CN111184863B

CN111184863B - 酪氨酸激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂、serd联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途

Info

Publication number: CN111184863B
Application number: CN201911111545.9A
Authority: CN
Inventors: 蒋家骅; 廖成; 张岚; 张连山; 孙飘扬
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2018-11-15
Filing date: 2019-11-14
Publication date: 2023-06-16
Anticipated expiration: 2039-11-14
Also published as: CN111184863A

Abstract

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本发明涉及的酪氨酸激酶抑制剂选自式I所示化合物或其可药用盐，CDK4/6抑制剂选自式II所示化合物或其可药用盐或其可药用盐，SERD选自式III所示化合物或其可药用盐，联用显示了良好的抑瘤效果。

Description

酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD两药联合或三药联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有200万的新增乳腺癌患者。乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异。基于三种受体：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)的表达，将乳腺癌分为三种亚型。雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌是乳腺癌最常见的分子亚型，人群发病率约为65％～70％。在乳腺癌中预后最好，早期患者较多。与其他分子亚型乳腺癌相比，ER+乳腺癌的预后较好，但仍有约为15～30％的5年复发转移率。人表皮生长因子受体-2(HER2)分子是乳腺癌预后较差的独立因子，中国乳腺癌患者中约20％～30％存在HER2基因的扩增/过表达。HER2过表达是典型地与乳腺癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳腺癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。

受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。目前已公开了一些酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)等。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。

另外，已有大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。细胞周期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。目前已公开了一些CDK抑制剂，其中CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib、palbociclib等等。W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，其结构如式II所示，

WO2016124067公开了上述新的CDK4/6抑制剂的羟乙基磺酸盐。

目前已经上市或在研、靶点为雌激素受体(Estrogen receptor，ER)的药物主要分为SERM、SERD、芳香酶抑制剂等。研究发现目前已上市的SERM有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等；此外伴随着内分泌治疗时间的延长，许多HR阳性患者逐渐对SERM、芳香酶抑制剂产生抵抗，而SERD因作用机制与SERM、芳香酶抑制剂不同，仍对该类患者有效，SERD正是基于SERM等抵抗的内分泌治疗困境而研发。上市的SERD药物是氟维司群(Astrazeneca，阿斯利康)，但是也依然存在一些不良反应如乏力、潮热、关节疼痛、皮疹及食欲减退等，在研的SERD有AZD-9496(Astrazeneca，阿斯利康)，RAD1901(Eisai，卫材)，ZB-716(Louisiana University，路易斯安娜大学)。WO2017107754提供了一种有效的SERD，其结构如式III所示，

现有技术公开了一些酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合用于肿瘤疾病治疗的方案。Shom Goel等(Cancer Cell 29,255–269)公开了拉帕替尼和abemaciclib用于治疗拉帕替尼耐药的HER-2阳性乳腺癌细胞，结果显示两者联合治疗后能够有效的协同抑制乳腺癌细胞的活力。Cristofanilli等(The Lancet Oncology,17(4),425–439)报道了CDK4/6抑制剂palbociclib联合SERD氟维司群联合治疗ER+/HER2-乳腺癌。

本发明提供了一种新的酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂、SEDR联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。

发明内容

本发明一方面提供了酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗ER阳性并且HER2阳性乳腺肿瘤的药物中的用途。

本发明另一方面提供了CDK4/6抑制剂与SERD联合在制备预防或治疗HER2阳性乳腺肿瘤的药物中的用途。

在某些实施方式中，CDK4/6抑制剂与SERD及酪氨酸激酶抑制剂联合用于预防或治疗HER2阳性乳腺肿瘤。

在某些实施方式中，所述乳腺肿瘤为ER阳性并且HER2阳性乳腺肿瘤。

本发明所述的酪氨酸激酶抑制剂选自卡奈替尼(Canertinib)、阿法替尼(afatinib)、来那替尼(Neratinib)、培利替尼(Pelitinib)、式I所示化合物或其可药用盐，优选式I所示化合物或其可药用盐，

