CN112533600B - 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 - Google Patents
用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112533600B CN112533600B CN201980052510.4A CN201980052510A CN112533600B CN 112533600 B CN112533600 B CN 112533600B CN 201980052510 A CN201980052510 A CN 201980052510A CN 112533600 B CN112533600 B CN 112533600B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- lung cancer
- small cell
- cell lung
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 138
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 128
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 47
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 36
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 26
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 23
- -1 platins Chemical compound 0.000 claims description 17
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 15
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 12
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 12
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 10
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 10
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 10
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 claims description 6
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 claims description 6
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 claims description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 9
- 238000011333 second-line chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002295 alkylating antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 3
- UUAKQNIPIXQZFN-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 UUAKQNIPIXQZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 208000035432 Unintended pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请属于医药领域,提供一种用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物。本申请所提供的1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐,可用于治疗小细胞肺癌,尤其是对于难治性复发的小细胞肺癌患者,能显著地延长其生存期,对于脑转移性小细胞肺癌的疗效也非常显著。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年09月18日向中国国家知识产权局提交的第201811088089.6号中国专利申请的优先权和权益,所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本发明属于医药领域,具体而言,本发明涉及喹啉衍生物在治疗小细胞肺癌中的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒。
背景技术
肺癌是全世界范围内一种高发病率、死亡的恶性肿瘤。近年来,我国肺癌的发病率和死亡呈快速增长。SCLC占所有肺癌病例的15%-20%,无论从组织来源、生物学特征、对治疗的反应和预后等方面都与非小细胞肺癌迥然不同,所以被认为是一种全身性的疾病,且SCLC具有恶性程度高、侵袭性强、易发生转移的特点。SCLC侵袭性高,预后较差,5年生存率不足5%,不治疗的患者平均生存期仅2-4个月。
化疗和放疗是SCLC的主要治疗手段,尽管SCLC的主要治疗手段对初始治疗非常敏感,但大多数SCLC患者在治疗后很快出现复发和转移。因为进展快、易出现耐药且预后差,所以只有少数患者有机会接受三线治疗,有研究报道仅有20%的SCLC接受了三线治疗,三线治疗是否能够获益尚缺乏定论,且SCLC的三线化疗还没有标准治疗方案。其中化疗耐药的产生让复发的SCLC治疗变得更为棘手,尤其是复发难治性SCLC。因此,亟需寻求新的治疗方法治疗复发的SCLC。
发明内容
第一方面,本申请提供了一种治疗小细胞肺癌的方法,所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺,其具有如下的结构式:
第二方面,本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐在治疗小细胞肺癌中的用途或制备用于治疗小细胞肺癌的药物中的用途。
第三方面,本申请提供了一种治疗小细胞肺癌的药物组合物,所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
第四方面,本申请提供了一种用于治疗小细胞肺癌的试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗小细胞肺癌的说明书。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为复发的小细胞肺癌,包括但不限于由化疗药物和/或靶向药物治疗失败引起复发和/或进展的小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为晚期小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为至少两种化疗方案治疗失败的小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为转移性小细胞肺癌;其中转移病灶包括但不限于淋巴结、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏。
一方面,本申请提供了一种治疗小细胞肺癌的方法,所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本申请提供了一种至少两种化疗方案治疗失败的小细胞肺癌的方法,所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,本申请提供了一种治疗二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌的方法,所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,本申请提供了一种治疗难治性复发的小细胞肺癌的方法,所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
