約30min，然後移除下層水層。添加乙酸異丙酯(300mL,3vol)，將混合物在真空下蒸餾至500mL(5vol)，同時定期添加另外的乙酸異丙酯(1L,10vol)。
接著，於真空蒸餾至600mL(6vol)體積後，經約110min添加己烷(1.5L,15vol)，同時維持溫度在約20℃與約30℃之間。攪拌所得漿料約1h，然後藉由真空過濾收集固體。濾餅用己烷(330mL,3.3vol)洗滌，且調理約1h。固體於約45℃之真空烘箱中乾燥約20h，得到化合物9游離鹼，純度約99.23%(AUC)，具有約99.4%之對掌性純度。
實例3 (S)-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(化合物9)之對掌性 解析
在一些情況下，藉由合成得到之(S)-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(化合物9)含有少量對應之(R)-異構體。利用對掌性解析程序提高(S)-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之某些樣品之鏡像異構純度。
在一實驗中，於55℃下用D-酒石酸於甲醇中處理化合物9(3.40kg)歷時約1至約2小時。過濾混合物，用氫氧化銨於去離子(DI)水中處理，得到純度高於約99%(AUC)之化合物9，具有約91%(AUC)之對掌性純度。
另一程序中，於55±5℃攪拌MeOH(10vol.)及化合物9(1當量)。裝入D-酒石酸(0.95當量)。混合物於55±5℃保持約30min，接著經約3h冷卻至約20至約25℃。混合物保持約30min，接著過濾。濾餅用MeOH(2.5vol.)洗滌，接著調理。將濾餅返回至反應器，裝入水(16vol.)。於25±5℃攪拌混合物。然後經約1h裝入NH4OH，調整pH至約8至約9。然後過濾混合物，濾餅用水(4vol.)洗滌，接著用己烷(4vol.)洗滌。調理濾餅，接著於45℃至50℃真空乾燥，得到化合物9游離鹼，具有約99.0%之對掌性純度。
實例4 (S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之合成
製備化合物7(1當量)及無水THF(5vol.)之混合物。分開製備化合物2(1.3當量)及無水THF(5vol.)之混合物。於約20至約25℃攪拌兩種混合物約15min，然後冷卻至-25±15℃。向化合物7混合物添加正己基鋰(2.05當量)，維持溫度>5℃。向化合物2混合物添加i-PrMgCl(1.33當量)，維持溫度>5℃。於0±5℃無水條件下將化合物2混合物轉移至化合物7混合物。使所得混合物升溫至20±2℃且保持約1h。然後，將反應冷卻至-5±5℃，添加6N HCl(3.5當量)以淬滅反應，維持溫度低於約25℃。排出水層，有機層於減壓下蒸餾直至體積為2-3體積。添加IPA(3vol.)，繼續真空蒸餾直至體積為2-3體積。添加IPA(8vol.)，將混合物溫度調整至約60℃至約75℃。添加濃HCl(1.5vol.)，隨後將混合物保持4小時。減壓下蒸餾混合物直至體積為2.5-3.5體積。將混合物溫度調整至30±10℃。分別向混合物添加DI水(3vol.)及DCM(7vol.)。接著，向混合物添加NH4OH，調整pH至約7.5至約9。將溫度調整至約20至約25℃。分層，有機層用DCM(0.3vol.)洗滌。將合併之DCM層蒸餾直至體積為2體積。添加i-PrOAc(3vol.)且繼續真空蒸餾直至體積為3體積。將溫度調整至約15至約30℃。向有機層裝入己烷(12vol.)，將混合物保持30min。過濾混合物，濾餅用己烷(3vol.)洗 滌。將濾餅於約45℃真空乾燥，得到化合物9。
接著，合併MeOH(10vol.)及化合物9(1當量)且攪拌，同時將溫度調整至55±5℃。裝入D-酒石酸(0.95當量)。混合物於55±5℃保持約30min，接著經約3h冷卻至約20至約25℃。混合物保持約30min，接著過濾。濾餅用MeOH(2.5vol.)洗滌，接著調理。向濾餅添加水(16vol.)，於25±5℃攪拌混合物。經1h裝入NH4OH，調節pH至約8至約9。然後過濾混合物，所得濾餅用水(4vol.)洗滌，接著用己烷(4vol.)洗滌。調理濾餅，接著於45-50℃真空乾燥，得到化合物9。
向i-PrOH(4vol.)及化合物9(1當量)之混合物添加化合物4(1.8當量)、Et3N(2.5當量)及i-PrOH(4vol.)。攪拌混合物，將溫度調整至82±5℃。將混合物保持24h。然後將混合物經約2h冷卻至約20至約25℃。過濾混合物，濾餅分別用i-PrOH(2vol.)、DI水(25vol.)及正己烷(2vol.)洗滌。調理濾餅，接著於50±5℃真空乾燥，得到化合物10。
向EtOH(2.5vol.)及化合物10(1當量)之混合物添加EtOH(2.5vol.)及DI水(2vol.)。於約20至約25℃攪拌混合物。添加濃HCl(3.5當量)，將溫度調整至35±5℃。將混合物保持約1.5h。將混合物冷卻至25±5℃，接著拋光過濾至無粉塵容器中。添加NH4OH，調整pH至約8至約9。向混合物添加式(I)化合物之形式C之晶種(0.3wt%)，保持30min。經約2h添加DI水(13vol.)。將混合物保持1h，然後過濾。所得濾餅分別用DI水(4vol.)及正己烷(2vol.)洗滌。調理濾餅約24h，接著添加DCM(5vol.)。該混合物於約20至約25℃攪拌約12h。過濾混合物，濾餅用DCM(1vol.)洗滌。調理濾餅約6h。將濾餅於50±5℃真空乾燥。向濾餅添加DI水(10vol.)及i-PrOH(0.8vol.)，於25±5℃攪拌混合物約6h。XRPD樣品確認式(I)化合物為形式C。過濾混合物，濾餅先後用DI水(5vol.)及正己烷(3vol.)洗滌。調理濾餅，接著於50±5℃真空乾燥，得到呈多晶形式C之式(I)化合物。
實例5 (S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之合成
實例5A
於80℃用化合物4及三乙胺於異丙醇中處理化合物9(2.39kg)歷時24小時。藉由HPLC監測反應直至完成，得到呈棕褐色固體之8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物10)，產率94%，HPLC分析顯示98%(AUC)純度。
於30℃用HCl於乙醇中處理8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-異喹啉-1(2H)-酮(化合物10)(3.63kg)歷時2.3小時。藉由HPLC監測反應直至完成，得到呈棕褐色固體之式(I)化合物，產率92%，HPLC分析顯示>99%(AUC)純度及90.9%(AUC)ee。
實例5B
將3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-銅(化合物9)(0.72mmol)、6-氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物4)(344mg,1.44mmol)及DIPEA(279mg,2.16mmol)溶於n-BuOH(20mL)中，所得混合物於回流下攪拌16h。真空中濃縮反應混合物，於矽膠上(用30%至 50%己烷/乙酸乙酯溶離)藉由急驟管柱層析法純化，得到產物8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(化合物10)，呈白色固體(產率60%)。
將8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-異喹啉-1(2H)-酮(化合物10)(0.42mmol)溶於HCl/EtOH(3M,5mL)，所得混合物於室溫攪拌1h。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物，將pH調整至約7-8。混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取、經無水Na2SO4乾燥、過濾。於真空中濃縮濾液，殘餘物由乙酸乙酯及己烷(1：1)再結晶。過濾收集固體且真空中乾燥，得到呈白色固體之產物(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(式(I))(90%產率)，呈多晶形式A。
實例5C
於三乙胺及異丙醇存在下合併3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(化合物9)及6-氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物4)。反應溶液於82℃加熱24h得到化合物10。中間化合物10於35℃水性條件下用濃HCl及乙醇處理以移除四氫哌喃基，得到(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮。於水性條件下之分離/純化得到多晶形式C。
實例6 (S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之合成
向圓底燒瓶中裝入3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(化合物9)(150g；90% ee)及6-氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物4)(216g,1.8當量)，隨後添加IPA(1.2L；8vol)及三乙胺(175mL；2.5當量)。所得漿料於回流下攪拌一天。經兩小時逐滴添加己烷(1.5L；10vol)。接著將批料冷卻至0-5℃，保持一小時，過濾。濾餅用己烷(450mL；3vol)洗滌，返回至反應器。添加IPA(300mL；2vol)及水(2.25L；15vol)，所得漿料於20-25℃攪拌三個半小時，然後過濾。濾餅用水(1.5L；10vol)及己烷(450mL；3vol)洗滌，接著於48℃真空乾燥兩天半，得到呈灰白色固體之227g(90.1%)中間體(化合物10)，具有>99%(AUC)純度及>94% ee(對掌性HPLC)。該ee係藉由將濾餅之樣品轉化成終產物且以對掌性HPLC分析來確定。
將中間體(化合物10)(200g)於乙醇(900mL；4.5vol)/水(300mL；1.5vol)混合物中於22℃調漿，隨後添加濃HCl(300mL；1.5vol)，於25-35℃保持一個半小時。HCl之添加導致所有固體完全溶解，產生深棕色溶液。添加氫氧化銨(260mL)，調整pH至8-9。接著添加多晶形式C之產物晶種(0.5g)(亦可使用形式A之晶種)，將批料保持十分鐘，接著經兩小時添加水(3L；15vol)，使產物結晶。批料於20-25℃保持3.5h，接著過濾。濾餅先後用水(1L；5vol)及己烷(800mL；4vol)洗 滌，於52℃真空乾燥23h，得到155.5g(93.5%)產物，具有99.6%(AUC)純度及93.8% ee(對掌性HPLC)。
