EA030465B1 - Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака - Google Patents

Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака Download PDF

Info

Publication number
EA030465B1
EA030465B1 EA201490194A EA201490194A EA030465B1 EA 030465 B1 EA030465 B1 EA 030465B1 EA 201490194 A EA201490194 A EA 201490194A EA 201490194 A EA201490194 A EA 201490194A EA 030465 B1 EA030465 B1 EA 030465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
inhibition
breast cancer
agent
cancer
Prior art date
Application number
EA201490194A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490194A1 (ru
Inventor
Сункиу Ким
Шиванг Доши
Кристи Хаас
Стивен Коватс
Алан Сичжун Хуан
Янь Чэнь
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46513871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201490194A1 publication Critical patent/EA201490194A1/ru
Publication of EA030465B1 publication Critical patent/EA030465B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к комбинации ингибитора CDK4/6 и ингибитора PI3 киназы для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки, включающей первое средство, которым является ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которым является ингибитор PI3 киназы, где первым средством является соединение A или его фармацевтически приемлемая соль и вторым средством является соединение B1 или его фармацевтически приемлемая соль или соединение B2 или его фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к применению вышеуказанной комбинации для получения лекарственного препарата, где лекарственный препарат предназначен для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки.

Description

Изобретение относится к комбинации ингибитора CDK4/6 и ингибитора PI3 киназы для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки, включающей первое средство, которым является ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которым является ингибитор PI3 киназы, где первым средством является соединение А или его фармацевтически приемлемая соль и вторым средством является соединение В1 или его фармацевтически приемлемая соль или соединение В2 или его фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к применению вышеуказанной комбинации для получения лекарственного препарата, где лекарственный препарат предназначен для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки.
030465 B1
030465 B1
030465
Область изобретения
Комбинация ингибитора циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) и ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3 киназы) для лечения солидных опухолей и гемобластозов. Настоящее описание также относится к применению их комбинации для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.
Связанная предшествующая область техники
Ингибиторы циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) описаны, например, в WO 2007/140222 и WO 2010/020675, которые, таким образом, включены в виде ссылки полностью.
Ингибиторы фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3 киназы) описаны, например, в WO 2004/048365, WO 2007/084786, WO 2004/096797, WO 2010/029082, WO 2006/122806, которые, таким образом, включены в виде ссылки полностью.
Сущность изобретения
Описание обеспечивает комбинацию для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки, включающую
первое средство, которое ингибирует путь CDK4/6, где первым средством является соединение А, описанное формулой А
или его фармацевтически приемлемая соль,
второе средство, которое ингибирует PI3 киназу, где вторым средством является соединение В1, описанное формулой В1
или его фармацевтически приемлемая соль, или соединение В2, описанное формулой В2
или его фармацевтически приемлемая соль.
Более того, настоящее описание обеспечивает применение терапевтически эффективного количества вышеуказанной комбинации, включающей первое средство, которое ингибирует путь CDK4/6, где первым средством является соединение А, и вторым средством, которое ингибирует PI3 киназу, является соединение В1 или соединение В2 или их фармацевтически приемлемые соли или композиции, в получении лекарственного препарата для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки.
В одном из аспектов раком является солидная опухоль.
В одном из аспектов изобретения раком является рак молочной железы.
Также раком молочной железы может быть ER положительный рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретения раком молочной железы является Her2 положительный рак молочной железы.
Согласно другому аспекту раком молочной железы является рак молочной железы с мутацией PI3K.
Вышеуказанные комбинации и композиции можно вводить в систему, включающую клетки или ткани, а также пациенту человеку или пациенту животному.
- 1 030465
В одном варианте осуществления изобретения
первым средством, которое ингибирует путь CDK4/6, является соединение А, которым является диметиламид 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль(и). Соединение А описано формулой А
или его фармацевтически приемлемая соль(и);
и вторым средством, которое ингибирует PI3 киназу, является соединение В1, описанное формулой В1
или его фармацевтически приемлемая соль(и).
Соединение В1 описано несколькими названиями, такими как 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин; 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин; 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амин; или CAS наименованием 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-(трифторметил)-2-пиримидинамин,
вторым средством, которое ингибирует PI3 киназу, является соединение В2, описанное формулой В2
или его фармацевтически приемлемая соль(и).
