CN102344438A - 喹啉衍生物的结晶及其制备方法 - Google Patents

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CN102344438A CN2010102456881A CN201010245688A CN102344438A CN 102344438 A CN102344438 A CN 102344438A CN 2010102456881 A CN2010102456881 A CN 2010102456881A CN 201010245688 A CN201010245688 A CN 201010245688A CN 102344438 A CN102344438 A CN 102344438A
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Abstract

本发明涉及喹啉衍生物盐酸盐的结晶、所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物以及在医药领域的用途，具体的说涉及喹啉衍生物二盐酸盐的无水物和二水物的结晶。

Description

喹啉衍生物的结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物盐酸盐的结晶、所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物以及在医药领域的用途。
背景技术
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。
国际专利申请WO2008112407在实施例24中公开了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法，它的结构式如式II所示：
Figure BSA00000217807800011
式II。
它是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体等激酶活性，抑制VEGFR2介导的下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管生成。
药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物晶型具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质作出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。
药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的喹啉衍生物盐酸盐的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
发明内容
本发明提供了式I化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的三种结晶固体形式，分别为A型结晶、B型结晶和C型结晶。
Figure BSA00000217807800021
式I
其中A型结晶是指基本上不含结晶水和其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在晶面距d值约为
Figure BSA00000217807800022
Figure BSA00000217807800023
处有衍射峰，典型的在
Figure BSA00000217807800024
Figure BSA00000217807800025
处有衍射峰，进一步典型的在
Figure BSA00000217807800027
处有衍射峰。
B型结晶是指基本上不含结晶水和其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在晶面距d值约为
Figure BSA00000217807800028
处有衍射峰，典型的在
Figure BSA00000217807800029
处有衍射峰，进一步典型的在
Figure BSA000002178078000210
Figure BSA000002178078000211
处有衍射峰。
C型结晶为含两个结晶水的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在晶面距d值约为
Figure BSA000002178078000212
处有衍射峰，典型的在
Figure BSA000002178078000213
处有衍射峰，进一步典型的在
Figure BSA000002178078000214
Figure BSA000002178078000215
处有衍射峰。其热重分析(TGA)图谱(图8)可知，重量损失为7％，约2摩尔的水。
本发明另一个方面提供了上述A型结晶、B型结晶或C型结晶的结晶组合物。其中A型结晶的结晶组合物是指，组合物中式I化合物的A型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式I化合物的B型结晶、C型结晶或无定型物。
B型结晶的结晶组合物是指，组合物中的式I化合物的B型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式I化合物的A型结晶、C型结晶或无定型物。
C型结晶的结晶组合物是指，组合物中的式I化合物的C型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式I化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式I化合物的A型结晶、B型结晶或无定型物。
本发明的再一个方面在于提供了上述结晶或结晶组合物的制备方法，该方法包括将式I化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐在一定的条件下结晶，从而得到上述三种结晶或结晶组合物。需要说明的是，在制备式I化合物结晶过程中，由于结晶条件的限制，并不总能得到基本上纯的式I化合物的某个特定结晶(例如A型结晶)，事实上，在实验室或工业化生产的条件之下，往往会得到以某个特定结晶(例如A型结晶)为主的结晶组合物，即本发明的结晶组合物(例如A型结晶的结晶组合物)。
其中，式I化合物的制备可参照文献中所述的方法，或者按照如下方法进行。将式II化合物溶于1-20倍重量的有机溶剂中，反应液的温度控制在-15～120℃，与一定量的氯化氢气体或氯化氢的溶液反应，析出的固体经分离、干燥即得式II化合物的二盐酸盐。其中，所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、异丙醇、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、DMF、DMSO、苯、甲苯、甲醇、乙醇、丙酮等，优选甲醇、乙醇、丙酮。氯化氢与式II化合物的摩尔比优选为2～10∶1，较优选为3∶1。为了便于控制氯化氢的量，优选以氯化氢的溶液进行反应，例如浓盐酸、氯化氢乙醇饱和溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醚溶液或氯化氢的二氯甲烷溶液等。优选的，将氯化氢的溶液缓慢滴加到反应液中，滴加完成后，将反应混合物保持在-10～5℃，继续反应0.5～3小时，直至析出固体，过滤，于50-90℃真空干燥过夜，即得。