實例7 (S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之合成
製備異丙醇(20.20kg,8vol.)、化合物9(3.17kg,9.04mol,1eq.)、化合物4(4.61kg,16.27mol,1.8eq.)及三乙胺(2.62kg,20.02mol,2.4eq.)之混合物，加熱至內部溫度為82±5℃。於該溫度攪拌混合物另外約24h。使溫度經約2h緩慢調整至20±5℃，經由配備鯊魚皮(Sharkskin)紙之24”聚丙烯桌上型過濾器，真空過濾分離固體。濾餅依次用IPA(5.15kg,3vol.)、純化水(80.80kg,25vol.)及正己烷(4.30kg,2vol.)沖洗。於50±5℃真空中進一步乾燥濾餅約4天，得到化合物10。
向乙醇(17.7kg,5vol.)及化合物10(4.45kg,8.88mol.1.0eq.)之混合物添加純化水(8.94kg,2vol.)。向此混合物緩慢添加濃HCl(3.10kg,3.5eq.)，同時維持溫度低於約35℃。混合物於30±5℃攪拌約1.5h，HPLC分析指示存在式(I)化合物，就化合物10而言，純度99.8%(AUC)。
接著，將式(I)化合物混合物冷卻至25±5℃。使用預過濾之氫氧 化銨(1.90kg)，調整混合物之pH至約8。攪拌約15min後，添加形式C晶種(13.88g)。攪拌約15min後，經約2h裝入純化水(58.0kg,13vol.)。於25±5℃攪拌混合物15h，之後經由配備PTFE布覆蓋鯊魚皮紙之24”聚丙烯桌上型過濾器，真空過濾分離固體。濾餅先後用純化水(18.55kg,4vol.)及預過濾之正己烷(6.10kg,2vol.)沖洗。調理濾餅約24h後，濾餅之HPLC分析指示式(I)化合物之存在，純度約99.2%(AUC)。
向濾餅添加二氯甲烷(29.9kg,5vol.)，於25±5℃攪拌漿料約24h。經由配備PTFE布覆蓋鯊魚皮紙之24”聚丙烯桌上型過濾器，真空過濾分離固體，濾餅用DCM(6.10kg,1vol.)沖洗。調理濾餅約22h後，於50±5℃真空中乾燥濾餅約2天，得到式(I)化合物，純度99.6%(AUC)。式(I)化合物由XRPD顯示與形式A參照物相符。
向此固體添加純化水(44.6kg,10vol.)及預過濾之2-丙醇(3.0kg,0.8vol.)。攪拌約6h後，藉由XRPD分析漿料中固體之樣品，與形式C參照物相符。經由配備PTFE布覆蓋鯊魚皮紙之24”聚丙烯桌上型過濾器，真空過濾分離固體，濾餅先後用純化水(22.35kg,5vol.)及預過濾之正己烷(9.15kg,3vol.)沖洗。調理濾餅約18h後，於50±5℃真空中乾燥濾餅約5天。
該製程得到式(I)化合物，純度約99.6%(AUC)，對掌性純度高於約99%(AUC)。固體之XRPD與形式C參照標準相符。產物之1H NMR(DMSO-d 6 )及IR符合參照標準。
實例8 (S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之分析數據
本文提供式(I)化合物(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之多個純化樣品之分析數據。式(I)化合物之結構 經由單晶X射線繞射、FT-IR、1H-NMR、及13C-NMR光譜得到確認。
產生(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(例如，多晶形式G)之第三丁基甲基醚溶劑合物之單晶結構，且收集單晶X射線數據。結構如第26圖中所示，其更確認絕對立體化學呈S-鏡像異構體。
獲得(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之形式C之FT-IR光譜，如第27圖中所示。
獲得(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之形式C樣品之1H-NMR及13C-NMR光譜，分別提供於第28圖及第29圖中。
實例9 式(I)化合物之多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J之通用製備方法 通用方法A：利用快速冷卻或緩慢冷卻之單溶劑結晶
將式(I)化合物之樣品(例如，形式A或形式C)放入配備攪拌棒之小瓶中，於高溫用極少量溶劑(諸如，約0.2mL至約0.3mL)溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，於快速冷卻程序中，將小瓶置於冰箱(例如，約4℃)隔夜，或者於緩慢冷卻程序中，以約20℃/h之速率冷卻至周圍溫度且於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。視情況，無固體之樣品可用此項技術中已知之工具(例如，刮勺)刮擦以起始結晶。可使溶液平衡一段時間，諸如大致8小時。對於緩慢冷卻樣品，若刮擦於約8小時後未提供固體，則可加入攪拌棒，接著攪拌樣品隔夜。無沈澱現象之樣品可於諸如氬氣、氮氣、周圍空氣等之溫和氣流下蒸發至乾。沈澱之固體可藉由真空過濾、離心過濾或適當時進行傾析加以回收，以得到如下面指示之形式。
通用方法B：利用快速冷卻或緩慢冷卻之多溶劑結晶
可執行多溶劑(例如，二元)溶劑結晶。主要溶劑包括但不限於乙醇、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二噁烷、NMP、DME、及DMF。反溶劑包括但不限於MTBE、DCM、甲苯、己烷、及水。
將式(I)化合物之樣品(例如，形式A或形式C)放入配備攪拌棒之小瓶中，於高溫用極少量溶劑(諸如，約0.2mL至約0.3mL)溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾後，添加反溶劑直至觀測到渾濁。熱過濾之後，於快速冷卻程序中，將小瓶置於冰箱(例如，約4℃)隔夜，或者於緩慢冷卻程序中，以約20℃/h之速率冷卻至周圍溫度且於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。視情況，無固體之樣品可用此項技術中已知之工具(例如，刮勺)刮擦以起始結晶。可使溶液平衡一段時間，諸如大致8小時。對於緩慢冷卻樣品，若刮擦於約8小時後未提供固體，則可加入攪拌棒，接著攪拌樣品隔夜。無沈澱現象之樣品可於諸如氬氣、氮氣、周圍空氣等之溫和氣流下蒸發至乾。沈澱之固體可藉由真空過濾、離心過濾或適當時進行傾析加以回收，以得到如下面指示之形式。
通用方法C：漿料程序以得到式(I)多晶形式
將式(I)化合物之一或多種形式(例如，形式A或形式C)之混合物置於配備攪拌棒之小瓶中。向小瓶添加極少量溶劑(例如，單溶劑或者兩種或兩種以上溶劑之混合物/溶液)以形成異質漿料。視情況，可密封小瓶以防止蒸發。將漿料攪拌一段時間，範圍自小於約1小時、至約6小時、至約12小時、至約24小時、至約2天、至約4天、至約1週、至約1.5週、至約2週、或更久。於攪拌期間取出等分試樣，使用例如XRPD分析評估固體之形式。視情況，於攪拌期間可添加額外溶劑。視情況，可添加式(I)化合物之給定多晶形式之晶種。在一些情況 下，接著再攪拌漿料一段時間，範圍如上文所述。所回收之固體可藉由真空過濾、離心過濾、或適當時進行傾析加以回收，以得到如下文指示之形式。
實例10 式(I)化合物之多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J之製備 形式A 單溶劑結晶得到式(I)形式A
1.由MeCN中之快速冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之20-mL玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量乙腈(7.4ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
2.由MeCN中之緩慢冷卻程序：將大致24mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之20-mL玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量乙腈(8ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
3.由正丁醇中之緩慢冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭(dram)玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量正丁 醇(0.6ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。為進一步誘導結晶，向小瓶加入攪拌棒且攪拌內含物隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
二元溶劑結晶得到式(I)形式A
1.由丙酮/DCM中之快速冷卻程序：將大致23.5mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於50℃向小瓶添加極少量丙酮(2.6ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(5.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
2.由MEK/DCM中之快速冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量MEK(2.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(5.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
3.由DMF/DCM中之快速冷卻程序：將大致24mg式(I)形式A置於 配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量DCM(0.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(7.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
