WO2015185011A1 - 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物 - Google Patents

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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
administration
thyroid
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PCT/CN2015/080859
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张喜全
王训强
湛筱乐
于鼎
田心
杨玲
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
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    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention is in the field of medicine, and the present invention relates to a method and use of a quinoline derivative for treating a tumor and a pharmaceutical composition for treating a tumor.
  • the present invention relates to methods and uses of quinoline derivatives for the treatment of thyroid cancer and pharmaceutical compositions for the treatment of thyroid cancer.
  • Thyroid cancer is a malignant tumor derived from thyroid epithelial cells. It is one of the most common cancers in the head and neck and is also a very common endocrine gland malignant tumor. Thyroid cancer accounts for 1.3% to 1.5% of systemic malignant tumors. In recent years, the global incidence rate has increased significantly, and it has become one of the most concerned malignant tumors.
  • Thyroid cancer is generally classified into differentiated thyroid cancer (including papillary thyroid carcinoma and thyroid follicular carcinoma), poorly differentiated thyroid cancer (such as medullary thyroid carcinoma (MTC)), and undifferentiated thyroid cancer.
  • differentiated thyroid cancer including papillary thyroid carcinoma and thyroid follicular carcinoma
  • poorly differentiated thyroid cancer such as medullary thyroid carcinoma (MTC)
  • undifferentiated thyroid cancer such as medullary thyroid carcinoma (MTC)
  • Papillary thyroid carcinoma is a well-differentiated thyroid cancer, and is also the most common type of thyroid cancer, accounting for 75% to 85% of the total; lesions are usually single and vary in size. This type of cancer has a low degree of malignancy and a 10-year survival rate of 88%.
  • Thyroid follicular carcinoma accounts for 10% to 15% of the total number of thyroid cancer. Thyroid follicular carcinoma is more common in middle-aged and elderly women aged 40 to 60 years. The clinical manifestations are similar to those of papillary carcinoma, but the cancerous mass is generally larger and less Local lymph node metastasis, and more distant metastasis. A small number of thyroid follicular carcinomas infiltrate and destroy adjacent tissues, and symptoms such as airway obstruction may occur.
  • Thyroid medullary carcinoma is a tumor originating from thyroid C cells or parafollicular cells, accounting for 5% to 10% of thyroid malignant tumors. Its malignancy is between papillary carcinoma and undifferentiated carcinoma, and it is a moderate malignant tumor. In 1959, Hazard et al first described the disease. MTC patients had more women than men. They were common in young and middle-aged patients, and had local invasive growth and early appearance of lymphatic metastasis. MTC is clinically divided into hereditary medullary carcinoma (hereditary MTC) and sporadic medullary carcinoma (sporadic MTC).
  • Undifferentiated thyroid cancer is a highly malignant tumor, which is rare, accounting for about 1% to 2% of all thyroid cancer, and occurs in the elderly. Undifferentiated cancer grows rapidly and often invades surrounding tissues early.
  • thyroid cancer Common treatments for thyroid cancer include surgical treatment, chemotherapy, endocrine therapy, and radiation therapy.
  • surgical treatment is an effective means to eliminate tumors, it has a tendency to promote metastasis, and it is difficult to eliminate microscopic lesions; most patients have missed the best time for surgery when they find a tumor.
  • Differentiated thyroid cancer responds poorly to chemotherapy and is only used in combination with other treatments in patients with advanced local unresectable or distant metastases.
  • Endocrine therapy only inhibits thyroid tissue proliferation and differentiated cancer, and is often used to prevent recurrence and metastases.
  • the sensitivity of various types of thyroid cancer to radiation varies greatly, and radiation can reduce the body's immunity and affect the patient's further treatment.
  • Vandetanib (ZD6474, trade name Zactima, structural formula below) was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) on April 6, 2011 for the treatment of medullary thyroid carcinoma (MTC).