Соединение В2 известно как 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4ил]тиазол-2-ил}амид)^)пирролидин-1,2-бикарбоновой кислоты.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 проиллюстрированы результаты, когда комбинацию соединения А и соединения В1 или соединения В2 использовали для обработки клеток MDA-MB-453. Полученные ингибирующие значения использовали посредством программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, a также изоболограмм;
на фиг. 2 - результаты, когда комбинацию соединения А и соединения В1 или соединения В2 использовали для обработки клеток НСТ-116. Полученные ингибирующие значения использовали посредством программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, a также изоболограмм;
на фиг. 3 - результаты, когда комбинацию соединения А и соединения В1 или соединения В2 использовали для обработки клеток MCF-7. Полученные ингибирующие значения использовали посредством программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, a также изоболограмм;
на фиг. 4 - результаты, когда комбинацию соединения А и соединения В2 использовали для обработки клеток T47-D. Полученные ингибирующие значения использовали посредством программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, а также изоболограмм.
- 2 030465
Подробное описание изобретения
Описание обеспечивает комбинацию первого средства, которое ингибирует путь CDK4/6, и второго средства, которое ингибирует PI3 киназу. В другом аспекте описание обеспечивает комбинации, включающие фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество первого средства, которое ингибирует CDK4/6, второго средства, которое ингибирует PI3 киназу, и фармацевтически приемлемого носителя.
Более того, настоящее описание обеспечивает применение терапевтически эффективного количества комбинации, включающей первое средство, которое ингибирует путь CDK4/6, и второе средство, которое ингибирует PI3 киназу, или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтические композиции, в получении лекарственного препарата для лечения рака.
Настоящее описание обладает терапевтическим применением в лечении различных пролиферативных заболеваний.
Вышеописанные комбинации и композиции можно вводить в систему, включающую клетки или ткани, а также пациенту человеку или пациенту животному.
В одном варианте осуществления изобретения первым средством, которое ингибирует путь CDK4/6, является соединение А, которое является диметиламидом 7-циклопентил-2-(5-пиперазин-1илпиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью(ями). Соединение А описано формулой А
В другом варианте осуществления изобретения вторым средством, которое ингибирует PI3 киназу, является соединение В1, описанное формулой В1
или его фармацевтически приемлемая соль(и).
Соединение В1 описано несколькими названиями, такими как 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин; 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин; 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амин; или CAS наименование 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-(трифторметил)-2-пиримидинамин.
В другом варианте осуществления изобретения вторым средством, которое ингибирует PI3 киназу, является соединение В2, описанное формулой В2
или его фармацевтически приемлемая соль(и).
Соединение В2 известно как 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4ил]тиазол-2-ил}амид)^)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединения по настоящему описанию представляют собой ингибиторы CDK4/6 и PI3K и, следовательно, могут быть использованы для лечения заболеваний, при которых патологическое состояние, лежащее в основе (по меньшей мере, частично), опосредовано активированным путем CDK4/6 и/или PI3K. Такие заболевания включают рак и другие заболевания, при которых имеются нарушения клеточной пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
- 3 030465
Следовательно, комбинация по настоящему описанию может быть применимой в лечении RB+ve (положительных по белку ретинобластомы) опухолей, включая опухоли, несущие активирующие мутации в Ras, Raf, рецепторах факторов роста, PI3K, или повышенную экспрессию рецепторов факторов роста, или инактивацию р16. Соединения по настоящему описанию также могут быть применимыми в лечении опухолей с амплификацией генов CDK4 и CDK6, а также опухолей, чрезмерно экспрессирующих циклиновые партнеры циклинзависимых киназ. Соединения по настоящему описанию также могут быть применимыми в лечении опухолей RB-ve.
Комбинация по настоящему описанию также может быть применима в лечении опухолей с генетическими нарушениями, которые активируют действие киназы CDK4/6. Они включают, но не ограничиваются, раки с транслокациями D-циклина, такие как рак молочной железы и рак ободочной кишки.
Комбинация по настоящему описанию может быть применимой в лечении раков, которые имеют генетические нарушения вышерасположенных регуляторов D-циклинов, где дефект приводит к повышению избытка D-циклинов. Они включают, но не ограничиваются, острый миелолейкоз с активацией FLT3, рак молочной железы с повышенной экспрессией Her2/neu, ER зависимостью или тройной негативный фенотип, раки ободочной кишки с активирующими мутациями путей MAPK, PI3K или WNT.