4.由二噁烷/DCM中之快速冷卻程序：將大致24.4mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量二噁烷(0.8ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(7.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
5.由丙酮/DCM中之緩慢冷卻程序：將大致22mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於50℃向小瓶添加極少量丙酮(2.5ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(5.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。為進一步誘導結晶，向小瓶加入攪拌棒且攪拌內含物隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
6.由MEK/DCM中之緩慢冷卻程序：將大致23.4mg式(I)形式A置 於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量MEK(2.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(5.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
7.由二噁烷/DCM中之緩慢冷卻程序：將大致24mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量二噁烷(0.8ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(7.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。為進一步誘導結晶，向小瓶加入攪拌棒且攪拌內含物隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
8.由DMF/DCM中之緩慢冷卻程序：將大致23.5mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量DMF(0.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加DCM(7.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。為進一步誘導結晶，向小瓶加入攪拌棒且攪拌內含物隔夜。為進一步誘導結晶，將小 瓶之內含物於溫和氮氣流下濃縮至近乾。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
漿料程序以得到式(I)形式A
1.由CH2Cl2及由IPA中之程序：將形式C(1g)於5體積二氯甲烷中調漿。保持15小時、過濾、乾燥後，分離形式A，產率82%。利用形式C之水-濕濾餅以20g之規模執行放大，得到產率92%之形式A。70℃下乾燥六天顯示化學純度或對掌性純度沒有降級。使用類似方法將乾燥形式C於異丙醇中調漿，亦得到形式A。
2.競爭性漿料實驗之程序(使用形式A、B及C)：將形式A及C之大致50/50混合物(11.2mg形式A及11.7mg形式C)裝入配備玻璃攪拌棒之1打蘭玻璃小瓶，以執行競爭性漿料。向小瓶添加600μL MeCN。小瓶蓋用石蠟膜(parafilm)包裹以防止蒸發。攪拌漿料1天且取出等分試樣。使小瓶之內含物再攪拌一周且取出另一等分試樣。兩個等分試樣以8000RPM離心過濾5分鐘。對來自每一等分試樣之固體執行XRPD分析，顯示式(I)於兩個時間點已轉化為形式A。取出一周等分試樣之後，再向剩餘漿料添加300μL乙腈，使其平衡一天。接著向漿料添加大致3.2mg形式B作為晶種，使其再平衡三天。離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離固體且真空下乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
3.競爭性漿料實驗之程序(使用形式A、C、D及E)：藉由向配備玻璃攪拌棒之1打蘭玻璃小瓶裝入每一形式之大致等量混合物(7.8mg形式A、7.7mg形式C、7.7mg形式D、及8.2mg形式E)，執行競爭性漿料。向小瓶添加1ml 2-丙醇。小瓶蓋用石蠟膜包裹以防止蒸發。混合漿料1天且取出等分試樣。使小瓶之內含物再攪拌一周且取出另一等分試樣。兩個等分試樣以8000RPM離心過濾5分鐘。對來自每一等 分試樣之固體執行XRPD分析，顯示式(I)於兩個時間點已轉化為形式A。取出一周等分試樣之後，離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離固體且真空下乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式A。
形式B
向熱解重量分析(TGA)儀器之盤加載15-20mg式(I)形式A。該製程中亦可使用形式C。將結晶樣品快速加熱至250℃且在TGA儀器內保持於該溫度5分鐘。保持完成後，盡可能快速冷卻樣品至室溫。藉由XRPD評價所得樣品之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式B。
形式C 二元溶劑結晶得到式(I)形式C
使用實例9之通用方法B，執行下面於表1及表2中詳述之實驗，得到式(I)形式C。表1實驗使用快速冷卻程序進行，而表2實驗使用緩慢冷卻程序進行。
漿料程序以得到式(I)形式C
1.競爭性漿料實驗之程序(使用形式A、C、D及E)藉由向配備玻璃攪拌棒之1打蘭玻璃小瓶裝入每一形式之大致等量混合物(7.9mg形式A、7.8mg形式C、7.8mg形式D、及8.1mg形式E)，執行競爭性漿料。向小瓶添加1ml水。小瓶蓋用石蠟膜包裹以防止蒸發。混合漿料1天且取出等分試樣。使小瓶之內含物再攪拌一週且取出另一等分試樣。兩個等分試樣以8000RPM離心過濾5分鐘。對固體執行XRPD分析，顯示式(I)於兩個時間點已轉化為形式C。取出一週等分試樣之後，離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離固體且真空下乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式C。
2.競爭性漿料實驗之程序(使用形式B及C)：將大致4.9mg形式C稱取於配備磁性攪拌棒之1打蘭小瓶中。向該小瓶添加0.3mL水以形成漿料，使其於周圍溫度平衡大致24小時。向小瓶添加等量(大致5.4 mg)形式B且使漿料於周圍溫度平衡4天。離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離所得固體且真空下乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式C。
3.競爭性漿料實驗之程序(使用形式A、B及C)：將形式A及C之大致50/50混合物(10.6mg形式A及12mg形式C)裝入配備玻璃攪拌棒之1打蘭玻璃小瓶，以執行競爭性漿料。向小瓶添加600μL水及乙醇之50/50 v/v溶液。小瓶蓋用石蠟膜包裹以防止蒸發。混合漿料1天且取出等分試樣。使小瓶之內含物再攪拌一週且取出另一等分試樣。兩個等分試樣以8000RPM離心過濾5分鐘。對固體執行XRPD分析，顯示式(I)皆於兩個時間點已轉化為形式C。取出一週等分試樣之後，再向剩餘漿料添加300μL水及乙醇之50/50 v/v溶液，使其平衡一天。接著向漿料加入大致3.6mg形式B作為晶種，使其再平衡三天，之後離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離。周圍溫度下真空乾燥固體隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式C。
4.向22L圓底燒瓶裝入存於1.2L異丙醇及12L DI水中之(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮形式A(1.20kg)，於20±5℃攪拌。攪拌3h後，樣品之XRPD分析顯示樣品為形式C。將混合物濾過配備鯊魚皮濾紙之布氏漏斗，接著用DI水(6L)及己烷(3.6L)沖洗。調理濾餅1h，於50℃真空烘箱中乾燥至恒重，得到呈形式C之式(I)化合物(1.18kg)，產率98%。以(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮之形式A開始，使用下面如表3中所示之對該程序之反應條件變體，製備形式C之其他樣品。
形式D 單溶劑結晶得到式(I)形式D
1.由四氫呋喃(THF)中之快速冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於60℃向小瓶添加極少量THF(1.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
2.由2-丁酮(MEK)中之快速冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量MEK(2.0ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接 著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
3.由二噁烷中之快速冷卻程序：將大致25mg形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量THF(1.5ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。為進一步誘導結晶，將小瓶之內含物於溫和氮氣流下蒸發至近乾。傾析出任何剩餘液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
4.由N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中之快速冷卻程序：將大致23.5mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量DMF(0.3ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。為進一步誘導結晶，將小瓶之內含物於溫和氮氣流下蒸發至近乾。傾析出任何剩餘液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