其中，式II化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的制备可参照文献中所述的方法进行。
本发明所述结晶或结晶组合物的制备可以采用单一溶剂法或者混合溶剂法。其中单一溶剂法中甲醇为良溶剂，将按照上述方法制备得到的式I化合物溶解于甲醇中，视需要，可进行加热，得到饱和或者接近饱和状态的式I化合物的溶液。然后，将溶液置于低温下结晶。若将所得结晶于50-100℃真空干燥后，再于50-100℃常压鼓风干燥，即得式I化合物的A型结晶或A型结晶的结晶组合物；若将所得结晶于40℃-100℃常压鼓风干燥，即得式I化合物的C型结晶或C型结晶的结晶组合物。
混合溶剂法中，可先将式I化合物溶于1-5倍重量的水中，将水溶液在0-100℃搅拌下，缓慢加入1-20倍体积量的甲醇、乙醇或丙酮，加毕保持其状态30分钟，视需要，将溶液过滤，滤液置-18～40℃环境静置析晶，滤出结晶。或者直接将式I化合物溶解于甲醇、乙醇或者丙酮的水溶液中，视需要，可进行加热得到饱和或者接近饱和的式I化合物的溶液，然后，可选择的，将溶液过滤，滤液置-18～40℃环境静置析晶，滤出结晶。
所得的结晶于50℃-100℃真空干燥后，再于50℃-100℃常压鼓风干燥，即得式I化合物的A型结晶、A型结晶的结晶组合物、B型结晶或B型结晶的结晶组合物；若将所得结晶于40℃-100℃常压鼓风干燥，即得式I化合物的C型结晶或C型结晶的结晶组合物。
优选的，A型结晶或A型结晶的结晶组合物的制备方法为：将式I化合物溶于2-20倍重量的甲醇、60-95％乙醇水溶液或60-95％丙酮水溶液中，搅拌加热60-100℃溶清后，趁热抽滤，滤液放至室温后，转移至-18～4℃条件下冷藏过夜，析出浅黄色至类白色结晶状固体，抽滤，滤液用少量冷的甲醇或60-95％乙醇水溶液或60-95％丙酮水溶液洗涤后，滤饼于80-85℃真空干燥后，于80-85℃常压鼓风干燥，即得。
A型结晶或A型结晶的结晶组合物的制备方法还包括将C型结晶或C型结晶的结晶组合物在一定条件下干燥制得，在本发明的一个实施例中，干燥条件为85℃真空干燥后，再于90-100℃常压鼓风干燥。
优选的，B型结晶或B型结晶的结晶组合物的制备方法为：将式I化合物溶于3-20倍重量80-90％乙醇水溶液或60-70％丙酮水溶液中，搅拌加热60-100℃溶清后，趁热抽滤，滤液放至室温后，转移至-18～4℃条件下冷藏过夜，析出浅黄色至类白色结晶状固体，抽滤，滤液用少量冷的甲醇或80-90％乙醇水溶液或60-70％丙酮水溶液洗涤后，滤饼于80-85℃真空干燥后，于80-85℃常压鼓风干燥，即得。
优选的，C型结晶或C型结晶的结晶组合物的制备方法为：将式I化合物溶于2-20倍重量的50-99.9％甲醇水溶液、60-95％乙醇水溶液或60-95％丙酮水溶液中，搅拌加热60-100℃溶清后，趁热抽滤，滤液放至室温后，转移至-18～4℃条件下冷藏过夜，析出浅黄色至类白色结晶状固体，抽滤，滤液用少量冷的甲醇或80-90％乙醇或60-70％丙酮水溶液洗涤后，滤饼于40-55℃常压鼓风干燥，即得。
使用Cu-Kα辐射，A型结晶的典型的XRD的谱图如附图1所示，其具有如下特征：
序号     2θ      d值      相对强度
1        7.48         11.809       19
2        8.48         10.418       17
3        9.92         8.909        49
4        14.24        6.215        61
5        18.34        4.833        22
6        19.04        4.657        35
7        19.86        4.467        28
8        22.02        4.033        23
9        22.60        3.931        29
10       24.26        3.666        100
11       25.32        3.515        26
12       27.06        3.292        44
13       29.56        3.019        31
使用Cu-Kα辐射，B型结晶的典型的XRD的谱图如附图4所示，其具有如下特征：
序号     2θ          d值          相对强度
1        8.12         10.880       96
2        8.96         9.861        33
3        11.96        7.394        13
4        12.40        7.132        19
5        13.72        6.449        23
6        14.12        6.267        20
7        14.72        6.013        51
8        15.20        5.824        15
9        18.76        4.726        84
10       19.10        4.643        51
11       19.60        4.525        51
12       21.30        4.168        24
13       22.98        3.867        14
14       23.74        3.745        69
15       24.56        3.622        100
16       24.86        3.579        87
17       26.30        3.386        16
18       27.00        3.300        33
19       27.64        3.225        18
20        28.60        3.119        18
21        29.58        3.017        30
22        31.04        2.879        17
使用Cu-Kα辐射，C型结晶的典型XRD的谱图如附图5所示，其具有如下特征：
序号      2θ          d值          相对强度
1         5.38         16.413       42
2         6.38         13.842       100
3         6.92         12.763       30
4         11.70        7.557        20
5         14.42        6.137        27