所述“难治性复发的小细胞肺癌”是指化疗无缓解的小细胞肺癌,和化疗有效但在化疗结束后3个月内出现病情进展的小细胞肺癌。所述化疗包括一线化疗和二线化疗;包括但不限于鬼臼类、烷化剂类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种;可以列举的实例包括但不限于顺铂、依托泊苷、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星中的一种或多种。本领域技术人员可以理解的是,与所述化疗同时或者先后,患者也可以接受放疗。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为广泛期小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为转移性小细胞肺癌,其中转移病灶包括但不限于淋巴结、胸膜、骨、心包、肾上腺、肝脏和脑。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为脑转移的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过二线化疗的难治性复发的小细胞肺癌。所述二线化疗包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康、铂类、紫杉醇和多西他赛中的一种或者多种治疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康和铂类(例如包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂)治疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,本申请提供了一种治疗脑转移的小细胞肺癌的方法,所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
化合物I可以是它的游离碱形式,也可以是其盐、水合物和前药的形式给药,该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如,化合物I的药学上可接受的盐在本发明的范围内,可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中,以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中,以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中,以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中,以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中,以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在一些实施方案中,以化合物I马来酸盐的形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药,该途径包括但不限于选自以下的途径:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中,通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至30毫克。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克至20毫克。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一些特定的实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中,每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,以口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地,以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述间隔给药包括给药期和停药期,在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐,然后停药期内停止给药一段时间,接着给药期,然后停药期,如此可以反复进行多次。其中,给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5~5,优选2∶0.5~3,较优选2∶0.5~2,更优选2∶0.5~1。
在一些实施方案中,连续给药2周停药2周。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药14天,然后停药14天。
在一些实施方案中,连续给药2周停药1周。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药14天,然后停药7天。
在一些实施方案中,连续给药5天停药2天。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药5天,然后停药2天。
在某些特定的实施方案中,以每日一次12mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中,以每日一次10mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中,以每日一次8mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予小细胞肺癌患者。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐与其它抗肿瘤药物同时或依照次序给予小细胞肺癌患者。在一些实施方案中,其它抗肿瘤药物包括但不限于抗叶酸类抗肿瘤药物、鬼臼类抗癌药物、激素类抗肿瘤药物、烷化剂类抗肿瘤药物、喜树碱类抗肿瘤药、氟嘧啶衍生物、蒽环类药物、紫杉烷类化合物、酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂)、丝裂霉素、曲妥珠单抗中的一种或几种。
第二方面,本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐在治疗小细胞肺癌中的用途或者制备用于治疗小细胞肺癌的药物中的用途。在一些实施方案中,本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐在治疗至少两种化疗方案治疗失败的小细胞肺癌中的用途或者制备用于治疗至少两种化疗方案治疗失败的小细胞肺癌的药物中的用途。在一些实施方案中,本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐在治疗二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌中的用途或者制备用于治疗二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌的药物中的用途。在一个实施方案中,本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐在治疗难治性复发的小细胞肺癌中的用途或者制备用于治疗难治性复发的小细胞肺癌的药物中的用途。
所述“难治性复发的小细胞肺癌”是指化疗无缓解的小细胞肺癌,和化疗有效但在化疗结束后3个月内出现病情进展的小细胞肺癌。所述化疗包括一线化疗和二线化疗;包括但不限于鬼臼类、烷化剂类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种;可以列举的实例包括但不限于顺铂、依托泊苷、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星中的一种或多种。本领域技术人员可以理解的是,与所述化疗同时或者先后,患者也可以接受放疗和/或单抗(例如nivolumab和ipilimumab)治疗。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为广泛期小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为转移性小细胞肺癌,其中转移病灶包括但不限于淋巴结、胸膜、骨、心包、肾上腺、肝脏和脑。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为脑转移的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过二线化疗的难治性复发的小细胞肺癌。所述二线化疗包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星的一种或多种。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康、铂类、紫杉醇和多西他赛中的一种或者多种治疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康和铂类(例如包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂)治疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐在治疗脑转移的小细胞肺癌中的用途或者制备用于治疗脑转移的小细胞肺癌的药物中的用途。
化合物I可以是它的游离碱形式,也可以是其盐、水合物和前药的形式,该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如,化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内,可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中,为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中,为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中,为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中,为化合物I二盐酸盐的晶体形式。在一些实施方案中,为化合物I马来酸盐的形式。