5.由四氫呋喃(THF)中之緩慢冷卻程序：將大致25mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於60℃向小瓶添加極少量THF(1.1ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之 後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
6.由2-丁酮(MEK)中之緩慢冷卻程序：將大致24.5mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量MEK(4ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
7.由二噁烷中之緩慢冷卻程序：將大致24mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量二噁烷(1.1ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
二元溶劑結晶得到式(I)形式D
使用實例9之通用方法B，執行下面於表4及表5中詳述之實驗，得到式(I)形式C。表4實驗使用快速冷卻程序進行，而表5實驗使用緩慢冷卻程序進行。
漿料程序以得到式(I)形式D
1.將大致122mg式(I)形式A稱取於配備磁性攪拌棒之8mL小瓶中。向小瓶添加3.0mL 2-丁酮(MEK)以形成漿料。將小瓶之內含物加熱至50℃，保持大致1.5小時。保持後，將小瓶之內含物以20℃/h之速率緩慢冷卻至室溫。接著使混合物攪拌隔夜。真空過濾分離產物，於真空中乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
2.競爭性漿料實驗之程序(使用形式A、B及C)：將形式A及C之大致50/50混合物(10.3mg形式A及11.7mg形式C)裝入配備玻璃攪拌棒之1打蘭玻璃小瓶，以執行競爭性漿料。向小瓶添加600μL MEK。小瓶蓋用石蠟膜包裹以防止蒸發。混合漿料1天且取出等分試樣。使小瓶之內含物再攪拌一週且取出另一等分試樣。兩個等分試樣以8000RPM離心過濾5分鐘。對固體執行XRPD分析，顯示式(I)於兩個時間點已轉化為形式D。取出一週等分試樣之後，再向剩餘漿料添加300μL MEK，使其平衡一天。接著向漿料加入大致4.5mg形式B作為晶種，使其再平衡三天，之後離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離。周圍溫度下真空乾燥固體隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
3.競爭性漿料實驗之程序(使用形式B及D)：將大致6mg式(I)形式D稱取於配備磁性攪拌棒之1打蘭小瓶中。向該小瓶添加0.3mL MEK以形成漿料，使其於周圍溫度平衡大致24小時。向小瓶添加等量(大致6mg)形式B且使其於周圍溫度平衡4天。離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離所得固體且真空下乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式D。
形式A、C及D 漿料程序以得到式(I)形式A、C及D
使用實例9之通用方法C，執行下面於表6中詳述之實驗，得到如所示之式(I)化合物多晶形式。
形式E 單溶劑結晶得到式(I)形式E
由甲醇中之緩慢冷卻程序：將大致23.5mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於60℃向小瓶添加極少量甲醇(0.53ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。平衡保持於周圍溫度之後，傾析 出液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式E。
二元溶劑結晶得到式(I)形式E
1.由甲醇/水中之快速冷卻程序：將大致23.4mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於60℃向小瓶添加極少量甲醇(0.6ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加水(0.85ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式E。
2.由甲醇/水中之緩慢冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於60℃向小瓶添加極少量甲醇(0.6ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加水(0.83ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式E。
漿料程序以得到式(I)形式E
1.將大致127mg式(I)形式A稱取於配備磁性攪拌棒之8mL小瓶中。向小瓶添加3.0mL甲醇以形成漿料。將小瓶之內含物加熱至50℃，保持大致1.5小時。保持後，將小瓶之內含物以20℃/h之速率緩慢冷卻至室溫。接著使混合物攪拌隔夜。真空過濾分離產物，於真空中乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式E。
2.將大致5.6mg式(I)形式E稱取於配備磁性攪拌棒之1打蘭小瓶中。向該小瓶添加0.3mL甲醇以形成漿料，使漿料於周圍溫度平衡大致24小時。向小瓶添加等量(大致5.7mg)形式B且使其於周圍溫度平衡4天。離心過濾(8000RPM下5分鐘)分離所得固體且真空下乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式E。
形式F 二元溶劑結晶得到式(I)形式F
1.由NMP/MTBE中之快速冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量NMP(0.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加MTBE(1.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式F。
2.由NMP/MTBE中之緩慢冷卻程序：將大致23mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量NMP(0.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加MTBE(1.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式F。
形式G 二元溶劑結晶得到式(I)形式G
1.由乙醇/MTBE中之快速冷卻程序：將大致24.3mg式(I)形式A置 於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量乙醇(0.78ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加MTBE(7.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出任何液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式G。
2.由IPA/MTBE中之快速冷卻程序：將大致23.7mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量IPA(0.60ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加MTBE(6.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。真空過濾收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式G。
3.由甲醇/MTBE中之快速冷卻程序：將大致24mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於60℃向小瓶添加極少量甲醇(0.6ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加MTBE(6.0ml)。添加反溶劑之後，將小瓶置於冰箱(4℃)中隔夜。一旦處於4℃，就用刮勺定期刮擦小瓶之內含物以誘導結晶，接著使其平衡大致8小時。傾析出任何液體以收集晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式G。
形式H 二元溶劑結晶得到式(I)形式H
由二噁烷/MTBE中之緩慢冷卻程序：將大致23.2mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量二噁烷(0.6ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加MTBE(1.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式H。
形式I 二元溶劑結晶得到式(I)形式I
1.由丙酮/甲苯中之緩慢冷卻程序：將大致23.3mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於50℃向小瓶添加極少量丙酮(2.5ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加甲苯(5.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式I。
2.由MEK/甲苯中之緩慢冷卻程序：將大致24.1mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量MEK(2.1ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加甲苯(6.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg) 乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式I。
3.由二噁烷/甲苯中之緩慢冷卻程序：將大致24.5mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量二噁烷(0.8ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加甲苯(1.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD評價乾燥之固體之結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式I。