本发明所述的CDK4/6抑制剂选自abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib、trilaciclib、voruciclib、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、gossypin、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、staurosporine、R-547、PAN-1215、PD-0183812、AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851、式II所示化合物或其可药用盐，优选式II所示化合物或其可药用盐，

本发明所述的SERD选自氟维司群、AZD-9496、RAD1901、ZB-716、式III所示化合物或其可药用盐，优选式III所示化合物或其可药用盐，

在某些实施方式中，本发明所述的乳腺肿瘤选自乳头肿瘤、男性乳腺肿瘤、乳腺恶性淋巴瘤、纤维上皮性肿瘤、上皮-肌上皮性肿瘤、导管内癌、小叶原位癌、乳头湿疹样乳腺癌、早期浸润性导管癌、早期浸润性小叶癌、乳头状癌、髓样癌、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌、浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌。

在某些实施方式中，本发明所述酪氨酸激酶抑制剂的剂量范围选自100-1000mg，例如可以是100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。

在某些实施方式中，本发明所述CDK4/6抑制剂的剂量范围选自1-1000mg，例如可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。

在某些实施方式中，本发明所述SERD的剂量范围选自1-1000mg，优选自5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg。

本发明所述药物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。

在某些实施方式中，所述式I所示化合物的可药用盐为马来酸盐，优选二马来酸盐。

在某些实施方式中，所述式II所示化合物的可药用盐为羟乙基磺酸盐。

在某些实施方式中，所述式III所示化合物的可药用盐为赖氨酸盐。

本发明所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。

本发明进一步涉及酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合在制备预防或治疗ER阳性并且HER2阳性乳腺肿瘤的药物中的用途，其中酪氨酸激酶抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；CDK4/6抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次。

在某些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂的给药频次是一日一次，CDK4/6抑制剂的给药频次是一日一次。

本发明进一步涉及CDK4/6抑制剂与SERD联合在制备预防或治疗HER2阳性乳腺肿瘤的药物中的用途，其中CDK4/6抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；SERD的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次。

在某些实施方式中，CDK4/6抑制剂的给药频次是一日一次、一日二次，SERD的给药频次是一日一次、一日二次。

在某些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂以及SERD在制备预防或治疗HER2阳性乳腺肿瘤的药物中的用途，其中酪氨酸激酶抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次或一月一次；在某些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂的给药频次是一日一次，CDK4/6抑制剂的给药频次是一日一次、一日二次，SERD的给药频次是一日一次、一日二次。

本发明所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。

本发明还提供了一种治疗ER阳性并且HER2阳性乳腺肿瘤的方法，包括向患者施用酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂。

本发明还提供了一种治疗HER2阳性乳腺肿瘤的方法，包括向患者施用CDK4/6抑制剂与SERD，或者向患者施用酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及SERD。

本发明还涉及一种包含酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。

本发明还涉及一种包含CDK4/6抑制剂与SERD以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。

本发明还涉及一种包含式II所示化合物或其可药用盐与式III所示化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还涉及一种包含酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂与SERD，以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。

所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。

本发明所述的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。

待组合的各成分(例如，酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、SERD以及任选的其他任意组分药物)可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。

本发明还提供了一种药物包装盒，其中包装有本发明所述的酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂，或者CDK4/6抑制剂与SERD，或者酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及SERD。

本发明所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的酪氨酸激酶抑制剂和至少一种剂量的CDK4/6抑制剂，或者至少一种剂量的CDK4/6抑制剂与至少一种剂量的SERD，或者至少一种剂量的酪氨酸激酶抑制剂、至少一种剂量的CDK4/6抑制剂以及至少一种剂量的SERD。其中给予的药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及SERD。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及SERD。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

本发明将酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂联合给药，以及CDK4/6抑制剂与SERD联合给药，以及酪氨酸激酶抑制剂与CDK4/6抑制剂和SERD联合给药用于HER2+乳腺肿瘤，从而增强了抗肿瘤活性，以及改善了肿瘤疾病的治疗效果。