  • MTC medullary thyroid carcinoma
  • the drug is an oral small molecule multi-target tyrosine kinase inhibitor that acts primarily on transfection rearrangement (RET) tyrosine kinases, epidermal growth factor receptor (EGFR) and blood vessels.
  • RET transfection rearrangement
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR-2 Endothelial Growth Factor Receptor-2
  • Cabozantinib (COMETRIQ TM, cabozantinib, structural formula shown below) in November 2012 was approved by FDA for the treatment of oral small molecule medullary thyroid carcinoma (MTC) kinase inhibitors.
  • MTC medullary thyroid carcinoma
  • TKIs small molecule tyrosine kinase inhibitors
  • the invention provides a method of treating thyroid cancer, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides the use of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of thyroid cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating thyroid cancer comprising Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • thyroid cancer includes, but is not limited to, papillary thyroid carcinoma, thyroid follicular carcinoma, and medullary thyroid carcinoma.
  • the invention provides a method of treating thyroid cancer, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the thyroid cancer includes, but is not limited to, papillary thyroid carcinoma, thyroid follicular carcinoma, and medullary thyroid carcinoma.
  • a method of treating papillary thyroid carcinoma comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method of treating thyroid follicular carcinoma comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method of treating medullary thyroid carcinoma comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the medullary thyroid carcinoma includes hereditary medullary carcinoma and sporadic medullary carcinoma.
  • a method of treating advanced medullary thyroid carcinoma is provided, the method package A therapeutically effective amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a patient in need of treatment.
  • Compound I can be administered in the form of its free base or it can be administered in the form of its salts, hydrates and prodrugs which are converted in vivo to the free base form of Compound I.
  • a pharmaceutically acceptable salt of Compound I is within the scope of the invention, and the salt can be produced from different organic and inorganic acids according to methods well known in the art.
  • the administration is in the form of Compound I hydrochloride. In some embodiments, the administration is in the form of Compound I monohydrochloride. In some embodiments, the administration is in the form of Compound I dihydrochloride. In some embodiments, the administration is in the form of a crystal of Compound I hydrochloride. In a particular embodiment, it is administered in the form of a crystal of Compound I dihydrochloride.
  • Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered by a variety of routes including, but not limited to, those selected from the group consisting of oral, parenteral, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, transdermal, sublingual, Intramuscular, rectal, buccal, intranasal, by inhalation, vaginal, intraocular, topical, subcutaneous, intra-, intra-articular, intraperitoneal, and intrathecal. In a particular embodiment, it is administered orally.
  • the amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered can be determined based on the severity of the disease, the response to the disease, any treatment-related toxicity, the age and health of the patient.
  • the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 2 mg to 20 mg. In some embodiments, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 5 mg to 20 mg. In some embodiments, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 8 mg to 20 mg. In some embodiments, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 10 mg to 16 mg.
  • the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 10 mg to 14 mg. In a specific embodiment, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 10 mg. In a specific embodiment, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 12 mg. In a specific embodiment, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 14 mg. In a specific embodiment, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 16 mg.
  • Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered one or more times a day. In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered once daily. Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be administered in a single dose or in multiple doses. In one embodiment, it is administered once a day. In one embodiment, the drug is administered once a day in a single dose. In one embodiment, the single oral dose of the oral solid preparation is administered once a day.
  • the method of administration can be comprehensively determined based on the activity, toxicity, and tolerance of the patient.
  • Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in a separate manner.
  • the interval administration includes a administration period and a withdrawal period, and Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered one or more times a day during the administration period.
  • Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily during the administration period, and then the administration is stopped for a certain period of time during the withdrawal period, followed by the administration period, and then the withdrawal period, which can be repeated a plurality of times.
  • the ratio of the administration period to the withdrawal period in days is 2:0.5 to 5, preferably 2:0.5 to 3, more preferably 2:0.5 to 2, still more preferably 2:0.5 to 1.
  • the continuous administration is discontinued for 2 weeks for 2 weeks. In some embodiments, administration once a day for 14 days, followed by 14 days of withdrawal; followed by 1 administration per day for 14 days, followed by 14 days of discontinuation, such continuous administration for 2 weeks
  • the two-week interval administration method can be repeated a plurality of times.