形式J 二元溶劑結晶得到式(I)形式J
由DMF/甲苯中之緩慢冷卻程序：將大致24.2mg式(I)形式A置於配備攪拌棒之2打蘭玻璃小瓶中。於70℃向小瓶添加極少量DMF(0.2ml)以使固體剛好溶解。所得溶液經由0.45μm注射過濾器拋光過濾至潔淨預熱小瓶中。熱過濾之後，分次添加甲苯(2.0ml)。添加反溶劑之後，使小瓶以20℃/h之速率冷卻至周圍溫度，於周圍溫度下無攪拌平衡隔夜。過濾收集所得晶體，於周圍溫度下真空(30吋Hg)乾燥隔夜。藉由XRPD對乾燥之固體評價結晶性及形式，XRPD指示結晶物質為多晶形式J。
實例11 非晶形之式(I)化合物之製備
向式(I)化合物之多晶形式A(2.0g)添加50mL第三丁醇及50mL水。伴隨攪拌將混合物加熱至40℃歷時0.5小時。超音波處理約20分鐘後，添加25毫升正丁醇。接著將混合物冷卻至室溫，得到均質溶液。過濾後，將所得溶液凍乾2天，產生蓬鬆固體。固體之非晶形特 質藉由XRPD(見第11圖)、DSC及TGA分析得以確認。
實例12 XRPD研究
使用上述之XRPD儀器及參數，對於式(I)多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I及J觀測到以下XRPD峰。此等10種多晶形式之XRPD跡線分別在圖1-10中給出。在表7中，峰位單位為2θ。在一實施例中，給定多晶形式可表徵為具有表7中集合1中給出之五個XRPD峰中之至少一者。在另一實施例中，給定形式可表徵為具有表7中集合1中給出之五個XRPD峰中之至少一者以及集合2中給出之XRPD峰中之至少一者。在一些實施例中，一或多個峰位值可定義為由如本文所述之術語「約」修飾。在其他實施例中，任何給定峰位具有±0.2 2θ(例如9.6±0.2 2θ)。
實例13 示差掃描量熱分析(DSC)研究
使用上述之DSC儀器及參數，對於式(I)化合物多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I及J觀測到以下DSC峰。此等9種多晶形式之DSC熱譜分別在圖12至24中給出，且峰位在表8中給出。多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I及J之其他DSC數據在下表9中給出。除非以指示放熱峰之^標記，否則所有峰皆為吸熱峰。
如在圖12至23中所觀測到，多晶形式A、B、C、D、E、F、G、H及J之DSC熱譜各自具有處於約280℃至約282℃範圍內的吸熱峰。此峰表示在加熱時，給定形式再結晶成形式B(參見實例10，其中將形式A或形式C加熱至約250℃，接著冷卻，得到形式B)，該形式B因而具 有其在約280℃至約282℃範圍內之特徵性吸熱峰。
實例14 熱解重量分析(TGA)研究
使用上述之TGA儀器及參數，對於式(I)多晶形式C至J觀測到以下總結於表9中之TGA峰。峰對應於當加熱樣品時在給定溫度下觀測到重量損失(%wt)的時間。
實例15 製備及分析式(I)多晶形式A至J的概述
表9概述如下文及別處所述之用於式(I)多晶形式A至J之非限定性示範性製備技術以及代表性分析數據。
實例16 穩定性研究
對多晶形式A及多晶形式C進行穩定性研究，其中封裝各給定形式之若干樣品且使其經受如表10中所述之給定溫度及濕度條件。在各 時間點，開放用於該研究之樣品且藉由HPLC評估其純度，藉由卡費分析評估其濕氣含量且藉由XRPD評估以確定多晶形式。在表10中詳述之所有研究中，在各評估時間點，未觀測到多晶形式不穩定之指示。
實例17 動力蒸氣吸著分析
對多晶形式A、B、C、D及E使用如上所述之DVS儀器及參數進行動力蒸氣吸著(DVS)分析。觀測到形式A略具吸濕性且在60% RH下展示0.7wt%濕氣吸收率且在90% RH下展示2.6wt%濕氣吸收率。觀測到指示半水合物形成之滯後現象(Hysteresis)。觀測到形式B略具吸濕性且在60% RH下展示1.0wt%濕氣吸收率且在90% RH下展示1.7wt%濕氣吸收率。觀測到形式C具中等吸濕性，在60% RH下展示4.2%濕氣吸收率且在90% RH下展示4.9%濕氣吸收率(參見圖30)。觀測到形式D略具吸濕性且在60% RH下展示0.4wt%濕氣吸收率且在90% RH下展示1.7wt%濕氣吸收率。觀測到形式E略具吸濕性且在60% RH下展示1.9wt%濕氣吸收率且在90% RH下展示2.2wt%濕氣吸收率。將形式A及C在9% RH及95% RH下保持於濕度腔室中，且在1週後未展示形式變化。
實例18 熱穩定性
將形式A、B、C、D及E在60℃下保持10天，繼而藉由XRPD分析。在各狀況下，向8mL小瓶中饋入約20mg物質，例外為形式B，對於形式B而言，饋入10mg物質。在烘箱中平衡樣品10天。藉由XRPD未觀測到多晶形式變化。觀測到所有形式皆穩定。
實例19 研磨穩定性
對形式A、C、D及E進行用手使用研缽及研杵進行之研磨實驗。將樣品輕微研磨2分鐘，接著藉由XRPD分析。接著將物質放回研缽及研杵且再研磨3分鐘(總共研磨5分鐘)，且再藉由XRPD分析。觀測到形式A在研磨2分鐘及5分鐘後保持一致。觀測到形式C在研磨2分鐘及5分鐘後保持一致。
實例20 實例17至19之總結
表11概述如下文及別處所述之式(I)多晶形式A至E之非限定性代表性分析數據。
實例21 鹽篩選
用L-酒石酸、對甲苯磺酸、D-葡糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、鹽酸(HCl)(單鹽酸鹽及雙鹽酸鹽)、氫溴酸(HBr)、檸檬酸、萘-1,5-二磺酸(NDSA)、DL-扁桃酸、反丁烯二酸、硫酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸(MSA)、苯磺酸(BSA)、乙烷磺酸(ESA)、L-蘋果酸、磷酸及胺基乙烷磺酸(牛磺酸)形成式(I)化合物之鹽。針對各種溶劑測試各種鹽及游離鹼之結晶固體形成，如圖25所示。表12及13概述式(I)化合物之示範性鹽的代表性數據。觀測到式(I)化合物自各種溶劑中與乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、檸檬酸形成半結晶至結晶單鹽，且與萘- 1,5-二磺酸(NDSA)形成非晶單鹽且與HCl形成非晶雙鹽。
n/a-未分析
CI-相對離子 IC-離子層析
實例22 調配物及劑型 實例22A：式(I)形式C多晶形式之膠囊調配物
根據以下程序製備含有式(I)化合物形式C多晶形式(API)之膠囊。膠囊包括填充有式(I)形式C多晶形式及一或多種賦形劑之經調配之乾摻合粉末填充物的硬明膠膠囊。在一些實例中，膠囊組分包括式(I)形式C多晶形式(約1%至約30% w/w)；填充劑/助流劑，諸如矽酸化微晶纖維素(約70%至約99% w/w)；崩解劑，諸如交聯聚維酮(0%至約7% w/w)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂(0%至約2% w/w)。
可用於示範性膠囊調配物中之其他賦形劑包括(但不限於)填充劑，諸如乳糖、甘露醇、澱粉、山梨糖醇、蔗糖、磷酸氫鈣及微晶纖維素；崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉及羥基乙酸澱粉鈉；助流劑，諸如膠體二氧化矽、二氧化矽、矽酸鎂及滑石；潤滑劑，諸如硬脂基反丁烯二酸鈉及硬脂酸；及界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、Tween® 80及Lutrol®。填充劑/助流劑之選擇及百分比可基於摻合物之流動性。崩解劑之選擇及百分比可基於膠囊在0.1N鹽酸中在無界面活性劑的情況下之釋放概況。
對於給定調配物，單獨使一部分填充劑/助流劑及崩解劑各自通過第30號網篩。組合式(I)形式C多晶形式與一部分填充劑/助流劑且使其通過第30號網篩。使潤滑劑通過第40號網篩。稱取除潤滑劑外的各組分且單獨地轉移至Patterson Kelley之V-摻合器中且在各次添加後摻合約5至約15分鐘。接著，經由Quadro® Comil®，使用0.039R網篩以約40rpm速度研磨混合物。最終，添加潤滑劑且摻合混合物約5分鐘。接著使用IN-CAP囊封機使用混合物填充適當膠囊。
調配物及膠囊製備之非限定性實例在表14中給出。對於1mg/5mg膠囊製備低濃度調配物，且對於25mg/100mg濃度製備高濃度調配物。1mg及25mg濃度處於2號不透明白色硬明膠膠囊中，而5mg濃度處於2號不透明瑞典橙色硬明膠膠囊中，且100mg濃度處於0號不透明白色硬明膠膠囊中。
實例22B：式(I)形式C多晶形式之大規模膠囊調配物
評估調配物之可製造性、對自動囊封設備之可調能力(scalability)、內含物均一性、溶解及穩定性。為評估上述因素，製造所有濃度之大規模批料。對於1/5mg摻合物，如實例22A中所示製造約2kg API調配物，允許生產約9000個各濃度之膠囊。對於25/100mg摻合物，如實例22A中所示製造約2.5kg API調配物，允許生產約6000個各濃度之膠囊。下表15及16概述此等調配物之若干檢定的結果。
在長期及加速條件下評估膠囊在容器封閉下之穩定性。所用之容器封閉條件為(i)60-cc高密度聚乙烯(HDPE)廣口圓形白色瓶；及(ii) 具有熱感應鋁箔內部封口墊片的防兒童開啟(child resistant)之33mm白色塑膠帽。使容納膠囊之容器經受以下條件：(1)-20℃±5℃；(2)5℃±3℃；(3)25℃±2℃、60% RH±5% RH；(4)40℃±2℃、75% RH±5% RH；(5)25℃±2℃、60% RH±5% RH，打開瓶；(6)40℃±2℃、75% RH±5% RH，打開瓶；及(7)30℃±2℃、65% RH±5% RH。以某些時間間隔分析膠囊調配物之樣品。API在25℃±2℃、60% RH±5% RH以及40℃±2℃、45% RH±5% RH下保持穩定至少6個月。API在儲存於感應密封之HDPE瓶中時於-20℃±5℃、5℃±3℃下保持穩定至少6個月。API在打開之HDPE瓶中於25℃±2℃、60% RH±5% RH及40℃±2℃、75% RH±5% RH下保持穩定至少6個月。
根據當前優良製造規範(cGMP)進行膠囊之製造、封裝、標記、儲存及測試。將膠囊封裝於高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。其他適合之封裝容器包括(但不限於)玻璃瓶、低密度聚乙烯瓶/罐、纖維罐、HDPE罐及可包括如鋁箔、Aclar®及/或PVC/PVdC/PE膜之材料的泡殼封裝。
對膠囊中之API進行卡費分析指示約4% w/w至約5% w/w(例如約4.2%、約4.3%、約4.5%、約4.7%、約4.9%、約5.0%)之水含量。