6         14.98        5.909        21
7         16.24        5.453        25
8         17.56        5.046        44
9         18.10        4.897        22
10        20.44        4.341        37
11        21.56        4.118        39
12        23.80        3.736        30
13        24.24        3.669        25
14        25.28        3.520        46
15        25.70        3.464        28
16        26.44        3.368        27
本发明再一个方面在于提供了上述结晶或结晶组合物的药物组合物。
本发明所述的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(式I化合物)的A型结晶或A型结晶的结晶组合物、B型结晶或B型结晶的结晶组合物、C型结晶或C型结晶的结晶组合物，在下文中总称为“本发明活性物质”。
本发明活性物质可以通过任何适合所治疗疾病的途径给药，包括通过口服、局部(如口腔、舌下等)、非胃肠(如皮下、肌肉、静脉内、脊髓、皮内、鞘内等)、直肠、阴道等途径给药。优选的给药方式是口服给药。
虽然本发明活性物质能够以纯物质的形式给药，但通常以药物组合物的形式给药。本发明活性物质的药物组合物还包含一种或多种药用辅料，视需要，还可包含其它治疗活性成分。也可以与化学治疗、放射治疗、外科手术这些疗法联合给药。
适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。
本发明的药物组合物可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。常规的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
用于口服的片剂和胶囊剂的单位制剂中本发明活性物质的用量必需根据患者的治疗情况和具体给药途径改变。例如，供口服给药的单位制剂可方便的含有例如1mg～100mg的活性物质，优选包含3mg～30mg的活性物质。
本发明活性物质及其药物组合物具有抑制受体酪氨酸激酶的活性，可用于治疗肿瘤，如肝癌、肾癌、结肠癌或胃肠道间质瘤等。
需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Ka，
Figure BSA00000217807800071
)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
DSC测定当结晶由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率密切相关。
附图说明
图1为A型结晶的XRD图谱1
图2为A型结晶的XRD图谱2
图3为A型结晶的XRD图谱3
图4为B型结晶的XRD图谱
图5为C型结晶的XRD图谱
图6为A型结晶的热重分析(TGA)图谱
图7为A型结晶的DSC图谱
图8为C型结晶的热重分析(TGA)图谱
图9为C型结晶的DSC图谱
具体实施方式
实施例1
1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(式I化合物)的制备
方法a：
于2L反应瓶中加入1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺(式II化合物)80g，800ml无水乙醇，搅拌制成混悬液，冰水浴冷却，控温于10℃以下，15分钟内快速滴加自制饱和(10％)氯化氢乙醇溶液200mL，反应液由开始的混悬状态，逐渐变澄清，滴加完成3-5分钟，反应液为橙红色澄清溶液，该溶液迅速析出大量类白色固体，继续保持10℃下反应1小时，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，80℃真空干燥6小时后，得类白色1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐86.2g，收率91％。
mp：240～255℃(分解)；MS(M+H)+：408.2；
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(2H，-CH2-CH2-)，1.23(2H，-CH2-CH2-)，2.50(3H，-CH3)，4.08(3H，-OCH3)，4.43(2H，-OCH2-)，6.31(1H，ArH)，6.77(1H，ArH)，7.10(1H，ArH)，7.29(1H，ArH)，7.80(1H，ArH)，8.73(1H，ArH)，8.88(3H，-NH3 +)，11.66(1H，-NH-)，16.62(1H，HCl)。
方法b：
于1L反应瓶中加入1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺80g，400ml甲醇，搅拌制成混悬液，冰水浴冷却，控温于10℃以下，15分钟内快速滴加自制饱和(10％)氯化氢乙醇溶液200mL，反应液由开始的混悬状态，逐渐变澄清，滴加完成3-5分钟，反应液为橙红色澄清溶液，后该溶液迅速析出大量类白色固体，继续保持10℃下反应1小时，抽滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤，80℃真空干燥6小时后，得类白色标题化合物51.3g，收率54％。
方法c：
于2L反应瓶中加入1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺80g，1200mL 90％丙酮水溶液中，搅拌制成混悬液，冰水浴冷却，控温于10℃以下，15分钟内快速滴加自制饱和(10％)氯化氢乙醇溶液200mL，反应液由开始的混悬状态，逐渐变澄清，滴加完成3-5分钟，反应液为橙红色澄清溶液，后该溶液迅速析出大量类白色固体，继续保持10℃下反应1小时，抽滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤，80℃真空干燥6小时后，得类白色标题化合物44.6g，收率47％。
实施例2
1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐A型结晶的制备
方法a：
取实施例1制备得到的式I化合物20g，甲醇100mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至4℃冷藏过夜，次日析出浅黄色结晶状固体，抽滤，以少量冷甲醇洗涤滤饼，于80-85℃真空干燥6小时后，于85℃常压鼓风干燥6小时，得A型结晶16.8g，其XRD图谱如图1所示。
方法b：
取实施例1制备得到的式I化合物20g，90％乙醇水溶液80mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至4℃冷藏过夜，次日析出类白色结晶状固体，抽滤，以少量无水乙醇洗涤滤饼，于80-85℃真空干燥6小时后，于85℃常压鼓风干燥6小时，得A型结晶10.7g，其XRD图谱如图2所示。