Комбинация по настоящему изобретению может быть применимой в лечении раков, которые имеют активирующие мутации PI3K. Они включают, но не ограничиваются, рак молочной железы и рак ободочной кишки. Примеры раков, которые можно лечить соединением по настоящему описанию, включают, но не ограничиваются, карциному молочной железы, ободочной кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома ободочной кишки и аденома ободочной кишки).
Одна группа раков включает рак молочной железы человека (например, ER положительный рак молочной железы, Her2 положительный рак молочной железы, PI3K мутированный рак молочной железы, первичные опухоли молочной железы, рак молочной железы без поражения лимфоузлов, инвазивные протоковые аденокарциномы молочной железы, неэндометриоидные раки молочной железы). Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным веществам и композициям, которые являются физиологически переносимыми и обычно не дают аллергической или подобной нежелательной реакции, такой как расстройство желудка, головокружение и подобные, когда вводятся человеку. Предпочтительно, как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемый" обозначает одобренный распорядительными органами федерального или государственного управления или перечисленный в Фармакопее США или других общеизвестных фармакопеях для применения у животных, и в частности у людей.
Термин "носитель" относится к разбавителю, добавке, вспомогательному веществу или основе, с которыми вводят соединение. Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая таковые нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные. Воду или водные солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно используют в качестве носителей, особенно для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin.
Фразу "терапевтически эффективное количество" используют для обозначения количества, достаточного для снижения по меньшей мере на около 15%, предпочтительно на по меньшей мере 50%, более предпочтительно на по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно предотвращают клинически значимый дефицит активности, функции и ответа организма-хозяина. Альтернативно, терапевтически эффективное количество достаточно для развития улучшения клинически значимого состояния/симптома у хозяина.
"Средство" относится ко всем материалам, которые могут быть использованы для получения фармацевтических и диагностических композиций, или которыми могут быть соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, фрагменты, изоформы, варианты или другие материалы, которые независимо могут быть использованы для таких целей, все в соответствии с настоящим описанием.
Настоящее описание включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения по описанию, т.е. соединения по формуле (I), где один или более атомов замещены атомами, имеющими то же атомное число, а атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по описанию, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как O, O и O, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S.
Определенные меченные изотопами соединения по формуле (I), например таковые, включающие радиоактивный изотоп, являются применимыми в исследованиях тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются особенно применимыми для этой цели в свете простоты включения и готовых средств определения.
Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, напри- 4 030465
мер, увеличенному периоду полужизни in vivo или сниженным требованиям к дозировке и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах.
11 18 15 13
Замена позитрон-излучающими изотопами, такими как С, F, O и N, может быть применимой в исследованиях Позитронной Эмиссионной Томографией (ПЭТ) для изучения занятости рецептора субстрата.
Меченные изотопами соединения по формуле (I) могут, как правило, быть получены обычными методиками, известными специалисту в области техники, или процессами, аналогичными таковым, описанным в сопровождающих примерах и получении с использованием реагентов, меченных изотопами, вместо реагентов, немеченных изотопами, используемых ранее.
Соединение А может быть синтезировано, например, как описано в WO 2010/020675 или PCT/US2011/032062.
Соединение В1 может быть синтезировано, например, как описано в WO 2007/084786.
Соединение В2 может быть синтезировано, например, как описано в WO 2010/029082.
Примеры
Пример 1.
Потенциальные синергические взаимодействия между комбинациями соединения А и соединения В1 или В2 оценивали относительно аддитивной модели Loewe с использованием программного обеспечения CHALICE посредством балла синергии, рассчитанного из различий между наблюдаемыми значениями и значениями модели Loewe по матрице ответа. Коротко, использовали 9 титрующих концентраций, варьирующихся от 20 мкМ, разведенных серийно в три раза для соединения А и 10 мкМ, разведенных серийно в 3 раза, для соединения В1 или В2, включая 0 мкМ. В 96-луночном планшете 9 точек концентрации для каждого средства смешивали в формате матрицы, получая 81 комбинацию. Полученный планшет использовали для обработки клеток MDA-MB-453, и полученные ингибирующие значения использовали при помощи программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, а также изоболограмм. Более подробное описание методики и расчета может быть обнаружено в Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666, которое включено в настоящее описание в виде ссылки.