1mg、5mg、25mg及100mg膠囊之代表性膠囊溶解概況展示於圖31中。膠囊之溶解與立即釋放型固體口服劑型之溶解一致。在第60分鐘時，大於約90%之API已溶解。溶解條件為USP裝置II(槳式)，0.1N HCl，於37℃下，500mL(對於1mg、5mg、25mg)或900mL(對於100mg)，50RPM槳速度。
實例23 生物活性評估
使用購自Millipore Corporation之PI3激酶HTRF®檢定套組(目錄號：33-016)來篩選本文中所揭示之化合物。此檢定利用GRP1普列克 受質蛋白(pleckstrin)同源(PH)域與PIP3之特異性高親和力結合，PIP3為類別1A或1B PI3激酶作用於其生理學受質PIP2之產物。在檢定之偵測階段期間，GST標記之PH域與生物素標記之短鏈PIP3之間產生複合物。生物素標記之PIP3與GST標記之PH域募集螢光團(分別募集抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白及銪標記之抗GST)以形成螢光共振能量傳遞(FRET)架構，產生穩定之時差式FRET訊號。FRET複合物由未經生物素標記之PIP3(在PI3激酶檢定中形成之產物)以競爭方式破壞。
使用購自Millipore Corporation之PI3激酶HTRF®檢定套組(目錄號33-016)檢定PI3激酶α、β、γ及δ活性。純化之重組PI3Kα(目錄號14-602-K)、PI3Kβ(目錄號14-603-K)、PI3Kγ(目錄號14-558-K)及PI3Kδ(目錄號14-604-K)係自Millipore Corporation獲得。使用純化之重組PI3K酶催化磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸(10μM PIP2)在10μM ATP存在下磷酸化成磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。檢定以384孔形式進行且使用Perkin Elmer EnVision Xcite Multilabel讀取器偵測。將發射比換算成抑制百分比且輸入至GraphPad Prism®軟體中。使用處於20μM至0.1nM範圍內之濃度(12點曲線)計算將酶活性抑制50%所需之濃度(IC50)。使用GraphPad Prism® 5中可用之非線性回歸模型確定IC50值。
實例24 化學穩定性
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物之化學穩定性。以下詳述確定本發明化合物之化學穩定性的示範性程序。用於化學穩定性檢定之預設緩衝液為pH 7.4之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)；可使用其他適合之緩衝液。將本發明化合物自100μM儲備溶液添加至一等分試樣之PBS中(一式兩份)，得到400μL之最終檢定體積，含有5μM測試化合物及1% DMSO(對於半衰期測定，準備 700μL之總樣品體積)。在37℃下在振盪下孵育反應物24小時；對於半衰期測定，孵育樣品0小時、2小時、4小時、6小時及24小時。藉由立即將100μL孵育混合物添加至100μL乙腈中且渦旋5分鐘來停止反應。接著將樣品儲存於-20℃下直至藉由HPLC-MS/MS分析為止。視情況，同時測試對照化合物或參考化合物(諸如苯丁酸氮芥(5μM))與相關本發明化合物，因為此化合物在24小時期間大部分水解。經由(RP)HPLC-MS/MS使用所選反應監測(SRM)分析樣品。HPLC條件由具有自動進樣器之二元LC泵、混合模式C12 2×20mm管柱及梯度程式組成。由HPLC-MS/MS記錄對應於分析物之峰面積。將24小時後剩餘之母化合物相對於在時間零點剩餘之量的以百分比表示之比率報告為化學穩定性。在測定半衰期之狀況下，在假定一級動力學的情況下由剩餘化合物(%)對時間之對數曲線之最初線性範圍之斜率估計半衰期。
實例25 p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α及p110γ之表現及抑制檢定
第I類PI3-K可購得(自Upstate購得p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α.，且自Sigma購得p110γ)或如先前所述表現(Knight等人，2004)。使用用於脂質激酶活性之標準TLC檢定(下文所述)或高通量薄膜捕捉檢定量測IC50值。藉由製備含有激酶、抑制劑(2% DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2)以及新鮮超音波處理之磷脂醯肌醇(100μg/ml)之反應混合物來進行激酶反應。藉由添加含有10μCi γ-32P-ATP之ATP達10μM或100μM之最終濃度引發反應，且在室溫下進行反應5分鐘。對於TLC分析，接著藉由添加105μl 1N HCl，繼而添加160μl CHCl3：MeOH(1：1)而終止反應。渦旋雙相混合物，短暫離心，且使用預塗佈CHCl3之凝膠加載吸液管吸頭將有機相轉移至新管中。將此萃取物點樣於TLC板上且在正丙醇：1M乙酸65：35溶液中顯影3至4小時。接著乾燥TLC板，使其暴露於磷光體影 像器螢幕(Storm,Amersham)且定量。對於各化合物，在相當於自所測試之最高濃度(通常為200μM)兩倍稀釋之10至12個抑制劑濃度下量測激酶活性。對於展示顯著活性之化合物，重複測定IC50 2至4次且所報告之值為此等獨立量測結果之平均值。
其他檢定PI3-K活性之市售套組或系統可用。可使用市場上可購得之套組或系統篩選PI3-K(包括(但不限於)PI 3-激酶α、β、δ及γ)之抑制劑及/或促效劑。示範性系統為來自Upstate之PI 3-激酶(人類)HTRF®檢定。可根據由製造商建議之程序進行檢定。簡言之，該檢定為時差式FRET檢定，其間接地量測由PI3-K之活性形成的PIP3產物。在微量滴定盤(例如384孔微量滴定盤)中進行激酶反應。總反應體積為約每孔20μl。在第一步驟中，各孔容納2μl於20%二甲亞碸中之測試化合物，使得DMSO之最終濃度為2%。其次，每孔添加約14.5μl激酶/PIP2混合物(在1×反應緩衝液中稀釋)以達成0.25μg/ml至0.3μg/ml激酶及10μM PIP2之最終濃度。密封微量滴定盤且在室溫下孵育15分鐘。為開始反應，每孔添加3.5μl ATP(在1×反應緩衝液中稀釋)以達成10μM ATP之最終濃度。密封微量滴定盤且在室溫下孵育1小時。藉由每孔添加5μl停止溶液而停止反應，且接著每孔添加5μl偵測混合物。密封微量滴定盤，在室溫下孵育1小時，且接著在適當微量滴定盤讀取器上讀取。使用GraphPad Prism® 5分析數據且產生IC50。
實例26 B細胞活化及增殖檢定
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物抑制B細胞活化及增殖的能力。舉例而言，建立量測活細胞之代謝活性的活體外細胞增殖檢定。在96孔微量滴定盤中利用alamarBlue®還原來進行檢定。經Ficoll-PaqueTM PLUS梯度，繼而經磁性細胞分離，使 用MACS B細胞分離套組(Miletenyi)來純化Balb/c脾臟B細胞。在B細胞培養基(RPMI+10% FBS+青黴素/鏈黴素+50μM bME+5mM HEPES)中以50,000個細胞/孔接種90μl細胞。在B細胞培養基中稀釋本文揭示之化合物且以10μl體積添加。在37℃及5% CO2下孵育微量滴定盤72小時。將15μL體積之alamarBlue®試劑添加至各孔中且在37℃及5% CO2下孵育微量滴定盤5小時。在560Ex/590Em下讀取AlamarBlue®螢光且使用GraphPad Prism® 5計算IC50或EC50值。
實例27 腫瘤細胞株增殖檢定
可根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物抑制腫瘤細胞株增殖的能力。舉例而言，可進行活體外細胞增殖檢定以量測活細胞之代謝活性。在96孔微量滴定盤中利用alamarBlue®還原來進行檢定。自ATCC獲得人類腫瘤細胞株(例如MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75燒瓶中培養至匯合，用0.25%胰蛋白酶進行胰蛋白酶處理，用腫瘤細胞培養基(DMEM+10% FBS)洗滌一次，且在腫瘤細胞培養基中以5,000個細胞/孔以90μl接種。在腫瘤細胞培養基中稀釋本文揭示之化合物且以10μl體積添加。在37℃及5% CO2下孵育微量滴定盤72小時。將10μL體積之alamarBlue®試劑添加至各孔中且在37℃及5% CO2下孵育微量滴定盤3小時。在560Ex/590Em下讀取AlamarBlue®螢光且使用GraphPad Prism® 5計算IC50值。
實例28 活體內抗腫瘤活性
可在人類及鼠類腫瘤模型組中評估本文所述之化合物。
太平洋紫杉醇難治癒之腫瘤模型 1.臨床誘發之卵巢癌模型
由卵巢癌患者之腫瘤活組織檢查建立此腫瘤模型。腫瘤活組織檢查係取自患者。使用每2天一次×5時程投與負載分級腫瘤之裸小鼠本文所述之化合物。
2. A2780Tax人類卵巢癌異種移植物(突變之微管蛋白)
A2780Tax為太平洋紫杉醇抗性人類卵巢癌模型。其係藉由將細胞與太平洋紫杉醇及維拉帕米(一種MDR逆轉劑)共同孵育而由敏感性親本A2780株產生。其抗性機制已經展示與MDR無關且係歸於編碼β-微管蛋白之基因突變。可以每2天一次×5時程投與負載分級腫瘤之小鼠本文所述之化合物。
3. HCT116/VM46人類結腸癌異種移植物(多藥抗性)
HCT116/VM46為由敏感性HCT116親本細胞株產生之MDR抗性結腸癌。活體內生長於裸小鼠體內之HCT116/VM46對太平洋紫杉醇一致地表現高抗性。可以每2天一次×5時程投與負載分級腫瘤之小鼠本文所述之化合物。
4. M5076鼠類肉瘤模型
M5076為在活體內固有地由太平洋紫杉醇難治癒之小鼠纖維肉瘤。可以每2天一次×5時程投與負載分級腫瘤之小鼠本文所述之化合物。
如本文所揭示之一或多種化合物可與其他治療劑組合活體內用於多藥抗性人類結腸癌異種移植物HCT/VM46或任何此項技術中已知之其他模型(包括本文所述之模型)。
實例29 微粒體穩定性檢定