  • the continuous administration is discontinued for 2 weeks for 1 week. In some embodiments, administration once a day for 14 days, followed by 7 days of withdrawal; followed by 1 administration per day for 14 days, followed by 7 days of discontinuation, such continuous administration for 2 weeks
  • the interval of administration of the drug for one week can be repeated a plurality of times.
  • the administration is continued for 5 days for 2 days.
  • the drug is administered once a day for 5 days, then for 2 days; then once a day for 5 days, then for 2 days, such continuous administration for 5 days.
  • the two-day interval administration method can be repeated multiple times.
  • Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient as the sole active ingredient.
  • the present invention provides the use of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of thyroid cancer.
  • the thyroid cancer includes, but is not limited to, papillary thyroid carcinoma, thyroid follicular carcinoma, and medullary thyroid carcinoma.
  • the use of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of medullary thyroid carcinoma comprises hereditary medullary carcinoma and sporadic medullary carcinoma.
  • Compound I may be in its free base form, or it may be in the form of its salts, hydrates and prodrugs which are converted in vivo to the free base form of Compound I.
  • a pharmaceutically acceptable salt of Compound I is within the scope of the invention, and salts can be produced from different organic and inorganic acids according to methods well known in the art.
  • Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the hydrochloride salt form of Compound I.
  • the amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be determined depending on the severity of the disease, the response of the disease, any treatment-related toxicity, the age of the patient, and the state of health.
  • the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 2 mg to 20 mg. In some embodiments, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 5 mg to 20 mg. In some embodiments, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 8 mg to 20 mg. In some embodiments, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 10 milligrams. Gram to 16 mg.
  • the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 10 mg to 14 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 10 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 12 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 14 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 16 mg.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating thyroid cancer comprising Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the thyroid cancer includes, but is not limited to, papillary thyroid carcinoma, thyroid follicular carcinoma, and medullary thyroid carcinoma.
  • a pharmaceutical composition for treating papillary thyroid carcinoma comprising Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition for treating thyroid follicular carcinoma comprising Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition for treating medullary thyroid carcinoma comprising Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the medullary thyroid carcinoma includes hereditary medullary carcinoma and sporadic medullary carcinoma.
  • a pharmaceutical composition for treating advanced medullary thyroid carcinoma comprising Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • Compound I can be in its free base form or in the form of a salt, hydrate and prodrug which is converted in vivo to the free base form of Compound I.
  • a pharmaceutically acceptable salt of Compound I is within the scope of the invention, and salts can be produced from different organic and inorganic acids according to methods well known in the art.
  • Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the hydrochloride salt form of Compound I.
  • the amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be administered can be determined depending on the severity of the disease, the response of the disease, any treatment-related toxicity, the age of the patient, and the state of health.
  • the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 2 mg to 20 mg. In some embodiments, the daily dose of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 5 mg to 20 mg. In some embodiments, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the pharmaceutical composition is from 8 mg to 20 mg. In some embodiments, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from 10 mg to 16 mg.
  • the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 10 mg to 14 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 10 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 12 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 14 mg. In a particular embodiment, the amount of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 16 mg.
  • the pharmaceutical composition is a formulation suitable for oral administration, including tablets, capsules, powders, granules, pills, pastes, powders, and the like, preferably tablets and capsules.
  • the tablet may be a common tablet, a dispersible tablet, an effervescent tablet, a sustained release tablet, a controlled release tablet or an enteric coated tablet
  • the capsule may be a general capsule, a sustained release capsule, a controlled release capsule or an enteric coated capsule.
  • the oral preparations can be prepared by conventional methods using pharmaceutically acceptable carriers well known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include fillers, absorbents, wetting agents, binders, disintegrants, lubricants, and the like.