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药,该途径包括但不限于选自以下的途径:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中,通过口服给药。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至30毫克。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克至20毫克。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中,每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,以口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地,以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述间隔给药包括给药期和停药期,在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐,然后停药期内停止给药一段时间,接着给药期,然后停药期,如此可以反复进行多次。其中,给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5~5,优选2∶0.5~3,较优选2∶0.5~2,更优选2∶0.5~1。
在一些实施方案中,连续给药2周停药2周。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药14天,然后停药14天。
在一些实施方案中,连续给药2周停药1周。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药14天,然后停药7天。
在一些实施方案中,连续给药5天停药2天。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药5天,然后停药2天。
在某些特定的实施方案中,以每日一次12mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中,以每日一次10mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中,以每日一次8mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予小细胞肺癌患者。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐与其它抗肿瘤药物同时或依照次序给予小细胞肺癌患者。在一些实施方案中,其它抗肿瘤药物包括但不限于抗叶酸类抗肿瘤药物、鬼臼类抗癌药物、激素类抗肿瘤药物、烷化剂类抗肿瘤药物、喜树碱类抗肿瘤药、氟嘧啶衍生物、蒽环类药物、紫杉烷类化合物、酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂)、丝裂霉素、曲妥珠单抗中的一种或几种。
第三方面,本申请提供了一种治疗小细胞肺癌的药物组合物,其包含化合物I或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中,本申请提供了一种治疗至少两种化疗方案治疗失败的小细胞肺癌的药物组合物,其包含化合物I或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中,本申请提供了一种治疗二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌的药物组合物,其包含化合物I或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。在一个实施方案中,本申请提供了一种治疗难治性复发的小细胞肺癌的药物组合物,其包含化合物I或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
所述“难治性复发的小细胞肺癌”是指化疗无缓解的小细胞肺癌,和化疗有效但在化疗结束后3个月内出现病情进展的小细胞肺癌。所述化疗包括一线化疗和二线化疗;包括但不限于鬼臼类、烷化剂类、喜树碱类、紫杉类、抗代谢类、抗生素类抗肿瘤药物中的一种或多种;可以列举的实例包括但不限于顺铂、依托泊苷、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星中的一种或多种。本领域技术人员可以理解的是,与所述化疗同时或者先后,患者也可以接受放疗和/或单抗(例如nivolumab和ipilimumab)治疗。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为广泛期小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为转移性小细胞肺癌,其中转移病灶包括但不限于淋巴结、胸膜、骨、心包、肾上腺、肝脏和脑。在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为脑转移的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过二线化疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康、铂类、紫杉醇和多西他赛中的一种或者多种治疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康和铂类(例如包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂)治疗的难治性复发的小细胞肺癌。
在一些实施方案中,提供了一种治疗脑转移的小细胞肺癌的药物组合物,其包含化合物I或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的载体。
化合物I可以是它的游离碱形式,也可以是盐、水合物和前药的形式,该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如,化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内,可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中,为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中,为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中,为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中,为化合物I二盐酸盐的晶体形式。在一些实施方案中,为化合物I马来酸盐的形式。
在一些实施方案中,所述药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至30毫克。在一些实施方案中,给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克至20毫克。在一些实施方案中,该药物组合物中化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一些特定的实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。
在本申请的一些实施方案中,所述药物组合物是适于口服的制剂,包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等,优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片,胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。所述药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等;吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;润湿剂包括水、乙醇等;粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等;崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等;润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一些实施方案中,该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一些特定的实施方案中,该药物组合物是胶囊。在本申请的一些特定实施方案中,口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中,每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,以口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地,以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述间隔给药包括给药期和停药期,在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐,然后停药期内停止给药一段时间,接着给药期,然后停药期,如此可以反复进行多次。其中,给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5~5,优选2∶0.5~3,较优选2∶0.5~2,更优选2∶0.5~1。