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物之穩定性。舉例而言，藉由活體外檢定確定一或多種本發明化合物之穩定性。舉例而言，建立活體外微粒體穩定性檢定以量測一或多種本發 明化合物在與小鼠、大鼠或人類肝微粒體反應時之穩定性。在1.5mL微量離心管(Eppendorf tube)中進行微粒體與化合物之反應。各管含有0.1μL之10.0mg/ml NADPH；75μL之20.0mg/ml小鼠、大鼠或人類肝微粒體；0.4μL之0.2M磷酸鹽緩衝液及425μL ddH2O。陰性對照組(無NADPH)管含有75μL之20.0mg/ml小鼠、大鼠或人類肝微粒體；0.4μL之0.2M磷酸鹽緩衝液及525μL ddH2O。藉由添加1.0μL之10.0mM測試化合物開始反應。在37℃下孵育反應管。在反應第0分鐘、第5分鐘、第10分鐘、第15分鐘、第30分鐘及第60分鐘將100μL樣品收集至含有300μL冷甲醇之新微量離心管中。以15,000rpm離心樣品以移除蛋白質。將離心樣品之上清液轉移至新管中。藉由液相層析/質譜(LC-MS)量測在與微粒體反應後於上清液中穩定化合物之濃度。
實例30 血漿穩定性檢定
根據此項技術中已知之標準程序測定一或多種本發明化合物在血漿中之穩定性。參見例如Rapid Commun.Mass Spectrom.,10：1019-1026。以下程序為使用人類血漿之HPLC-MS/MS檢定；包括猴、狗、大鼠及小鼠之其他物種亦可用。在冷水浴中融化冷凍之肝素化人類血漿且在使用前在4℃下以2000rpm旋轉10分鐘。將本發明化合物自400μM儲備溶液添加至預先溫熱之血漿之等分試樣中，得到400μL之最終檢定體積(或對於半衰期測定，800μL)，含有5μM測試化合物及0.5% DMSO。在37℃下在振盪下孵育反應物0分鐘及60分鐘，或對於半衰期測定而言，在37℃下孵育反應物0分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘。藉由將50μL孵育混合物轉移至200μL冰冷乙腈中停止反應且藉由振盪混合5分鐘。在4℃下以6000×g離心樣品15分鐘且將120μL上清液移出至清潔之管中。接著將樣品蒸乾且藉由HPLC-MS/MS進行分析。
在一實施例中，同時測試一或多種對照或參考化合物(5μM)與測試化合物：一種化合物為具有低血漿穩定性之丙氧卡因(propoxycaine)且另一化合物為具有中等血漿穩定性之丙胺太林(propantheline)。
在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中復原樣品且經由(RP)HPLC-MS/MS使用所選反應監測(SRM)分析。HPLC條件由具有自動進樣器之二元LC泵、混合模式C12 2×20mm管柱及梯度程式組成。由HPLC-MS/MS記錄對應於分析物之峰面積。將60分鐘後剩餘之母化合物相對於在時間零點剩餘之量的以百分比表示之比率報告為血漿穩定性。在測定半衰期之狀況下，在假定一級動力學的情況下由剩餘化合物(%)對時間之對數曲線之最初線性範圍之斜率估計半衰期。
實例31 血液中之激酶訊號傳導
在血細胞中使用phosflow法(Methods Enzymol.(2007)434：131-54)量測PI3K/Akt/mTor訊號傳導。此方法在性質上為單細胞檢定，從而可偵測細胞異質性而非群體平均值。此允許並行區分由其他標記定義之不同群體中之訊號傳導狀態。Phosflow亦具高度定量性。為測試本文揭示之一或多種化合物之作用，用抗CD3抗體刺激未分級之脾細胞或週邊血液單核細胞以引發T細胞受體訊號傳導。接著固定細胞且針對表面標記及細胞內磷蛋白進行染色。在所測試之條件下，本文揭示之抑制劑抑制由抗CD3抗體介導之Akt-S473及S6之磷酸化，而雷帕黴素抑制S6磷酸化且增強Akt磷酸化。
同樣，將全血之等分試樣與媒劑(例如0.1% DMSO)或各種濃度之激酶抑制劑一起孵育15分鐘，之後添加刺激物以使用抗κ輕鏈抗體(Fab'2片段)使T細胞受體(TCR)(抗CD3抗體及二次抗體)或B細胞受體(BCR)交聯。約5分鐘及15分鐘後，固定樣品(例如用冷4%三聚甲醛) 且用於phosflow。使用為此項技術所知之針對細胞表面標記之抗體利用表面染色來區分T細胞及B細胞。接著藉由將固定之細胞與對此等蛋白質之磷酸化同功異型物具特異性之經標記之抗體一起孵育來量測激酶受質(諸如Akt及S6)之磷酸化水準。接著藉由流動式細胞量測術分析細胞群體。
實例32 群落形成檢定
在各種藥物組合存在下在M3630甲基纖維素培養基中於約30%血清中接種以p190 BCR-Abl反轉錄病毒新鮮轉型之鼠類骨髓細胞(本文稱為p190轉導細胞)及重組人類IL-7並維持約7天，且藉由在顯微鏡下目測計數形成之群落數目。
或者，自費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性(Ph+)及陰性(Ph-)患者在最初診斷或復發時獲得人類週邊血液單核細胞。分離活細胞且針對CD19+ CD34+ B細胞祖細胞富集。隔夜液體培養後，在補充有細胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配體及紅血球生成素)及各種濃度之已知化學治療劑以及本發明任一化合物之meth℃ ult GF+ H4435(Stem Cell Tehcnologies)中接種細胞。12至14天后藉由顯微術計數群落。可使用此方法進行測試以證明相加或協同活性。
實例33 激酶抑制劑對白血病細胞之活體內作用
磁性受體小鼠受γ源致死性照射，兩次劑量相隔約4小時，每次大致5Gy。第二輻射劑量1小時後，對小鼠靜脈內注射約1×106白血病細胞(例如，Ph+人類或鼠類細胞，或p190轉導之骨髓細胞)。該等細胞與來自3至5週齡供體小鼠之輻射保護劑量之約5x106正常骨髓細胞一起投與。給予受體存於水中之抗生素且每日監測。對約14天后患病之 小鼠實施安樂死，且收集淋巴器官以供分析之用。激酶抑制劑治療開始於白血病細胞注射約10天之後且持續每日直至小鼠患病或移植後大致35天之最大值。抑制劑藉由經口灌服給予。
第10天(治療前)大致收集週邊血細胞且實施安樂死後，與經標記之抗hCD4抗體接觸且藉由流式細胞術計數。可使用該方法證實，本文所揭示之一或多種化合物與已知化學治療劑組合之協同作用相較於單獨以已知化學治療劑(例如Gleevec®)於測試條件下之治療，可降低白血病血液細胞計數。
實例34 狼瘡疾病模型小鼠之治療
缺少對抗B細胞中PI3K訊號傳遞之抑制性受體FcγRIIb之小鼠發展具有高穿透性之狼瘡。FcγRIIb剔除小鼠(R2KO，Jackson Labs)為人類疾病之有效模型，因為一些狼瘡患者顯示FcγRIIb之表現或功能降低(S.Bolland及J.V.Ravtech 2000.Immunity 12：277-285)。
R2KO小鼠於約4至6月齡以內發展伴有抗核抗體、腎絲球腎炎及蛋白尿之狼瘡樣疾病。該等實驗中，雷帕黴素類似物RAD001(可購自LC Laboratories)用作基準化合物，且口服投與。該化合物已於B6.Sle1z.Sle3z模型中展示可改善狼瘡症狀(T.Wu等人J.Clin Invest.117：2186-2196)。
諸如R2KO、BXSB或MLR/1pr之狼瘡疾病模型小鼠於約2月齡接受治療，大致歷時約兩個月。小鼠如下給予劑量：媒劑、約10mg/kg之RAD001，或大致1mg/kg至約500mg/kg本文揭示之化合物。大致整個測試期間獲得血樣及尿樣，且測試其抗核抗體(血清稀釋液中)或蛋白質濃度(尿液中)。亦藉由ELISA測試血清中之抗ssDNA及抗dsDNA抗體。第60天對動物實施安樂死，且收集組織以用於量測脾重量及腎疾病。於H&E染色之腎切片中評估腎絲球腎炎。其他動物於治 療停止後研究約兩個月，使用相同終點。
可採用該已建立之技術模型證實，本文揭示之激酶抑制劑可遏止或延遲狼瘡疾病模型小鼠中狼瘡症狀之發作。
實例35 鼠類骨髓移植檢定
磁性受體小鼠受γ射線源致死性照射。輻射劑量約1小時後，對小鼠注射來自早期傳代p190轉導培養物(例如，Cancer Genet Cytogenet 2005 Aug；161(1)：51-6)中所述)之約1×106白血病細胞。該等細胞與來自3至5週齡供體小鼠之輻射保護劑量之大致5×106正常骨髓細胞一起投與。給予受體存於水中之抗生素且每日監測。對約14天后患病之小鼠實施安樂死，且收集淋巴器官以用於流式細胞術及/或磁性富集。治療大致於第10天開始且持續每日直至小鼠患病，或移植後約35天之最大值之後。藥物藉由經口灌服(p.o.)給予。在初步實驗(pilot experiment)中，確定了非治癒性但將白血病之發作延遲約一週或較短時間之化學治療劑劑量；對照物以媒劑處理或以先前於該模型中展示延遲但非治癒白血病發生之化學治療劑(例如，約70mg/kg每日兩次之伊馬替尼)處理。在第一階段，使用表現eGFP之p190細胞，且將事後分析限定於藉由流式細胞術對骨髓、脾臟及淋巴結(LN)中白血病細胞百分比之計算。在第二階段，使用表現人類CD4之無尾形式之p190細胞，且事後分析包括由脾臟中hCD4+細胞之磁性分選，接著關鍵訊號傳遞終點：p Akt-T308及S473；pS6及p4EBP-1之免疫轉印分析。作為免疫轉印偵測之對照物，將分選之細胞於本揭示案抑制劑於裂解前之激酶抑制劑之存在或不存在進行孵育。視情況，使用「phosflow」偵測未進行先前分選時hCD4門控細胞中之p Akt-S473及pS6-S235/236。例如，在藥物處理小鼠於35天時間點未發展臨床白血病時，該等訊號傳遞研究尤其有用。生成存活之Kaplan-Meier曲線，且 根據此項技術中已知之方法進行統計分析。分開以及累積地分析來自p190細胞之結果。
每週自所有小鼠獲得週邊細胞之樣品(100-200μl)，自第10天著手處理之前立即開始。血漿用於量測藥物濃度，且分析細胞中之白血病標誌物(eGFP或hCD4)及如本文所述之訊號傳遞生物標誌物。
可使用此項技術中已知之該通用檢定證實，可使用本文揭示之化合物之有效治療劑量來抑制白血病細胞之增殖。
實例36 基質栓(Matrigel Plug)血管生成檢定
皮下或眼內注射含有測試化合物之基質(Matrigel)，其於該處固化形成栓。動物中7至21天后回收栓，且進行組織學檢測以確定血管已進入其中之程度。量化組織切片中之血管以量測血管生成。或者，使用螢光素異硫氰酸鹽(FITC)標記之聚葡萄糖150執行血漿體積之螢光量測。結果預計指示抑制血管生成之本文揭示之一或多種化合物，且因此預計適用於治療與異常血管生成及/或血管穿透性相關之眼部病症。
實例37 角膜血管生成檢定
於角膜中造一囊袋，且在含有誘導血管生成調配物(例如，VEGF、FGF或腫瘤細胞)之栓引入該囊袋中時，引發心血管由週邊緣脈管系統之長入(ingrowth)。可使用諸如Elvax®(乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vinyl copolymer))或Hydron之緩慢釋放材料以將誘導血管生成之物質引入角膜囊袋中。或者，使用海綿材料。
推定抑制劑對角膜中局部誘導之(例如，海綿植入體)血管生成反應(例如，由FGF、VEGF或腫瘤細胞引起)之影響。測試化合物係經口、全身性投與或直接投與至眼睛。全身性投藥係藉由彈丸注射進行 或更有效地，利用持續釋放方法，諸如植入負載有測試抑制劑之滲透幫浦。對眼睛之投與係藉由本文所述方法中之任一者進行，包括但不限於，滴眼液，乳膏、乳液或凝膠之局部投與，玻璃體內注射。