  • Filling agents include starch, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, etc.; absorbents include calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.; wetting agents include water, ethanol, etc.; binders include hypromellose, poly Retardone, microcrystalline cellulose, etc.; disintegrants include croscarmellose sodium, crospovidone, surfactant, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc.; lubricants include magnesium stearate, talc Powder, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, micronized silica gel, talcum powder, and the like. Pharmaceutical excipients also include coloring agents, sweeteners, and the like.
  • the pharmaceutical composition is a solid formulation suitable for oral administration.
  • the composition may for example be in the form of a tablet or capsule.
  • the pharmaceutical composition is a capsule.
  • the pharmaceutically acceptable carrier of the oral solid formulation comprises mannitol, microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate.
  • a pharmaceutical composition formulated in a single dosage form for treating thyroid cancer contains from 2 mg to 20 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the single dosage form contains from 5 mg to 20 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the single dosage form contains from 8 mg to 20 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably from 10 mg to 16 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably 10 mg. Up to 14 mg of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a particular embodiment, the pharmaceutical composition contains 10 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition contains 12 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a particular embodiment, the pharmaceutical composition contains 14 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a particular embodiment, the pharmaceutical composition contains 16 mg of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above pharmaceutical composition is administered in a separate manner.
  • the interval administration includes a administration period and a withdrawal period, and the above pharmaceutical composition may be administered one or more times a day during the administration period.
  • the pharmaceutical composition is administered daily during the administration period, and then the administration is stopped for a certain period of time during the withdrawal period, followed by the administration period, and then the withdrawal period, which can be repeated several times.
  • the ratio of the administration period to the withdrawal period in terms of days is 2: 0.5 to 5, preferably 2: 0.5 to 3, more preferably 2: 0.5 to 2, still more preferably 2: 0.5 to 1.
  • the continuous administration is discontinued for 2 weeks for 2 weeks. In some embodiments, administration once a day for 14 days, followed by 14 days of withdrawal; followed by 1 administration per day for 14 days, followed by 14 days of discontinuation, such continuous administration for 2 weeks
  • the two-week interval administration method can be repeated a plurality of times.
  • the continuous administration is discontinued for 2 weeks for 1 week. In some embodiments, administration once a day for 14 days, followed by 7 days of withdrawal; followed by 1 administration per day for 14 days, followed by 7 days of discontinuation, such continuous administration for 2 weeks
  • the interval of administration of the drug for one week can be repeated a plurality of times.
  • the administration is continued for 5 days for 2 days.
  • the drug is administered once a day for 5 days, then for 2 days; then once a day for 5 days, then for 2 days, such continuous administration for 5 days.
  • the two-day interval administration method can be repeated multiple times.
  • the thyroid cancer is advanced thyroid cancer.
  • qd refers to administration once a day unless otherwise stated.
  • the crystalline form of the hydrochloride salt of the compound I includes, but is not limited to, the types A, B, and C crystals disclosed in Chinese Patent Application No. CN102344438A, wherein the A and B type crystals are substantially free of crystal water and other solvents. Crystallization, Form C crystal is a crystal containing two water of crystallization. In some embodiments, the crystalline form of the dihydrochloride salt of Compound I is Form A crystal.
  • Patient means a mammal, preferably a human. In some embodiments, the patient is a patient who fails standard treatment or lacks standard treatment.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that it is used in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically or otherwise undesirable, and which includes its use for human pharmaceutical use. Accepted.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” includes, but is not limited to, acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or with organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid , caproic acid, heptanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, Mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 3-phenyl
  • “Therapeutically effective amount” means an amount of a compound that is sufficient to effect treatment of a disease when administered to a human.
  • Treatment means any administration of a therapeutically effective amount of a compound and includes:
  • Example 2 contains 1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl a capsule of cyclopropylamine dihydrochloride (dihydrochloride salt of Compound I)
  • the dihydrochloride salt of Compound I is pulverized and passed through a 80 mesh sieve; then uniformly mixed with mannitol and hydroxypropylcellulose; then a prescribed amount of microcrystalline cellulose is added, uniformly mixed, and passed through a 0.8 mm sieve; The magnesium stearate is mixed evenly and filled with capsules.