Как проиллюстрировано на фиг. 1, матрица ингибирования показала реальное ингибирование, наблюдаемое посредством анализа CTG в соответствующих концентрациях соединений. Ингибирование избытком ADD показало ингибирование избытком, наблюдаемое относительно ингибирования, предсказанного посредством аддитивной модели Loewe. В добавление к матрицам для наблюдения за синергией можно использовать изоболограммы. Уровень ингибирования для каждой изоболограммы выбирали вручную так, чтобы наблюдать наилучшие синергические эффекты. Изоболограмму получали с концентрациями соединения А, показанными по х-оси, и концентрациями соединения В1 или В2, показанными по у-оси. Прямая линия, соединяющая концентрации соединения А и соединения В1 или В2, которая давала выбранный уровень ингибирования, представляла собой ингибирование роста, которое для комбинаций было четко аддитивным. Графики, нанесенные ниже линии аддитивности (большее ингибирование роста), представляли собой синергическое ингибирование роста, тогда как графики выше линии аддитивности (меньшее ингибирование роста) представляли собой антагонистическое ингибирование роста.
Синергическое взаимодействие наблюдали для комбинации соединения А и соединения В1 или В2 в клетках MDA-MB-453.
Пример 2.
Потенциальные синергические взаимодействия между комбинациями соединения А и соединения В1 или В2 оценивали относительно аддитивной модели Loewe с использованием программного обеспечения CHALICE, посредством балла синергии, рассчитанного из различий между наблюдаемыми значениями и значениями модели Loewe по матрице ответа. Коротко, использовали 9 титрующих концентраций, варьирующихся от 20 мкМ, разведенных серийно в три раза для соединения А и 20 мкМ, разведенных серийно в 3 раза, для соединения В1 или В2, включая 0 мкМ. В 96-луночном планшете 9 точек концентрации для каждого средства смешивали в формате матрицы, получая 81 комбинацию. Полученный планшет использовали для обработки клеток рака молочной железы НСТ-116, и полученные ингибирующие значения использовали при помощи программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, а также изоболограмм. Более подробное описание методики и расчета может быть обнаружено в Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666, которое таким образом включено в настоящее описание в виде ссылки.
Как проиллюстрировано на фиг. 2, матрица ингибирования показала реальное ингибирование, наблюдаемое посредством анализа CTG в соответствующих концентрациях соединений. Ингибирование избытком ADD показало ингибирование избытком, наблюдаемое относительно ингибирования, предсказанного посредством аддитивной модели Loewe. В добавление к матрицам для наблюдения за синергией можно использовать изоболограммы. Уровень ингибирования для каждой изоболограммы выбирали вручную так, чтобы наблюдать наилучшие синергические эффекты. Изоболограмму получали с концен- 5 030465
трациями соединения А, показанными по х-оси, и концентрациями соединения В1 или В2, показанными по у-оси. Прямая линия, соединяющая концентрации соединения А и соединения В1 или В2, которая давала выбранный уровень ингибирования, представляла собой ингибирование роста, которое для комбинаций было четко аддитивным. Графики, нанесенные ниже линии аддитивности (большее ингибирование роста), представляли собой синергическое ингибирование роста, тогда как графики выше линии аддитивности (меньшее ингибирование роста) представляли собой антагонистическое ингибирование роста.
Синергическое взаимодействие наблюдали для комбинации соединения А и соединения В1 или В2 в клетках НСТ-116.
Пример 3.
Потенциальные синергические взаимодействия между комбинациями соединения А и соединения В1 или В2 оценивали относительно аддитивной модели Loewe с использованием программного обеспечения CHALICE, посредством балла синергии, рассчитанного из различий между наблюдаемыми значениями и значениями модели Loewe по матрице ответа. Коротко, использовали 9 титрующих концентраций, варьирующихся от 20 мкМ, разведенных серийно в три раза для соединения А и 20 мкМ, разведенных серийно в 3 раза, для соединения В1 или В2, включая 0 мкМ. В 96-луночном планшете 9 точек концентрации для каждого средства смешивали в формате матрицы, получая 81 комбинацию. Полученный планшет использовали для обработки клеток ER положительного рака молочной железы MCF-7, и полученные ингибирующие значения использовали при помощи программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, а также изоболограмм. Более подробное описание методики и расчета может быть обнаружено в Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666, которое таким образом включено в настоящее описание в виде ссылки.
