SA04250117B1 - بلورة لمشتق بنزيميد ازول وعملية لانتاجها - Google Patents
بلورة لمشتق بنزيميد ازول وعملية لانتاجها Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250117B1 SA04250117B1 SA4250117A SA04250117A SA04250117B1 SA 04250117 B1 SA04250117 B1 SA 04250117B1 SA 4250117 A SA4250117 A SA 4250117A SA 04250117 A SA04250117 A SA 04250117A SA 04250117 B1 SA04250117 B1 SA 04250117B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- crystal
- methyl
- ylthio
- benzimidazol
- methylbenzothiophen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 330
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- YSOMBHFITHOMPW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=C1C(C)=CC=C2 YSOMBHFITHOMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 57
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 57
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000008710 crystal-8 Substances 0.000 claims description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940119334 Chymase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 208000025247 virus-associated trichodysplasia spinulosa Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 34
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 23
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio Chemical group 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 5
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- QQXDGTOZJWCULU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=C2C(CN3C4=CC=CC=C4N=C3SC(CC)C(O)=O)=CSC2=C1 QQXDGTOZJWCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKYLROBYNJXGCK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]sulfanylbutanoic acid;propan-1-ol Chemical compound CCCO.OC(=O)CCCSC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=C1C(C)=CC=C2 VKYLROBYNJXGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 2
- PZWOOKVGCGXWPF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]sulfanylbutanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCCSC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=C1C(C)=CC=C2 PZWOOKVGCGXWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPKWIZPGQZKQKY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=CS2 RPKWIZPGQZKQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical class COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008414 cartilage metabolism Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- RRLWYLINGKISHN-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanol Chemical compound CCOCO RRLWYLINGKISHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000020610 powder formula Nutrition 0.000 description 2
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- UPEXYOLBKJJGQS-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(CBr)=CS2 UPEXYOLBKJJGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZBXUDPQJLMIK-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-1-ol;pentan-1-ol Chemical compound CCCCCO.CC(C)CCO ZAZBXUDPQJLMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJAODLSWQIZWDV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC2=C1C(CN1C(SCCCC(O)=O)=NC3=CC=CC=C13)=CS2.CO Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(CN1C(SCCCC(O)=O)=NC3=CC=CC=C13)=CS2.CO WJAODLSWQIZWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100156339 Caenorhabditis elegans vit-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 1
- 241000917703 Leia Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- CVGQUKUIXSVLOO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(O)=O.CC(C)CC(C)=O CVGQUKUIXSVLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- BWRHOYDPVJPXMF-UHFFFAOYSA-N cis-Caran Natural products C1C(C)CCC2C(C)(C)C12 BWRHOYDPVJPXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- RUSXXJKVMARGOF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;heptane Chemical compound C1CCCCC1.CCCCCCC RUSXXJKVMARGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- VDJLAVONBBLJBJ-UHFFFAOYSA-N ethanol 4-[1-[(4-methyl-1-benzothiophen-3-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCO.OC(=O)CCCSC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=C1C(C)=CC=C2 VDJLAVONBBLJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UOQLRPOSYVIOST-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(SCCCC(=O)OC)=NC2=C1 UOQLRPOSYVIOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N toluene;1,2-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1C FHYUCVWDMABHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بتوفير صور بلورية مختلفة ل : 4-(l-((4-methylbenzohophen-3-yl)methyl)benzimidaol-2-ylthio)butanoicacidمن مذيب، وبعملية لإنتاجها.
Description
—_— Y _ ? بلورة لمشتق بنزيميدازول وعملية لإنتاجها
Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same الوصف الكامل خلفية الاختراع ا 3 يتعلق الاختراع الحالي ببلورة ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid وعملية لإنتاجها وتركيبة صيدلانية تحتوي عليها. ويكون لهذا المركب فعالية مثبطة لل chymase في inflammatory الجسم الحي ويمكن استخدامه في الوقاية و/أو العلاج من الأمراض الإلتهابية ٠ diseases أو أمراض الحساسية allergic diseases allergic أو امراض الجهاز التنفسي bone أو العظام circulatory diseases أو أمراض الجهاز الدوري respiratory tract diseases و/أو الأمراض الغضروفية الأيضية cartilage metabolic diseases . وعندما يكون لمركب معين نوعين أو أكثر من الصور البلورية؛ فإن هذه الصور البلورية ٠ المختلفة تتم الإشارة إليها كصور متعددة الشكل البلوري. فعلى سبيل المثال؛ يصسف منشور البراءة اليابانية التى لم تفحص ((Kokai) رقم 77719860 - 17 أن لنوعين من الصور البلورية ل prazosin hydrochloride مظاهر ثبات مختلفة وتمارس تأثيراً على نتائج ثبات التخزين على المدى الطويل. ويصف أيضاً منشور البراءة اليابانية التى لم تفحص Kokai) ) رقم 1718176 - 4 صورة بلورية معينة بين صور بلورية مختلفة ل prazosin hydrochloride تعتبر مفيدة ١ بسبب احتجاز خواص طبيعية معينة أثناء التخزين أو تحت ظروف التصنيع.
Y —_— — ic إنتاج مادة عقار cols يفضل بالنسبة لعملية ثبات التخزين والتحكم في إنتاج مادة العقار 3 والتركيبة الصيدلانية الحصول على مادة العقار في صورة بلورة. وفي حالة استخدام مركب له صورتين بلورتين أو أكثر كدواء؛ فإن الخواص الفسيولوجية الكيميائية مثل نقطة الانصهار والذوبانية والثبات والحركيات الدوائية Jie الامتصاصية والأيض نْْ o والافراز تختلف بكل بلورة؛ وبالتالي فإن الخواص البيولوجية مثل مظهر فعالية العقار تختللف أحياناً. ولضمان أن يكون للدواء الناتج خواص الثبات المذكورة سابقاً؛ فإن الأمر يتطلب غالباً إنتاج مادة عقار لها صورة بلورية معينة. ويعتبر من المهم أيضاً في عملية إنتاج مادة الدواء ترسيب الصورة البلورية في عملية التبلور بحيث يتم الحفاظ على الناتج وعلى مظهر النقاء. ويستحيل توقع وجود تعدد للشكل البلوري بتركيبة المركب؛ ويعتبر من المهم إيجاد صورة ٠٠١ بلورية عند تطوير الدواء. ومثلما تم الوصف في الطلب الدولي رقم ٠0/074489 والطلب الدولي رقم ١1/577491 ؛ يعتبر معلوماً أن ل : -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 4-1 الممثل بالصيغة (1) التالية تأثير لتثبيط الكيماز. vo [الصيغة الكيميائية 1]:
- NN CO,H يوهلا CI ) 9 or ومع ذلك؛ لا يوجد أي وصف عن البلُورة أو تعدد الشكل البلوري في المراجع السابقة ويعتبر chymase أحد الأنزيمات البروتينية المتعادلة الموجودة في حبيبات الخلايا البدينة وله علاقة وثيقة بتفاعلات حيوية مختلفة مرتبطة بالخلايا البدينة. ولقد تمت الإفادة عن تأثيرات مختلفة مثل م تفكيك الحبيبات من الخلايا البدنية؛ وتنشيط (IL-1B) 8 - ١ - Interleukin وتنشيط proteinases المنبت؛ وتحلل fibronectin ؛ و«عع118ه»_النوع «IV وتعجيل إنبعاث تحول عامل (IGF-B) 8 - sail « وتنشيط المادة polypeptide s P المعوي الفعال في العمق (VIP) وتأثير التحويل من الموتر الوعائي (Ang I) إلى «(Ang ID) وتأثير تحويل Endothelin . وكما يتضح من الوصف السابق؛ يعتبر مثبط الفعالية ضد chymase مفيداً في الوقاية و/أو العلاج من امراض ٠ الجهاز التنفسي Jia respiratory tract diseases الربو الشعبي bronchial asthma وأمراض الإلتهابات inflammatory و/أو الحساسية allergic مثل التهاب aN التحسسي allergic rhinitis والإلتهاب الجلدي التحسسي atopic dermatitis والأرتكاريا urticaria وأمراض الجهاز الدوري circulatory diseases مثل الآفة العرقية المتصلبة sclerosing vascular lesion وتضيق الأوعية الداخلية intravascular stricture واضطرابات الدورة الدموية Vo المحيطية peripheral circulatory disturbance والقصور الكلروي renal insufficiency والقصور القلبي cardiac insufficiency وأمراض العظام bone و/أو sa) الغضروفي (Jie cartilage metabolism الروماتزم rheumatism والالتهاب العظمي المفصلي osteoarthritis
_ م — الوصف العام Cpa ٠ ٠ 3 Judy هدف الاختراع الحالي في توفير بلورة : 1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid -4 أو ذوابة منها. ~ 3 ويتمثل هدف آخر للاختراع الحالي في توفير عملية لإنتاج بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid أو ذوابة منها. ويتمثئل هدف AT أيضاً للاختراع الحالي في توفير الوقاية و/أو العلاج من الأمراض الإلتهابية inflammatory diseases وأمراض الحساسية allergic diseases allergic وامراض الجهاز ٠ - التنفسي respiratory tract diseases وأمراض الجهاز الدوري circulatory diseases وأمراض العظام bone و/أو الأمراض الغضروفية الأيضية cartilage metabolic diseases ¢ التى يكون لها فعالية مثبطة لل chymase . ولقد قام المخترعون الحاليون بالدراسة بشكل مركز واكتشفوا وجود أربعة أنواع من الصور البلورية ووجود خمسة أنواع من الذوابات كبلورات في : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Vo ويتم علاوة على ذلك ملاءمة أي بلورات للاستخدام كمادة عقار أو مركب إنتاجي وسيط لتركيبة صيدلانية للاختراع الحالي؛ وبالتالي تم استكمال الاختراع الحالي.
ويوفر الاختراع الحالي )١( بلورة ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid أو ذوابة منها. . 2 نََ ويوفر الاختراع الحالي (Y) Lad بلورة ل : . | 3 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ (البلورة ه)؛ التى تنتج نموذج حيود أشعة سينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس Y ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 9,0 و8,7١ 65 Ye, 08,Y 5 VT, و77,7 YY, أي (©) بورة ل F] 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (البلورة ه)؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعلياً في شكل رقم .)١( J 7 . ٠ ويوفر الاختراع الحالي Lead (4) بلورة ل : 3 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (البلورة 8)؛ التي تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس LB تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً ١ر6١ VAT, IVY, و77,7 و78 YET و ارا أي )0( 3 ْ بلورة ل: 3 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠٠ (البلورة 8)؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعليا في شكل رقم (7).