  • Blood lipids 8 cases of elevated triglycerides and 7 cases of elevated total cholesterol;
  • Liver function total bilirubin increased in 4 cases, ALT increased in 4 cases, AST increased in 5 cases; creatinine increased in 1 case;
  • Endocrine system 7 cases of hypothyroidism, 2 cases of hyperthyroidism, 3 cases of amylase increase, 2 cases of CK-MB increased;
  • Symptoms 6 cases of fatigue, 4 cases of hoarseness, 6 cases of diarrhea, 2 cases of dizziness, 3 cases of toothache, 3 cases of muscle soreness, 3 cases of nausea and loss of appetite, 1 case of tinnitus, fever and insomnia;
  • Medullary thyroid carcinoma (12 mg once a day): A total of 6 subjects, 1 was unevaluable, 4 were SD (stable disease) (small), and 1 was PD (disease progression). It can be seen that the thyroid medullary cancer has a benefit rate of more than 80%.
  • the compound I hydrochloride capsule was administered at a dose of 12 mg/day for two weeks after continuous administration for two weeks.
  • the overall tolerance was very good, and the adverse reaction was 1/2 degree. No other unexpected adverse reactions were observed.
  • Treatment of medullary thyroid carcinoma has benefits.
  • the left neck mass was detected by physical examination.
  • “neck mass resection + lymph node dissection” was performed.
  • neck radiotherapy was performed 49 times.
  • 2 cycles of postoperative chemotherapy were performed, and the specific drugs were unknown.
  • oral compound I dihydrochloride capsules were treated with 12 mg qd, and the drug was discontinued for one week for two weeks.
  • oral compound I dihydrochloride capsules were treated with 12 mg qd, and the drug was discontinued for one week for two weeks.
  • the dosage regimen was changed to Compound I dihydrochloride capsule 10 mg qd for continuous treatment. The drug was stopped for two weeks in two weeks.

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Abstract

本发明涉及喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物。

Description

喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物 技术领域
本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物用于治疗肿瘤的方法和用途以及用于治疗肿瘤的药物组合物。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物。
背景技术
甲状腺癌是一种来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤，是头颈部最常见的癌瘤之一，也是十分常见的内分泌腺恶性肿瘤。甲状腺癌约占全身恶性肿瘤的1.3％～1.5％，近年来在全球的发病率呈明显上升趋势，成为备受关注的恶性肿瘤之一。
甲状腺癌一般分为分化型甲状腺癌(包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌)、低分化型甲状腺癌(如甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC))和未分化型甲状腺癌。
甲状腺乳头状癌是一种分化好的甲状腺癌，也是最常见的一种甲状腺癌，约占总数的75％～85％；病灶一般为单发，体积大小不等。该型癌种恶性程度较低，10年存活率可达88％。
甲状腺滤泡状癌占甲状腺癌总数的10％～15％，甲状腺滤泡状癌多见于40～60岁的中老年妇女，临床表现与乳头状癌相类似，但癌块一般较大，较少局部淋巴结转移，而较多远处转移。少数甲状腺滤泡状癌浸润和破坏邻近组织，可以出现呼吸道阻塞等症状。
甲状腺髓样癌是起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞的肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5％～10％，其恶性程度介于乳头状癌和未分化癌之间，属中等恶性肿瘤。1959年Hazard等首次描述该病，MTC患者女性多于男性，常见于中、青年发病，且具有局部浸润生长及较早出现血道淋巴道转移特征。MTC在临床上分为遗传型髓样癌(hereditary MTC)和散发型髓样癌(sporadic MTC)两种。
甲状腺未分化癌系高度恶性肿瘤，较少见，约占全部甲状腺癌的1％～2％，好发于老年人。未分化癌生长迅速，往往早期侵犯周围组织。