Как проиллюстрировано на фиг. 3, матрица ингибирования показала реальное ингибирование, наблюдаемое посредством анализа BrdU в соответствующих концентрациях соединений. Ингибирование избытком ADD показало ингибирование избытком, наблюдаемое относительно ингибирования, предсказанного посредством аддитивной модели Loewe. В добавление к матрицам для наблюдения за синергией можно использовать изоболограммы. Уровень ингибирования для каждой изоболограммы выбирали вручную так, чтобы наблюдать наилучшие синергические эффекты. Изоболограмму получали с концентрациями соединения А, показанными по х-оси, и концентрациями соединения В1 или В2, показанными по у-оси. Прямая линия, соединяющая концентрации соединения А и соединения В1 или В2, которая давала выбранный уровень ингибирования, представляла собой ингибирование роста, которое для комбинаций было четко аддитивным. Графики, нанесенные ниже линии аддитивности (большее ингибирование роста), представляли собой синергическое ингибирование роста, тогда как графики выше линии аддитивности (меньшее ингибирование роста) представляли собой антагонистическое ингибирование роста.
Синергическое взаимодействие наблюдали для комбинации соединения А и соединения В1 или В2 в клетках MCF-7.
Пример 4.
Потенциальные синергические взаимодействия между комбинациями соединения А и соединения В1 или В2 оценивали относительно аддитивной модели Loewe с использованием программного обеспечения CHALICE, посредством балла синергии, рассчитанного из различий между наблюдаемыми значениями и значениями модели Loewe по матрице ответа. Коротко, использовали 9 титрующих концентраций, варьирующихся от 20 мкМ, разведенных серийно в три раза для соединения А и 20 мкМ, разведенных серийно в 3 раза, для соединения В1 или В2, включая 0 мкМ. В 96-луночном планшете 9 точек концентрации для каждого средства смешивали в формате матрицы, получая 81 комбинацию. Полученный планшет использовали для обработки клеток ER положительного рака молочной железы T47-D, и полученные ингибирующие значения использовали при помощи программного обеспечения CHALICE для получения матриц ингибирования и ингибирования избытком ADD, а также изоболограмм. Более подробное описание методики и расчета может быть обнаружено в Lehar et al. "Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity", Nat. Biotechnol. 2009, July; 27(7), 659-666, которое таким образом включено в настоящее описание в виде ссылки.
Как проиллюстрировано на фиг. 4, матрица ингибирования показала реальное ингибирование, наблюдаемое посредством анализа BrdU в соответствующих концентрациях соединений. Ингибирование избытком ADD показало ингибирование избытком, наблюдаемое относительно ингибирования, предсказанного посредством аддитивной модели Loewe. В добавление к матрицам для наблюдения за синергией можно использовать изоболограммы. Уровень ингибирования для каждой изоболограммы выбирали вручную так, чтобы наблюдать наилучшие синергические эффекты. Изоболограмму получали с концентрациями соединения А, показанными по х-оси, и концентрациями соединения В1 или В2, показанными по у-оси. Прямая линия, соединяющая концентрации соединения А и соединения В1 или В2, которая давала выбранный уровень ингибирования, представляла собой ингибирование роста, которое для комбинаций было четко аддитивным. Графики, нанесенные ниже линии аддитивности (большее ингибиро- 6 030465
вание роста), представляли собой синергическое ингибирование роста, тогда как графики выше линии аддитивности (меньшее ингибирование роста) представляли собой антагонистическое ингибирование роста.
Синергическое взаимодействие наблюдали для комбинации соединения А и соединения В1 или В2 в клетках T47-D.

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки, включающая первое средство, которым является ингибитор циклинзависимой киназы 4 или циклинзависимой киназы 6 (CDK4/6), и второе средство, которым является ингибитор PI3 киназы, где
первым средством является соединение А, описанное формулой А
или его фармацевтически приемлемая соль,
вторым средством является соединение В1, описанное формулой В1
или его фармацевтически приемлемая соль, или соединение В2, описанное формулой В2
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Применение комбинации по п.1 для получения лекарственного препарата, где лекарственный препарат предназначен для лечения рака молочной железы и рака ободочной кишки.
3. Применение по п.2, где раком является солидная опухоль.
4. Применение по п.2, где раком является рак молочной железы.
5. Применение по п.4, где раком молочной железы является ER положительный рак молочной железы.
6. Применение по п.4, где раком молочной железы является Her2 положительный рак молочной железы.