方法c：
取实施例1制备得到的式I化合物20g，80％丙酮水溶液90mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至4℃冷藏过夜，次日析出类白色结晶状固体，抽滤，以少量丙酮洗涤滤饼，于80-85℃真空干燥6小时后，于85℃常压鼓风干燥6小时，得A型结晶12.3g，其XRD图谱如图3所示。
比较本实施例中方法a、b和c制备得到的结晶，三个样品的XRD图谱在峰形、峰位置和峰强度上基本相同，由此确定三个样品为相同的结晶。三个样品的XRD图谱在某些细节上稍有差异，可能是由于样品制备过程中的差异和测试的差异所引起。
实施例3
1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐B型结晶的制备
取实施例1制备得到的式I化合物20g，70％丙酮水溶液100mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至4℃冷藏过夜，次日析出类白色结晶状固体，抽滤，以少量丙酮洗涤滤饼，于80-85℃真空干燥6小时后，于85℃常压鼓风干燥6小时，得B型结晶13.0g，其XRD图谱如图4所示。
实施例4
1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐C型结晶的制备
方法a：
取实施例1制备得到的式I化合物20g，90％乙醇水溶液80mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至-4℃冷藏过夜，次日析出类白色结晶状固体，抽滤，以少量无水乙醇洗涤滤饼，于45-50℃常压鼓风干燥8小时，得C型结晶8.6g，其XRD图谱如图5所示。
方法b：
取实施例1制备得到的式I化合物20g，95％甲醇水溶液80mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至-18℃冷藏过夜，次日析出浅黄色结晶状固体，抽滤，以少量冷甲醇洗涤滤饼，于45-50℃常压鼓风干燥8小时，得C型结晶7.3g。
方法c：
取实施例1制备得到的式I化合物20g，85％丙酮水溶液80mL，搅拌加热回流，待反应液溶清后，保温反应15分钟，趁热抽滤，得橙红色滤液，放至室温，转移至-18℃冷藏过夜，次日析出类白色结晶状固体，抽滤，以少量冷丙酮洗涤滤饼，于45-50℃常压鼓风干燥8小时，得C型结晶8.9g。
实施例5由C型结晶来制备A型结晶
取实施例4方法a制备得到的式I化合物的C型结晶5.2g，于85℃真空干燥6小时后，再于90-100℃常压鼓风干燥6小时，得类白色式I化合物的A型结晶4.7g。
实施例6稳定性试验
参照中国药典2005年版(二部)的附录XI XC中原料药影响因素试验的方法，将实施例2的方法a制备得到的式I化合物的A型结晶、实施例3的方法制备得到的B型结晶、按照实施例4的方法a制备得到的C型结晶分别进行高温试验和强光照射试验(4500±500Lx)。其中，高温试验的条件是：40℃±2℃，相对湿度75％±5％。考察时间为10天，分别于第0天、第10天取样检测杂质总量，以考察其稳定性，初步影响因素试验结果如表1所示。
表1
Figure BSA00000217807800111

Claims (10)

1.式I化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的结晶，
Figure FSA00000217807700011
其特征在于使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在晶面距d值约为
Figure FSA00000217807700013
处有衍射峰。
2.权利要求1的结晶，在
Figure FSA00000217807700015
处有衍射峰。
3.结晶组合物，其中权利要求1或2的结晶占结晶组合物重量的50％以上。
4.式I化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的结晶，
式I
其特征在于使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在晶面距d值约为
Figure FSA00000217807700018
处有衍射峰。
5.权利要求4的结晶，在
Figure FSA00000217807700019
处有衍射峰。
6.结晶组合物，其中权利要求4或5的结晶占结晶组合物重量的50％以上。
7.式I化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的结晶，
Figure FSA00000217807700021
式I
其特征在于使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在晶面距d值约为
Figure FSA00000217807700022
处有衍射峰。
8.权利要求7的结晶，其在
Figure FSA00000217807700024
Figure FSA00000217807700025
处有衍射峰。
9.结晶组合物，其中权利要求7或8的结晶占结晶组合物重量的50％以上。
10.药物组合物，含有权利要求1、2、4、5、7或8所述的结晶。
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Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105213394A (zh) * 2014-06-06 2016-01-06 正大天晴药业集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
WO2016091168A1 (zh) * 2014-12-09 2016-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
WO2016091167A1 (zh) * 2014-12-09 2016-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肺鳞癌的喹啉衍生物
WO2016179123A1 (en) * 2015-05-04 2016-11-10 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl) cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
WO2017118401A1 (zh) * 2016-01-08 2017-07-13 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒
US10112945B2 (en) 2014-07-14 2018-10-30 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compunds as PI3K, mTOR inhibitors
WO2018214925A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物
WO2019052520A1 (zh) 2017-09-15 2019-03-21 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗神经内分泌肿瘤的喹啉衍生物
WO2019154273A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
CN110357856A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 新发药业有限公司 一种盐酸安罗替尼中间体及盐酸安罗替尼的制备方法
WO2020001406A1 (zh) * 2018-06-25 2020-01-02 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的晶习及其结晶粉末的制备方法
WO2020057539A1 (zh) 2018-09-18 2020-03-26 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
US10730878B2 (en) 2015-07-11 2020-08-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compounds as PI3K/mTOR inhibitors
WO2020156501A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
US10736887B2 (en) 2016-04-15 2020-08-11 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative for treating gastric cancer
CN111757736A (zh) * 2018-03-14 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 治疗鼻咽癌的喹啉衍生物
WO2020211860A1 (zh) 2019-04-19 2020-10-22 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗尤因肉瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
CN113116895A (zh) * 2020-12-31 2021-07-16 天津医科大学肿瘤医院 用于治疗神经母细胞瘤的喹啉衍生物
US11279676B2 (en) 2018-03-02 2022-03-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystalline of compound as c-Met kinase inhibitor and preparation method therefor and use thereof
US11554115B2 (en) 2018-03-14 2023-01-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative for treatment of triple-negative breast cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112407A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112407A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors

Cited By (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111035640A (zh) * 2014-06-06 2020-04-21 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途
US10251876B2 (en) 2014-06-06 2019-04-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Method for treating tumour, pharmaceutical composition and medicinal kit
CN105311030B (zh) * 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN106413712B (zh) * 2014-06-06 2019-08-16 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物
KR101904678B1 (ko) 2014-06-06 2018-10-04 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물
CN111035640B (zh) * 2014-06-06 2024-03-19 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途
CN106413712A (zh) * 2014-06-06 2017-02-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物
KR20170019410A (ko) * 2014-06-06 2017-02-21 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물
CN106456625A (zh) * 2014-06-06 2017-02-22 正大天晴药业集团股份有限公司 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
CN111012784B (zh) * 2014-06-06 2022-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
CN111012784A (zh) * 2014-06-06 2020-04-17 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
CN112076192A (zh) * 2014-06-06 2020-12-15 正大天晴药业集团股份有限公司 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
CN111035639B (zh) * 2014-06-06 2022-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
US9968597B2 (en) 2014-06-06 2018-05-15 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd Methods and uses of quinoline derivatives in the treatment of soft tissue sarcomas and pharmaceutical compositions for treatment of same
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105213394B (zh) * 2014-06-06 2019-04-09 正大天晴药业集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
JP2017522281A (ja) * 2014-06-06 2017-08-10 チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド，リミテッド キノリン誘導体による軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫治療するための薬用組成物
CN105311030A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105213394A (zh) * 2014-06-06 2016-01-06 正大天晴药业集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN111035639A (zh) * 2014-06-06 2020-04-21 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
US10183017B2 (en) 2014-06-06 2019-01-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Methods and uses of quinoline derivatives in the treatment of soft tissue sarcomas and pharmaceutical compositions for treatment of same
US10112945B2 (en) 2014-07-14 2018-10-30 Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. Fused quinoline compunds as PI3K, mTOR inhibitors
CN107001326B (zh) * 2014-12-09 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
WO2016091167A1 (zh) * 2014-12-09 2016-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肺鳞癌的喹啉衍生物
US10307412B2 (en) 2014-12-09 2019-06-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
CN107001326A (zh) * 2014-12-09 2017-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
WO2016091168A1 (zh) * 2014-12-09 2016-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
US10888559B2 (en) 2014-12-09 2021-01-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivatives for non-small cell lung cancer
AU2015360095B2 (en) * 2014-12-09 2020-02-27 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
US10544125B2 (en) 2015-05-04 2020-01-28 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
TWI704142B (zh) * 2015-05-04 2020-09-11 美商愛德程醫藥有限公司 抗癌劑1-((4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺的製備方法、及其藥物的結晶形及其鹽類
WO2016179123A1 (en) * 2015-05-04 2016-11-10 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl) cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CN110292580A (zh) * 2015-05-04 2019-10-01 杭州爱德程医药科技有限公司 用于制备抗癌剂al3818、其结晶形式和其盐的方法
JP2021091706A (ja) * 2015-05-04 2021-06-17 アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ，エルエルシー 腫瘍性疾患の治療に使用するための化合物、及び、視機能疾患の治療に使用するための塩
CN110294741A (zh) * 2015-05-04 2019-10-01 杭州爱德程医药科技有限公司 用于制备抗癌剂al3818、其结晶形式和其盐的方法
CN110172057A (zh) * 2015-05-04 2019-08-27 杭州爱德程医药科技有限公司 喹啉衍生物的盐及其结晶形式
CN110292580B (zh) * 2015-05-04 2023-08-04 杭州爱德程医药科技有限公司 用于制备抗癌剂al3818、其结晶形式和其盐的方法
JP7195551B2 (ja) 2015-05-04 2022-12-26 アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ，エルエルシー 腫瘍性疾患の治療に使用するための組成物
CN110294741B (zh) * 2015-05-04 2021-09-03 杭州爱德程医药科技有限公司 用于制备抗癌剂al3818、其结晶形式和其盐的方法
US10100034B2 (en) 2015-05-04 2018-10-16 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
US10730878B2 (en) 2015-07-11 2020-08-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compounds as PI3K/mTOR inhibitors
JP2019501185A (ja) * 2016-01-08 2019-01-17 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドＣｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 食道癌を治療するためのキノリン誘導体の使用とその治療方法、医薬組成物及びキット
WO2017118401A1 (zh) * 2016-01-08 2017-07-13 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒
US10561647B2 (en) 2016-01-08 2020-02-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Use of quinoline derivatives for treating oesophageal cancer and treatment method, pharmaceutical composition and kit thereof
KR102708246B1 (ko) * 2016-01-08 2024-09-23 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 식도암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체의 용도 및 치료방법, 이의 약제학적 조성물 및 키트
KR20180100614A (ko) * 2016-01-08 2018-09-11 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 식도암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체의 용도 및 치료방법, 이의 약제학적 조성물 및 키트
CN115487187A (zh) * 2016-04-15 2022-12-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN115487187B (zh) * 2016-04-15 2024-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
US10736887B2 (en) 2016-04-15 2020-08-11 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative for treating gastric cancer
WO2018214925A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物
CN110650741A (zh) * 2017-05-26 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物
WO2019052520A1 (zh) 2017-09-15 2019-03-21 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗神经内分泌肿瘤的喹啉衍生物
WO2019154273A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
US11279676B2 (en) 2018-03-02 2022-03-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystalline of compound as c-Met kinase inhibitor and preparation method therefor and use thereof
JP7270633B2 (ja) 2018-03-14 2023-05-10 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド 上咽頭がん治療用キノリン誘導体
CN111757736A (zh) * 2018-03-14 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 治疗鼻咽癌的喹啉衍生物
JP2021518336A (ja) * 2018-03-14 2021-08-02 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 上咽頭がん治療用キノリン誘導体
US11554115B2 (en) 2018-03-14 2023-01-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative for treatment of triple-negative breast cancer
CN110357856A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 新发药业有限公司 一种盐酸安罗替尼中间体及盐酸安罗替尼的制备方法
CN110357856B (zh) * 2018-04-09 2021-02-26 新发药业有限公司 一种盐酸安罗替尼中间体及盐酸安罗替尼的制备方法
WO2020001406A1 (zh) * 2018-06-25 2020-01-02 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的晶习及其结晶粉末的制备方法
US11731955B2 (en) 2018-06-25 2023-08-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal habit of quinoline derivative and preparation method for crystalline powder thereof
CN112368273A (zh) * 2018-06-25 2021-02-12 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的晶习及其结晶粉末的制备方法
WO2020057539A1 (zh) 2018-09-18 2020-03-26 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN113348166A (zh) * 2019-01-31 2021-09-03 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
WO2020156501A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
WO2020211860A1 (zh) 2019-04-19 2020-10-22 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗尤因肉瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
CN113116895A (zh) * 2020-12-31 2021-07-16 天津医科大学肿瘤医院 用于治疗神经母细胞瘤的喹啉衍生物
CN113116895B (zh) * 2020-12-31 2023-08-18 天津医科大学肿瘤医院 用于治疗神经母细胞瘤的喹啉衍生物

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