於小鼠中使用立體顯微鏡在整個實驗過程期間直接觀察，以監測血管反應。藉由投與螢光物標記之高分子量聚葡萄糖，達成角膜脈管系統之明確的血管化作用。量測血管穿透之面積、血管隨時間朝向血管生成刺激物之進展、或在螢光情況下特定(背景)臨界值以上之直方圖分析或像素計數，以執行量化。
結果表明，本文揭示之一或多種化合物可抑制血管生成且因此適用於治療與異常血管生成及/或血管穿透性相關之眼部病症。
實例38 微量滴定盤血管生成檢定
將膠原蛋白栓置於每孔之底部，每個膠原蛋白栓5至10個細胞球形體，每一球形體含有400至500細胞，由此製備檢定盤。每一膠原蛋白栓上覆蓋每孔1100μl儲存培養基，且儲存備用(37℃、5% CO2下1至3天)。利用封口密封盤。將測試化合物溶於200μl檢定培養基，至少一孔包括VEGF陽性對照組，至少一孔沒有VEGF或測試化合物以作為陰性對照組。自孵育箱移除檢定盤，小心吸取出儲存培養基。將含有測試化合物之檢定培養基吸取至膠原蛋白栓上。將栓置於加濕孵育箱中歷時(37℃、5% CO2)24至48小時。對血管芽之數量計數、量測平均血管芽長度、或測定累積血管芽長度，以量化血管生成。可藉由移除檢定培養基、每孔添加1ml 10%三聚甲醛Hanks BSS溶液、且儲存於4℃，來保存檢定以供稍後分析之用。結果預計可鑒別抑制各種測試細胞類型(包括眼部來源細胞)中之血管生成之化合物。
實例39 PI3K-δ抑制劑與抑制IgE產生或活性之藥劑之組合使用
本文揭示之化合物在與抑制IgE產生或活性之藥劑組合投與時，其可呈現協同或相加功效。可抑制IgE產生之藥劑例如包括TEI-9874、2-(4-(6-環己氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸、雷帕黴素、雷帕黴素類似物(rapamycin analog/rapalog)、TORC1抑制劑、TORC2抑制劑、及抑制mTORC1及mTORC2之任何其他化合物中之一或多者。抑制IgE活性之藥劑例如包括抗IgE抗體，諸如奧馬珠單抗及TNX-901。
能夠抑制PI3K-δ之標的化合物中之一或多者可有效於治療自體免疫及發炎性病症(AIID)，例如類風濕性關節炎。若化合物中任一者引起非所需水平之IgE產生，則可選擇將其與抑制IgE產生或IgE活性之藥劑組合投與。另外，本文揭示之PI3K-δ或PI3K-δ/γ抑制劑與mTOR抑制劑組合投與亦可透過PI3K路徑之抑制增強而展現協同作用。可使用各種活體內及活體外模型來確定此種組合治療對AIID之作用，包括但不限於，(a)活體外B細胞抗體產生檢定、(b)活體內TNP檢定、及(c)齧齒動物膠原蛋白誘導之關節炎模型。
(a)B細胞檢定
對小鼠實施安樂死，移除脾臟且分散穿過耐綸網以生成單細胞懸浮液。洗滌脾細胞(藉由滲透休克移除紅血球之後)且與抗CD43及抗Mac-1抗體結合微珠(Miltenyi Biotec)一起孵育。使用磁性細胞分選器將珠粒結合細胞與未結合細胞分離。磁化管柱保留非所要細胞，而剩餘B細胞收集於通流(flow-through)中。用脂多醣或抗CD40抗體及介白素4刺激純化之B細胞。僅用媒劑，或用本文揭示之PI3K-δ抑制劑，在存在或不存在諸如雷帕黴素、雷帕黴素類似物或mTORC1/C2抑制劑之mTOR抑制劑的情況下，處理受刺激之細胞。結果預計顯示，僅在mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)存在下，對IgG及IgE反應幾乎沒有實質性影響。然而，在PI3K-δ及mTOR抑制劑存在下，該等B細胞相較於 僅用媒劑處理之B細胞，預計展現降低之IgG反應，且該等細胞相較於僅用PI3K-δ抑制劑處理之B細胞，預計展現降低之IgE反應。
(b)TNP檢定
用TNP-Ficoll或TNP-KHL對小鼠免疫且用以下處理：媒劑、PI3K-δ抑制劑、mTOR抑制劑例如雷帕黴素、或PI3K-δ抑制劑組合諸如雷帕黴素之mTOR抑制劑。藉由ELISA，使用TNP-BSA塗佈盤及同型特異性標記抗體，量測抗原特異性血清IgE。據預計，僅用mTOR抑制劑處理之小鼠相較於媒劑對照組，其對抗原特異性IgG3反應幾乎沒有實質性影響且IgE反應沒有統計顯著性升高。亦預計，用PI3K-δ抑制劑及mTOR抑制劑二者處理之小鼠相較於僅用媒劑處理之小鼠，其抗原特異性IgG3反應降低。另外，用PI3K-δ抑制劑及mTOR抑制劑二者處理之小鼠相較於僅用PI3K-δ抑制劑處理之小鼠，其IgE反應降低。
(c)大鼠膠原蛋白誘導之關節炎模型
對雌性Lewis大鼠實施麻醉，且第0天給予其如先前所述製備及投與之膠原蛋白注射液。第6天，對動物實施麻醉，且給予其第二次膠原蛋白注射液。第9天用卡尺量測正常(患病前)左右踝關節。第10至11天，關節炎通常出現且將大鼠隨機化為處理組。隨機化係於踝關節腫脹明顯確立之後執行，由此存在雙邊疾病之有力證據。
選出動物登記於本研究之後，起始治療。向動物給予媒劑、PI3K-δ抑制劑、或PI3K-δ抑制劑組合雷帕黴素。給藥於第1至6天投與。確立關節炎之後第1至7天對大鼠稱重，每天用卡尺量測踝。第7天稱取最終體重且對動物實施安樂死。
使用本文揭示之化合物及雷帕黴素之組合治療可提供高於僅用PI3K-δ抑制劑治療之功效。
實例40 延遲型過敏症模型
第0天及第1天利用0.05% 2,4二硝基氟苯(DNFB)於4：1丙酮/橄欖油混合物中之溶液使60 BALB/c雄性小鼠敏化，以誘導DTH。輕輕束縛小鼠，同時向每只小鼠之後足掌施加20μL溶液。使用小鼠之後足掌之原因在於其代表可不用麻醉而容易地分離及固定之解剖位點。第5天，對小鼠投與單劑量媒劑、10、3、1或0.3mg/kg之本文揭示之化合物，或經口灌服5mg/kg劑量之地塞米松。三十分鐘後對小鼠實施麻醉，且向左耳內外表面施加0.25% DNFB於4：1丙酮/橄欖油溶液中之溶液。此施加導致對左耳誘發腫脹且在該等條件下，所有動物以耳腫脹回應於該治療。向右耳內外表面施加4：1丙酮/橄欖油之媒劑對照溶液。二十四小時後，對小鼠實施麻醉，且使用數位測微計量測左右耳。記錄兩耳之間的差別作為DNFB挑戰所誘導之腫脹量。比較藥物處理組與媒劑對照組，產生耳腫脹之降低百分比。地塞米松按慣例用作陽性對照組，原因在於其具有廣譜消炎活性。
實例41 肽聚糖-多醣大鼠關節炎模型 (a)全身性關節炎模型
所有注射於麻醉下執行。藉由吸入異氟烷，使用小型動物麻醉機器對60只雌性Lewis大鼠(150-170)實施麻醉。將動物置於誘導腔室中直至藉由於O2中遞送4%至5%異氟烷實施麻醉，接著使用鼻錐以該狀態保持於操作桌上。異氟烷之維持水平為1%至2%。對動物經腹膜內(i.p.)注射懸浮於無菌0.85%生理食鹽水中之純化PG-PS 10S A群、D58菌株(濃度25微克/公克體重)之單次注射液。每只動物接受500微升之總體積，使用具有23號針之1毫升注射器投與至腹部之左下區中。針之置放對於避免將PG-PS 10S注射至胃或盲腸中至關重要。對動物進行連續觀察直至自麻醉中完全恢復且在籠子周圍移動。踝量測 急劇增加之急性反應-通常高於基線量測值之20%-可於注射後3至5天達到峰。以測試化合物之治療可為PO、SC、IV或IP。24小時之時間跨距內對大鼠給藥不超過兩次。治療可於第0天或之後至第30天中之任一天開始。動物於第0、1、2、3、4、5、6、7天稱重且於第12至30天再次開始或直至研究結束。第0天於注射之前且第1、2、3、4、5、6及7天再次以數位卡尺量測左右側上之爪/踝直徑。第12天，再次開始量測，一直持續至第30天。此時，可如上所述用異氟烷對動物實施麻醉，且可藉由尾靜脈抽取獲得末端血樣以用於評價化合物血液濃度、臨床化學或血液學參數。接著利用二氧化碳用藥過量對動物實施安樂死。可實施開胸手術以作為驗證死亡之手段。
(b)單關節關節炎模型
所有注射於麻醉下執行。藉由吸入異氟烷，使用小型動物麻醉機器對60只雌性Lewis大鼠(150-170)實施麻醉。將動物置於誘導腔室中直至藉由於O2中遞送4%至5%異氟烷實施麻醉，接著使用鼻錐以該狀態保持於操作桌上。異氟烷之維持水平為1%至2%。對動物經關節內(i.a.)注射懸浮於無菌0.85%生理食鹽水中之純化PG-PS 100P A群、D58菌株(濃度500微克/毫升)之單次注射液。每只大鼠接受10微升之總體積，使用具有27號針之1毫升注射器投與至脛距關節間隙中。對動物進行連續觀察直至自麻醉中完全恢復且在籠子周圍移動。2至3天后以踝量測之急劇增加-通常高於初始關節內注射時基線量測值之20%-作出回應之動物納入本研究中。第14天，再次使用先前描述之程序對所有反應者實施麻醉。動物接受PG-PS(濃度250微升/毫升)之靜脈內(I.V.)注射液。每只大鼠接受400微升之總體積，使用具有27號針之1毫升注射器緩慢投與至側尾靜脈中。靜脈內注射之前量測基線踝量測值，一直持續整個發炎過程或超出至第10天。以測試化合物之治療可為PO、SC、IV或IP。24小時之時間跨距內對大鼠給藥不超過 兩次。治療可於第0天或之後至第24天中之任一天開始。動物於第0、1、2、3、4、5天稱重且於第14至24天再次開始或直至研究結束。第0天於注射之前，第1、2、3、4、5天再次且第14至24天再次開始或直至研究結束，以數位卡尺量測左右側上之爪/踝直徑。此時，如上所述利用異氟烷對動物實施麻醉，且可藉由尾靜脈抽取獲得末端血樣以用於評價化合物血液濃度、臨床化學或血液學參數。接著利用二氧化碳用藥過量對動物實施安樂死。可實施開胸手術以作為驗證死亡之手段。
雖然本文已展示且描述本揭示案之多種實施例，但熟習此項技藝者很清楚此等實施例僅作為實例提供。在不背離本揭示案之情況下，熟習此項技術者現可作出諸多變更、改變及替代。應理解，對於本文描述之揭示案之實施例的各種替代實施例可鑒於本揭示案予以採用。

Claims (6)

  1. 一種調配物，其包含約1%至約30% w/w之含有式(I)化合物之水合物的固體形式：約65%至約99% w/w之填充劑或助流劑，及0%至約7% w/w之崩解劑與0%至約2% w/w之潤滑劑，其中該式(I)化合物之水合物具有以下特徵X射線粉末繞射(XRPD)峰：2θ=10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)及24.3°(±0.2°)。
  2. 如請求項1之調配物，其包含約70%至約99% w/w之填充劑或助流劑。
  3. 如請求項2之調配物，其中該填充劑或助流劑為矽化微晶纖維素。
  4. 如請求項1之調配物，其中該崩解劑為交聯聚維酮。
  5. 如請求項1之調配物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  6. 如請求項1至5中任一項之調配物，其中該調配物為膠囊。
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