7. Применение по п.4, где раком молочной железы является рак молочной железы с мутацией PI3K.
- 7 030465
8
030465
EA201490194A 2011-07-01 2012-07-02 Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака EA030465B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161503642P 2011-07-01 2011-07-01
PCT/US2012/045199 WO2013006532A1 (en) 2011-07-01 2012-07-02 Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490194A1 EA201490194A1 (ru) 2014-04-30
EA030465B1 true EA030465B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=46513871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490194A EA030465B1 (ru) 2011-07-01 2012-07-02 Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9271988B2 (ru)
EP (1) EP2726074B1 (ru)
JP (2) JP5832647B2 (ru)
KR (1) KR20140040770A (ru)
CN (1) CN103635189B (ru)
AU (3) AU2012279117A1 (ru)
BR (1) BR112013033940A2 (ru)
CA (1) CA2840754A1 (ru)
CL (1) CL2013003805A1 (ru)
CO (1) CO6842016A2 (ru)
EA (1) EA030465B1 (ru)
ES (1) ES2676180T3 (ru)
GT (1) GT201300320A (ru)
IL (1) IL229876B (ru)
MA (1) MA35210B1 (ru)
MX (1) MX359406B (ru)
MY (1) MY161237A (ru)
PE (1) PE20141381A1 (ru)
TN (1) TN2013000508A1 (ru)
UA (1) UA114178C2 (ru)
WO (1) WO2013006532A1 (ru)
ZA (1) ZA201309241B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009088990A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Intellikine, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
MX359406B (es) * 2011-07-01 2018-09-27 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de cdk4/6 y un inhibidor de pi3kpara usarse en el tratamiento de cáncer.
KR20150002623A (ko) * 2012-03-30 2015-01-07 노파르티스 아게 신경모세포종, 유잉 육종 또는 횡문근육종의 치료에 사용하기 위한 화합물
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US8673972B2 (en) 2012-08-03 2014-03-18 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
JP6435315B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
CA2906166C (en) 2013-03-15 2023-03-14 G1 Therapeutics, Inc. Hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
LT3033086T (lt) * 2013-08-14 2021-12-27 Novartis Ag Kombinuota terapija vėžiui gydyti
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015161288A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use as anti-neoplastic and anti-proliferative agents
WO2016040858A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
SI3317284T1 (sl) 2015-07-02 2020-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Spojine benzoksazepin oksazolidinona in načini uporabe
CN111848643A (zh) 2015-07-02 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN108348514A (zh) * 2015-08-28 2018-07-31 诺华股份有限公司 含pi3k抑制剂alpelisib和cdk4/6抑制剂ribociclib的药物组合以及其在治疗/预防癌症中的应用
WO2017172734A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cancer metastasis
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
WO2018017410A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company Combination therapy of abemaciclib and a pi3 kinase/mtor dual inhibitor for use in the treatment of breast cancer
WO2018081211A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Li George Y Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide
CN117530948A (zh) 2016-12-05 2024-02-09 G1治疗公司 化疗方案期间免疫反应的保持
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
WO2019136451A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 G1 Therapeutics, Inc. G1t38 superior dosage regimes
EP3762004B1 (en) * 2018-03-05 2023-09-13 Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Treatment of tumors by a combination of an oncolytic adenovirus and a cdk4/6 inhibitor
CN111184863B (zh) * 2018-11-15 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂、serd联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
EP4368183A1 (en) * 2021-07-06 2024-05-15 National Cancer Center Pharmaceutical composition for cancer prevention or treatment, comprising cdk4/6 inhibitor and tricyclic antidepressant

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2010020675A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2010029082A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8673924B2 (en) * 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2507100C (en) 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
WO2009098236A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2, 3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
WO2012044727A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Novartis Ag Manufacturing process for pyrimidine derivatives
US20120115878A1 (en) 2010-11-10 2012-05-10 John Vincent Calienni Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof
MX359406B (es) * 2011-07-01 2018-09-27 Novartis Ag Terapia de combinación que comprende un inhibidor de cdk4/6 y un inhibidor de pi3kpara usarse en el tratamiento de cáncer.