附图说明

图1为实验小鼠的肿瘤体积变化情况；

图2为实验小鼠的体重变化情况。

具体实施方式

实施例1：化合物I、化合物II以及化合物III两药联合给药与各自单独给药对乳腺癌(ER+，HER2+)BALB/c裸小鼠的药效作用研究。

1.受试药物

药物名称：化合物I的二马来酸盐，根据CN102933574A公开的方法制备；化合物II的羟乙基磺酸盐，根据WO2016124067公开的方法制备；化合物III的赖氨酸盐，根据WO2017107754公开的方法制备化合物III，再与赖氨酸成盐。

配制方法：化合物I的二马来酸盐用蒸馏水配制，最终浓度为0.5mg/mL；化合物II的羟乙基磺酸盐用0.05M柠檬酸/0.5％CMC-Na/0.5％Tween 80(w/v)的溶液稀释，最终浓度为2.5mg/mL；化合物III的赖氨酸盐用0.5％羧甲基纤维素钠稀释，最终浓度为3mg/mL。

2.实验动物

BALB/c裸小鼠，6-8周龄，雌性，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。实验动物使用许可证号：SYXK(苏)2016-0039；动物合格证号：2013001835559；饲养环境：SPF级。

饲养环境：温度：控制温度20～26℃；相对湿度：控制相对湿度40％～70％；光照：自动光照，每12h明暗交替。

3.实验步骤

在接种前三天将雌激素药片(0.18mg/片)接种于65只BALB/c裸小鼠左肋部皮下。在接种当天收获xZR-75-1细胞(来源于ZR-75-1人乳腺癌细胞肿瘤异种移植模型，病理诊断为HER2+和ER+乳腺癌。RPMI 1640培养基，10％胎牛血清，37℃，5％CO2培养)，将细胞重悬在1：1的PBS与基质胶中，接种1x 10⁷细胞(0.2ml/只)于65只裸小鼠右肋部皮下，待小鼠平均肿瘤体积达到150-200mm³时，选取42只，随机分成7组，每组6只。分组后根据方案口服给予化合物I、化合物II以及化合物III。每周两次测量肿瘤体积，称体重，记录数据。

肿瘤体积(V)计算公式为：

V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。

T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100％，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。

表1：实验分组及给药方案

注：QDx28：一天一次，给药28次；BIDx28：一天二次，给药56次；po：口服表2.肿瘤体积(mm³)

D0:第一次给药时间；P值指与溶剂相比；采用单因素方差分析(one way Anova)。实验开始时小鼠数目：n＝6。*p<0.05及以下表示具有统计学意义。

结果如表2所示，化合物II和化合物III单用能够抑制人乳腺癌xZR-75-1裸小鼠皮下移植瘤的生长，而化合物I单用未见明显抑制人乳腺癌裸小鼠皮下移植瘤的生长。化合物II和化合物III联用抗肿瘤作用非常显著，联合给药具有协同作用，肿瘤抑制率为90％。化合物I，化合物II和化合物III联用抗肿瘤作用非常显著，肿瘤抑制率为91％。化合物I和化合物II联用抗肿瘤作用显著，肿瘤抑制率为67％。所有荷瘤小鼠均没有出现明显的体重下降情况，表明荷瘤小鼠对该剂量下药物单用或联用的耐受性良好。

Claims

1.CDK4/6抑制剂与SERD联合在制备治疗ER阳性并且HER2阳性乳腺肿瘤的药物中的用途，所述的CDK4/6抑制剂为式II所示化合物或其可药用盐，所述的SERD选自式III所示化合物或其可药用盐，所述CDK4/6抑制剂的剂量范围选自1-1000mg，所述SERD的剂量范围选自1-1000mg，

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的乳腺肿瘤选自乳头肿瘤、男性乳腺肿瘤、乳腺恶性淋巴瘤、纤维上皮性肿瘤、上皮-肌上皮性肿瘤、导管内癌、小叶原位癌、乳头湿疹样乳腺癌、早期浸润性导管癌、早期浸润性小叶癌、乳头状癌、髓样癌、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌、浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式II所示化合物的可药用盐为羟乙基磺酸盐。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式III所示化合物的可药用盐为赖氨酸盐。

5.药物组合物，包含式II所示化合物或其可药用盐与式III所示化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用的载体。