CN111110681A - 喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请属于医药领域，提供一种喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途。本申请所提供的化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药，联合卡培他滨节拍化疗，可用于治疗原发性肝癌，疗效评估结果表明原发性肝癌患者症状得到缓解，其总生存期得到延长。

Description

喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途。
背景技术
肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是全球性常见的恶性肿瘤。原发性肝癌组织学分型分为肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌、肝母细胞瘤、纤维板层型肝癌等。由于其预后很差，每年死亡人数达到695,900，因此成为癌症致死的第3位原因。我国是肝癌高发区(广西是全国高发省份)，发病人数约占全球的55％，死亡人数占50％；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第2。肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是原发性肝癌中最常见的类型，占原发性肝癌的90％。其主要危险因素是乙肝和丙肝病毒的感染，水源污染(蓝绿藻类毒素)、酗酒及黄曲霉毒素。HCC大多在肝炎肝硬化基础上发生，大约出现于原始肝损害后的10～20年。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。
大部分肝癌在早期是无症状的，多数肝癌患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移。我国晚期肝癌患者的存活时间一般为3到6个月。晚期肝癌患者往往错失手术治疗的机会，且对常见的化疗抗拒，目前尚无标准的治疗方法，总体疗效差，寻求好的治疗方法迫在眉睫，临床治疗面临着严峻的挑战。
发明内容
第一方面，本申请提供了一种治疗肝癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨或氟尿嘧啶。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure BDA0002253542540000021
第二方面，本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨或氟尿嘧啶在治疗肝癌中的用途或制备用于治疗肝癌的药物中的用途。
第三方面，本申请提供了一种药物联合组合物用于治疗肝癌，所述药物联合组合物包含以下治疗有效量的组分：i.化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.卡培他滨或氟尿嘧啶以及至少一种药学上可接受的载体。
第四方面，本申请提供了一种用于治疗肝癌的试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的：i.化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.卡培他滨或氟尿嘧啶以及至少一种药学上可接受的载体；和(b)用于治疗肝癌的说明书。
一方面，本申请提供了一种治疗肝癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨或氟尿嘧啶。
在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗肝癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨。
其中，所述的肝癌为原发性肝癌，包括但不限于肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌、肝母细胞瘤、纤维板层型肝癌；在一些优选实施方案中，所述的肝癌为肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为无法手术治疗的肝癌，其中手术方法包括但不限于根治性肝切除、姑息性肝切除、介入治疗和肝脏移植疗法。在一些优选实施方案中，所述的肝癌为无法手术治疗的肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败肝癌。在一些实施方案中，所述的治疗包括一线治疗和二线治疗；化疗药物和靶向药物包括但不限于索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述的化疗药物为索拉非尼和/或乐伐替尼。本领域技术人员可以理解的是，与所述的化疗同时或者先后，患者也可以接受放疗。
在一些实施方案中，所述的肝癌为转移性肝癌，其中转移性肝癌是由全身各器官恶性肿瘤转移至肝脏形成的，所述器官包括但不限于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺和乳腺。在一些实施方案中，所述的肝癌为混合性肝癌。其中混合性肝癌既有原发性肝癌，也有转移性肝癌。
在一些实施方案中，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的肝细胞癌。所述的治疗包括一线治疗和二线治疗；化疗药物和靶向药物包括但不限于索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述的化疗药物为索拉非尼和/或乐伐替尼。
在一些实施方案中，所述的肝癌为索拉非尼治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为索拉非尼治疗失败的肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为乐伐替尼治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为乐伐替尼治疗失败的肝细胞癌。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨或氟尿嘧啶可分别通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐和卡培他滨的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
在一些实施方案中，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2至2000mg/m2。在一些特定实施方案中，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2。在一些实施方案中，给予卡培他滨的日剂量为2000mg/m2。卡培他滨可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天二次给予卡培他滨。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予卡培他滨二次。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予卡培他滨三次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克，给药期内每天给药一次，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2，每天给药二次；在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克，给药期内每天给药一次，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2，每天给药三次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。