JP2016501221A (ja) * 2012-11-28 2016-01-18 ノバルティス アーゲー 併用療法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2010020675A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2010029082A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.A. CARLSON, ET AL.: "Flavopiridol induces G1 arrest with inhibition of cyclin-dependent kianse (CDK) 2 and CDK4 in human breast carcinoma cells.", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 56., 1 July 1996 (1996-07-01), US, pages 2973 - 2978., XP002113849, ISSN: 0008-5472 *
TODD W. MILLER, JUSTIN M. BALKO, EMILY M. FOX, ZARA GHAZOUI, ANITA DUNBIER, HELEN ANDERSON, MITCH DOWSETT, AIXIANG JIANG, R. ADAM : "ER[alpha]-dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer.", CANCER DISCOVERY, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 1, no. 4, 1 September 2011 (2011-09-01), US, pages 338 - 351, XP002683182, ISSN: 2159-8274, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-11-0101 *
WITTERS LOIS M; LIPTON MAN: "The antiproliferative effect of the combination of the cyclin-dependent kinase inhibitor, flavopiridol, and a PI3K inhibitor on the growth of human breast cancer cell lines.", AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH. PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 45, 31 March 2004 (2004-03-31), US, pages 123, XP009162626, ISSN: 0197-016X *
YU C, ET AL.: "THE LETHAL EFFECTS OF PHARMACOLOGICAL CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORS IN HUMAN LEUKEMIA CELLS PROCEED THROUGH A PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE/AKT-DEPENDENT PROCESS", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 63, no. 08, 15 April 2003 (2003-04-15), US, pages 1822 - 1833, XP008036274, ISSN: 0008-5472 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016027043A (ja) 2016-02-18
US9271988B2 (en) 2016-03-01
GT201300320A (es) 2016-03-01
AU2017232162B2 (en) 2019-03-07
MX2013015370A (es) 2014-02-11
AU2012279117A1 (en) 2014-01-09
AU2016202213A1 (en) 2016-05-05
CN103635189B (zh) 2016-05-04
ES2676180T3 (es) 2018-07-17
IL229876B (en) 2018-10-31
ZA201309241B (en) 2014-08-27
EP2726074B1 (en) 2018-04-04
JP5832647B2 (ja) 2015-12-16
UA114178C2 (uk) 2017-05-10
EA201490194A1 (ru) 2014-04-30
EP2726074A1 (en) 2014-05-07
AU2017232162A1 (en) 2017-10-12
CA2840754A1 (en) 2013-01-10
MY161237A (en) 2017-04-14
KR20140040770A (ko) 2014-04-03
CN103635189A (zh) 2014-03-12
MA35210B1 (fr) 2014-06-02
JP2014518279A (ja) 2014-07-28
CO6842016A2 (es) 2014-01-20
PE20141381A1 (es) 2014-10-21
CL2013003805A1 (es) 2014-08-08
WO2013006532A1 (en) 2013-01-10
BR112013033940A2 (pt) 2017-02-14
MX359406B (es) 2018-09-27
US10010552B2 (en) 2018-07-03
TN2013000508A1 (en) 2015-03-30
US20140107114A1 (en) 2014-04-17
US20160136171A1 (en) 2016-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030465B1 (ru) Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака
CN105392499B (zh) 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法
CN108024541A (zh) 用于治疗癌症的方法
JP2019070012A (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
EA020022B1 (ru) Способы лечения с применением пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k-альфа
JP2014513079A (ja) 神経系疾患及び癌の治療のための８−エチル−６−（アリール）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オン
CN110494166A (zh) 组合疗法
JP2018518522A (ja) 癌を治療するための組成物及び方法
Sochacka-Ćwikła et al. FDA-approved small molecule compounds as drugs for solid cancers from early 2011 to the end of 2021
CN110433165A (zh) Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
WO2015024819A1 (en) V1a antagonists to treat phase shift sleep disorders
EP2726076B1 (en) Combination therapy
JP4429732B2 (ja) 癌の処置におけるグリベック（ｓｔｉ５７１）とサイクリン依存性キナーゼインヒビター、とりわけフラボピリドールとの組合せ剤
JP2023510426A (ja) 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤
RU2695362C2 (ru) Новое сочетание з-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr
Zhou Targeting protein kinases for the treatment of glioblastoma multiforme: linking basic studies to clinical applications
WO2023202563A1 (en) Akt inhibitor in combination with pim kinase inhibitor
Yadav et al. Targeted Therapies Used in the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer: An Overview
JP2016503063A5 (ru)
NZ719050A (en) Combination therapy combining a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
NZ719050B2 (en) Combination therapy combining a CDK4/6 inhibitor and a PI3K inhibitor for use in the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM RU