WO2017118401A1 - 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒 - Google Patents

喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明提供了喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒。本发明所提供的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺能够有效治疗食管癌，降低患者的靶病灶直径和。

Description

喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒 技术领域
本发明涉及喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒，属于医药技术领域。
背景技术
食管癌，是指由食管鳞状上皮或腺上皮的异常增生所形成的恶性病变，其发展一般经过上皮不典型增生、原位癌、浸润癌等阶段；其中，鳞癌约占90％，腺癌约占10％。食管癌在分子水平上涉及众多原癌基因、抑癌基因以及蛋白质的改变。
食管癌在恶性肿瘤中约占2％，全世界每年约有22万食管癌患者。中国是食管癌的高发区，也是食管癌病死率最高的国家之一。食管癌患者确诊后，常需要行手术、放化疗等治疗；治疗过程会给患者带来不同程度的痛苦和烦恼。且有远处转移的患者者一般不宜手术，只能采用姑息治疗或化疗。因此，开发能够有效治疗食管癌的药物是十分必要的。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种治疗食管癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure PCTCN2017070352-appb-000001
第二方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗食管癌的药物组合物中的用途。
第三方面，本发明提供了一种治疗食管癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗食管癌的说明书。
本发明中，所述的食管癌包括但不限于食管鳞癌和食管腺癌。
具体实施方式
第一方面，本发明提供了一种治疗食管癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的食管癌包括但不限于食管鳞癌和食管腺癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗食管鳞癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗食管腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期食管癌和/或转移性食管癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，紫杉烷类抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇；长春碱类抗肿瘤药包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；铂配合物包括但不限于米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂；嘧啶拮抗物包括但不限于阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I的药学上可接受的盐处于本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特 定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为16毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。
第二方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗食管癌的药物组合物中的用途。所述的食管癌包括但不限于食管鳞癌和食管腺癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗食管鳞癌的药物组合物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗食管腺癌的药物组合物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期食管癌和/或转移性食管癌的药物组合物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌的药物组合物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，紫杉烷类抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇；长春碱类抗肿瘤药包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；铂配合物包括但不限于米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂；嘧啶 拮抗物包括但不限于阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐处于本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
第三方面，本发明提供了一种治疗食管癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述的食管癌包括但不限于食管鳞癌和食管腺癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗食管鳞癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗食管腺癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期食管癌和/或转移性食管癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，紫杉烷类抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇；长春碱类抗肿瘤药包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；铂配合物包括但不限于米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂；嘧啶拮抗物包括但不限于阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、 双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐处于本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一些实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一些实施方案中，提供了一种治疗食管癌的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式 的药物组合物含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
优选地，以间隔给药的方式给予上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。在本发明的一些实施方案中，所述的食管癌为晚期食管癌和/或转移性食管癌。
第四方面，本发明还提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的本发明第三方面所述的药物组合物和(b)用于治疗食管癌的说明书。在一些实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的本发明第三方面所述的适于口服的制剂和(b)以间隔给药的方式用于治疗食管癌的说明书。在一些特定的实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的本发明第三方面所述的片剂或胶囊和(b)间隔给药的方式用于治疗食管癌的说明书。
在一些实施方案中，所述的食管癌包括但不限于食管鳞癌和食管腺癌。
在一些实施方案中，所述的食管癌为晚期食管癌和/或转移性食管癌。
在一些实施方案中，所述的食管癌为经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌。
在本发明的一些实施方案中，紫杉烷类抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇；长春碱类抗肿瘤药包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；铂配合物包括但不限于米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂；嘧啶拮抗物包括但不限于阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本文中，除非另有说明，qd指每天给药一次。
本文中，所述的化合物I的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物I的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的载体”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“PR”是“partial response”的缩写，是指部分缓解。
“PD”是“progressive disease”的缩写，是指疾病进展。
“SD”是“stable disease”的缩写，是指疾病稳定。
“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发；其中不可耐受包括但不限于血液学毒性达IV级(血小板下降III级及以上)、非血液学毒性达到III级或以上。
“晚期”包括“局部晚期”。
实施例
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)
Figure PCTCN2017070352-appb-000002
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2 含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
Figure PCTCN2017070352-appb-000003
将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述方式以相应的比例和处方制备得到。
实施例3 对食管癌的疗效
1)病史
47岁女性，2012年3月吞咽困难；胃镜示：食管距门齿28-31cm可见半周菜花样肿物；病理示：低分化癌，鳞癌。2012年4月19日，行CT示：双肺多发结节及肿物，大者约2.9×2.1cm，左锁骨上及食管旁多发淋巴结，大者位于左锁骨上，约3.3×3.2cm。2012年4月28日至2012年9月行紫杉醇脂质体+奈达铂+氟尿嘧啶方案化疗6周期，评价PR(部分缓解)。2012年9月至2012年11月口服替吉奥维持治疗；2012-年11月复查发现病变进展。2012年11月30日至2013年2月28日行吉西他滨+左亚叶酸钙/氟尿嘧啶方案化疗2周期、长春瑞滨+卡培他滨方案化疗2周期，评价PD(疾病进展)。2013年3月19日至2013年4月19日使用中药益金生，评价PD(疾病进展)。2013年5月6日至2013年6月15日行胸部放疗DT60G，未评价，2013年7月19日至2014年2月行多西他赛+奈达铂/奥沙利铂方案化疗8周期，评价PD(疾病进展)。
2014年3月21日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药2周停药1周。
2)CT结果
服用化合物I二盐酸盐胶囊前影像学评估：靶病灶直径和82mm；
服用化合物I二盐酸盐胶囊第二周期末影像学评估：靶病灶直径和78mm；
服用化合物I二盐酸盐胶囊第六周期末影像学评估：靶病灶直径和75mm。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°高胆固醇血症、I°咽痛、I°食欲下降、I°蛋白尿、I°食欲下降、I°手足皮肤反应、I°促甲状腺激素升高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (20)

  1. 一种治疗食管癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2017070352-appb-100001
  2. 权利要求1所述的方法，其中所述食管癌为食管鳞癌和/或食管腺癌。
  3. 权利要求1所述的方法，其中所述食管癌为晚期食管癌和/或转移性食管癌。
  4. 权利要求1所述的方法，其中所述食管癌为经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌；
    优选地，所述紫杉烷类抗肿瘤药选自紫杉醇和多西紫杉醇，所述长春碱类抗肿瘤药选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨，所述铂配合物选自米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂，所述嘧啶拮抗物选自阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：化合物I的药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为如下剂量中的一种：2毫克至20毫克、5毫克至20毫克、8毫克至20毫克、10毫克至16毫克、10毫克至14毫克、10毫克、12毫克、14毫克以及16毫克。
  7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：以间隔给药的方法给予化合物I或其药学上可接受的盐，所述的间隔给药包括给药期和停药期，其中给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1；作为优选的给药间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周以及连续给药5天停药2天，上述间隔给药方式可以反复进行多次。
  8. 化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗食管癌的药物中的用途，
    Figure PCTCN2017070352-appb-100002
  9. 根据权利要求8所述的用途，其中，其中所述食管癌为食管鳞癌和/或食管腺癌。
  10. 根据权利要求8所述的用途，其中所述食管癌为晚期食管癌和/或转移性食管癌。
  11. 根据权利要求8所述的用途，其中所述食管癌为经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌；
    优选地，所述紫杉烷类抗肿瘤药选自紫杉醇和多西紫杉醇，所述长春碱类抗肿瘤药选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨，所述铂配合物选自米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂，所述嘧啶拮抗物选自阿糖胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
  12. 根据权利要求8-11任一项所述的用途，其中，化合物I的药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
  13. 一种治疗食管癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，
    Figure PCTCN2017070352-appb-100003
  14. 根据权利要求13所述的组合物，其中，所述食管癌为食管鳞癌和/或食管腺癌。
  15. 根据权利要求13所述的组合物，其中，所述食管癌为晚期食管癌和/或转移性食管癌。
  16. 根据权利要求13所述的组合物，其中，所述食管癌为经紫杉烷类抗肿瘤药、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物和/或嘧啶拮抗物治疗失败的食管癌；
    优选地，所述紫杉烷类抗肿瘤药选自紫杉醇和多西紫杉醇，所述长春碱类抗肿瘤药选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨，所述铂配合物选自米铂、顺铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂，所述嘧啶拮抗物选自阿糖胞苷、安西他 滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟和卡莫氟。
  17. 根据权利要求13-16任一项所述的组合物，其中，化合物I的药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
  18. 根据权利要求17所述的组合物，其特征在于：化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为如下给药日剂量中的一种：2毫克至20毫克、5毫克至20毫克、8毫克至20毫克、10毫克至16毫克、10毫克至14毫克、10毫克、12毫克、14毫克以及16毫克。
  19. 根据权利要求17所述的组合物，其特征在于：以间隔给药的方法给予化合物I或其药学上可接受的盐，所述的间隔给药包括给药期和停药期，其中给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1；作为优选的给药间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周以及连续给药5天停药2天，上述间隔给药方式可以反复进行多次。
  20. 一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的权利要求13-19中任一项所述的药物组合物和(b)用于治疗食管癌的说明书、尤其是以间隔给药的方式用于治疗食管癌的说明书；所述药物组合物优选为适于口服的制剂，更优选为片剂或胶囊。
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