د ويوفر الاختراع الحالي أيضاً )1( بلورة ل :
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (البلورة 0)؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 6 وه ولارة YT 5 YY,Y 5 ١ و80 1ء أي (V) بلورة ل : 5 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ (البلورة 0)؛ التي تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعلياً في شكل رقم (3). و2 5 ويوفر الاختراع الحالي (A) Lad بلورة ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (البلورة 8)؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس ١ ثيتا ٠ .تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً Tait 1805 VAS TE و 7,9 و71 YEN STYLES أي (9) بلورة ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (البلورة 8( ؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعلياً في شكل رقم (4). ويوفر الاختراع الحالي أيضاً )٠١( : ((4-methylbenzothiophen-3-ylmethyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid hydrate ٠ 1(-4 (ُورة هيدرات hydrate crystal )؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس 7 ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً Ye 10,A510,Y 5 ٠١١7 YY وا و Yor أي )١١( بلورة hydrate :
م - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (بلورة هيدرات Se ( hydrate crystal تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعلياً في شكل رقم )0( ويوفر الاختراع الحالي (VY) Lad 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ° methanolate : (بلورة methanolate crystal )؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس Y ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً YA و7,4١ و,17 و 5,0" روخم أي (١ بلورة methanolate crystal : sod) 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ methanolate crystal )؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعلياً في شكل رقم (3). ويوفر الاختراع الحالي )١6( Lad : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ethanolate Vo (بلورة ethanolate crystal ethanolate )؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 1,8 و17,1 و17,7 و4 و١٠ 77,1 و4 ,هت أي (Vo) بلورة ethanolate crystal ethanolated : ض ١١
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid a a . 5 . (بلورة ethanolate crystal ethanolate )؛ التى تنتج نموذج الحيود بالاشعة السينية لمسحوق المبين فعليا في شكل رقم .)١( ويوفر الاختراع الحالي )١١( Lad : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1- ° propanolate & (بلورة ¢(1-propanolate التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً VY, 50,0 5 VY و٠٠ و74 و YO, أي (VY) : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1- ٠١ propanolate z + . . : 2 (بلورة ¢(1-propanolate التى تنتج نموذج الحيود بالاشعة السينية لمسحوق المبين فعليا في شكل رقم (4). . 7 2 ويوفر الاختراع الحالي أيضا (VA) بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 2- Vo propanolate Yyyva
- ١١ ؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند (2-propanolate (بلورة YYV وار Ye) 5 و17,1 ١7, و VA زوايا إنعكاس 7 ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً : ل 2-propanolate بلورة (V9) أي Yo,Y 5 YE, 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3 -y)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid . . 5 التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق المبين فعليا في شكل ¢(2-propanolate (بلورة ٠ .)4( رقم 2 . بلورة ل (Yr) Lad ويوفر الاختراع الحالي (بلورة 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ١757و و1447 و1788 171١1 م)؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريباً : والالا و١8لاسم ”في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء؛ أي (1؟) بلورة ل ١7١4و ٠ (بلورة 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid في طيف امتصاص الأشعة تحت .)٠١( ه)؛ التى تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم . potassium bromide الحمراء في بلورة ل (VY) ويوفر الاختراع الحالي أيضاً (بلُورة 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ~~ Ve
YOY 5 8)؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريباً 1717 و1701 و1790 potassium و68 و774اسم '_ في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في ١10١و ١"7١الو بلورة ل: (YY) أي « bromide
١١ - - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (بلورة 8)؛ التى تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم )11( في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide . . 5 ويوفر الاختراع الحالي أيضا (YE) بلورة ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ (بلورة 0)؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريباً 1707 و1441 و1787 و971١ و745١ و16١١ و 115 و VET سم ”في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide ¢ أي 55h (Yo) ل :
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (بلورة 0)ء التى تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم (VY) في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في ٠ potassium bromide . 5 ويوفر الاختراع الحالي أيضا (YY) بلورة ل : ssl) 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 8)؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريباً 17176 و1747 و1771 و196١ و44١١ و11لا و7؛لاسم '_في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide : أي (YY) بلُورة ل :
١١7 - - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (بلورة o(E التى تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم (VF) في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide + 0 ويوفر الاختراع الحالي (YA) Lad بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid hydrate © (بلورة هيدرات hydrate crystal ( ؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ Lied تقريبياً و١٠19 و788١ و748١ و1144 و70 و1؟لاسم 3 طيف امتصاص A iY) تحت الحمراء في potassium bromide ¢ أي (Y9) بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid hydrate ye (بلورة هيدرات ٠ ( hydrate crystal التى تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم ) VE ( في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide . . 5 ويوفر الاختراع الحالي (Ve) Lad بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid methanolate Vo (بلورة methanolate crystal )؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريباً YYYA و1444 و1700 و1190 و1078 و14 Tau EAS في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide ¢ أي )*( بلورة methanolate crystal ل :
دس - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (بأورة Allo methanolate crystal تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم )0 0( في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide . ويوفر الاختراع الحالي أيضاً (YY) بلورة ethanolate crystal ethanolate ل: 8 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid | (بلورة ethanolate crystal ethanolate )؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريباً EEE, 54 1 و79 و134١ و47١٠ E15 VIT5 ا في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide ¢ أي 9( بلورة ethanolate crystal ethanolate ل 8 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠٠ (بلورة ethanolate crystal ethanolate ¢ التى تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم (V1) طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في ٠ potassium bromide و 5 ويوفر الاختراع الحالي (VE) Lad بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1- propanolate \o 5 . (بلورة ¢(1-propanolate التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريبا ١777 و444١ و7*7٠١و*؟٠١او4ا34و14لاو؛؛ ادا في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في ض potassium bromide ¢ أي (Yo) بلورة 1-propanolate ل : Yyyva
- 6 - َ 2 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (بلورة Al) ¢(1-propanolate تنتج نموذج الامتصاص المبين في شكل رقم (VY) في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide . z c 2 . ويوفر الاختراع الحالي (V1) Lad بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 2- ° propanolate J . . 2 (بلورة ¢(2-propanolate التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريبا ١١797 و444١ و796١ و98١١ و07 و1156 و4؛اسم '_ في طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء في £ 2 potassium bromide » أي (YY) بلورة 2-propanolate ل : $ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ )5% 2-5 (propanolate ‘ التى تنتج z J gad الامتصاص المبين في شكل رقم A) \ ( في طيف امقتصاص الأشعة تحت الحمراء في potassium bromide . وتشتمل الأمثلة المحددة للصورة البلورية للاختراع الحالي على: (YA) ذوابة 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Vo hydrate (4) ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid methanolate (£+) ل :
ا — Vo - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ethanolate (£1) | ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1-propanolate )47( ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ° 2-propanolate (£Y) ل 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ويوفر الاختراع الحالي أيضاً: مه 3 ) 4 عملية zy البلورة B التى تتضمن إجراء تبلور مبرد من محلول ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid, and ١ acetic acid, tetrahydrofuran, methanol, 2-butanone وماء؛ أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختارة منها؛ 2 3 3 to ) ( عملية لإنتاج البلورة B التى تتضمن إضافة مقدار صغير من البلورة 8 كبلورة لبدء التبلور في عملية تبلور مبرد من محلول لل 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid, and Vo acetic acid, tetrahydrofuran, methanol, 2-butanone افص
وماء؛ أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختارة منها؛ 3 3 3 ) 2 ( عملية لإنتاج البلورة ND تتضمن إضافة مقدار صغير من Db sll كبلورة ead التبلور في عملية تبلور مبرد من محلول ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid, and acetic acid, tetrahydrofuran, methanol, 2-butanone ° وماء؛ أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختارة منها؛ a V) £ ( عملية لإنتاج البلورة 0 التى تتضمن إجرا ع تبلور بإضافة ماء كمذيب ضعيف إلى محلول acetic acid ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 3 “ A) ١ ¢ ( عملية لإنتاج البلورة 0 التى تتضمن إجراء تبلور بإضافة هيدروكربونات غير قطبية كمذيب ضعيف إلى محلول acetic acid ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 3 2 )£4( عملية لإنتاج البلورة 0 طبقا ل ($A) حيث تكون الهيدروكربونات غير القطبية عبارة عن pentane أو hexane أو cyclohexane أو heptane أو مذيب مخلوط من نوعين أو \o أكثر مختار منها ¢ 3 zy alec (° ٠ ) البلورة «B التى تتضمن إجراء تبلور متعادل بإضافة حمض إلى محلول ملح معدني قلوية ل : Yyva
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid وماء؛ tetrahydrofuran s و 2-butanone s ٠» methanol ¢ أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها في حين يتم الحفاظ عليه عند درجة حرارة حوالي ٠٠0 مئوية أو أكثر؛ 3 51١ ) ( عملية zy بلورة الهيدرات 6 التى تتضمن إجرا ءِ تبلور ل: #-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ° —¢¢ 2-butanone s « methanol 5 ¢ tetrahydrofuran ؛ أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها في حين يتم الحفاظ عليه عند درجة حرارة حوالي 4٠0 مئوية أو أكثر؛ d & dle (oY) لإنتاج البلورة 1 تتضمن تجفيف بلورة هيدرات hydrate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid (0F) | ٠ عملية لإنتاج بلورة methanolate crystal © تتضمن إجراء تبلور مبرد من محلول ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ومذيب يحتوي على methanol كمكون رئيسي؛ ٠ 3 2 £ (o£) عملية لإنتاج بلورة methanolate crystal ؛ تتضمن تلامس methanol مع بلورة E أو 3 بلورة هيدرات hydrate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Vo ¢ أو خليط منهما.
١ A — _ a (ee ) عملية لإنتاج بلورة ethanolate crystal ethanolate ¢ تتضمن إجراء تبلور مبرد من محلول ل : : -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1(-4 ومذيب يحتوي على ethanol كمكون رئيسي؛ 2 # ء © )07( عملية لإنتاج بلورة crystal 20608001801 ؛ تتضمن تلامس ethanol مع البلورة 5 او 3 بلورة هيدرات hydrate crystal — -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1(-4 أو خليط منهما. 3 Ake (V) لإنتاج بلورة 100008801216 تتضمن إجراء تبلور مبرد من محلول ل : -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid- ٠ 1(-4 ¢ ومذيب يحتوي على L-propanol كمكون رئيسي؛ d 3 - . (0A) عملية لإنتاج بلورة 1-propanolate ؛ تتضمن تلامس T-propanol مع البلورة E او بلورة هيدرات hydrate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid أو خليط \o . منهما ¢ - 3 )04( عملية لإنتاج 2-propanolate 55k ؛ تتضمن إجراء تبلور مبرد من محلول ل :
١ - - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ومذيب يحتوي على 2-propanol كمكون رئيسي؛ )14( عملية لإنتاج بلورة 2-propanolate ؛ تتضمن تلامس 2-propanol مع البُُورة JE بلورة هيدرات hydrate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ~~ ¢ أو خليط منهما؛
(UY) عملية لإنتاج البلورة 0 تتضمن تعليق ل : «4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid أو ذوابة منه؛ أو بلورة مخلوطة من نوعين أو أكثر مختارة منها في methyl J acetic acid acetate ٠١ أو ethyl acetate أو propyl acetate أو isopropyl acetate أو butyl acetate أو 4-methyl-2-pentanone أو 2-butanone أو acetone أو tetrahydrofuran أو acetonitrile أو hexane أو cyclohexane أو heptane أو toluene أو xylene أو methanol أو ethanol أو 1-propanol أو 2-propanol أو ماء أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. :20 2 ¢ ويوفر الاختراع الحالي أيضاً (17) تركيبة صيدلانية تتضمن بلورة لأي من الصور البلورية من )١( ٠ إلى (YY) أو dads من نوعين أو أكثر مختار منها كمكونات صيدلانية فعالة. ويوفر الاختراع الحالي Lind )17( مثبط لل chymase يتضمن بلُورة لأي من الصور البلورية من )١( إلى (YY) خليط من نوعين أو أكثر مختار منها كمكون فعال. ض
- ولا ويوفر الاختراع الحالي Lad )16( الوقاية و/أو العلاج من الأمراض الإلتهابية inflammatory diseases أو أمراض الحساسية allergic diseases allergic أو امراض الجهاز التنفسي respiratory tract diseases أو أمراض الجهاز الدوري circulatory diseases و/أو أمراض العظام bone والأمراض الغضروفية الأيضية cartilage metabolic diseases ¢ التى تتضمن 3 - بي £ £ 3
٠ بلورة لأي من الصور البلورية من )١( إلى (FV) خليط من نوعين أو أكثر مختار منها كمكون فعال. ْ شرح مختصر للرسومات 0 4 ,» بن بن 3 شكل رقم ) ١ ( : رسم بياني يوضح حيود الاشعة السينية للبلورة A للاختراع الحالي .