常见的甲状腺癌治疗方法包括外科手术治疗、化学治疗、内分泌治疗和放射治疗等治疗方法。其中，外科手术治疗虽然是消除肿瘤的有效手段，但是有促进转移的倾向，且难以消除微小病灶；大多患者发现肿瘤时已错过手术最佳时机。分化型甲状腺癌对化学治疗反应差，仅有选择地和其他治疗方法联用于一些晚期局部无法切除或远处转移的病人。内分泌治疗仅对甲状腺组织增生和分化好的癌有抑制作用，常用于预防复发和转移灶的治疗。各种类型的甲状腺癌对放射线的敏感性差异很大，且放射线会使机体免疫力下降，影响患者的进一步治疗。
凡德他尼(Vandetanib、ZD6474、商品名Zactima，结构式如下)已于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。该药由阿斯利康公司研制，它为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于转染重排(RET)酪氨酸激酶、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)。
Figure PCTCN2015080859-appb-000001
卡博替尼(COMETRIQTM，cabozantinib，结构式如下)是2012年11月FDA批准的用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)的口服小分子激酶抑制剂。
Figure PCTCN2015080859-appb-000002
到目前为止，很多小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在甲状腺癌治疗中的作用仍在进一步评估。有待开发更多的药物，以期达到更好的治疗效果，改善生存率，给患者带来实质性的益处。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
第二方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的用途。
第三方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明中，所述的“甲状腺癌”包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
具体实施方式
第一方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的甲状腺癌包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺乳头状癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺滤泡状癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺髓样癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的方法，所述方法包 括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I在药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure PCTCN2015080859-appb-000003
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为16毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。化合物I或其药学上可接受的盐也可以单剂量或多剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。
所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。
第二方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的用途。所述的甲状腺癌包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺乳头状癌的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺滤泡状癌的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺髓样癌的药物中的用途。其中，所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期甲状腺髓样癌的药物中的用途。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫 克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
第三方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述的甲状腺癌包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺乳头状癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺滤泡状癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺髓样癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。 药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一个实施方案中，提供了一种治疗甲状腺癌的配制成单剂量形式的药物组合物。在一个实施方案中，该单剂量形式含有2毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该单剂量形式含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该单剂量形式含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
优选地，以间隔给药的方式给予上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在本发明的一些实施方案中，所述的甲状腺癌为晚期甲状腺癌。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本文中，除非另有说明，qd指每天给药一次。
本文中，所述的化合物I的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物I的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
实施例
实施例1  1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)
