CN102584716A

CN102584716A - 安立生坦的晶型及制备方法

Info

Publication number: CN102584716A
Application number: CN2011104216603A
Authority: CN
Inventors: 曾玉玲; 李智敏; 陈立云; 王燕青
Original assignee: BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2031-12-15
Also published as: CN102584716B

Abstract

本发明提供肺动脉高压治疗药物安立生坦的一种新的晶型及其制备方法。所述晶型D的制备方法主要为无定形或其它晶型安立生坦在N，N-二甲基甲酰胺中加热溶解，然后冷却，使溶液重结晶得到该晶型。所述晶型在高湿度环境下吸湿性较低，适于制成稳定的药物制剂。另外，本发明还涉及含有安立生坦新晶型的组合物及制备方法。

Description

安立生坦的晶型及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及安立生坦的新晶型及其制备方法和药用组合物。

背景技术

(2S)-(4，6-二甲基-嘧啶-2基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸的通用名称为安立生坦(ambrisentan)，安立生坦作为一种新的内皮素A受体拮抗剂药物，主要用于肺动脉高压的治疗。化学结构式如下图：

Satyanrayan等在专利国际申请(公布号WO2010/070658A2)中公开了安立生坦的晶型M，该晶型是从醇类或醇类/水中重结晶得到的，同时公开了晶型M的粉末X-ray数据：2θ为7.54，8，86，12.29，13.06，14.13，15.18，18.2，20.55，22.91，24.26，26.86，28.9，36.54和40.45±0.2°。

Gidwani等在专利国际申请(公布号WO2010091877A2)中公开了安立生坦晶型R，该晶型是从异丙醇/水中重结晶而得到的，晶型R的粉末X-ray数据为：2θ为8.9，11.1，12.3，13.1，17.9，26.9，14.1，15.2，18.2±0.2°。

Sata等在专利国际申请(公布号WO2011004402A2)中公开了安立生坦的多晶型I，该多晶型是通过水/乙醇抗溶剂法而得到的，该多晶型I的粉末X-ray数据为：2θ为7.46，8.78，12.08，13.0，13.59，15.1，17.66，17.94，18.50，18.74，20.，52，22.96，24.14，25.22，26.64，27.24，27.52，36.36±0.2°。

对于一种药物而言，不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度等。这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。尽管现有技术中已公开了三种安立生坦的晶型，但是本领域仍存在这样的需要：提供稳定的、适合药用的安立生坦新晶型。

发明内容

本发明人对安立生坦进行了大量的研究，发现了一种稳定的安立生坦新晶型。

本发明的目的是提供一种稳定的安立生坦新晶型。

本发明的第二个目的是提供上述新晶型的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含有上述安立生坦新晶型的药用组合物。

具体地说，本发明提供了一种安立生坦新晶型，这里所述新晶型命名为D型，使用CuK-ALPHA1，X-射线粉末衍射发生在反射角2θ，以度表示，约为：5.58，11.04，12.66，13.06，13.90，14.56，16.44，17.46，20.24，20.92，22.28，22.96，24.64，25.52，26.28，27.38，28.46，29.48和30.08，其中，上述的X-射线粉末衍射的反射角2θ允许在±0.2范围(±0.2为测量误差范围)。更优选地，其X-射线粉末衍射图谱如图1。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种安立生坦D晶型，其KBr压片法的红外图谱在大约3024，2958，2941，2837，1745，1597，1552，1448，1396，1373，1111，752，704，694，634cm^-1处有吸收峰，如图2。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种安立生坦D晶型，其差示扫描量热法(DSC)测定的图谱在186.4-189.1℃左右有放热峰，更优选地，其DSC图谱如图3。

另一方面，本发明提供了上述安立生坦D晶型的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将安立生坦用N，N-二甲基甲酰胺加热溶解；