2 شكل رقم (7): رسم بياني يوضح حيود الأشعة السينية للبلورة B للاختراع الحالي. $ شكل رقم (7): رسم بياني يوضح حيود الأشعة السينية للبلورة 0 للاختراع الحالي. 2 شكل رقم (4): رسم بياني يوضح حيود الأشعة السينية للبلورة E للاختراع الحالي. ب مي شكل رقم (*©): رسم بياني يوضح حيود الأشفعة السينية لبلورة هيدرات hydrate crystal للاختراع الحالي. | : 2 شكل رقم ) ( : رسم (So يوضح حيود الأشعة السينية لبلورة methanolate crystal للاختراع Vo الحالي . شكل رقم (7) : رسم (Sh يوضح حيود الأشعة السينية لبلورة ethanolate crystal ethanolate للاختراع الحالي. شكل رقم (48): رسم بياني يوضح حيود الأشعة السينية لبلورة 1-propanolate للاختراع الحالي. طفق
- ١ للاخترا 2 الحالي 2-propanolate رسم بياني يوضح حيود الأشعة السينية لبلورة : ( q ) شكل رقم للاختراع A رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء للبلُورة :)٠١( شكل رقم الحالي. للاختراع B رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء للبأورة :)١١( شكل رقم الحالي. ٠ للاختراع D رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء للبأورة :)١7( شكل رقم الحالي. للاختراع E رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء للبلورة :)١( شكل رقم الحالي. رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء لبلُورة هيدرات (VE) شكل رقم ٠ للاختراع الحالي. hydrate crystal رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء لبلورة :)١١( شكل رقم للاختراع الحالي. methanolate crystal ethanolate شكل رقم )17( رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء لبلُورة الحالي. gl 533 ethanolate crystal م رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء لبلورة :)١7( شكل رقم للاختراع الحالي. 1 -propanolate
YYVY
اا
شكل رقم (VA) رسم بياني يوضح طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء لبلُورة
2-propanolate للاختراع الحالي.
الوصف التفصيلى
يتم تمييز بلورة الاختراع الحالي بنموذج لحيود الأشعة السينية لمسحوق و/أو بقمة امتصاص م للأشعة تحت الحمراء في potassium bromide وما شابه ذلك. وتنتج تلك البلورات نموذج مميز
لحيود الأشعة السينية بالمسحوق (XRD) وتكون لكل بلورة قيمة محددة مقدارها 7 ثيتا. وتتتج
تلك البلورات أيضاً نموذج امتصاص معين في قياس الشدة النسبية لأجزاء الطيف (IR)
وتنتج البلُورة A للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنمكاس ؟
ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 4,٠ و16,7 51,65 YT TF YT 04, Y وبشكل ٠ محدد clan تنتج حيود للأشعة السينية بالمسحوق لها قمة مميزة مبينة في الجدول رقم )1( (أنظر
شكل رقم .)١ وفي شدة نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق في الجدول؛ تدل Ing على شدة
للقمة التى يكون لها أكبر شدة لكل chal وتدل 1 على الشدة لكل قمة. ويمكن لقيمة ال Y ثيتا
لنموذج الحيود للأشعة السينية بالمسحوق أن تختلف بحوالي ١,5 درجة تقريباً بحالة العينات
وظروف القياس. وبسبب خواص بيانات نموذج حيود الأشعة السينية بالمسحوق؛ يكون النموذج ١ _العام هاماً في تحديد الصورة البلورية. وحيث (Say للشدة النسبية أن تختلف بشكل طفيف باتجاه
نمو البلورات؛ وحجم الجسيمات؛ وظروف القياسء فلا ينبغي فهم ذلك بشكل صارم.
[الجدول رقم ]١ A زاوية الحيود (BEY) بالدرجات) الشدة (1/ )٠٠١ * Lax : . % “ “ - وتنتج البلورة 3 للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس ١ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 1ر4١ و/ا,/١1 و14,1 5 YF و7,8 5 YT YE,F وبشكل محدد جداً؛ تنتج نموذج حيود للأشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في الجدول رقم )١( 6 (أنظر شكل رقم .)١ [الجدول رقم ؟] B زاوية الحيود )¥ (LS بالدرجات) الشدة [T) .يمآ * (Yor سف ا
وتنتج D500 £1530 الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 1Y 5 VTA ١١4 و77,4 و17,5 Y0,05 وبشكل محدد جداً؛ تنتج نموذج حيود للأشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في الجدول رقم (©) (أنظر شكل رقم “). ° [الجدول رقم ]٠ D زاوية الحيود ) Y ثيتاء بالدرجات) الشدة )1/ ١ ve #* Inax ( 3 . وتنتج البلورة 8 للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً TVET Y0,05Y 0,65 9,15 LA ١7,4 وا؛ وبشكل محدد جداً؛ تنتج نموذج حيود للأشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة Asal) في الجدول رقم )£( (أنظر شكل رقم 4).
[الجدول رقم 4] E زاوية الحيود ) 7 ثيتاء بالدرجات) dal (1/ مص ¥ ١ ve ( الس ey ٠ 2 وتنتج بلورة hydrate للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً ٠٠١7 و8,7١ و8١ و YEX SYP 5 1٠.١ و١,78؛ وبشكل محدد chan تنتج نموذج حيود للأشعة السينية © بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في الجدول رقم )0( (أنظر شكل رقم 0( [الجدول رقم 0[ hydrate زاوية الحيود (SY) بالدرجات) ٠ الشدة (1/ (Yor * Imax
-؟؟ ا d للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا methanolate وتنتج بلورة وبشكل محدد Yo Ag Yo و*, \Y , Ys YY, ¢ و Y,A إنعكاس ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً )6( جداً؛ تنتج نموذج حيود للأشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في الجدول رقم
(أنظر شكل رقم 1). [الجدول رقم +] methanolate ا زاوية الحيود ) Y ثيتاء بالدرجات) الشدة )1/ 187 ¥ ١ ve ( اا ااا ٠. 3 £ وتنتج بلورة ethanolate للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس Y ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً VA و7,1١ و17 و4١١٠ و1ر١٠ و,77 و4" 0,0( وبشكل محدد chan تنتج نموذج حيود للأُشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في الجدول رقم (V) (أنظر شكل رقم ).
Y 7 — _ [الجدول رقم [V i ethanolate زاوية الحيود ) Y ثيتاء بالدرجات) الشدة )1/ ص * ٠١١ ( ٠ 3 بن وتنتج بلورة 1-propanolate للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس Y ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً VY را رالا رقا و7 رد وبشكل محدد جداً؛ تنتج نموذج حيود للأشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في م الجدول رقم (A) (أنظر شكل رقم (A [الجدول رقم [A 1-propanolate زاوية الحيود ) ١ ثيتاء بالدرجات) ve ¥ Imax /1) dad) 3 ( لاا ااا
Y A — _ 3 وتنتج بلورة 2-propanolate للاختراع الحالي نموذج لحيود الأشعة السينية بالمسحوق عند زوايا إنعكاس Y ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً VA و ١7.١ و1151 و١ر١٠ YE YY YT (YOY وبشكل محدد جداً؛ تنتج نموذج حيود للأُشعة السينية بالمسحوق له القمة المميزة المبينة في الجدول رقم )9( (أنظر شكل رقم 4). ° [الجدول رقم 4] 2-propanolate زاوية الحيود ( " (lid بالدرجات) الشدة (1/ .يمآ * )٠٠١ ع £ 3 وبقياس الشدة النسبية لأجزاء الطيف بالأشعة تحت الحمراء؛ يكون للبلورة A للاختراع الحالي " add عند اعداد موجية تبلغ تقريباً 191١ و1447 و1788 و1797 و1704 SYN اسم" (أنظر شكل رقم .)٠١ 4 = ٠ ويكون للبلورة B للاختراع الحالي قمم عند اعداد موجية تبلغ تقريبا 1716 و1701 و790١ و757١ و1707 و151١ و7618 Tan VEY (أنظر شكل رقم .)١١ ] 2 ويكون للبلورة 0 للاختراع الحالي قمم عند اعداد موجية تبلغ تقريبا 17607 و1441 5 YAY و771١ و1748 و197١ و7113 VETS سم ' (أنظر شكل رقم AVY
Ya — _ 3 2 ويكون للبلورة 5 للاختراع الحالي قمم عند اعداد موجية تبلغ تقريبا 17136 و1781 و١77١ و197١ و44١١ و11 و17 Tau (أنظر شكل رقم (VF z . d ’ ويكون لبلورة hydrate للاختراع الحالي قمم عند اعداد موجية تبلغ تقريبا ١706 و١٠٠١ و788١ ١7 EAS و194١ و70 VETS سم ' (أنظر شكل رقم (VE ل . z © ويكون لبلورة methanolate للاختراع الحالي add عند اعداد موجية تبلغ تقريبا VEEL 5 ١7774 و786١ و1196 و038٠ و7614 و40 Tan (أنظر شكل رقم .)١١ z . 3 ويكون لبلورة ethanolate للاختراع الحالي قمم عند اعداد موجية تبلغ تقريبا 4 ١77 و444٠ و786١ و1194 و47١٠ و7156 Tan VET (أنظر شكل رقم .)١١ 2 . 2 ويكون لبلورة 1-propanolate للاختراع الحالي aed عند اعداد موجية تبلغ تقريبا ١777 و444١ AVE ١١18و ١787و ٠ و14لا Taw VEE (أنظر شكل رقم (VY 3 . 2 ويكون لبلورة 2-propanolate للاختراع الحالي قمم عند اعداد موجية تبلغ تقريبا ١777 و444٠ و786١ و98١١ و07 و1156 5 Taw VEE (أنظر شكل رقم (VA ويمكن للعدد الموجي للاختراع الحالي بواسطة قياس الشدة النسبية لأجزاء الطيف بالأشعة تحت الحمراء أن يختلف بحوالي *سم ” تقريباً بحسب ظروف القياس Alla العينات وما شابه ذلك. 3 . Vo ويمكن الحصول على بلورة الاختراع الحالي بعمليات مختلفة ويتم Lad بعد بيان أمثلتها النمطية. ويمكن تخليق مركب الاختراع الحالي الذي يكون عبارة عن : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid
اد
بواسطة العمليات المذكورة في الطلب الدولي رقم ٠0/079497 أو الطلب الدولي رقم
: فعلى سبيل المثال؛ يتم إخضاع . ١1/97795١
3-bromomethyl-4-methylbenzothiophene and methyl 4-(benzimidazol-2-ylthio)butanoate
لتفاعل إقتران في مذيب هيدروكربوني toluene Jie في وجود مادة قلوية مثل tertiary amine
° للحصول على :
.methyl(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoate ويتم
عمل تحلل بالماء للمركب الناتج بواسطة محلول (Se sodium hydroxide وما شابه ذلك في
: ثم معادلته للحصول على tetrahydrofuran cule
(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)bu- tanoic acid 3 3 - . البلورة AD ويصبح ثبات انواع البلورات الأربعة بأستثناء الذوابة منخفضا بالتتابع من البلورة ٠ a 3
B ثم البلورة A ثم البلورة E في حين تصبح الذوبانية في المذيب مرتفعة في ذلك الترتيب.