Figure PCTCN2015080859-appb-000004
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。
或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2  含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
Figure PCTCN2015080859-appb-000005
将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3  化合物I的二盐酸盐胶囊治疗的耐受性和对甲状腺髓样癌的疗效研究
1)耐受性研究结果
纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，至少维持2个周期(42天)继续进行耐受性观察，同时进行疗效观察。
每天给药1次，每次给药10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例，II度乏力1例，其它I度不良反应包括声音嘶哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。
每天给药1次，每次给药16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏力。
本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例，ALT升高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音嘶哑1例等。
每天给药1次，每次给药12mg时，本组共观察18例(其中5例出组)患者。用药过程均出现不同程度的不良反应。严重程度1～2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：
血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；
肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；
皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮疹4例；
内分泌系统：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；
症状：乏力6例，声音嘶哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例；恶心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；
其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。
2)对甲状腺髓样癌的初步疗效
甲状腺髓样癌(每天一次12mg)：共6例受试者，1例不能评价，4例是SD(疾病稳定)(小)，1例是PD(疾病进展)。可见甲状腺髓样癌获益率80％以上。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
化合物I盐酸盐胶囊采用12mg/天，连续用药两周停药一周的用药方案，总体耐受性非常好，不良反应为1/2度，没观察到其他非预期的不良反应；疗效方面，治疗甲状腺髓样癌有获益。
实施例4 对甲状腺髓样癌的疗效
1)患者病史
56岁男性，2005年10月无意间发现颈部肿物，行肿物切除术。2007年1月体检发现左颈肿物，2007年1月行“颈部肿物切除+淋巴结清扫术”，术后病理：甲状腺髓样癌；送检“左锁骨下淋巴结”组织中检出淋巴结10枚，均见癌转移，另检出癌结节2枚。2007年2月至2007年4月行颈部放疗49次。2007年5月行术后化疗2周期，具体药物不详。定期复查，2012年10月发现纵膈淋巴结增大，考虑转移，进一步治疗。目前口服优甲乐100ug qd。
2013年8月6日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药两周停药一周。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
2)CT结果
2013年8月3日影像学评估：靶病灶直径和49mm；
2013年9月10日影像学评估：靶病灶直径和44mm；
2013年10月26日影像学评估：靶病灶直径和42mm；
2013年12月9日影像学评估：靶病灶直径和41mm；
2014年1月20日影像学评估：靶病灶直径和41mm；
2014年4月11日影像学评估：靶病灶直径和41mm；
2014年7月9日影像学评估：靶病灶直径和40mm；
2014年9月26日影像学评估：靶病灶直径和38mm。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°腹泻、I°白细胞减少、I°手足皮肤反应、I°肌肉酸痛、I°咽痛、I°蛋白尿、I°胆红素升高、I°高血压、I°中性粒细胞计数降低、I°低密度脂蛋白升高、I°胃痛、I°胆固醇升高、I°食欲下降、I°腹泻、I°牙痛和II°白细胞减少，且上述反应短期内会好转、恢复或者减轻。
实施例5 对甲状腺乳头状癌的疗效
1)患者病史
56岁女性，2010年行双侧甲状腺全切术，术后病理：双侧甲状腺乳头状癌，右颈淋巴结转移。2012年因右侧气管旁肿物再次行肿物切除术，术后诊断为甲状腺乳头状癌累及气管，之后未予治疗，2013年10月出现声嘶，呼吸困难无吞咽困难症状，经纤维喉镜取病理诊为甲状腺乳头状癌气管内转移，于2013年11月行复发灶扩大切除术，气管造瘘术。2014年5月颈胸CT复查双肺小结节，部分为新出现，考虑病情进展。高血压、糖尿病5余年，长期服用厄贝沙坦氢氯噻嗪1粒/片，qd。
2014年6月3日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药两周停药一周。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
2)CT结果
2014年5月12日影像学评估：靶病灶直径和10mm；
2014年7月14日影像学评估：靶病灶直径和0mm，靶病灶评价结果为CR(完全缓解)；
2014年09月25日影像学评估：靶病灶直径和0mm，非靶病灶减少；
2014年11月24日影像学评估：靶病灶直径和0mm；
2015年01月20日影像学评估：靶病灶直径和0mm。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°肌肉酸痛、I°乏力、I°腰部酸痛、I°咳嗽、I°牙痛、I°咳血、I°手指皮肤反应，上述反应短期内会好转或恢复正常。
实施例6 对甲状腺滤泡状癌的疗效
1)患者病史
67岁女性，2007年8月行“左甲状腺叶切除+右甲状腺次全切除术”，术后病理示：左甲状腺滤泡状癌。2007年9月PET-CT检查示双肺及左髂骨转移。2007年9月行“右甲状腺叶切除术”。术后病理示：右结节型甲状腺肿，伴纤维化及丝线肉芽肿。术后一直口服甲状腺素片替代治疗。2007年9月至2011年6月行I131治疗11次。2007年11月至2009年10月生物治疗4次，THP+L-OHP+CF+FT-207方案(即“吡柔比星+奥沙利铂+亚叶酸钙+喃氟定”方案)化疗多次。2009年11月行左髂骨局部放疗，剂量为3000Gy。2011年10月复查PET-CT提示双肺多发转移，多发骨转移。自2011年11月起应用帕米膦酸二钠治疗，曾行右肩胛骨转移瘤局部注射唯美生治疗。2011年11月行左侧股骨骨肿瘤切除+骨水泥填充+动力髋内固定术。2012年3月行右侧肩胛骨部分切除术，术后病理示：转移性甲状腺滤泡状癌。2012年6月行左股骨瘤段骨截除+人工髋关节置换术。2012年9月行骨转移灶姑息放疗。2013年1月行胸壁转移灶局部放疗，2013年2月行肺内转移灶局部放疗。2013年4月行行右侧腋窝淋巴结清扫术。2012年12月至2013年10月间断口服索拉菲尼治疗。患者发现高血压1年，目前口服替米沙坦40mg qd。
2013年11月14日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药两周停药一周。2014年3月20日降至化合物I二盐酸盐胶囊10mg qd治疗，连续用药两周停药一周；2014年7月3日给药方案改为化合物I二盐酸盐胶囊10mg qd治疗，连续用药两周停药两周。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
2)CT结果
2013年11月11日影像学评估：靶病灶直径和33mm；
2013年12月23日影像学评估：靶病灶直径和25mm，降低24％；
2014年1月28日影像学评估：靶病灶直径和23mm，降低30％；
2014年3月17日影像学评估：靶病灶直径和19mm，降低42％；
2014年4月28日影像学评估：靶病灶直径和17mm，降低49％；
2014年6月27日影像学评估：靶病灶直径和17mm，降低49％；
2014年10月16日影像学评估：靶病灶直径和5mm，降低85％；
2015年2月3日影像学评估：靶病灶直径和7mm，降低79％。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°乏力、I°咽痛、I°手足皮肤反应、Ⅱ°血胆红素升高，上述反应短期内会好转或恢复正常。

Claims (17)

  1. 一种治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2015080859-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述甲状腺癌为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌或甲状腺髓样癌。
  3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述甲状腺癌为晚期甲状腺髓样癌。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，化合物I或其药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中，化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为如下给药日剂量中的一种：2毫克至20毫克、5毫克至20毫克、8毫克至20毫克、10毫克至16毫克、10毫克至14毫克、10毫克、12毫克、14毫克以及16毫克。
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，以间隔给药的方法给予化合物I或其药学上可接受的盐；所述的间隔给药包括给药期和停药期，其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1；作为优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周以及连续给药5天停药2天，上述间隔给药方式可以反复进行多次。
  7. 化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的用途，
    Figure PCTCN2015080859-appb-100002
  8. 根据权利要求7的用途，其中，所述甲状腺癌为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌或甲状腺髓样癌。
  9. 根据权利要求7的用途，其中，所述甲状腺癌为晚期甲状腺髓样癌。
  10. 根据权利要求7-9任一项的用途，其中，化合物I或其药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
  11. 一种治疗甲状腺癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，
    Figure PCTCN2015080859-appb-100003
  12. 根据权利要求11所述的组合物，其中，所述甲状腺癌为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌或甲状腺髓样癌。
  13. 根据权利要求11所述的组合物，其中，所述甲状腺癌为晚期甲状腺髓样癌。
  14. 根据权利要求11-13任一项的组合物，其中，所述化合物I或其药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
  15. 根据权利要求11-14任一项的组合物，其中，所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药量为如下日剂量中的一种：2毫克至20毫克、5毫克至20毫克、8毫克至20毫克、10毫克至16毫克、10毫克至14毫克、10毫克、12毫克、14毫克以及16毫克。
  16. 根据权利要求11-15任一项的组合物，其为配制成单剂量形式的药物组合物，优选地，所述单剂量形式以如下量中的一种含有化合物I或其药学上可接受的盐：2毫克至20毫克、5毫克至20毫克、8毫克至20毫克、10毫克至16毫克、10毫克至14毫克、10毫克、12毫克、14毫克以及16毫克。
  17. 权利要求11-16任一项的组合物，其特征在于，以间隔给药的方法给予化合物I或其药学上可接受的盐；，所述的间隔给药包括给药期和停药期，其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1；作为优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周以及连续给药5天停药2天，上述间隔给药方式可以反复进行多次。
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