优选地，在化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以节拍化疗的给药方式给予卡培他滨。所述的节拍化疗为采取持续性无间歇给药方式，在给药期内可以每天多次给予低剂量的卡培他滨。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药2周停药2周，持续给予卡培他滨4周。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，持续给予卡培他滨28天，每天给药2或3次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药2周停药1周，持续给予卡培他滨3周。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，持续给予卡培他滨21天，每天给药2次。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，持续给予卡培他滨21天，每天给药3次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药5天停药2天，持续给予卡培他滨7天。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，持续给予卡培他滨7天，每天给药2或3次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
第二方面，本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨或氟尿嘧啶在治疗肝癌中的用途或制备用于治疗肝癌的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨在治疗肝癌中的用途或制备用于治疗肝癌的药物中的用途。
其中，所述的肝癌为原发性肝癌，包括但不限于肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌、肝母细胞瘤、纤维板层型肝癌；在一些优选实施方案中，所述的肝癌为肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为无法手术治疗的肝癌，其中手术方法包括但不限于根治性肝切除、姑息性肝切除、介入治疗和肝脏移植疗法。在一些优选实施方案中，所述的肝癌为无法手术治疗的肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败肝癌。在一些实施方案中，所述的治疗包括一线治疗和二线治疗；化疗药物和靶向药物包括但不限于索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述的化疗药物为索拉非尼和/或乐伐替尼。本领域技术人员可以理解的是，与所述的化疗同时或者先后，患者也可以接受放疗。
在一些实施方案中，所述的肝癌为转移性肝癌，其中转移性肝癌是由全身各器官恶性肿瘤转移至肝脏形成的，所述器官包括但不限于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺和乳腺。在一些实施方案中，所述的肝癌为混合性肝癌。其中混合性肝癌既有原发性肝癌，也有转移性肝癌。
在一些实施方案中，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的肝细胞癌。所述的治疗包括一线治疗和二线治疗；化疗药物和靶向药物包括但不限于索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述的化疗药物为索拉非尼和/或乐伐替尼。
在一些实施方案中，所述的肝癌为索拉非尼治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为索拉非尼治疗失败的肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为乐伐替尼治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为乐伐替尼治疗失败的肝细胞癌。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨或氟尿嘧啶可分别通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。
化合物I或其药学上可接受的盐和卡培他滨的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为6毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克。在一些特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一些特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一些特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
在一些实施方案中，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2至2000mg/m2。在一些特定实施方案中，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2。在一些实施方案中，给予卡培他滨的日剂量为2000mg/m2。卡培他滨可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天二次给予卡培他滨。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予卡培他滨二次。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予卡培他滨三次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克，给药期内每天给药一次，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2，每天给药二次；在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克，给药期内每天给药一次，给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2，每天给药三次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。优选地，在化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以节拍化疗的给药方式给予卡培他滨。所述的节拍化疗为采取持续性无间歇给药方式，在给药期内可以每天多次给予低剂量的卡培他滨。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药2周停药2周，持续给予卡培他滨4周。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，持续给予卡培他滨28天，每天给药2或3次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药2周停药1周，持续给予卡培他滨3周。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，持续给予卡培他滨21天，每天给药2次。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，持续给予卡培他滨21天，每天给药3次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药5天停药2天，持续给予卡培他滨7天。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，持续给予卡培他滨7天，每天给药2或3次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
第三方面，本申请提供了一种药物联合组合物用于治疗肝癌，所述药物联合组合物包含以下治疗有效量的组分：i.化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.卡培他滨或氟尿嘧啶以及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本申请提供了一种药物联合组合物用于治疗肝癌，所述药物联合组合物包含存在于不同容器中的用于同时或相继进行给药的以下治疗有效量的组分：i.化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.卡培他滨或氟尿嘧啶以及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本申请提供了一种药物联合组合物用于治疗肝癌，所述药物联合组合物包含至少一个单位剂量的：i.化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.卡培他滨或氟尿嘧啶以及至少一种药学上可接受的载体；
在一些实施方案中，本申请还提供了一种药物联合组合物用于治疗肝癌，所述药物联合组合物包含：i.一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.二个单位剂量的卡培他滨以及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本申请还提供了一种药物联合组合物用于治疗肝癌，所述药物联合组合物包含：i.一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.三个单位剂量的卡培他滨以及至少一种药学上可接受的载体。
其中，所述的肝癌为原发性肝癌，包括但不限于肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌、肝母细胞瘤、纤维板层型肝癌；在一些优选实施方案中，所述的肝癌为肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为无法手术治疗的肝癌，其中手术方法包括但不限于根治性肝切除、姑息性肝切除、介入治疗和肝脏移植疗法。在一些优选实施方案中，所述的肝癌为无法手术治疗的肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败肝癌。在一些实施方案中，所述的治疗包括一线治疗和二线治疗；化疗药物和靶向药物包括但不限于索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述的化疗药物为索拉非尼和/或乐伐替尼。本领域技术人员可以理解的是，与所述的化疗同时或者先后，患者也可以接受放疗。
在一些实施方案中，所述的肝癌为转移性肝癌，其中转移性肝癌是由全身各器官恶性肿瘤转移至肝脏形成的，所述器官包括但不限于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺和乳腺。在一些实施方案中，所述的肝癌为混合性肝癌。其中混合性肝癌既有原发性肝癌，也有转移性肝癌。
在一些实施方案中，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败的肝细胞癌。所述的治疗包括一线治疗和二线治疗；化疗药物和靶向药物包括但不限于索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述的化疗药物为索拉非尼和/或乐伐替尼。
在一些实施方案中，所述的肝癌为索拉非尼治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为索拉非尼治疗失败的肝细胞癌。在一些实施方案中，所述的肝癌为乐伐替尼治疗失败的原发性肝癌。在一些优选实施方案中，所述肝癌为乐伐替尼治疗失败的肝细胞癌。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。
在一些实施方案中，所述的药物联合组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂。
在一些实施方案中，所述的药物联合组合物的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，该药物联合组合物包含日剂量为2毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐的。在一些实施方案中，该药物联合组合物包含日剂量为6毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物联合组合物中包含日剂量为8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物联合组合物中包含日剂量为8毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物联合组合物中包含日剂量为8毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该药物联合组合物中包含8毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中该药物联合组合物中包含10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中,该药物联合组合物中包含12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该药物联合组合物中包含14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。
在一些实施方案中，该药物联合组合物包含日剂量为1000mg/m2至2000mg/m2的卡培他滨。在一些特定实施方案中，该药物联合组合物包含日剂量为1000mg/m2的卡培他滨。在一些实施方案中，该药物联合组合物包含日剂量为2000mg/m2的卡培他滨。卡培他滨可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天二次给予卡培他滨。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予卡培他滨二次。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给予卡培他滨三次。
在一些实施方案中，该药物联合组合物包含日剂量为12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，给药期内每天给药一次，以及包含日剂量为1000mg/m2的卡培他滨，每天给药二次；在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，给药期内每天给药一次，以及包含日剂量为1000mg/m2的卡培他滨，每天给药三次。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物联合组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一些实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一些特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一些特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。优选地，在化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以节拍化疗的给药方式给予卡培他滨。所述的节拍化疗为采取持续性无间歇给药方式，在给药期内可以每天多次给予低剂量的卡培他滨。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药2周停药2周，持续给予卡培他滨4周。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，持续给予卡培他滨28天，每天给药2或3次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药2周停药1周，持续给予卡培他滨3周。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，持续给予卡培他滨21天，每天给药2次。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，持续给予卡培他滨21天，每天给药3次。
在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续给药5天停药2天，持续给予卡培他滨7天。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，持续给予卡培他滨7天，每天给药2或3次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
在一些实施方案中，提供了一种治疗肝癌的配制成单位剂量形式的药物联合组合物。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有一个单位剂量为2毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二或三个单位剂量为310-1000mg/m2的卡培他滨。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有一个单位剂量为6毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二或三个单位剂量为310-1000mg/m2的卡培他滨。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有一个单位剂量为8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二或三个单位剂量为310-1000mg/m2的卡培他滨；优选8毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二或三个单位剂量为310-700mg/m2的卡培他滨；较优选8毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二或三个单位剂量为310-700mg/m2的卡培他滨。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有8毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二个单位剂量为500mg/m2的卡培他滨。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二个单位剂量为500mg/m2的卡培他滨。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二个单位剂量为500mg/m2的卡培他滨。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物联合组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，以及二个单位剂量为500mg/m2的卡培他滨。
第四方面，本申请提供了一种用于治疗肝癌的试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的：i.化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.卡培他滨或氟尿嘧啶以及至少一种药学上可接受的载体；和(b)用于治疗肝癌的说明书。
在一些实施方案中，本申请还提供了一种用于治疗肝癌的试剂盒，其包含(a)i.一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.二个单位剂量的卡培他滨以及至少一种药学上可接受的载体；和(b)用于治疗肝癌的说明书。
在一些实施方案中，本申请还提供了一种用于治疗肝癌的试剂盒，其包含(a)i.一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体；ii.三个单位剂量的卡培他滨以及至少一种药学上可接受的载体；和(b)用于治疗肝癌的说明书。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐、卡培他滨分别与至少一种药学上可接受的载体，制成适于口服的制剂；在一些优选的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐和卡培他滨分别与至少一种药学上可接受的载体，制成片剂或胶囊。
在一些实施方案中，用于治疗肝癌的说明书包含化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式用于治疗肝癌的说明书，以及卡培他滨以节拍化疗的给药方式用于治疗肝癌的说明书。
本文中，本领域技术人员可以理解的是，在给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐期间，也可按照交替、序贯或者同步的方式接受放疗和化疗。
本文中，所述的“单位剂量(unit dosage或unit dose)”是指为了服用的方便，包装在单个包装中的药物组合物，例如每片片剂或者胶囊。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本文中，所述的化合物I的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物I的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“EGFR抑制剂”是指表皮生长因子受体抑制剂。
“CR”是指完全缓解，即所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。
“PR”是指部分缓解，靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。
“PD”是指疾病进展，以整个研究过程中所有测得的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；且必须满足直径和的相对值增加至少5mm，若出现一个活多个新病灶也视为疾病进展。
“SD”是指疾病稳定，靶病灶减小的程度没达到PR水平，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。
“OS”是指总生存期，从随机日期至任何原因导致死亡的日期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失；失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失；数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。
“PFS”是指无进展生存期，从随机日期至第一次出现疾病进展或任何原因导致死亡的日期，以先出现的为准。
“DCR”是指疾病控制率，经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。
“ORR”是指客观缓解率，肿瘤缩小达到一定并且保持定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。
“TTPD”是指疾病进展时间，随机分组至出现影像学进展之间的时间间隔。进展的定义根据RECIST 1.1版标准。
“DOR”是指缓解持续时间，从测量首次符合CR或PR(无论哪个先测量到)标准的时间到首次真实记录疾病复发或进展的时间。
“RECIST1.1”是指实体瘤疗效评价标准1.1。
“节拍化疗”是指采取持续性、短间歇或无间歇、低剂量的化疗给药方式，化疗药物按常规剂量的1/2～1/15持续高频率给药，优选为常规剂量的1/3～1/10。该化疗方法能破坏遗传性质较稳定的血管内皮细胞，影响肿瘤新生血管的生成，从而控制肿瘤细胞增殖及生长，具有毒副反应低、易耐受的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)
Figure BDA0002253542540000141
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
Figure BDA0002253542540000151
将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3
在标准或经病理组织学或者细胞学检查确诊的原发性肝癌患者，并且为不可/不同意手术切除，无法/不同意接受介入治疗，且至少有一个可测量病灶的患者(根据mRECIST要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm)，同时，这些患者为索拉非尼/乐伐替尼治疗失败或不同意接受索拉非尼/乐伐替尼治疗的患者之中，实施了一项化合物I的二盐酸盐联合卡培他滨节拍化疗对比化合物I的二盐酸盐单药一线治疗晚期原发性肝癌的随机对照临床研究。
在该研究中，入组患者以1:1比例进入试验组和对照组，这些患者的年龄在18-75岁之间，试验组随机接受每天一次，每次1粒口服12mg的化合物I的二盐酸盐胶囊、每天2次，每次一片口服500mg/m2卡培他滨片的治疗。化合物I的二盐酸盐胶囊连续口服2周停药1周，卡培他滨片持续口服3周；采用化合物I的二盐酸盐胶囊单药治疗作为对照，患者接受每天一次，每次1粒口服12mg的化合物I的二盐酸盐胶囊的治疗。连续口服2周停药1周。空腹服用(每日尽量同一时间服用)，即3周(21天)为1个治疗周期，直至患者疾病进展、毒性不可耐受必须终止用药。
用药过程中，根据患者出现的物相关性毒性反应度和可能的疗效受益情况，决定是否进剂量调整。若需调整，将试验组中的化合物I的二盐酸盐胶囊可调整的剂量为10mg或8mg，卡培他滨剂量维持不变，对照组中化合物I的二盐酸盐胶囊剂量相应调整。
在该研究中，每2个疗程(6周)进行一次疗效评价，进行数据分析。主要疗效指标为总生存期(OS)，次要疗效指标为无进展生存期(PFS)、总体缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展时间(TTPD)、缓解持续时间(DOR)、生活质量评分。客观疗效指标按实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)进行评价。
所有统计分析将采用SAS9.3及以上版本统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95％的可信度。
对于主要疗效指标无进展生存期(PFS)，采用kaplan-Meier法估计中位值及其95％CI，并绘制生存曲线图；采用log-rank检验两组间的生存差异。采用COX回归分析，校正性别、体能状况、EGFR突变位点(19或21)等分层因素后进行组间生存差异的比较，并计算校正上述分层因素之后的风险比(HR)及其95％CI。
临床实验显示，化合物I的二盐酸盐胶囊联合卡培他滨可以有效治疗原发性肝癌，疗效评估结果表明原发性肝癌患者症状得到缓解，其总生存期得到延长。
实施例4临床患者案例
患者1，男，48岁，患者因“检查发现肝占位2月余”入院，CT检查，诊断为肝右叶原发性肝癌，BCLC分期C期。于2019-01-13行第一周期卡培他滨500mg/m2，每日2次(bid)给药+安罗替尼12mg，每日1次(qd)，d1-14给药的方案治疗，每三周(21d)为一个治疗周期，截止2019年10月18日，患者仍在研究中。接受治疗后，患者定期复查评估疗效，CT检查结果如下表：
检查日期 治疗周期 靶病灶大小 疗效
2019.4.19 5 肝S8类圆形低密度影，大小约7.8×5.5cm×5.9cm SD
2019.6.17 8 肝S8类圆形低密度影，大小约7.8×5.5cm×5.9cm SD
2019.8.3 10 肝S8类圆形低密度影，大小约7.8×5.5cm×5.9cm SD
该患者不良反应基本可耐受，仍在继续接受治疗，状态较好。

Claims (10)

1.化合物I或其药学上可接受的盐联合卡培他滨在制备用于治疗肝癌药物中的用途，
Figure FDA0002253542530000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝癌为原发性肝癌。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肝癌为肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌、肝母细胞瘤、纤维板层型肝癌，优选为肝细胞癌。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述肝癌为无法手术治疗的肝癌，其中手术为根治性肝切除、姑息性肝切除、介入治疗和肝脏移植疗法。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述肝癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败肝癌。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化疗药物和靶向药物为索拉非尼、奥沙利铂、乐伐替尼、瑞戈非尼、亚砷酸及具有肝癌治疗适应症的现代中药制剂中的一种或多种，优选为索拉非尼和/或乐伐替尼。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，其药学上可接受的盐为化合物I与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为盐酸盐或马来酸盐的形式，更优选为二盐酸盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，每天一次给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为8毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克或12毫克；每天二次给予卡培他滨的日剂量为1000mg/m2至2000mg/m2，优选为1000mg/m2。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物I或其药学上可接受的盐以给药期和停药期间隔的给药方式优选的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，更优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，进一步优选2:0.5～1；作为更进一步优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天，在化合物I或其药学上可接受的盐的给药期和停药期以节拍化疗的给药方式给予卡培他滨。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于，以每日一次12mg的剂量口服给予化合物I或其药学上可接受的盐，连续用药2周，停1周，同时以每日二次500mg/m2的剂量持续口服给予卡培他滨3周的给药方式给药。
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CN105147713A (zh) * 2008-08-04 2015-12-16 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
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