ويمكن تشكيل البلورات Dy By A بعملية تبلور مبردة من محلول يستخدم مذيبات مختلفة أو
عملية لإضافة مذيب ضعيف إلى محلول مذيب غني. وتشتمل A Bd المذيب على acetone
isobutyl و acetic acids cumeney ethyl formate 3 formic acid وامصقطاء و anisole s methyl s propyl acetate s butyl acetates ethyl acetates isopropyl acetates acetate ٠٠
l-propanol 5 2-butanol 5 1-butanol 3 t-butylmethyl ethers diethyl ethers acetate
3-methyl-1- 5 2-butanone 3 4-methyl-pentanone 5 1-pentanol و heptane s 2-propanol
1,2- 5 cyclohexane s acetonitrile 5 tetrahydrofuran 3 2-methyl-1-propanol 5 butanol
methanol s pentane s hexane y 2-ethoxyethanol 5 1,4-dioxane 3 dimethoxyethane و
Yyva
١س xylene s toluene 5 tetralin s methylcyclohexane s 2-ethoxymethanol وماء أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. وتشتمل أمثلة المذيب الذي يتم تفضيله من وجهات النظر الاقتصادية والصناعية على propyl acetate 3 ethyl acetate s methyl acetate s acetic acid 4-methyl-2-pentanone 5 butyl acetate 5 isopropyl acetate و ‘acetone 2-butanone xylene y toluene 5 heptane 5 cyclohexane 5 hexane s acetonitrile s tetrahydrofuran y ٠ 2-propanol 5 1-propanol s ethanol s methanol 4 وماء أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. وتشتمل أمثلة المذيب المفضل lia على tetrahydrofuran y acetic acid و 2-butanone s methanol وماء أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. ومثلما يتم الوصف فيما any يلزم تجنب استخدام كحول يحتوي على ثلاثة ذرات كربون أو أقل مثل methanol ٠ أو ethanol أو 1-propanol أو 2-propanol كمذيب رئيسي حيث تكون الكحولات ٍّ ملاءمة للتبلور. وفي الحالة التى يتم فيها الحصول على البلُورة A أو 13 بعملية تبلور مبرد أو عملية إضافة لمذيب ضعيف»؛ يفضل عدم وجود البلورة ([ في : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 6 للاستخدام كمادة خام. وحيث يكون للبلُورة D ذوبائية ضعيفة بشكل شديد في المذيب؛ فإن عملية ذوبائها لا تتطلب مقدار كبير من المذيب ودرجة حرارة مرتفعة فحسب؛ ولكنها تحتاج أيضاً لفترة زمنية طويلة وبالتالي يتم تعجيل تشكيل البلُورة 0 وأيضاً خفض سريع لدرجة حرارة المذيب أثناء ترشيح المادة غير القابلة للذوبان بالحرارة مما يؤدي إلى تعديل تشكيل البلُورة 0. كما يتم أحيانا تعجيل تحويل البلورات A أو 3 التى يتم الحصول عليها للبُورة 10 لتشكيل Sob 7٠ 09
وفي الحالة التى يتم فيها الحصول على البلورة 8 أو 8 بعملية تبلور مبرد أو عملية إضافة لمذيب ضعيف؛ يتم اعتبار النقاء الكيميائي ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid الذي يتم استخدامه كمادة خام هاماً في هذا الخصوص. وفي Ala المادة الخام التى تحتوي علي مقدار ٠ كبير من النواتج الثانوية المنتجة خلال عملية التخليق؛ Jie مادة خام لها نقاء مقداره 790 أو أقل مثلما يتم قياس ذلك بتحليل HPLC يتم بشكل متميز تشكيل البأورة oA وفي حالة المادة الخام التي يكون لها نقاء مرتفع نسبياً ويتم تنقيتها بكروماتوجراف عمود وما شابه ذلك؛ مثل مادة خام لها نقاء مقداره 797 أو أكثر Labia يتم قياس ذلك بتحليل (HPLC يتم بشكل متميز تشكيل البلورة 3 ٠ ويمكن الحصول على مادة بادئة بنقاء عالي نسبياً بواسطة تخليق بدون تشكيل كمية أساسية لنواتج ثانوية؛ ويلي ذلك تنقية بكروماتوجراف عمود أو ما شابه ذلك. وفي الحالة التى يتم فيها الحصول على Ask أو 18 أو 12 بعملية تبلور مبرد أو عملية إضافة مذيب ضعيف؛ لا يتم بطريقة معينة تحديد درجة حرارة المحلول وتكون بشكل مفضل 50 درجة مئوية أو أكثر أو أقل من نقطة غليان المذيب المستخدم. ولا تتم بطريقة معينة تحديد مقدار ١ _المذيب ويكون بشكل مفضل من خمسة أضعاف إلى مائة ضعف؛ ولا يزيد بشكل مفضل عن ٠0 ضعف؛ ولا يزيد بشكل مفضل جداً عن Yo ضعف مقدار المادة الخام. ومثلما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مقدار ١ - ضعف إلى مقدار ١( مل) من المذيب بالاعتماد على ١ جم من المادة الخام. وتشتمل أمثلة المذيب الذي تكون له ذوبائية مرتفعة؛ والذي يتم استخدامه بشكل مفضل بغرض تقليل مقدار المذيب على tetrahydrofuran s acetic acid . ض افد
سس وفي حالة عملية التبلور المبرد للبلُورة أو 8 أو D يكون من المؤثر إضافة بلورة بدء للتبلور لها نفس الصورة البلورية المماثلة للبلّورة المقصودة. ويكون المقدار بشكل عام من حوالي 00 إلى oY وبشكل مفضل من 70.1 إلى 7٠١ بالاعتماد على المادة الخام؛ ويفضل عمل طحن مسبق لبلُورة بدء التبلور. ويلزم أن تكون درجة حرارة المحلول عند الإضافة ea ٠ 520 مشبع فائق للبُورة التى يتم الحصول عليها. ولا تتم بطريقة معينة تحديد ظروف التقليب وطريقة التبريد والزمن المطلوب للتجميع بالترشيح بعد بدء تكوين البلُورة A أو 8 أو 0. وحيث تمارس تلك الظروف أحيانا تأثيراً على الناتج وعلى النقاء الكيميائي وحجم الجسيم وتوزيع حجم جسيم البُورة؛ فإن تلك الظروف يتم توحيدها ووصفها بشكل مفضل طبقاً للأهداف. وفي Alls التجميع بالترشيح؛ يمكن استخدام عملية تقليدية ٠ -_ مثل الترشيح الطبيعي أو الترشيح بالضغط أو الترشيح تحت ضغط مخفض أو الفصل بالطرد المركزي. وفي Alla التجفيف؛ يمكن استخدام عملية تقليدية مثل التجفيف الطبيعي أو التجفيف تحت ضغط مخفض أو التجفيف بالتسخين أو التجفيف بالحرارة تحت ضغط مخفض. ويمكن الحصول على البلورة D بإضافة ماء أو هيدروكربونات غير قطبية كمذيب ضعيف إلى محلول acetic acid ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3 -yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Vo وتشتمل ض أمثلة الهيدروكربونات غير القطبية على heptane cyclohexane 5 hexane s pentane أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. وكلما أرتفعت درجة حرارة محلول acetic acid المستخدمة في إضافة المذيب الضعيف؛ كما كان ذلك أفضل لأنه يمكن خفض مقدار acetic cacid وبذلك يتحّسن الناتج. وعندما يكون مقدار المذيب الضعيف Sin بالاعتماد على acetic acid. ؛ فإن حالة التبلور المبرد تزداد أحياناً وبالتالي لا يمكن تشكيل البلورة 12. ويكون مقدار
دوس -
المذيب الضعيف أكثر من نصف مقدار acetic acid وبشكل مفضل يكون ممائل ل acetic acid أو يزيد عنه؛ برغم أنه يختلف بدرجة حرارة المحلول. ويمكن الحصول على البلورة B بإجراء تبلور متعادل بإضافة حمض إلى محلول ملح معدني قلوي ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ وماء tetrahydrofuran + أو methanol « أو 2-butanone ؛ أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختارة منها في حين يتم الحفاظ على ذلك عند درجة حرارة 50 مئوية أو أكثر. وبشكل مفضل؛ يكون المعدن القلوي عبارة عن sodium أو potassium . ويتم الحصول على الملح المعدني القلوي بتفاعل :
(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ مع عامل قلوي أو تحلل بالماء ل tester (1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid وكحول صغير lower alcohol ويمكن للمحلول المائي أن يحتوي على مذيب عضوي مثل tetrahydrofuran أى methanol أو .2-butanone ويختلف مقدار الماء بالاعتماد على الملح
١ _المعدني القلوي باختلاف نوع ومقدار المذيب العضوي الموجود بالاشتراك؛ ويكون بشكل مفضل من ١ - ضعف إلى -٠١ أضعاف؛ وبشكل مفضل من 7- ضعف إلى 0 - أضعاف مقدار الملح المعدني القلوي لضمان حالة المحلول عند درجة حرارة التعادل. وحيث يتم أحيانا تبلور حمض قوي hydrochloric acid sulfuric acid Jw بتشكيل ملح حمض قوي strong acid Yyyva
©سود (1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ويتم بشكل
مفضل استخدام حمض عضوي acetic acid Jie في التعادل.
وعندما تكون درجة حرارة المحلول للملح أثناء اكتمال التعادل مرتفعة؛ أو تكون بشكل مفضل
حوالي on درجة مئوية أو أكثر؛ فإن البلورة B تتشكل. ومن ناحية أخرى, عندما تكون درجة . ٠ حرارة المحلول منخفضة؛ أو تكون بشكل مفضل حوالي £0 درجة مئوية أو أقل؛ فإن بلُورة
الهيدرات تتشكل. وحيث يكون acetic acid مذيب غني bad فإنه لا يمكن أحياناً الحصول على
البلُورة المقصودة في Alls إضافة acetic acid بمقدار يزيد عن المقدار المطلوب للتعادل
وبالتالي ينبغي إعطاء الاهتمام لذلك.
ويمكن san على البلُورة E بتجفيف بلورة هيدرات hydrate crystal . وفي Ala التجفيف؛ ٠ يمكن استخدام عملية تجفيف تقليدية مثل التجفيف الطبيعي أو التجفيف تحت ضغط مخفض أو
التجفيف بالحرارة أو التجفيف بالحرارة تحت ضغط مخفض. ولتقصير زمن التجفيف؛ يتم بشكل
مفضل استخدام تجفيف تحت ضغط مخفض أو تخفيف بالحرارة تحت ضغط مخفض. 5 et
: التجفيف؛ يوجد خليط لبلورة الهيدرات hydrate crystal والبلورة .E وبناء عليه؛ ينبغي في حالة الحصول على بلُورة الهيدرات اختيار ظروف تجفيف معتدلة مثل ١ التجفيف عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط مخفض في خلال فترة زمنية قصيرة بحيث تتم
فقط إزالة ماء الالتصاق.
ويمكن الحصول على بلورة 2-propanolate y 1-propanolate s ethanolate s methanolate من
محلول مذيب يحتوي على كحوله كمكون رئيسي. وكمذيب؛ يتم غالباً تفضيل مذيب كحولي فقط
ويمكن أن يحتوي على مذيب AT طالما كان Lute غير alcohol الآخر. Lady يتعلق بالكحول © _ الذي يحتوي على ؛ ذرات كربون أو أكثر؛ لم يتم وجود alcoholate مناظرة.
دوس — وعلاوة على ذلك؛ يمكن أيضاً الحصول على بلورات ethanolate s methanolate و-1 2-propanolate 5 propanolate بالتلامس مع البلورة E أو بلورة hydrate أو خليط منهما مع alcohol المناظر. وتشتمل أمثلة معينة للعملية على عملية لتعليق البلورة JE بلورة hydrate أو خليط منهما في alcohol وتقليب المعلق؛ وعملية لتمرير كحول من خلال وعاء مملوء sll JE oo بلورة 6 أو خليط منهما. وحيث تكون البُورة D بلُورة ثابتة؛ فيمكن إنتاجها أيضاً بتعليق البلورة الأخرى؛ (al تكون البلورة A أو البلورة B أو البلورة E أو بلورة هيدرات hydrate crystal أو بلُورة alcohol أو مخلوط بلوري من نوعين أو أكثر مختار منهاء في مذيب وتحويله إلى البورة 1 (يحدث التحول بواسطة المذيب). ٠ وتشتمل أمثلة المذيب المستخدم في التحول إلى البلورة 2 من البلورات الأخرى؛ والذي يتم حدوثه بواسطة المذيب على acetone وعلمقتصة 5 ethyl formate y formic acid s ethanol ethyl acetates isopropyl acetates isobutyl acetates acetic acids cumenes و butyl t-butylmethyl ethers diethyl ether s methyl acetates propyl acetate s acetate 1-5 heptane 3 2-propanol 3 1-propanol s 2-butanol s butanol و 4-methyl- 5 1-pentanol 3-methyl-1-butanol s 2-butanones pentanone \o و tetrahydrofuran 5 2-methyl-1-propanol 2-ethoxyethanol 3 1,4-dioxanes 1,2-dimethoxyethane s cyclohexane s acetonitrile tetralin 3 methylcyclohexane 3 2-ethoxymethanol s methanol s pentane s hexane 5 xylene toluene 4 وماء أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. وعلاوة على ذلك تشتمل أمثلة المذيب الذي يتم تفضيله من وجهات النظر الاقتصادية والصناعية على acetic acid ٠ وعتقائعة butyl acetate 5 isopropyl acetate s propyl acetate s ethyl acetate s methyl و Yyvs hexane s acetonitrile 5 tetrahydrofuran s acetone 5 2-butanone s 4-methyl-2-pentanone و 1-propanol و ethanol methanol و xylene 5 toluene 5 heptane s cyclohexane 4 وماء أو مذيب مخلوط من نوعين أو أكثر مختار منها. وعندما يتم استخدام مذيب 2-propanol مخلط ؛ يفضل التحول في حالة يكون فيها المذيب متوائم. 3 3 من البلورة الأخرى؛ والذي يتم حدوثه D ه ولتقصير الفترة الزمنية المطلوبة للتحول إلى البلورة . 3 3 بواسطة المذيب؛ يكون من المؤثر إضافة البلورة 0 كبلورة لبدء التبلور. ويكون المقدار بشكل 2 من مقد ار البلورة J Yo إلى 7 ٠,١ وبشكل مفضل م ¢ 7 Ye إلى / oe) عام من حوالي = 3 8 الأخرى التى يتم تحولهاء ويفضل الطحن المسبق للبلورة. ويمكن خلط بلورة بدء التبلور مسبقا مع المادة الخام أو إضافتها إلى المعلق لاحقا. 3 3 . وكلما ارتفعت درجة الحرارة أثناء التحول من البلورة الأخرى إلى البلورة ©؛ والذي يتم حدوثه ٠ : بواسطة المذيب؛ كلما ازداد معدل التحول. ولتجنب التحلل ل يتم ¢ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid مئوية أو أقل. ٠٠١ بشكل مفضل ضبط درجة الحرارة على وينبغي وضع مقدار المذيب المستخدم أثناء التحول لضمان حالة التعليق عند درجة حرارة -5 ٠ وبشكل مفضل لا يزيد عن (Caran -٠٠ التحول ¢ ويكون بشكل عام من ؟ - ضعف إلى \o & z مقدار البلورة الأخرى التى يتم تحولها. Cima -7١ ضعف؛ وبشكل مفضل جدا لا يزيد عن ٠ : وإذا كان مقدار المذيب كبيراً وكان مقدار حمض الذي ت 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ي كم . 3 3 z 2 أثناء عملية التبريد إلى درجة D إذابته كبيراً نسبياً؛ فإنه يمكن ترسيب البلورة خلاف البلورة
م - ض حرارة الترشيح حتى إذا كان يتم تحويل البلُورة المترسبة بالكامل إلى البلُورة 0, وبالتالي يمكن ترسيب البلورة D بتقليل معدل التبريد. ومن وجهات النظر المذكورة سابقاء يمكن الحصول على البلورة D بتوحيد درجة حرارة التحول ومقدار المذيب ومعدل التبريد بشكل صحيح. ويفضل التقليب لأن معدل التحول يزداد. وفي حالة الحصول على خليط من نوعين أو أكثر من البلورات كناتج مطلوب؛ فلا يتم إنتاج وخلط البلورات الخاصة بشكل منفصل فحسب؛ ولكن يمكن أيضاً إنتاج الخليط على حدة. وللحصول على خليط بنسبة الخلط المقصودة؛ وينبغي ضبط الظروف بالاعتماد على دراسة تحضيرية مفصلة. وتختلف نسبة الخلط بإختلاف المركب ونسبة البلورات ويمكن حسابها بوسيلة تحليل مثل نموذج حيود الأشعة السينية لمسحوق وطيف امتصاص الأشضعة تحت الحمراء ٠ والتحليل الحراري. وفي تلك الحالة؛ يتم اعتبار أن التحول الذي يحدث بواسطة المذيب يتم إجراؤه بسهولة نسبياً كعملية إنتاجية لأنه يمكن تتابعياً مراقبة نسبة الخلط. وبرغم أنه يمكن تمييز البلورات الخاصة بالاختراع الحالي عن الصورة البلورية الأخرى بنموذج مميز لحيود الأشعة السينية بالمسحوق أو بطيف إمتصاص الأشعة تحت الحمراءء ألا أنه لم يتم عمل إشارة بخصوص نسبة مخالطة الصورة البلورية الأخرى. وعندما يتم استخدام بلورة vo معينة بمفردهاء يمكن السماح بالمخالطة التى لا يمكن كشفها بنموذجها أو طيفها. وعندما يتم استخدام بُورة معينة كمادة عقار col gal فإنها تعد للسماح بتضمين البلورة الأخرى. ويمكن استخدام أي بلورات للاختراع الحالي كمكونات صيدلانية فعالة للدواء. ويمكن استخدام تلك البلورات بمفردها أو استخدامها كخليط لنوعين أو أكثر منها. وفي الاختراع الحالي؛ يكون استخدام بلورة :
4-(1-((4-m=thylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid الإنتاج وللثبات أثناء الإنتاج ولثبات التخزين بالمقارنة sale) أو ذوابتها مفيد للمعالجة ولإمكانية 2 بحالة الاستخدام بدون بلورة. 3 3 كبلورة ثابتة تمتاز بإمكانية إعادة الإنتاج D وبشكل محددء يتم بشكل مفضل استخدام البلورة 3 3 3
E والبلورة 3[ والبلورة A والثبات اثناء الإنتاج وثبات التخزين . ويمكن بسهولة معالجة البلورة °
F] 3 & 3 3 وبلورة 1-propanolate وبلورة ethanolate وبلورة methanolate وبلورة الهيدرات وبلورة بسبب صورها البلورية ويتم بسهولة بذل تأثير التنقية والتجفيف وتكون تلك 2-propanolate البلورات ممتازة أيضاً في ثبات التخزين وتكون مفيدة كمادة خام (مركب وسيط في الإنتاج) ol 3 d 2 $ والبلورة © وبلورة الهيدرات ذوبانية A وعلاوة على ذلك؛ يكون للبلورة .D للتحول إلى البلورة 3 3 2 aris ممتازة في المذيب وامتصاصية ممتازة نسبيا. وحيث تكون البلورة 3 عبارة عن - ٠ الإنتاج والثبات أثناء الإنتاج وثبات التخزين؛ sale) مستقرة؛ فإنها تكون ممتازة في إمكانية 2 2 £ .0 وتكون مفيدة بالتحديد أيضاً كمادة خام (مركب وسيط في الإنتاج) للتحول إلى البلورة : ويمكن للبلورات الخاصة ل أو ذوابة 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid مقبولة صيدلانياً وأن يتم Alda للاختراع الحالي أن تشكل تركيبات صيدلانية مع مواد Leia ١ الإعطاء Jandy إعطائها عن طريق الفم أو عن غير الطريق المعوي بصورة مختلفة للجرعات. عن غير الطريق المعوي على سبيل المثال على طرق الإعطاء في الوريد وتحت الجلد وفي العضل وعبر الجلد وفي الشرج وعبر الأنف وبالتقطير.
وتشتمل صورة الجرعة للتركيبة الصيدلانية على سبيل المثال على الأقراص أو الحبوب أو الحبيبات أو المسحوق أو المحلول أو المعلق أو الشراب أوالكبسولات؛ في حالة الإعطاء عن طريق الفم. وكطريقة لإنتاج القرص؛ (Say تشكيله بتقنيات تقليدية تستخدم مادة حاملة مقبولة Bio Wann سواغ excipient أو مادة رابطة أو مادة مفتتة؛... إلخ. ويمكن أيضاً إنتاج صورة
م الحبة أو الحبيبات أو المسحوق بالطرق التقليدية التى تستخدم سواغ؛.. الخ. بنفس الطريقة مثل القرص. ويمكن إنتاج صورة المحلول أو المعلق أو الشراب بالتقنيات التقلييية التي تستخدم glycerol esters أو alcohols أو ماء أو زيوت نباتية؛.. الخ. ويمكن إنتاج صورة الكبسولة بتعبئة كبسولة مصنوعة من Lal الخ. بحبيبات أو مسحوق أو محلول؛.. الخ. ويمكن بالحقن إعطاء عوامل من بين عوامل الإعطاء عن غير الطريق المعوي في حالة الإعطاء في الوريد أو
تحت الجلد أو في العضل. ويمكن إنتاج حقن بإذابة بلورة ل :
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3 iat benimidazeid pious acid
للاختراع الحالي في محاليل قابلة للذوبان في الماء مثل محلول ملحي فسيولوجي أو محاليل غير
قابلة للذوبان في الماء تتكون من esters عضوية polyethylene J propylene glycol J— glycol أو زيوت نباتية؛.. الخ. ويمكن على سبيل المثال في حالة الإعطاء عبر الجلد استخدام
1o صورة للجرعة كمرهم أو كريم. ويمكن إنتاج المرهم بخلط بورة الاختراع الحالي مع مواد دهنية وزيوت أو فازلينات؛.. الخ؛ ويمكن إنتاج الكريم بخلط مشتق لحمض بنزويك مع مواد استحلاب. وفي حالة الإعطاء عن طريق الشرج. يمكنها أن تكون في صورة تحاميل تستخدم كبسولة رخوة من الجيلاتين؛.. الخ. وفي حالة الإعطاء عبر الجلد؛ ويمكن استخدامها كصيغة تتكون من تركيبة سائلة أو لمسحوق. وكقاعدة لتركيبة سائلة؛ يتم استخهدام ماء أو محلول ملحي ٠ أو محلول phosphate منظم أو محلول acetate منظم ؛ ويمكن أن تحتوي أيضاً على مواد
١ - | - خافضة للتوتر السطحي surfactants أو مضادات للأكسدة antioxidants 4 مواد مبتة of stabilizers مواد حافظة preservatives أو مواد لزجة 160105©5. ويمكن لتركيبة قاعدة المساحيق أن تشتمل على مواد ماصة للماء Jie مركبات بولي أكريلات قابلة للذوبان في الماء بشكل كبير أو cellulose low-alkyl ethers أو polyethylene glycol polyvinyl pyrrolidone أو amylose © أو pullulan ؛.. الخ؛ أو مواد غير ماصة للماء مثل المواد celluloses أو المواد النشوية أو المواد البروتينية أو المواد الصمغية أو vinyl polymers متشابكة. وتكون المواد الماصة للماء هي المفضلة. ويمكن خلط تلك المواد للاستخدام. ويمكن أيضاً إضافة مواد مضادة للأكسدة أو مواد ملونة أو مواد محافظة أو مواد حافظة أو مائعة للعفن.. الخ إلى تركيبة المساحيق. ويمكن إعطاء التركيبة السائلة أو المسحوقة باستخدام جهاز رش. وفي حالة الإعطاء ٠ كقطرة في العين؛ يمكن استخدام قطرة مائية أو غير مائية. وفي حالة قطرة العين Ala) يمكن استخدامها كمذيب أو ماء معقم ونقي أو محلول ملحي فسيولوحي.. الخ. وعندما يتم فقط استخدام الماء المعقم والنقي كمذيب؛ يمكن تكوين قطرة عين مائية معلقة بإضافة معلق مثل مواد خافضة للتوتر السطحي أو مواد لزجة عالية الجزئيات أو قطرة عين قابلة للذوبان بإضافة مواد ذوابة مثل مواد خافضة للتوتر السطحي غير أيونية. وفي قطرة العين غير المائية؛ يمكن تكوين قطرة Vo عين غير مائية معلقة باستخدام مذيبات غير مائية ALE للحقن كمّذيب. وفي Alla الإعطاء من خلال العين بوسائل غير قطرات العين؛ يمكن استخدام صورة للجرعة مثل مراهم العين أو وضع محاليل أو نشر عوامل أو Jad عوامل. وفي Ala الاستنشاق من خلال الأنف أو الفم يتم Loa استتشاق محلول أو معلق يحتوي على البلورات الخاصة ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid للاختر اع © الحالي والسواغ excipient الصيدلاني الذي يتم استخدامه عادة من خلال رش أيروسولي للمادة المستنشقة؛.. الخ. ويمكن أيضاً إعطاء البلورات الخاصة ل : ض ١١
ّ - 47 - : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid
Joo للاختراع الحالي التي تكون في صورة مسحوق جاف من خلال وسيلة أستنشاق؛.. الخ بالرئة مباشرة. ويمكن إذا لزم الأمر إضافة عوامل متساوية التوتر أو مواد حافظة أو محافظة أو الهيدروجيني أو مستحلبات أو مواد مشتتة أو مواد GU عوامل ترطيب أو محاليل منظمة الخ إلى تلك التركيبات. ويمكن إذا لزم الأمر أيضاً تعقيم تلك التركيبات بإضافة مادة dade م coda SVL تعقيم أو الترشيح باستخدام مرشح حاجز للبكتريا أو المعالجة بالحرارة أو المعالجة الخ. وبشكل بديل؛ يمكن إنتاج التركيبة الصلبة الطاهرة التى يمكن استخدامها للإذابة أو التعليق في محلول طاهر مناسب قبل الاستخدام مباشرة. وتختلف جرعة 55h 5 حمض € - )1 = ))£ - ميثيل بنزوثيوفين = 3 = يل) ميثيل) ٠ بنزويميدازول - ؟ - يل ثيو) بيوتانويك للاختراع بالاعتماد على أنواع الأمراض أو طريقة الإعطاء أو الحالة أو السن أو الجنس أو وزن المريضء.. الخ.؛ ولكنها تكون عادة حوالي ١ - 00 مجم/ يوم / الجسم البشري؛ وبشكل مفضل -٠١ 00 مجم/ يوم / الجسم البشري في حالة الإعطاء عن طريق الفم؛ في حين تكون حوالي ٠٠١ m0) مجم/ يوم/ الجسم البشري؛ وبشكل مفضل = fame Yo يوم/ الجسم البشري في Alla الإعطاء في الوريد intravenous ١ أو تحت الجلد subcutaneous أو في العضل intramuscle أو عبر الجلد transdermal أو في الشرج intrarectal أو عبر الأنف transnasal أو بالتقطير instillation أو الاستتشاق -inhalation وعندما يتم استخدام بلورة : طم
اسم
((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1) للاختراع
الحالي في الوقاية؛ فيمكن إعطائها طبقاً للعمليات المعروفة جيداً؛ بالاعتماد على الظروف
الخاصة.
وتشتمل أمثلة الأمراض المقصود الوقاية و/أو العلاج منها بالاختراع الحالي على امراض ٠ الجهاز التنفسي respiratory tract diseases مثل الربو الشعبي bronchial asthma أو الأمراض
Js allergic diseases allergic و/أو أمراض الحساسية inflammatory diseases الإلتهابية
التهاب الأنف التحعسسي allergic rhinitis والإلتهاب الجلدي التحسسي atopic dermatitis
والأرتكاريا urticaria ¢ وأمراض الجهاز الدوري circulatory diseases مثل الآفة العرقية
المتصلبة sclerosing vascular lesion وتضيق الأوعية الداخلية intravascular stricture ٠ واضطراب الدورة الدموية المحيطية والقصور الكلوي renal insufficiency والقصور القلبي
cartilage metabolic و/أو الأمراض الغضروفية الأيضية bone والحظام cardiac insufficiency
65 مثل الروماتزم ا والالتهاب العظمي المفصلي osteoarthritis .
الأمثلة:
سيتم إيضاح عملية لإنتاج بلُورة الاختراع الحالي باستخدام الأمثلة التالية. ومع ذلك؛ فإن مجال ve الاختراع لن يتقيد بأي وسيلة بتلك الأمثلة.
وتم تحليل بلورة الاختراع الحالي تحت الشروط التالية:
شروط لقياس نموذج حيود الأشعة السينية للمسحوق:
الجهاز: 300 RIGAKU ROTAFLEX RU (مقياس حيود الأشعة السينية للمسحوق).
م - مصدر الأشعة السينية: Cuka (لامدا = 1,06)A أنجستروم)؛ on كيلوفولط - 7٠١ ملي ond الفتحة: - .DSI°-SSI°-RSO°. 15mm-graphite monochrometer 0.45mn الطريقة: مسح 20:0 ٠.05 خطوة/ ثائية؛ مدى المسح من © As درجة. شروط لقياس طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء: © الجهاز: HORIBA FT-270 تم قياس طيف امتصاص الأشعة تحت الحمراء بواسطة FT-IR (التحليل: of المسح: 660؛ الكسب: آلي) طبقاً لطريقة .potassium bromide شروط قياس حرارة المسح التفاضلي (DSC) الجهاز: Shimazu ٠ مقياس حرارة المسح التفاضلي: 150-50 ض جهاز التحليل الحراري: TA-50 المرجع: فارغ . سرعة المسح: ٠١ درجات مئوية/ دقيقة أخذ العينات: v0 ثانية ١ الحد العلوي: 7١ درجة مثوية الحد الأدنى: Te درجة مئوية Yyyva
— مج ¢ — الجو : Na» وعاء العينة: ألومنيوم (محكم القفل) مقدار العينة: من ١ إلى 7 مجم é = { م ورغم أنه يمكن تحديد كل بلورة للاختراع الحالي بواسطة «DSC فإن قيمة — DSC تختلف أحيانا باختلاف شروط القياس وشروط العينة ولا يمكن تحديد قيمة ال DSC المبينة في الأمثلة . كقيمة عددية مطلقة. مثال رقم )1( إنتاج البلورة ل : -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1)-4 ثمت إضافة ٠٠ مل ethyl acetate إلى ٠١ جم من : -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1)-4 (بنقا ء: 797 مقاس بتحليل (HPLC وتم بعد التسخين حتى الارتجاع في حمام زيت إنتزاع مادة غير قابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين وتم تأكيد الإذابة بالتسخين حتى الارتجاع مرة ثانية وتم تبريد المحلول عند معدل مقداره حوالي ٠ درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام زيت. ولقد بدء ١ التبلور عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي 980 درجة مئوية. وبعد التبريد حتى ٠١ درجة 8 مثوية؛ ثم تجميع البلورة بالترشيح والتجفيف بعدئذ aad ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠١ . . & & مثوية لمدة ؛ ساعات. ولقد أظهر ال XRD و18 أن البلورة الناتجة هي البلورة A وكان الناتج vo 1 . وكانت درجة حرارة ذروة الإنتصهار Ye مثوية مقاسة بواسطة DSC
— 5 $ — مثال رقم ) (Y : 2 إنتاج البلورة 3 : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة ٠٠١ مل ethyl acetate إلى ٠١ جم من : -((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid oo 1)-4 (بنقاء : 4 مقاس بتحليل (HPLC تمت تنقيتها بكروماتوجرافي عمود وتم بعد التسخين حتى الارتجاع في حمام زيت إنتزاع مادة غير قابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين وتم تأكيد الإذابة بالتسخين حتى الارتجاع مرة ثانية وتم تبريد المحلول عند معدل مقداره حوالي ٠ درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام زيت. ولقد بدء التبلور عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي ٠٠١ درجة نََ مثوية. وبعد التبريد حتى ٠١ درجة مئوية؛ تم تجميع البلورة بالترشيح والتجفيف بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠١ مئوية لمدة ؛ ساعات. ولقد أظهر ال 80 و12 أن 3 3 البلورة الناتجة هي البلورة .B وكان الناتج ٠. IY وكانت درجة حرارة ذروة ١ لإنصهار ٠ مئوية مقاسة بواسطة DSC مثال رقم 9( : 2 \o إنتاج البلورة 8 :4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة 6٠١ مل من acetic acid و١٠ مل من 2-butanone إلى ٠١ جم من : امطفق
sv — - 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid وتم بعد التسخين مرة ثانية في حمام زيت والإذابة عند درجة حرارة داخلية مقدارها 90 مئوية إنتزاع مادة غير قابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين وتم تأكيد الإذابة عند درجة حرارة داخلية قيمتها ٠ مئوية بالتسخين مرة ثانية وتم تبريد المحلول عند معدل مقداره حوالي Yo درجة مئوية/
م ساعة أثناء التقليب في حمام زيت. ولقد بدء التبلور عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي fr درجة مئوية. وبعد التبريد حتى صفر درجة مئوية؛ تم تجميع البلُورة بالترشيح والتجفيف بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة Av مئوية لمدة ؛ ساعات. ولقد أظهر ال XRD و18 أن sl 5 الناتجة هي البلورة B وكان الناتج 10 وكانت درجة حرارة ذروة الإنصهار ١١١ مئوية مقاسة بواسطة DSC
: ( ¢ ) مثال رقم vy. : 8 إنتاج البلورة
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت
إضافة ٠١ مل من acetic acid و١٠ مل من 2-butanone إلى ٠١ جم من : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid وتم بعد
ALB مئوية إنتزاع مادة غير 9٠0 التسخين في حمام زيت والإذابة عند درجة حرارة داخلية قيمتها vo مئوية Av للذوبان بالترشيح مع التسخين وتم تأكيد الإذابة عند درجة حرارة داخلية قيمتها بالتسخين مرة ثائية وتم تبريد المحلول في حين أستمر التقليب في حمام زيت. وعند درجة : مجم من البلورة 3 ل ٠١ مئوية؛ تمت إضافة 5٠ حرارة داخلية قيمتها
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid لتعجيل بدء التبلور بذلك. وبعد التبريد حتى صفر درجة مئوية عند معدل قيمته حوالي ٠١ درجة مئوية/ ساعة؛ تم تجميع البلورة بالترشيح والتجفيف بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠١ ض i sie لمدة ؛ ساعات. ولقد أظهر ال XRD و18 أن البلورة الناتجة هي البلّورة 8. وكان الناتج م 0 2/80. وكانت درجة حرارة ذروة الإنتصهار ١59 مئوية مقاسة بواسطة DSC مثال رقم )0( إنتاج البلورة 0 ل : ((4-methylbenzothiophen-3-ylymethyl)benzimidazol-2-ylthio)butancic acid 1(-4 تمت إضافة ٠١ مل من acetic acid و١٠ مل من 2-butanone إلى ٠١ جم من : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ وتم بعد التسخين في حمام زيت والإذابة عند درجة حرارة داخلية مقدارها 0 Asie إنتزاع مادة غير ALG للذوبان بالترشيح مع التسخين. وتم تأكيد الإذابة عند درجة حرارة داخلية مقدارها Av مئوية بالتسخين مرة ثانية وتم تبريد المحلول في حين استمر التقليب في حمام الزيت. وعند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي © درجة مئوية تمت إضافة ٠١ مجم من البلورة 0 ل -1)- مد ((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid لتعجيل التبلور بذلك. وبعد التبريد حتى صفر درجة مئوية عند معدل مقداره ٠١ درجة مئوية/ ساعة؛ تم تجميع البُّورة بالترشيح والتجفيف Hams تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة Te مثوية لمدة ؛ ساعات. ولقد أظهر ال XRD و18 أن البلُورة الناتجة هي البلورة 0. وكان الناتج LAS وكانت درجة حرارة ذروة الإنصهار ٠8١ مئوية مقاسة بواسطة DSC
— 4 ¢ — مثال رقم (MV) . نََ إنتاج البلورة 7 ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة 6١ مل oaceticacid إلى ٠١ جم من : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ وتم بعد التسخين في حمام زيت والإذابة عند درجة حرارة داخلية قيمتها 90 مئوية إنتزاع sale غير قابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين. وتم تأكيد الإذابة عند درجة حرارة داخلية قيمتها 90 Asie بالتسخين مرة ثائية وتم تبريد المحلول في حين أستمر التقليب في حمام الزيت. وتم بعدئذ إضافة ٠ مل من الماء عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي Ta درجة مثوية لتبلور المحلول بعد ٠ ذلك. وبعد التبريد حتى ٠١ درجة مئوية عند معدل قيمته حوالي 5٠0 درجة مئوية/ ساعة؛ تم 3 تجميع البلورة بالترشيح والتجفيف بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠١ مئوية لمدة ؛ . . 2 نََ ساعات. ولقد أظهر ال XRD و18 أن البلورة الناتجة هي البلورة 0. وكان الناتج 796. وكانت درجة حرارة ذروة الإنصهار YVYA مثئوية مقاسة بواسطة DSC مثال رقم 71( : & \o إنتاج البلورة 8 : : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة ٠١ مل من tetrahydrofuran و١5 مل من محلول sodium hydroxide مائي ١ مولا/ لتر إلى ٠١ جم من methyl ester — :