在一些实施方案中,连续给药2周停药2周。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药14天,然后停药14天。
在一些实施方案中,连续给药2周停药1周。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药14天,然后停药7天。
在一些实施方案中,连续给药5天停药2天。在一些实施方案中,每天给药1次,持续给药5天,然后停药2天。
在某些特定的实施方案中,以每日一次12mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中,以每日一次10mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中,以每日一次8mg的剂量口服给药,连续用药2周,停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中,提供了一种治疗难治性复发的小细胞肺癌的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有6毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐,优选8毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐,较优选8毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予复发的小细胞肺癌患者。在一些实施方案中,化合物I或其药学上可接受的盐与其它抗肿瘤药物同时或依照次序给予复发的小细胞肺癌患者。在一些实施方案中,其它抗肿瘤药物包括但不限于抗叶酸类抗肿瘤药物、鬼臼类抗癌药物、激素类抗肿瘤药物、烷化剂类抗肿瘤药物、喜树碱类抗肿瘤药、氟嘧啶衍生物、蒽环类药物、紫杉烷类化合物、酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂)、丝裂霉素、曲妥珠单抗中的一种或几种。
第四方面,本申请提供了一种试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗小细胞肺癌的说明书。在一些实施方案中,本申请提供了一种试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗至少两种化疗方案治疗失败的小细胞肺癌的说明书。在一些实施方案中,本申请提供了一种试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌的说明书。在一个实施方案中,本申请提供了一种试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗难治性复发的小细胞肺癌的说明书。
本申请还提供了一种试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)以间隔给药的方式用于治疗难治性复发的小细胞肺癌的说明书。在一些特定的实施方案中,提供了一种试剂盒,其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的片剂或胶囊和(b)以间隔给药的方式用于治疗难治性复发的小细胞肺癌的说明书。
本文中,本领域技术人员可以理解的是,在给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐期间,也可按照交替、序贯或者同步的方式接受放疗和化疗。
本文中,所述“单位剂量(unitdosage或unitdose)”是指为了服用的方便,包装在单个包装中的药物组合物,例如每片片剂或者胶囊。例如,对于片剂或胶囊而言,“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
本文中,除非另有说明,这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本文中,所述化合物I的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶,其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其它溶剂的结晶,C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中,所述化合物I的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明,为本申请的目的,本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物,优选人。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物,该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要,并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括,但不限于与无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时,足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用,并且包括:
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即,阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展),或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发。
“广泛期”是指:病变超过一侧胸腔,且包括恶性和心积液或血行转移。
“EGFR抑制剂”是指表皮生长因子受体抑制剂。
“VEGFR抑制剂”是指血管内皮生长因子受体抑制剂。
“CR”是指完全缓解,即所有靶病灶消失,全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10mm。
“PR”是指部分缓解,靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。
“PD”是指疾病进展,以整个研究过程中所有测得的靶病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照);且必须满足直径和的相对值增加至少5mm,若出现一个或多个新病灶也视为疾病进展。
“SD”是指疾病稳定,靶病灶减小的程度没达到PR水平,增加的程度也没达到PD水平,介于两者之间。
“PFS”是指无进展生存期,从随机分组直至肿瘤客观进展或患者死亡的时间。
“DCR”是指疾病控制率,包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定并维持4周以上病例数在可评价疗效患者中的百分比。
“OS”总生存期,是指入组开始至因任何原因引起死亡的时间。以天数计,失访的受试者,通常将最后一次随访时间计算为死亡。
“FAS”是指全分析数据集,按照意向性分析(ITT)原则,对至少使用一次药物的全部病例进行疗效分析。
“RECIST1.1”是指实体瘤疗效评价标准1.1。
“CI”是指可信区间,由样本统计量所构造的总体参数的估计区间。
本申请中的化合物I或其药学上可接受的盐对于小细胞肺癌,尤其是难治性复发的小细胞肺癌有预料不到的治疗效果,能显著地延长难治性复发的小细胞肺癌患者的生存期,对于脑转移性小细胞肺癌的疗效也非常显著。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本申请。应理解,这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺,然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法,制备得到标题化合物。或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
将化合物I的二盐酸盐粉碎,过80目筛;然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀;接着加入处方量的微晶纤维素,混合均匀,过0.8mm筛网;最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀,并填充胶囊。
对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊,可参照上述方式以相应的比例和处方制备得到。
实施例3
在患有具有可测量病灶的、既往接受过标准治疗和复发的小细胞肺癌的患者中,实施了一项多中心、随机双盲、与安慰剂对照的II期临床研究。在该研究中,120位患者入组,并随机接受每天一次,每次1粒口服12mg/0mg的化合物I的二盐酸盐胶囊的治疗。连续口服2周停药1周,即3周(21天)为1个治疗周期。这些患者的年龄在18-75岁之间,采用化合物I的二盐酸盐胶囊与安慰剂对照,既往使用过其它靶向药物(比如舒尼替、贝伐单抗、恩度)等、免疫靶向药物的患者排除在外。出现疗效评价标准确定为疾病进展(PD)或者临床上认为疾病进展、使用其它影响疗效判断的抗肿瘤药物治疗(如化疗、靶向治疗或生物制剂治疗)、意外妊娠、死亡等情况时,受试者中(终)止用药。疾病控制(CR+PR+SD)且不良反应可以耐受的患者,持续用药。当研究者认为患者不适合继续用药或按RECIST 1.1标准评价为PD,则用药结束。用药过程中,根据患者出现的物相关性毒性反应度和可能的疗效受益情况,由研究者决定是否进剂量调整,可调整的剂量为8mg/0mg或10mg/0mg。
主要疗效评价的指标为无进展生存期(PFS),次要疗效指标为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)(CR+PR)、疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)、生活质量评分、安全性。客观疗效指标按实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)进行评价。
所有统计分析采用SAS 9.2统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采用双侧检验,P值≤0.05被认为所检验的差别有统计意义,可信区间采用95%的可信度。
对于主要疗效指标PFS,采用乘积限法,并根据资料的实际情况分别计算50%(中位)PFS及治疗开始后不同时间的PFS,并采用Log-Rank检验对两组进行比较。对OS采用乘积限法,并根据资料的实际情况分别计算50%(中位)的OS,并采用Log-Rank检验对两组进行比较。统计数据集采用全分析数据集(FAS)。研究结果总结如下表中。
表1 患者的无进展生存期(PFS,月)
表2 患者的总生存期(OS,月)
表3 患者的无进展生存期的分析(PFS,月)
表4 患者的总生存期的分析(OS,月)
实施例4
49岁女性,2013年10月,术后病理诊断为左肺下叶小细胞肺癌。2016年12月24日MRI显示双侧大脑半球、小脑半球及脑干多发转移瘤,肝多发异常信号结节,考虑转移瘤,提示病情进展。患者入院接受脂质体紫杉醇+卡铂+替莫唑胺化疗1周期,12月28日出院。
2017年1月1月17日开始TC方案(紫杉醇+卡铂)化疗1周期,2017年2月10日,疗效评价PD。2017年2月16日进行IP方案(伊立替康120mg d1,80mg d8;顺铂100mg d1)化疗1周期。4月24日,CT提示肺内及颅脑病灶稳定,肝内转移瘤较前增大,疗效评估为PD;靶病灶(64mm):肝左内叶结节和肝右后叶结节;非靶病灶:脑内多发转移瘤。
2017年5月12日,开始每日一次口服化合物I二盐酸的胶囊12mg治疗,连服2周停1周,每3周为一个给药周期,直至疾病进展或不能耐受。患者服药期间整体耐受性良好,可继续用药。
CT结果如下:
第1周期给药后:靶病灶:63mm;非靶病灶:非CR/非PD。
第2周期给药后:靶病灶:65mm;非靶病灶:非CR/非PD。
第4周期给药后:靶病灶:66mm;非靶病灶:非CR/非PD。
第6周期给药后:靶病灶:72mm;非靶病灶:非CR/非PD。
Claims (26)
2.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为二线化疗和/或二线以上化疗失败的小细胞肺癌。
3.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为复发的小细胞肺癌。
4.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为化疗药物或化疗药物和靶向药物治疗失败引起复发和/或进展的小细胞肺癌。
5.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为转移性小细胞肺癌。
6.根据权利要求5的用途,其中所述小细胞肺癌的转移病灶为淋巴结、胸膜、骨、心包、肾上腺、肝脏和脑。
7.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发的小细胞肺癌。
8.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为难治性复发的小细胞肺癌。
9.根据权利要求1的用途,其中所述小细胞肺癌为脑转移的小细胞肺癌。
10.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述化疗为顺铂、依托泊苷、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、长春瑞滨、吉西他滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、苯达莫司汀、表阿霉素、甲氨蝶呤、氨柔比星中的一种或多种。
11.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康、铂类、紫杉醇和多西他赛中的一种或者多种治疗的小细胞肺癌。
12.根据权利要求11的用途,其中所述铂类选自顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂、洛铂。
13.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述小细胞肺癌为在先接受过伊立替康和铂类治疗的小细胞肺癌。
14.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述化合物I药学上可接受的盐为化合物I与任意如下酸所形成的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸。
15.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐或马来酸盐。
16.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述药学上可接受的盐为二盐酸盐。
17.根据权利要求1-9任一项的用途,其中给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克至20毫克。
18.根据权利要求1-9任一项的用途,其中给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克、10毫克、12毫克或14毫克。
19.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述化合物I或其药学上可接受的盐以口服固体制剂每天给药一次。
20.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药,间隔给药包括给药期和停药期,给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5~5。
21.根据权利要求20的用途,其中所述给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5~3。
22.根据权利要求20的用途,其中所述给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5~2。
23.根据权利要求20的用途,其中所述给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5~1。
24.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药2周停药1周的方式给药。
25.根据权利要求1-9任一项的用途,其中所述化合物I或其药学上可接受的盐与其它抗肿瘤药物同时或依照次序给予小细胞肺癌患者。
26.根据权利要求25的用途,其中所述其它抗肿瘤药物选自抗叶酸类抗肿瘤药物、鬼臼类抗癌药物、激素类抗肿瘤药物、烷化剂类抗肿瘤药物、喜树碱类抗肿瘤药、氟嘧啶衍生物、蒽环类药物、紫杉烷类化合物、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝裂霉素、曲妥珠单抗中的一种或几种。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311015952.6A CN117085017A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN202311015937.1A CN117085016A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811088089 | 2018-09-18 | ||
CN2018110880896 | 2018-09-18 | ||
PCT/CN2019/106406 WO2020057539A1 (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311015952.6A Division CN117085017A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN202311015937.1A Division CN117085016A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112533600A CN112533600A (zh) | 2021-03-19 |
CN112533600B true CN112533600B (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=69888373
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311015952.6A Pending CN117085017A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN202311015937.1A Pending CN117085016A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN201980052510.4A Active CN112533600B (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311015952.6A Pending CN117085017A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN202311015937.1A Pending CN117085016A (zh) | 2018-09-18 | 2019-09-18 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220031689A1 (zh) |
EP (1) | EP3854396A4 (zh) |
CN (3) | CN117085017A (zh) |
AU (1) | AU2019344764A1 (zh) |
CA (1) | CA3112946A1 (zh) |
SG (1) | SG11202102682SA (zh) |
WO (1) | WO2020057539A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105311030A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于抗肿瘤的螺取代化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
CN102344438B (zh) | 2010-08-01 | 2014-02-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物的结晶及其制备方法 |
CN112057452A (zh) * | 2014-12-09 | 2020-12-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
US9751859B2 (en) * | 2015-05-04 | 2017-09-05 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts |
-
2019
- 2019-09-18 CN CN202311015952.6A patent/CN117085017A/zh active Pending
- 2019-09-18 US US17/276,972 patent/US20220031689A1/en active Pending
- 2019-09-18 CA CA3112946A patent/CA3112946A1/en active Pending
- 2019-09-18 EP EP19861634.4A patent/EP3854396A4/en active Pending
- 2019-09-18 CN CN202311015937.1A patent/CN117085016A/zh active Pending
- 2019-09-18 WO PCT/CN2019/106406 patent/WO2020057539A1/zh active Application Filing
- 2019-09-18 AU AU2019344764A patent/AU2019344764A1/en active Pending
- 2019-09-18 SG SG11202102682SA patent/SG11202102682SA/en unknown
- 2019-09-18 CN CN201980052510.4A patent/CN112533600B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105311030A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于抗肿瘤的螺取代化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Study of Anlotinib in Patients With Small Cell Lung Cancer (ALTER1202);无;《ClinicalTrials.gov》;20180630;第1-8页,尤其是第2页第2段、第4页第10段 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202102682SA (en) | 2021-04-29 |
CA3112946A1 (en) | 2020-03-26 |
CN117085016A (zh) | 2023-11-21 |
AU2019344764A1 (en) | 2021-05-20 |
US20220031689A1 (en) | 2022-02-03 |
WO2020057539A1 (zh) | 2020-03-26 |
EP3854396A1 (en) | 2021-07-28 |
CN117085017A (zh) | 2023-11-21 |
CN112533600A (zh) | 2021-03-19 |
EP3854396A4 (en) | 2022-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2015360095B2 (en) | Quinoline derivative against non-small cell lung cancer | |
EP3443962B1 (en) | Quinoline derivative for treating gastric cancer | |
WO2018214925A1 (zh) | 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物 | |
CA3080644A1 (en) | Use of parp inhibitor in treating chemotherapy-resistant ovarian cancer or breast cancer | |
CN111643503A (zh) | 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
WO2016091165A1 (zh) | 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
CN112638385B (zh) | 用于治疗脑肿瘤的喹啉衍生物 | |
CN115025090A (zh) | 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒 | |
CN112584834B (zh) | 用于治疗结外nk/t细胞淋巴瘤的喹啉衍生物 | |
CN112533600B (zh) | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
CN117797151A (zh) | 喹啉衍生物联合化疗药物用于治疗非小细胞肺癌 | |
CN106999485B (zh) | 抗肺鳞癌的喹啉衍生物 | |
CN111757737B (zh) | 用于治疗三阴性乳腺癌的喹啉衍生物 | |
WO2021219137A1 (zh) | 用于治疗met基因异常疾病的氨基吡啶衍生物 | |
CN117956999A (zh) | 杂芳基氧基萘类化合物的用途 | |
CN111110681A (zh) | 喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途 | |
CN116440134A (zh) | 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40046131 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |