CN111035640A - 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途 - Google Patents
喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途，以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物。
Description
本发明是中国发明申请(发明名称：喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物；申请曰：2015年6月5日；申请号：201580026812.6)的分案申请。
本发明要求于2014年6月6日提交的中国申请号201410249544.1的优先权，在此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物用于治疗肿瘤的方法和用途以及用于治疗肿瘤的药物组合物。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物。
背景技术
甲状腺癌是一种来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤，是头颈部最常见的癌瘤之一，也是十分常见的内分泌腺恶性肿瘤。甲状腺癌约占全身恶性肿瘤的1.3％～1.5％，近年来在全球的发病率呈明显上升趋势，成为备受关注的恶性肿瘤之一。
甲状腺癌一般分为分化型甲状腺癌(包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌)、低分化型甲状腺癌(如甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC))和未分化型甲状腺癌。
甲状腺乳头状癌是一种分化好的甲状腺癌，也是最常见的一种甲状腺癌，约占总数的75％～85％；病灶一般为单发，体积大小不等。该型癌种恶性程度较低，10年存活率可达88％。
甲状腺滤泡状癌占甲状腺癌总数的10％～15％，甲状腺滤泡状癌多见于40～60岁的中老年妇女，临床表现与乳头状癌相类似，但癌块一般较大，较少局部淋巴结转移，而较多远处转移。少数甲状腺滤泡状癌浸润和破坏邻近组织，可以出现呼吸道阻塞等症状。
甲状腺髓样癌是起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞的肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5％～10％，其恶性程度介于乳头状癌和未分化癌之间，属中等恶性肿瘤。1959年Hazard等首次描述该病，MTC患者女性多于男性，常见于中、青年发病，且具有局部浸润生长及较早出现血道淋巴道转移特征。MTC在临床上分为遗传型髓样癌(hereditary MTC)和散发型髓样癌(sporadic MTC)两种。
甲状腺未分化癌系高度恶性肿瘤，较少见，约占全部甲状腺癌的1％～2％，好发于老年人。未分化癌生长迅速，往往早期侵犯周围组织。
常见的甲状腺癌治疗方法包括外科手术治疗、化学治疗、内分泌治疗和放射治疗等治疗方法。其中，外科手术治疗虽然是消除肿瘤的有效手段，但是有促进转移的倾向，且难以消除微小病灶；大多患者发现肿瘤时已错过手术最佳时机。分化型甲状腺癌对化学治疗反应差，仅有选择地和其他治疗方法联用于一些晚期局部无法切除或远处转移的病人。内分泌治疗仅对甲状腺组织增生和分化好的癌有抑制作用，常用于预防复发和转移灶的治疗。各种类型的甲状腺癌对放射线的敏感性差异很大，且放射线会使机体免疫力下降，影响患者的进一步治疗。
凡德他尼(Vandetanib、ZD6474、商品名Zactima，结构式如下)已于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。该药由阿斯利康公司研制，它为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于转染重排(RET)酪氨酸激酶、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)。
卡博替尼(COMETRIQTM，cabozantinib，结构式如下)是2012年11月FDA批准的用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)的口服小分子激酶抑制剂。
到目前为止，很多小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在甲状腺癌治疗中的作用仍在进一步评估。有待开发更多的药物，以期达到更好的治疗效果，改善生存率，给患者带来实质性的益处。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
第二方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的用途。
第三方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明中，所述的“甲状腺癌”包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
具体实施方式
第一方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的甲状腺癌包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺乳头状癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺滤泡状癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺髓样癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I在药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为16毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。化合物I或其药学上可接受的盐也可以单剂量或多剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。
所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。
第二方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的用途。所述的甲状腺癌包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺乳头状癌的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺滤泡状癌的药物中的用途。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺髓样癌的药物中的用途。其中，所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期甲状腺髓样癌的药物中的用途。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
第三方面，本发明提供了一种治疗甲状腺癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述的甲状腺癌包括但不限于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌和甲状腺髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺乳头状癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺滤泡状癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗甲状腺髓样癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的给药量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一个实施方案中，提供了一种治疗甲状腺癌的配制成单剂量形式的药物组合物。在一个实施方案中，该单剂量形式含有2毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该单剂量形式含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该单剂量形式含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
优选地，以间隔给药的方式给予上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在本发明的一些实施方案中，所述的甲状腺癌为晚期甲状腺癌。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本文中，除非另有说明，qd指每天给药一次。
本文中，所述的化合物I的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物I的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
实施例
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。
或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3化合物I的二盐酸盐胶囊治疗的耐受性和对甲状腺髓样癌的疗效研究
1)耐受性研究结果
纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，至少维持2个周期(42天)继续进行耐受性观察，同时进行疗效观察。
每天给药1次，每次给药10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例，II度乏力1例，其它I度不良反应包括声音嘶哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。
每天给药1次，每次给药16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏力。
本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例，ALT升高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音嘶哑1例等。
每天给药1次，每次给药12mg时，本组共观察18例(其中5例出组)患者。用药过程均出现不同程度的不良反应。严重程度1～2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：
血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；
肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；
皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮疹4例；
内分泌系统：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；
症状：乏力6例，声音嘶哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例；恶心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；
其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。
2)对甲状腺髓样癌的初步疗效
甲状腺髓样癌(每天一次12mg)：共6例受试者，1例不能评价，4例是SD(疾病稳定)(小)，1例是PD(疾病进展)。可见甲状腺髓样癌获益率80％以上。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
化合物I盐酸盐胶囊采用12mg/天，连续用药两周停药一周的用药方案，总体耐受性非常好，不良反应为1/2度，没观察到其他非预期的不良反应；疗效方面，治疗甲状腺髓样癌有获益。
实施例4对甲状腺髓样癌的疗效
1)患者病史
56岁男性，2005年10月无意间发现颈部肿物，行肿物切除术。2007年1月体检发现左颈肿物，2007年1月行“颈部肿物切除+淋巴结清扫术”，术后病理：甲状腺髓样癌；送检“左锁骨下淋巴结”组织中检出淋巴结10枚，均见癌转移，另检出癌结节2枚。2007年2月至2007年4月行颈部放疗49次。2007年5月行术后化疗2周期，具体药物不详。定期复查，
2012年10月发现纵膈淋巴结增大，考虑转移，进一步治疗。目前口服优甲乐100ugqd。
2013年8月6日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药两周停药一周。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
2)CT结果
2013年8月3日影像学评估：靶病灶直径和49mm；
2013年9月10日影像学评估：靶病灶直径和44mm；
2013年10月26日影像学评估：靶病灶直径和42mm；
2013年12月9日影像学评估：靶病灶直径和41mm；
2014年1月20日影像学评估：靶病灶直径和41mm；
2014年4月11日影像学评估：靶病灶直径和41mm；
2014年7月9日影像学评估：靶病灶直径和40mm；
2014年9月26日影像学评估：靶病灶直径和38mm。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°腹泻、I°白细胞减少、I°手足皮肤反应、I°肌肉酸痛、I°咽痛、I°蛋白尿、I°胆红素升高、I°高血压、I°中性粒细胞计数降低、I°低密度脂蛋白升高、I°胃痛、I°胆固醇升高、I°食欲下降、I°腹泻、I°牙痛和II°白细胞减少，且上述反应短期内会好转、恢复或者减轻。
实施例5对甲状腺乳头状癌的疗效
1)患者病史
56岁女性，2010年行双侧甲状腺全切术，术后病理：双侧甲状腺乳头状癌，右颈淋巴结转移。2012年因右侧气管旁肿物再次行肿物切除术，术后诊断为甲状腺乳头状癌累及气管，之后未予治疗，2013年10月出现声嘶，呼吸困难无吞咽困难症状，经纤维喉镜取病理诊为甲状腺乳头状癌气管内转移，于2013年11月行复发灶扩大切除术，气管造瘘术。2014年5月颈胸CT复查双肺小结节，部分为新出现，考虑病情进展。高血压、糖尿病5余年，长期服用厄贝沙坦氢氯噻嗪1粒/片，qd。
2014年6月3日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药两周停药一周。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
2)CT结果
2014年5月12日影像学评估：靶病灶直径和10mm；
2014年7月14日影像学评估：靶病灶直径和0mm，靶病灶评价结果为CR(完全缓解)；
2014年09月25日影像学评估：靶病灶直径和0mm，非靶病灶减少；
2014年11月24日影像学评估：靶病灶直径和0mm；
2015年01月20日影像学评估：靶病灶直径和0mm。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°肌肉酸痛、I°乏力、I°腰部酸痛、I°咳嗽、I°牙痛、I°咳血、I°手指皮肤反应，上述反应短期内会好转或恢复正常。
实施例6对甲状腺滤泡状癌的疗效
1)患者病史
67岁女性，2007年8月行“左甲状腺叶切除+右甲状腺次全切除术”，术后病理示：左甲状腺滤泡状癌。2007年9月PET-CT检查示双肺及左髂骨转移。2007年9月行“右甲状腺叶切除术”。术后病理示：右结节型甲状腺肿，伴纤维化及丝线肉芽肿。术后一直口服甲状腺素片替代治疗。2007年9月至2011年6月行I131治疗11次。2007年11月至2009年10月生物治疗4次，THP+L-OHP+CF+FT-207方案(即“吡柔比星+奥沙利铂+亚叶酸钙+喃氟定”方案)化疗多次。2009年11月行左髂骨局部放疗，剂量为3000Gy。2011年10月复查PET-CT提示双肺多发转移，多发骨转移。自2011年11月起应用帕米膦酸二钠治疗，曾行右肩胛骨转移瘤局部注射唯美生治疗。2011年11月行左侧股骨骨肿瘤切除+骨水泥填充+动力髋内固定术。2012年3月行右侧肩胛骨部分切除术，术后病理示：转移性甲状腺滤泡状癌。2012年6月行左股骨瘤段骨截除+人工髋关节置换术。2012年9月行骨转移灶姑息放疗。2013年1月行胸壁转移灶局部放疗，2013年2月行肺内转移灶局部放疗。2013年4月行行右侧腋窝淋巴结清扫术。2012年12月至2013年10月间断口服索拉菲尼治疗。患者发现高血压1年，目前口服替米沙坦40mg qd。
2013年11月14日开始口服化合物I二盐酸盐胶囊12mg qd治疗，连续用药两周停药一周。2014年3月20日降至化合物I二盐酸盐胶囊10mg qd治疗，连续用药两周停药一周；2014年7月3日给药方案改为化合物I二盐酸盐胶囊10mg qd治疗，连续用药两周停药两周。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
2)CT结果
2013年11月11日影像学评估：靶病灶直径和33mm；
2013年12月23日影像学评估：靶病灶直径和25mm，降低24％；
2014年1月28日影像学评估：靶病灶直径和23mm，降低30％；
2014年3月17日影像学评估：靶病灶直径和19mm，降低42％；
2014年4月28日影像学评估：靶病灶直径和17mm，降低49％；
2014年6月27日影像学评估：靶病灶直径和17mm，降低49％；
2014年10月16日影像学评估：靶病灶直径和5mm，降低85％；
2015年2月3日影像学评估：靶病灶直径和7mm，降低79％。
3)耐受性
总体耐受性良好。仅出现偶见的I°乏力、I°咽痛、I°手足皮肤反应、Ⅱ°血胆红素升高，上述反应短期内会好转或恢复正常。
Claims (6)
1.化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述甲状腺癌为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌或甲状腺髓样癌。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述甲状腺癌为晚期甲状腺髓样癌。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，化合物I或其药学上可接受的盐为盐酸盐，优选二盐酸盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为如下给药日剂量中的一种：2毫克至20毫克、5毫克至20毫克、8毫克至20毫克、10毫克至16毫克、10毫克至14毫克、10毫克、12毫克、14毫克以及16毫克。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，以间隔给药的方法给予化合物I或其药学上可接受的盐；所述的间隔给药包括给药期和停药期，其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1；作为优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周以及连续给药5天停药2天，上述间隔给药方式可以反复进行多次。
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