(2)冷却，结晶析出。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(1)中安立生坦可采用无定形或任何晶型，例如现有技术中已知的安立生坦M晶型、R晶型或I晶型。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(1)中N，N-二甲基甲酰胺的用量，按重量计，为安立生坦的2.5倍-6倍，更优选地为3倍-5倍；作为一种可选择的方式，也可以将安立生坦用N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，然后减压除去部分的N，N-二甲基甲酰胺，使得剩余N，N-二甲基甲酰胺为安立生坦的3倍-5倍(重量比)，然后冷却，结晶析出；例如通过加入5倍-10倍量的N，N-二甲基甲酰胺加热溶解，减压除去1/2的溶剂，析出的固体过滤可得到晶体。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(1)中加热的温度为约60-100℃，优选地为90℃。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(2)中冷却的过程中可以搅拌，也可以静置；冷却速度没有限定，快慢对晶体形成无明显影响。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(2)中析晶后，进一步地包括，析出的晶体过滤后用少量正己烷，或异丙醚，或甲基叔丁基醚淋洗，洗去残留的N，N-二甲基甲酰胺。

在本发明提供的安立生坦D晶型的制备方法中，其中，步骤(2)中析晶后，进一步地包括，析出的晶体过滤后用少量正己烷，或异丙醚，或甲基叔丁基醚淋洗，洗去残留的N，N-二甲基甲酰胺；然后干燥，干燥时采用真空干燥，干燥温度为60-80℃。

第三方面，本发明提供了一种含有安立生坦晶型D的药用组合物。该药用组合物包含药理学上有效量的安立生坦晶型D和一种或多种药用赋形剂的组合物，这里所述的赋形剂可选自填充剂，粘合剂，崩解剂，或润滑剂等。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，其中，所述药理学上有效量为2.5-20mg。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，所述的药用组合物可制备成片剂或胶囊剂。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，所述的药用组合物可制备成片剂；所述的片剂可通过任选地一种或多种赋形剂一起压制而成。视需要，可以对片剂进行包衣和印涂、压花或刻痕。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，所述的药用组合物可制备成胶囊剂，所述的胶囊可通过任选地一种或多种赋形剂混合，以粉末直接灌装；也可制粒后，填充胶囊。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，其中，所述的填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种、或者两种或两种以上的混合物。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，其中，所述粘合剂可以是羟丙纤维素、聚维酮K30、低取代甲基纤维素中的一种、或者两种或两种以上的混合物。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，其中，所述崩解剂可以是羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素中的一种或者两种或两种以上的混合物。

在本发明提供的安立生坦晶型D药用组合物中，其中，所述润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸镁、或硬脂酸钙中的一种、或者两种或两种以上的混合物。

安立生坦晶型D药用组合物，可通过口服给药，用法为每日1次，每次2.5-20mg，优选5-10mg。适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化。

本发明的安立生坦晶型D具有稳定性好的优点，通过影响因素试验发现，在高温、高湿和光照实验条件下，经过10天的试验，结果与0天比较，其干燥失重、有关物质、对映异构体和含量均无明显变化；此外，通过加速试验及长期试验各六个月的试验，与0月作比较，其各项指标亦无明显变化，说明D型安立生坦对比较稳定，适和用于药物组合物。

另外，本发明安立生坦晶型D的制备方法，操作简单，而且，得到的晶体收率高，纯度好，杂质少。

附图说明

附图1为安立生坦晶型D的X-ray粉末衍射图谱；

附图2为安立生坦晶型D的IR图谱；

附图3为安立生坦晶型D的DSC图谱；

附图4为安立生坦晶型M的X-ray粉末衍射图谱；

附图5为安立生坦晶型M的DSC图谱；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：

X-ray：采用PHILIPS PW1700粉末X射线衍射仪，测试条件为CuK-ALPHA1/40KV/60mA

IR：采用WQF-510FTIR，用溴化钾压片法测试。

DSC：采用NETZSCH DSC 204，扫描范围：25-210℃；升温速率为10℃/min。

HPLC：有关物质的测量条件为：采用C₁₈柱，流动相为磷酸二氢钾水溶液(pH为3.0)/乙腈(1/1，v/v)；检测波长210nm，流速1.0ml/min；手性异构体测量条件为：采用chiralpak AD-H柱，250×4.6mm，5um柱，流动相为正己烷/异丙醇/三氟乙酸(94/6/0.3，v/v/v)；检测波长220nm，流速1.0ml/min。

实施例1

安立生坦M晶型的制备：

安立生坦50g用500ml 3％氢氧化钠溶液溶解，用活性炭10g脱色2小时，减压抽滤滤去活性炭，滤液中缓慢滴加10％盐酸至PH为2，析出固体，抽滤得白色滤饼，干燥后用乙醇重结晶得白色固体36.4g。

收率：72％；HPLC纯度99.54％；手性HPLC纯度99.70％。

PXRD(2θ)：见附图4；

DSC：见附图5。

实施例2

安立生坦D晶型的制备：

将实施例1制备的安立生坦M晶型3g用DMFl0ml加热至95℃溶解后，静置，缓慢降温，析出白色固体，抽滤得白色滤饼，用DMF1ml淋洗，正己烷5ml淋洗，减压60干燥，得到晶体2.4g。

收率：80％；HPLC纯度99.68％；手性HPLC纯度99.82％。

X-ray(2θ)：见附图1；

IR：见附图2；

DSC：见附图3。

实施例3

安立生坦晶型D的制备：

安立生坦M晶型20g用DMF70ml加热至90℃溶解，溶液减压蒸馏，蒸出40ml溶剂，析出固体，抽滤得白色滤饼，用DMF5ml淋洗，正己烷15ml淋洗，得到晶体15.5g。

收率：77％；HPLC纯度99.48％；手性HPLC纯度99.75％。X-ray粉末衍射图谱同实施例2。

实施例4

安立生坦晶型D的制备：

安立生坦M晶型3.1g用DMF14ml加热至90℃溶解，搅拌，缓慢降温，析出白色固体，抽滤得白色滤饼，用DMF1ml淋洗，异丙醚5ml淋洗，减压60℃干燥，得到晶体2.6g。

收率：83％；HPLC纯度99.44％；手性HPLC纯度99.71％。X-ray粉末衍射图谱同实施例2。

实施例5

安立生坦晶型D的制备：

安立生坦M晶型10g用DMF35ml加热至90℃溶解，搅拌，快速冷却至室温，析出白色固体，抽滤得白色滤饼，用DMF3ml淋洗，甲基叔丁基醚7ml淋洗，减压60℃干燥，得到晶体7.4g。

收率：74％；HPLC纯度99.49％；手性HPLC纯度99.72％。X-ray粉末衍射图谱同实施例2。

实施例6

安立生坦晶型D的制备：

安立生坦无定形粉末5g用DMF 25ml加热至90℃溶解，趁热过滤，滤液冷却至室温，析出白色固体，抽滤得白色滤饼，用DMF 1ml淋洗，甲基叔丁基醚3ml淋洗，减压60℃干燥，得到晶体7.4g。

收率：74％；HPLC纯度99.49％；手性HPLC纯度99.70％。X-ray粉末衍射图谱同实施例2。

实施例7

晶型M和D的影响因素试验

(1)高温试验

取实施例1制备的安立生坦M晶型和实施例2制备的D晶型各1g置平皿中，于60℃干燥箱中放置10天，于第5和第10天取样检测，与0天比较，具体实验结果见下表：

(2)高湿度试验

取安立生坦M晶型和D晶型各1g置平皿中，在25℃±2℃，相对湿度H 92.5％的条件下放置10天，于第5和第10天取样检测，与0天比较，具体实验结果见下表：

(3)强光照射试验

取安立生坦M晶型和D晶型各1g置平皿中，放于澄明度检测仪光棚下，于照度4500lx的条件下，放置10天，于第5和第10天取样检测，与0天比较，具体实验结果见下表：

结果表明，D晶型安立生坦在上述实验条件下，经过10天的试验，结果与0天比较，在干燥失重、含量、有关物质和对映异构体等方面均无明显变化，表明安立生坦D晶型比较稳定，适和用于药物组合物。

实施例8

晶型M和D的和长期试验

(1)加速试验

将实施例1制备的安立生坦M晶型和实施例2制备的D晶型置于40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中放置6个月，在试验的第1、2、3、6个月取样检测，与0月比较，具体实验结果见下表：

(2)长期试验

将安立生坦M晶型和D晶型在温度25℃、相对湿度60％的条件下放置，在试验的0、3、6个月取样检测各项考察指标，并与0月比较，具体实验结果见下表：

结果表明，D晶型安立生坦在恒温40℃，相对湿度75％条件下和在温度25℃、相对湿度60％的条件下放置分别放置6个月，在干燥失重、含量、有关物质和对映异构体等方面均无明显变化，表明安立生坦D晶型稳定性好，适和用于药物组合物。

实施例9

制备含有安立生坦D晶型的片剂：

按下述处方制备每片含5mg安立生坦D晶型的片剂：

处方：安立生坦5g，乳糖60g，微晶纤维素40g，羟丙纤维素0.41g，交联羧甲基纤维素钠4g，硬脂酸镁0.5g，欧巴代4.48g，制成1000片。

工艺：将安立生坦5g、乳糖60g按等量递增法混合后用高速万能粉碎机共粉碎过200目筛，将其它辅料按处方称料分别过100目筛；以等量递增法过将主辅料混合均匀；按处方量称取羟丙纤维素置药用容器中，加入纯化水搅拌使溶解成无色透明溶液；将上述物料加入到湿法制粒机中制成软材，软材过20目筛制粒，在不高于50℃的温度下烘干后过20目筛整粒；然后与硬脂酸镁混合均匀，用

6mm(5mg)或

8mm(10mg)的浅凹冲头压片，片剂硬度50N。最后用欧巴代包衣材料包衣。

Claims

1.一种安立生坦的晶型D，该晶型的X-射线粉末衍射发生在反射角2θ±0.2约为：5.58，11.04，12.66，13.06，13.90，14.56，16.44，17.46，20.24，20.92，22.28，22.96，24.64，25.52，26.28，27.38，28.46，29.48，和30.08°。

2.如权利要求1所述晶型D，所述晶型红外谱图在大约3024，2958，2941，2837，1745，1597，1552，1448，1396，1373，1111，752，704，694，634cm^-1处有吸收峰。

3.如权利要求1所述晶型D，其中，所述晶型以差示扫描量热法测定的谱图放热峰在186.4-189.1℃。

4.如权利要求1-3中任意一项所述晶型D的制备方法，包括如下步骤：

(1)将安立生坦用N，N-二甲基甲酰胺加热溶解；

(2)冷却，结晶析出。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中N，N-二甲基甲酰胺的用量，按重量计，为安立生坦的2.5倍-6倍，更优选地为3倍-5倍。

6.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中加热的温度为约60-100℃，优选地为90℃。

7.如权利要求4所述的方法，其中，步骤(2)中析晶后，进一步地包括，析出的晶体过滤后用少量正己烷，或异丙醚，或甲基叔丁基醚淋洗，洗去残留的N，N-二甲基甲酰胺；然后干燥，干燥时采用真空干燥，干燥温度为60-80℃。

8.含有如1-3中任意一项所述晶型D的药用组合物，它含有药理学上有效量的安立生坦晶型D和一种或多种的药物赋形剂。

9.如权利要求5所述的药用组合物，其中，所述药理学上有效量为2.5-20mg安立生坦晶型D。

10.权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药用组合物可制备成片剂或胶囊。