ارجات 4~(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ¢ وتم بعد التسخين مرة ثانية في حمام زيت إجراء تفاعل تحلل بالماء عند درجة حرارة داخلية قيمتها Aggie ٠ وتم إنتزاع المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين وتم بعدئذ إضافة © مل acid 20606 .في حين تم الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند Te درجة مثوية. وبعد التبريد م إلى درجة حرارة 7١0 مئوية عند معدل قيمته حوالي 50 درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام زيت؛ تم تجميع البلورة بالترشيح وتجفيفها بعدكذ تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠ مئوية لمدة ؛ ساعات. ولقد كشف XRD و18 أن البلُورة الناتجة هي البلورة 1. وكان الناتج L790 وكانت درجة حرارة ذروة الإنصهار ٠6١ درجة مئوية مقاسة بواسطة DSC مثال رقم (A) 2 ٠ إنتاج بلورة هيدرات hydrate crystal ل : : :4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة ٠١ مل من tetrahydrofuran 5 © مل من محلول sodium hydroxide مائي ١ مول/ لتر إلى ٠١ جم من methyl ester ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ¢ وتم vo بعد التسخين مرة ثائية في حمام زيت إجراء تفاعل تحلل بالماء عند درجة حرارة داخلية قيمتها ٠ مئوية. وتم إنتزاع مادة غير ALG للذوبان بالترشيح مع التسخين؛ وتم بعدئذ إضافة © مل من acetic acid أثناء الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند درجة حرارة ١ مئوية. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة عند معدل مقداره حوالي 580 درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام الزيت؛ تم تجميع البلورة بالترشيح وبالتجفيف بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة YyYvi
— \ 0 — . ك2 8
حرارة ٠١ مئوية لمدة ساعة واحدة. ولقد كشف XRD و18 أن البلورة الناتجة هي بلورة هيدرات
hydrate crystal . وكان الناتج JAY وكانت درجة حرارة ذروة J لإنصهار ١٠٠١ مثوية مقاسة
DSC بواسطة
مثال رقم )3(
3
هه إنتاج البلورة JE :
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid
2
تم وضع © جم من بلورة هيدرات hydrate crystal ل :
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid التى تم
الحصول عليها في المثال رقم (A) في (ab بتري وتجفيفها بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة
3 3 ,
.5 و12 ان البلورة الناتجة هي بلورة XRD ساعات. ولقد كشف A مئوية لمدة ٠ حرارة ٠
وكانت درجة حرارة ذروة J لإنصهار ١٠9 مثوية مقاسة بواسطة DSC
مثال رقم ) Ye ( :
إنتاج بلورة methanolate crystal ل :
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid
: إلى © جم من methanol مل من ٠ تمت إضافة \o
4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ¢ وتم
بعد التسخين حتى الارتجاع في حمام زيت والإذابة إنتزاع مادة غير قابلة للذوبان بالترشيح مع
oY - - التسخين. وتم تأكيد الإذابة بالتسخين حتى الارتجاع مرة ثانية وتم تبريد المحلول عند معدل قيمته حوالي 7١ درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام زيت. ولقد بدء التبلور عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي Tr درجة مئوية. وبعد التبريد حتى صفر درجة مئوية؛ تم تجميع البلُورة بواسطة الترشيح والتجفيف بعدئذ تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة Yo مئوية لمدة ساعة © واحدة. ولقد كشف XRD و18 أن البلورة الناتجة هي بلورة methanolate crystal . وكان الناتج J مثال رقم :)١١( إنتاج methanolate crystal 5 5h ل : ْ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid
٠ تتم تعليق "جم من البلورة 8 ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid التى تم الحصول عليها في المثال رقم )9( في ٠١ مل methanol « وتبع ذلك تقليب عند درجة حرارة Yo مئوية لمدة ساعة واحدة. وتم تجميع البلورة بالترشيح وتجفيفها Maes تحت ضغط مخفقض عند درجة حرارة Yo مئوية لمدة ساعة. ولقد كشف XRD و18 أن البلورة الناتجة هي بلُورة methanolate crystal ٠٠ . كان الناتج AR
م 7 م مثال رقم ) ١١ ( : 3 ْ إنتاج ethanolate crystal ethanolate 5 sb ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة +4 مل ethanol و١٠ مل butyl acetate إلى © جم من : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ ¢ وتسم بعد التسخين حتى الارتجاع في حمام زيت والإذابة إنتزاع مادة غير ALE للذوبان بالترشيح مع التسخين. وتم تأكيد الإذابة بالتسخين حتى الارتجاع مرة Ali وتم تبريد المحلول عند معدل قيمته حوالي Ye درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام الزيت. وتم بدء التبلور عند درجة حرارة 3 داخلية مقدارها حوالي 5٠0 درجة مئوية. وبعد التبريد حتى صفر درجة مئوية؛ تم تجميع البلورة ٠ بالترشيح والتجفيف بعد ذلك تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠١ مئوية لمدة ساعة. ولقد . 2 2 XRD ais و18 أن البلورة الناتجة هي بلورة ethanolate crystal . وكان الناتج AA مثال رقم )¥ ١ : Fl إنتاج بلورة ethanolate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 3 ١ تتم تعليق "جم من بلورة هيدرات hydrate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid الذي تم الحصول عليه في المثال رقم (A) في ٠ مل ethanol ¢ وتبع ذلك تقليب عند درجة حرارة Ye مثوية لمدة 5 ساعات. وتم تجميع البلورة بالترشيح وتجفيفها بعدئذ تحت ضغط adhe عند
ٍ __ خم . 2 3 درجة حرارة Yo مئوية لمدة ساعة. ولقد كشف XRD و18 أن البلورة الناتجبة هي بلورة
JAAN وكان الناتج . ethanolate crystal ethanolate مثال رقم ) Y¢ ( : 8 إنتاج بلورة 1-propanolate ل: 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ تمت إضافة Ar مل من Yo 5 1-propanol مل من 2-butanone إلى © جم من : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ¢ وتم بعد التسخين حتى الارتجاع في حمام زيت والإذابة إنتزاع مادة غير قابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين. وتم تأكيد الإذابة بالتسخين حتى الارتجاع مرة Al وتم تبريد المحلول عند معدل قيمته ٠ حوالي ٠١ درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام الزيت. ولقد تم بدء التبلور عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي 5٠0 مئوية. وبعد التبريد إلى درجة حرارة صفر Aggie تم تجميع 3 البلورة بالترشيح ثم بالتجفيف تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠ مئوية لمدة ساعة. ولقد . 3 3 كشف XRD و18 أن البلورة الناتجة هي بلورة -1-propanolate وكان الناتج JN مثال رقم )10( ض 3 ١ إنتاج بلورة 1-propanolate ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 8 تم تعليق ١ جم من بلورة هيدرات hydrate crystal ل :
-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1) التى تم الحصول عليها في 4 مل من 1-propanol و١ مل من الماء؛ وتبع ذلك تقليب عند درجة حرارة 3 "٠ مئوية لمدة A ساعات. وتم تجميع البلورة بالترشيح وتجفيفها بعدئذ تحت ضغط مخفض عند . 8 & درجة حرارة Lia ٠ لمدة ساعة. ولقد كشف XRD و1 أن البلورة الناتجة هي بلورة 1-propanolate ٠ وكان الناتج JAY مثال رقم ) 5 ( : 3 إنتاج بلورة 2-propanolate ل : :4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid تمت إضافة ٠ مل من 2-propanol و١٠ مل من الماء إلى © جم من : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠١ وتم بعد التسخين حتى الارتجاع في حمام زيت والإذابة إنتزاع مادة غير قابلة للذوبان بالترشيح مع التسخين. وتم تأكيد الإذابة بالتسخين حتى الارتجاع مرة ثانية وتم تبريد المحلول عند معدل قيمته حوالي 7١ درجة مئوية/ ساعة أثناء التقليب في حمام الزيت. ولقد تم بدء التبللور عند درجة حرارة داخلية قيمتها حوالي ٠٠ مئوية. وبعد التبريد إلى درجة حرارة صفر Asie تم : 0 \o تجميع البلورة بالترشيح ثم بالتجفيف تحت ضغط مخفض عند درجة حرارة "٠ مثوية لمدة . 2 3 ساعة. ولقد كشف XRD و18 أن البلورة الناتجة هي بلورة .2-propanolate وكان الناتج JAY
_— 1 0 -— مثال رقم (لا \ ( : نََ إنتاج بلورة 2-propanolate ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid $ تم تعليق y جم من البلورة JE : A 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ تم الحصول عليها في المثال رقم )9( في Jed من 2-propanol و١ مل من 2-butanone ؛ وتبع 3 ذلك تقليب عند درجة حرارة "٠0 مئوية A Bad ساعات. وتم تجميع البلورة بالترشيح وتجفيفها بعدئذ Caan ضغط مخفض عند درجة حرارة Ye مثوية لمدة ساعة. IR XRD ad < Jal أن 3 2 البلورة الناتجة هي بلورة .2-propanolate وكان الناتج JA ٠ مثال رقم :)١8( 3 3 إنتاج البلورة D بتحول البلورة 1B : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 3 2 تم تعليق ٠٠١ جم من البلورة Vee 4B جم من البلورة dD : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid في ١٠١٠١ Jo ١ من 2-butanone ؛ وتبع ذلك تقليب في plea زيت عند درجة حرارة VO مئوية لمدة VE ساعة. وتم بعد التبريد حتى درجة حرارة Yo مئوية عند معدل قيمته حوالي ٠١ درجات مئوية/ £ # ساعة أثتناء التقليب في حمام الزيت تجميع البلورة بالترشيح وتجفيفها بعدئذ تحث ضغط مخفض عند درجة حرارة ٠١ مئوية لمدة ؛ ساعات. ولقد كشف XRD و18 أن البلورة الناتجة هى
ٍ _ 7 م -—
3 البلورة .D وكان الناتج a. / . وكانت درجة حرارة ذروة الانصهار YAS درجة مثوية مقاسة بواسطة DSC طريقة تطبيق الاختراع صناعياً :
. . 3 يتوقع أن يكون استخدام بلورة : (4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ٠ للاختراع الحالي مفيداً في التحكم في ثبات التخزين وعملية الإنتاج.
Claims (1)
- A _ 0 — عناصر الحماية2 pd بلورة = ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid لا£ JY (البلورة (A ‘ التى تنتج نموذج حيود أشعة سينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا ؛ - إنعكاس Y ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 4,0 و8,7٠ و11,4 Yel ٠9:7 JY, YY, YS °3 بلورة ل: - ١ ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y¥ (البلورة ¢(B التي تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زواياYY, YT, Fs VATS IVY) 6) تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً BAY إنعكاس € NUYS YEY, ©3 : رن بلورة ل ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y$v (البلورة 0)؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند 6 زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً 11,4 و18 5 TY ولا,7؟ 0 و75 Yo,0, 233 ١ ¢ - بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y } ® ع ؟ (البلورة o(E التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا: وه - : ؛ - إنعكاس 7 ثيتا تبلغ قيمتها بالدرجات تقريباً Ye 6909, 5 VA ١76.4 ورا XEN SYP EYY 0, ١ : 3 ١ 8 - بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y 8 } . ل hydrate (بلورة هيدرات hydrate crystal )؛ التى تنتج نموذج الحيود بالأشعة السينية ؛ - لمسحوق له قمم مميزة عند زوايا إنعكاس ؟ ثيتا تبلغ قيمتها باللدرجات تقريباً ٠,“ © و ارا وهرا و 7٠.١ و71 و17 وار 3 ١ - بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y 3 2 Y (بلورة (A » التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريبا 171١١ و457١ ¢ و788١ و757١ و4١7١ و7771 و ١#لاسم '_ في طيف امتصاص الأشضعة تحت 0 الحمراء في potassium bromide . نََ ١ ١ بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y 3 2 1 (بلورة 5) » التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريبا 1716 و761١ ¢ و796١ و757١ و707١ و191١ و18 و؛3اسم '_ في طيف امتصاص الأشعة o تحت الحمراء في potassium bromide . YyYva a : 2 : بلورة - A ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y . 3 VEE) 5 ١7607 (بلورة 0)؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريبا 7 في طيف امتصاص الأشضعة Tau ETS و1787 و١177 و1745 و1197 و7613 ¢ . potassium bromide تحت الحمراء في o d : بلورة - 9 ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y = 3 YYAT 177176 (بلورة 8)؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ قيمتها تقريبا 7 و1197 و144١ و1١١1 و 7؛لاسم 8 طيف امتصاص الأشضعة تحت ١77١و ¢ . potassium bromide الحمراء في ° 3 : بلورة - ٠ ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y . J )؛ التى يكون لها قمم عند اعداد موجية تبلغ hydrate crystal (بلورة هيدرات hydrate 1 طيف baa ET قيمتها تقريباً 11706 و١٠19 و1784 و744١ و1144 و7710 ¢ . potassium bromide امتصاص الأشعة تحت الحمراء في ° 3 : التى تتضمن إجراء تبلور مبرد من محلول ل «B البلورة zy عملية - ١١ ١ 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y أو مذيب slag « 2-butanone s « methanol s ؛» tetrahydrofuran s ¢< acetic acids ل مخلوط من نوعين أو أكثر مختارة منها. ¢7١ ١ - عملية لإنتاج البلورة «D التى تتضمن إجراء تبلور بإضافة ماء كمذيب ضعيف إلى محلول acetic acid ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1 $8 ٠١ ١ - عملية لإنتاج البلورة (1؛ التى تتضمن إجراء تبلور بإضافة هيدروكربونات غير Y قطبية كمذيب ضعيف؛ إلى محلول acetic acid ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid 1 z 3 . ١ 4 - عملية لإنتاج البلورة (1 طبقا ل (Yo) حيث تكون الهيدروكربونات غير القطبية عبارة عن pentane أن hexane أو cyclohexane أو heptane أو مذيب مخلوط 1 من نوعين أو أكثر مختار منها. 3 ٠ ١ - عملية لإنتاج البلورة 3 التى تتضمن إجر اء تبلور متعادل بإضافة حمض إلى Y محلول ملح معدني قلوية ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid ¥ £ وما 2-butanones » methanol; ¢ tetrahydrofuran s »؛ أو مذيب مخلوط من ° نوعين أو أكثر مختار منها في حين يتم الحفاظ عليه عند درجة حرارة حوالي or 1 مئوية أو أكثر. J ١ - عملية لإنتاج بلورة الهيدرات 6 التى تتضمن إجراء تبلور dd 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y 1 ماف tetrahydrofuran s « و 2-butanone s « methanol » أو مذيب مخلوط من نوعين اميY — 1 — ¢ أو أكثر مختار منها في حين يتم الحفاظ عليه عند درجة حرارة حوالي 56 Asie أو 0 أكثر. 3 ١ ١ - عملية لإنتاج البلورة 1 تتضمن تجفيف بلورة هيدرات hydrate crystal ل : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic Y.acid Y ? ١ - عملية zy البلورة «D تتضمن تعليق بلورة : 4-(1-((4-methylbenzothiophen-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)butanoic acid Y ow JE £ - # £ - . £ - 5 7 أو ذوابة منه؛ أو بلورة مخلوطة من نوعين أو أكثر مختارة منها في acetic acid أو methyl acetate ¢ أو ethyl acetate أو propyl acetate أو isopropyl acetate أو butyl acetate ° أو 4-methyl-2-pentanone أو 2-butanone أو acetone أو tetrahydrofuran 1 أو acetonitrile أو hexane أو cyclohexane أو heptane أو toluene أو xylene أو ل methanol أو -propanol sl ethanol 1 أو propanol -2 أو ماء أو مذيب مخلوط من A نوعين أو أكثر مختار منها. - ب 2 ١ 4 - تركيبة صيدلانية تتضمن بلورة لأي من الصور البلورية من ) \ ( إلى )٠١( أو خليط من نوعين أو أكثر مختار منها كمكونات صيدلانية فعالة. ٠ ١ - مثبط لل chymase يتضمن بلورة لأي من الصور البلورية من )١( إلى (V0) Y أو خليط من نوعين أو أكثر مختار منها كمكون فعال.دسا ١ ١؟ - عملية طبقا لاي عنصر من عناصر الحماية السابقة حيث يتم استخدام الصور Cs البلورية او خليط من نوعين او اكثر مختار منها كمكون فعال ؛ وذلك للوقاية Y allergic أو أمراض الحساسية inflammatory diseases العلاج من الأمراض الإلتهابية 7 allergic diseases ¢ أو امراض الجهاز التنفسي respiratory tract diseases أو أمراض هه الجهاز الدوري Ss circulatory diseases أمراض العظام bone والأمراض. cartilage metabolic diseases الغضروفية الأيضية 1 Yyva
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003135567 | 2003-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250117B1 true SA04250117B1 (ar) | 2009-09-02 |
Family
ID=33447189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA4250117A SA04250117B1 (ar) | 2003-05-14 | 2004-05-15 | بلورة لمشتق بنزيميد ازول وعملية لانتاجها |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7649008B2 (ar) |
| EP (1) | EP1626048A4 (ar) |
| JP (1) | JPWO2004101551A1 (ar) |
| KR (1) | KR20060011997A (ar) |
| CN (1) | CN1788007A (ar) |
| AR (1) | AR044340A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004238708A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0410266A (ar) |
| CA (1) | CA2523978A1 (ar) |
| CL (1) | CL2004001034A1 (ar) |
| CO (1) | CO5660259A2 (ar) |
| EC (1) | ECSP056162A (ar) |
| IS (1) | IS8177A (ar) |
| MA (1) | MA27805A1 (ar) |
| MX (1) | MXPA05011851A (ar) |
| NO (1) | NO20055181L (ar) |
| NZ (1) | NZ542978A (ar) |
| PE (1) | PE20050203A1 (ar) |
| RU (1) | RU2332417C2 (ar) |
| SA (1) | SA04250117B1 (ar) |
| TN (1) | TNSN05288A1 (ar) |
| TW (1) | TW200505911A (ar) |
| UA (1) | UA81493C2 (ar) |
| WO (1) | WO2004101551A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200508640B (ar) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2004001034A1 (es) | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
| KR20060120601A (ko) * | 2003-08-22 | 2006-11-27 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 키마제 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 약제 |
| JPWO2006052026A1 (ja) * | 2004-11-12 | 2008-05-29 | 帝人ファーマ株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶 |
| JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0237608B1 (de) | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| AU687202B2 (en) | 1994-05-31 | 1998-02-19 | Teijin Limited | Naphthalene derivative |
| ES2150353B1 (es) | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| TR200100047T2 (tr) | 1998-07-15 | 2001-10-22 | Teijin Limited | Tiyobenzimidazol türevleri |
| US20040010004A1 (en) * | 2000-01-17 | 2004-01-15 | Naoki Tsuchiya | Benzimidazole derivatives |
| EP1249450B1 (en) | 2000-01-17 | 2007-10-10 | Teijin Pharma Limited | Benzimidazole derivatives as human chymase inhibitors |
| EP1792614A1 (en) * | 2001-02-22 | 2007-06-06 | Teijin Pharma Limited | Benzo[b]thiophene derivatives |
| EP1298130B1 (en) * | 2001-05-07 | 2008-08-13 | Teijin Pharma Limited | 3-hydroxymethylbenzo b thiophene derivatives and process for their preparation |
| US20040122042A1 (en) * | 2001-08-24 | 2004-06-24 | Hidenori Urata | Drugs containing chymase inhibitor and ace inhibitors as the active ingredients |
| CL2004001034A1 (es) | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
-
2004
- 2004-05-13 CL CL200401034A patent/CL2004001034A1/es unknown
- 2004-05-14 RU RU2005138868/04A patent/RU2332417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 AU AU2004238708A patent/AU2004238708A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 WO PCT/JP2004/006887 patent/WO2004101551A1/ja active Application Filing
- 2004-05-14 US US10/556,683 patent/US7649008B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-14 EP EP04733128A patent/EP1626048A4/en not_active Withdrawn
- 2004-05-14 CA CA002523978A patent/CA2523978A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-14 NZ NZ542978A patent/NZ542978A/en unknown
- 2004-05-14 PE PE2004000502A patent/PE20050203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 UA UAA200511908A patent/UA81493C2/xx unknown
- 2004-05-14 MX MXPA05011851A patent/MXPA05011851A/es unknown
- 2004-05-14 TW TW093113785A patent/TW200505911A/zh unknown
- 2004-05-14 JP JP2005506263A patent/JPWO2004101551A1/ja not_active Ceased
- 2004-05-14 BR BRPI0410266-5A patent/BRPI0410266A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-14 CN CNA2004800127952A patent/CN1788007A/zh active Pending
- 2004-05-14 AR ARP040101656A patent/AR044340A1/es unknown
- 2004-05-14 KR KR1020057021506A patent/KR20060011997A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-15 SA SA4250117A patent/SA04250117B1/ar unknown
-
2005
- 2005-10-25 ZA ZA200508640A patent/ZA200508640B/en unknown
- 2005-11-03 NO NO20055181A patent/NO20055181L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-11 CO CO05115024A patent/CO5660259A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-14 MA MA28603A patent/MA27805A1/fr unknown
- 2005-11-14 EC EC2005006162A patent/ECSP056162A/es unknown
- 2005-11-14 TN TNP2005000288A patent/TNSN05288A1/en unknown
- 2005-12-13 IS IS8177A patent/IS8177A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200505911A (en) | 2005-02-16 |
| JPWO2004101551A1 (ja) | 2006-07-13 |
| BRPI0410266A (pt) | 2006-05-16 |
| CL2004001034A1 (es) | 2005-03-28 |
| ZA200508640B (en) | 2007-02-28 |
| CA2523978A1 (en) | 2004-11-25 |
| AU2004238708A1 (en) | 2004-11-25 |
| AR044340A1 (es) | 2005-09-07 |
| IS8177A (is) | 2005-12-13 |
| UA81493C2 (en) | 2008-01-10 |
| EP1626048A4 (en) | 2008-11-12 |
| US20060293375A1 (en) | 2006-12-28 |
| NO20055181L (no) | 2006-01-24 |
| US7649008B2 (en) | 2010-01-19 |
| KR20060011997A (ko) | 2006-02-06 |
| RU2005138868A (ru) | 2006-07-10 |
| WO2004101551A1 (ja) | 2004-11-25 |
| MXPA05011851A (es) | 2006-02-17 |
| ECSP056162A (es) | 2006-04-19 |
| CN1788007A (zh) | 2006-06-14 |
| MA27805A1 (fr) | 2006-03-01 |
| PE20050203A1 (es) | 2005-03-26 |
| EP1626048A1 (en) | 2006-02-15 |
| RU2332417C2 (ru) | 2008-08-27 |
| CO5660259A2 (es) | 2006-07-31 |
| NO20055181D0 (no) | 2005-11-03 |
| NZ542978A (en) | 2009-04-30 |
| TNSN05288A1 (en) | 2007-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200916476A (en) | Novel forms of CDDO methyl ester | |
| CN105837566B (zh) | (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型 | |
| EP3406610A1 (en) | Angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor composite, and preparation method thereof | |
| JP2022137223A (ja) | セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス | |
| JP2016509031A (ja) | トレラグリプチンの固形形式及びその製造方法と用途 | |
| CN106458857A (zh) | AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用 | |
| CN102321019B (zh) | 喹啉化合物的晶形及其生产方法 | |
| TWI516488B (zh) | 嘧啶并［６，１－ａ］異喹啉－４－酮化合物之結晶型 | |
| TW202208364A (zh) | 喹啉衍生物，其藥學上可接受的鹽及其使用方法 | |
| WO2013124791A1 (en) | Solid form of bosentan | |
| SA04250117B1 (ar) | بلورة لمشتق بنزيميد ازول وعملية لانتاجها | |
| EA025865B1 (ru) | Кристаллическая форма пемироласта | |
| JP2003516959A (ja) | プラバスタチンナトリウムの新規フォーム | |
| US7618976B2 (en) | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| CN104341343A (zh) | 贝曲西班的晶型及其制备方法和用途 | |
| EP2585445B1 (en) | Polymorphs of an active pharmaceutical ingredient | |
| CN102245606B (zh) | 新化合物 | |
| CN102584716B (zh) | 安立生坦的晶型及制备方法 | |
| CN110092799B (zh) | 一种环状化合物、其制备方法和应用 | |
| CN107074744B (zh) | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 | |
| CN111377915A (zh) | 一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型d | |
| CN102219752B (zh) | 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d | |
| EP1779852A2 (en) | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| JPH09124608A (ja) | シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤 |