JP2003516959A - プラバスタチンナトリウムの新規フォーム - Google Patents

プラバスタチンナトリウムの新規フォーム

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JP2003516959A
JP2003516959A JP2001544662A JP2001544662A JP2003516959A JP 2003516959 A JP2003516959 A JP 2003516959A JP 2001544662 A JP2001544662 A JP 2001544662A JP 2001544662 A JP2001544662 A JP 2001544662A JP 2003516959 A JP2003516959 A JP 2003516959A
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pravastatin
crystalline
solvent
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JP2001544662A
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ケリ，ビルモシュ
サボー，チャバ
ナジューネ アルバイ，エディット
アロニメ，ユディト
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ビオガル ジョジセルジャール アール テー．
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Abstract

(57)【要約】 プラバスタチンナトリウムの新規多形体フォームが供給される。新規フォームの個々は、プロトン性成分を有する個々の異なった溶媒システムからの結晶化により、及び温度により結晶化の速度を調節することにより選択的に得られる。新規多形体フォームは、血流における血清コレステロールレベルの低下のためへの医薬用量形の活性物質としての使用のために適切である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 ： 本発明は、スタチン（statin）及びより特定には、プラバスタチンナトリウム
（prauastatin sodiom）の新規多形体に関する。
【０００２】発明の背景 ： プラバスタチンは、スタチンと呼ばれる医薬化合物の種類のメンバーである。
スタチンは現在、アテローム硬化症及び高コレステロール血症を有する患者にお
ける血清コレステロールを低めるために最も効果的な処理剤である。プラバスタ
チンは、化合物［1S-[１α（β+, δ+）2α，6α，8β（R+），8aα]］−1, 2,
6, 7, 8, 8a−ヘキサヒドロ−β,δ, 6−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（
２−メチル−１−オキソブトキシ）−１−ナフタレン−ヘプタン酸の通常の医学
名称である（CAS発録番号81093-37-0号）。プラバスタチンの分子構造は、下記
式（I）:
【０００３】
【化１】
【０００４】 により表される。“プラバスタチンナトリウム”は、プラバスタチンの一ナトリ
ウム塩として定義され、これは水和化されるか又は無水性であり、溶媒和される
か又は溶媒和されない。
【０００５】 引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第4,345,227号によれば、プ
ラバスタチンは、コンパクチン代謝の研究の間、M. Tanakなどにより、コンパク
チンの代謝物として最初に単離されたものとして報告されている。アメリカ特許
第4,346,277号特許は、遊離カルボン酸のメチルエステルとして及び遊離カルボ
ン酸の一ナトリウム塩（“プラバスタチンナトリウム”）として、プラバスタチ
ンのそのクラトン形での単離を開示する。
【０００６】 プラバスタチンナトリウムは、核磁気共鳴分光計、赤外（“IR”）分光計、紫
外線分光計及び薄層のクロマトグラフィーにより分析された。プラバスタチンは
、臭化カリウム（“KBr”）と同時混合し、そして次に、KBr窓又はペレットを形
成するために圧縮する従来の技法を用いて、IR分光法により、固体形で分析され
た。プラバスタチンナトリウムのIRスペクトルが、3400, 2900, 1725, 1580cm-1 での吸収バンドにより得られた。すべての他のスペクトル測定は、溶液における
プラバスタチンナトリウムに対して反復される。
【０００７】 本発明は、新規結晶形のプラバスタチンナトリウム及びそれを含む組成物に関
する。多形性は、固体状態での１つよりも多くの結晶形を仮定するためにいくつ
かの分子及び分子複合体の性質である。単一の分子が、異なった物性を有する種
々の結晶形（また、“多形体”とも呼ばれる）を生ぜしめることができる。１つ
よりも多くの結晶形の存在が、前記形から反射されるX−線が構造的な妨害を受
ける角度の比較により、及び異なった波長での入射赤外線の吸収性を比較するこ
とにより、実験室において決定され得る。前者の技法は、X−線回折分光法とし
て知られており、そして構造的妨害が生じる角度は反射として知られている。
【０００８】 多形体の物性における差異は、大量固体における隣接する分子（複合体）の配
向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、多形体ファミリーにおけ
る他の形に比較して、明白に好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子
式を共有する明白な固体である。 多形性医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるその個々の形の
溶解性、特に患者の胃液における溶解性である。他の重要な性質は、前記形から
医薬投与形への容易な加工性、例えば、粉末化された又は粒質化された流動する
傾向、及び前記形の結晶が、錠剤に圧縮される場合、お互い付着するかどうかを
決定する表面性質に関する。
【０００９】発明の要約 ： 本発明は、プラバスタチンナトリウムの新規多形体フォームに関する。それら
のフォームは、フォームA、フォームB、フォームC、フォームD、フォームE、フ
ォームF、フォームG、フォームH、フォームH1、フォームI、フォームJ、フォー
ムK及びフォームLと命名される。本発明はまた、プラバスタチンナトリウム多形
体の個々を製造するための方法にも向けられる。
【００１０】発明の特定の記載 ： 本発明者は、既知の非晶性プラバスタチンナトリウム、及びそれらの粉末X−
線反射及びそれらの赤外吸収スペクトルによりお互いとは区別され得るプラバス
タチンナトリウムの新規多形体フォームを発見した。 すべての粉末X−線回折パターンは、2°/分の走査速度でゴニオメーターモデ
ル1050/70と共にPhilipsX−線粉末回折機を用いて、当業界において知られてい
る方法により得られた。λ＝1.5418Åの銅放射線が使用された。
【００１１】 赤外スペクトルは、16走査による4cm-1分解でのPerkin Elmer Paragon 1000FT
-IR分光計を用いて、Nujol Mullにおいて得られた。プラバスタチンナトリウム
の新規フォームの特徴的赤外吸収バンドは、IR分析に関して、例えばクロロホル
ム又は四塩化炭素に溶解されたサンプルのIRスペクトルにおいて必ずしも観察さ
れる必要はないであろう。すなわち、いくつかのIRバンドは、固体状態における
プラバスタチンの特徴を示すことができ；他は、固体又は溶液相におけるプラバ
スタチンナトリウムの特徴を示す。
【００１２】 プラバスタチン結晶フォームは、水脱着及び相転移のために複数の吸熱性及び
発熱性現象を有するDSC曲線を示す。フォームBを除くすべてのフォームに観察さ
れる溶解ピークは、約174−176℃の範囲に存在する。フォームBは、約187℃での
融点を有する。 プラバスタチン結晶フォームは吸湿挙動性を示す。１週間後の80％相対湿度で
の水摂取率は、約15％までであった。100％相対湿度での暴露の後、プラバスタ
チンナトリウムのすべてのフォームは、約30％相対湿度によりフォームCに転換
する。フォームBを除くすべての結晶フォームは、120℃で２時間、加熱すること
によって、フォームDに転移された。
【００１３】プラバスタチンナトリウム多形体の特徴 ： プラバスタチンナトリウムフォームAは、回折角度２θで検出される、3.9, 4.
6, 6.2, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.6, 12.0, 17.0及び20.0±0.2度での粉末X−
線回折における反射により特徴づけられる。回折パターンは、図１において再現
される。それらのうち、3.9, 4.5, 6.2及び7.2±0.2度での反射は特に特徴的で
ある。フォームAはまた、Nujol Mullにおいて得られる、図２に示されるその赤
外吸収スペクトルにより区別され得る。フォームAは、686, 826, 842, 864, 917
, 939, 965, 1013, 1040, 1092, 1111, 1156, 1184, 1265, 1310, 1330, 1576及
び1726±2cm-1での特徴的な吸収バンドを有する。
【００１４】 プラバスタチンナトリウムフォームBは、反射角度２θで検出される、3.6, 6.
1, 6.6, 9.0, 9.6, 10.1, 16.4, 16.8及び18.6±0.2度で観察される粉末X−線回
折パターンでの反射により区別される。回折パターンは図３において再現される
。3.6, 6.1, 6.6, 9.0, 9.6, 10.1及び18.6±0.2度での反射が最も強く、そして
この点で最も特徴的であり、3.6, 6.1及び6.6±0.2度での反射がすべての中で最
も強い。フォームBはさらに、Nujol Mullから得られる、図４として提供される
そのIRスペクトルにより区別され得る。吸収バンドは、614, 692, 739, 824, 84
2, 854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091, 1111, 112
9, 1149, 1161, 1185, 1232, 1245, 1318, 1563, 1606, 1711及び1730±2cm-1で
観察される。
【００１５】 プラバスタチンナトリウムフォームCは、反射角度θで検出される、約4.8, 7.
6, 8.6, 10.0, 11.8, 12.4, 13.0, 15.5, 16.0, 17.4, 17.9, 18.4, 19.7, 21.0
, 21.8及び22.8±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により
区別され得る。4.8, 7.6, 8.7, 10.0, 13.0, 16.0, 17.4及び19.7±0.2度で観察
される反射が、特徴的であり、そしてそれらの中で、4.8, 10.0, 13.0, 16.0及
び17.4±0.2度での反射が特に特徴的である。回折パターンは図５において再現
される。フォームCはさらに、Nujol Mullから得られる、図６として提供される
そのIRスペクトルにより区別され得る。プラバスタチンナトリウムフォームCの
吸収バンドは、742, 829, 851, 870, 926, 940, 964, 1013, 1038, 1078, 1090,
1146, 1166, 1174, 1194, 1257, 1268, 1313, 1328, 1567及び1728±2cm-1で観
察される。
【００１６】 プラバスタチンナトリウムフォームDは、反射角度２θで検出される、3.6, 6.
3, 9.8及び17.1±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により
、他の形の結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムとは区別され得る。回折
パターンは図７において再現される。フォームDはさらに、フォームAのIRスペク
トルを得るために使用されるのと同じ装置及び方法を用いて、KBr窓から得られ
る、図８として提供されるそのIRスペクトルにより区別され得る。プアラバスタ
チンナトリウムフォームDの特徴的な吸収バンドは、824, 843, 854, 914, 939，
965, 1013, 1041, 1079, 1091, 1157, 1186, 1266, 1566, 1606及び1728±cm-1
で観察される。
【００１７】 プラバスタチンナトリウムフォームEは２θの反射角度で検出される、約4.6,
9.2, 10.3, 11.2, 12.1, 16.6, 18.3及び20.6±0.2度での粉末X−線回折パター
ンにおける反射を示す。フォームEは、4.6, 9.2, 10.3, 12.1, 16.6, 18.3及び2
0.6±0.2度での反射により、他の形の結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウ
ム容易に区別され、10.3, 12.1及び16.6度での反射が特にフォームEの特徴を示
。回折パターンは、図９において再現される。フォームEは、Nujol Mullから得
られる、図10として提供されるそのIRスペクトルにより、さらに区別され得る。
プラバスタチンナトリウムフォームEの特徴的な吸収バンドは、781, 829, 853,
939, 964, 1016, 1043, 1078, 1158, 1179, 1266, 1300, 1329, 1401, 1573及び
1727±2cm-1で観察される。
【００１８】 プラバスタチンナトリウムフォームFは、反射角度２θで検出される、約4.6±
0.2度及び生じる粉末X−線回折パターンにおける反射により、プラバスタチンナ
トリウムのフォームから区別され得る。他の回折ピークの不在は、このフォーム
の非晶性質を強調する。回折パターンは、図11において再現される。フォームF
は、KBr窓から得られる、図12として提供されるそのIRスペクトルにより区別さ
れ得る。吸収バンドは、781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1079, 1157, 1
181, 1265, 1300, 1330, 1400, 1576及び1727±2cm-1で観察される。
【００１９】 プラバスタチンナトリウムフォームGは、反射角度２θで検出される、約4.5,
9.2, 10.0, 12.2, 16.0, 16,5, 17.6, 18.6, 19.5, 20.5及び22.8±0.2度で観察
される粉末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。回折パターン
は図13において再現される。プラバスタチンナトリウムフォームGは、約165及び
173℃での２つの吸熱性、続く分解により特徴づけられるDSC走査を有する。 プラバスタチンナトリウムフォームHは、反射角度２θで検出される、約3.5,
5.9, 9.0, 10.1, 11.7, 12.1, 14.7, 17.0, 19.0, 20.6, 21.8及び22.9±0.2度
で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。それら
のうち、3.5, 5.9, 9.0, 10.1及び17.0±0.2度でのピークが特に診断的である。
回折パターンは図14に再現される。
【００２０】 プラバスタチンナトリウムフォームH１は、反射角度２θで検出される、約3.5
, 5.9, 6.8, 8.9, 10.1, 11.7, 12.3, 14.8, 17.6, 18.8, 20.0, 20.8及び22.9
±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及び非
晶性プラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらのうち
、3.5, 5.9, 8.9, 10.1, 17.6, 18.8及び20.8±0.2度でのピークは、特に診断的
である。回折パターンは図15に再現される。
【００２１】 プラバスタチンナトリウムフォームIは、反射角度２θで検出される、約4.4,
5.2, 5.8, 6.5, 7.5, 8.3, 9.0, 9.8, 10.2, 11.2, 13.2, 14.0, 16.5, 17.5, 1
8.3, 18.7, 19.5, 20.5, 21.5及び23.0±0.2度で観察される粉末X−線回折パタ
ーンにおける反射により、結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムの他のフ
ォームとは区別され得る。それらのうち、4.4, 5.2, 5.8, 6.5, 9.0, 13.2及び1
4.0±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パターンは図16に再現される
。
【００２２】 プラバスタチンナトリウムフォームJは、反射角度２θで検出される、約3.3,3
.8, 6.0, 6.8, 7.5, 8.8, 9.3, 10.2, 11.2, 11.7, 13.5, 13.9, 14.5, 15.6, 1
6.3, 17.7, 18.1, 18.7, 19.5, 20.0, 20.4, 21.7, 22.3, 24.2及び26.1±0.2度
で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及び非晶性プ
ラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらのうち、3.8,
6.0及び16.3±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パターンは図17に
再現される。
【００２３】 プラバスタチンナトリウムフォームKは、反射角度２θで測定される、15及び2
5度の間での広いピーク及び4.1、6.8及び10.2度でのピークとして観察される粉
末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。回折パターンは、図18
に再現される。 プラバスタチンナトリウムフォームLは、反射角度２θで検出される、約4.5,
5.0, 9.0, 10.1, 12.3, 13.4, 15.0, 16.6, 17.6, 18.5, 19.5, 20.2, 21.2及び
22.7±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及
び非晶性プラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらの
うち、16.6, 17.6及び18.5±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パタ
ーンは図19に再現される。
【００２４】プラバスタチンナトリウムの多形体を結晶化するための方法 ： 化合物の特定結晶の形の達成は、条件の正確な調節に高く依存することが、当
業者により理解されるであろう。それらの条件は、他のパラメーターの中で、使
用される溶媒システムの組成、溶媒システムのpH、温度プロフィール、及び過飽
和された溶液からの結晶化を誘発するために添加されるいずれかの結晶形を包含
する。
【００２５】 プラバスタチンナトリウムフォームA〜Fはそれぞれ、プロトン性成分及び非プ
ロトン性成分を有する２成分溶媒システムからの再結晶化により得られる。用語
“プロトン性”とは、ヒドロキシルプロトン又はカルボン酸プロトンのような不
安定プロトンの存在を言及する。水はプロトン溶媒である。“非プロトン”とは
、不安定プロトンの不在を意味する。用語“溶媒”は、溶質、例えばプラバスタ
チンナトリウムが溶解されるか又は分散される化合物を意味するために通常使用
される。
【００２６】 再結晶化により得られるプラバスタチンナトリウム多形体A−Fは、そのフォー
ムが結晶化される溶媒システムに高く依存する。プラバスタチンナトリウムは、
エタノールか又はエタノール：水の混合物のいずれかであるプロトン性成分を有
する溶媒システムからフォームA、B及びEとして結晶化する傾向がある。対照的
にプラバスタチンナトリウムは、水のみであるプロトン成分を有する溶媒システ
ムからフォームC, D及びFとして結晶化する傾向がある。本発明者は、プロトン
性溶媒及び非プロトン性溶媒から成る溶培混合物からプラバスタチンナトリウム
と結晶化することによって、上記の異なった個々のフォームを得ることができる
。非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びアセトニト
リル：アセトンの混合物から選択される。
【００２７】 温度は、中でも、特定のフォームの製造の経済学に対するその効果のためのも
う１つの重要なパラメーターである。−10℃又はそれ以上の温度でプラバスタチ
ンナトリウムの結晶化を行うことができることが非常に所望される。−10℃は、
冷ブラインによる冷却により得られる温度のほぼ下限である。より低い温度を得
るためには、特殊化された冷却装置、又は特定の冷却装置により冷却されたドラ
イアイス又は液体窒素のような装置に冷却された材料が使用されるべきである。
【００２８】 結果的に、より低い温度の達成は、製造の費用を高める。高められた費用は実
際、結晶性形の溶解性質及び他の所望する性質における付随する犠牲を伴なって
、一定の結晶性形への医薬の使用を妨げるのに十分であり得る。従って、本発明
者は、約−10℃又はそれ以上の結晶化温度で行われ得る本発明の個々のフォーム
でのプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法を開発して来た。より低
い温度の使用の選択は、この開示により情報を与えられた当業者の範囲である。
【００２９】 プラバスタチンナトリウムフォームA〜Fの個々を高収率で中位の冷却のみによ
り得るためには、プラバスタチンナトリウムにおいて、中位〜高く濃縮される（
すなわち、典型的には0.05M以上）溶媒システムが開発されて来た。それらの好
ましい溶媒システムによれば、プラバスタチンナトリウムは好ましくは、最初に
、溶媒システムのプロトン性成分に溶解される。次に、プロトン性成分が好まし
くは、プラバスタチンナトリウムの溶解性を高めるために、非プロトン性成分に
より希釈される。希釈の前、プロトン性成分におけるプラバスタチンナトリウム
の濃度は決定的ではない。しかしながら、希釈の後、プラバスタチンナトリウム
の濃度は好ましくは、0.05〜0.5Mの範囲である。希釈は、結晶化温度への溶液の
冷却の前、その間又はその後に行われ得る。
【００３０】 非プロトン性溶媒は、非極性溶媒、例えばヘキサン、石油エーテル、四炭化水
素及び同様のものであり得る。非プロトン性溶媒はまた、極性非プロトン性溶媒
でもあり得る。特に、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル及びアセトニトリ
ル：アセトンの混合物は、新規プラバスタチンナトリウムの個々が得られる範囲
の非プロトン性成分を含んで成る。非プロトン溶媒は好ましくは、プロトン性成
分よりも、体積/体積に基づいて、４〜20倍過剰で使用される。
【００３１】 溶媒システムのプロトン性成分としてのエタノールのみの使用は、プラバスタ
チンナトリウムフォームBの結晶化を好むが、但し、溶媒システムは約8.2〜約8.
7、好ましくは約8.5のpHに調節されている。他方では、エタノール及び水の等体
積混合物は、フォームAの結晶化を好む傾向がある。例１及び２と例３との比較
は、特定の例示的態様を有する溶媒効果を示す。
【００３２】 一般的には、再結晶化により得られるプラバスタチンナトリウムの形は、それ
らの典型的な非プロトン性溶媒間で、非プロトン性溶媒の選択に対して特に敏感
であるが、１：４の水：エタノールプロトン性成分よりも20：１のそのプロトン
性成分への酢酸エチルの使用がフォームEでのプラバスタチンナトリウムの結晶
化を促進することが注目されるであろう（例１〜３を参照のこと）。さらに、ア
セトニトリルが溶媒システムにおける非プロトン性成分の割合の低い範囲近くの
量、すなわちプロトン性成分よりも約４〜約７倍過剰の量で使用される場合、プ
ラバスタチンナトリウムフォームBが好ましい。他方では、アセトニトリルが中
間量、すなわち約13〜約17培過剰で使用される場合、フォームAが好ましい。
【００３３】 上記で示されるように、水のみのプロトン性成分を有する溶媒システムは、フ
ォームC, D又は非晶性フォームFとして、プラバスタチンナトリウムの部分結晶
化を好む。非晶性フォームFの配合は、約pH8.7〜約pH10.3、好ましくは約pH９〜
約pH10への溶媒システムのpHの調節によって促進される。pHは、弱カチオン性交
換樹脂、例えばAmberlite（商標）IRC−50との接触により調節され得る（例９及
び10を参照のこと）。pHが調節されない場合、フォームFは典型的には、純粋な
形で得られない。フォームC及びDは、水が唯一のプロトン性成分であり、そして
溶液のpHがフォームFを得るために調節されていない溶媒システムから得られる
。
【００３４】 前述のパラメーターのどれも独立的には作動しない。従って、個々のフォーム
を得るための最良の態様を開示する。この記載を結論づける例においては、同時
にいくつかのパラメーターの変動は、所望するフォームの最適な収率及び純度を
生成するために協力することが見出されるであろう。特に、溶媒システム、濃度
及び温度プロフィールの選択は独立的でない。酢酸エチルよりもむしろ非プロト
ン性成分としてのアセトニトリル、アセトン及びアセトニトリル：アセトンの混
合物の使用は、早熟結晶化を伴わないで、周囲温度で溶液中、プラバスタチンナ
トリウムのより高い濃縮を可能にする。
【００３５】 従って、希釈の前、プロトン性成分におけるプラバスタチンナトリウムの溶液
を加熱しないで、溶液は、早熟結晶化を伴なわないで、アセトン及び/又はアセ
トニトリルにより0.1〜0.2Mの範囲に希釈され得る（例えば、例7, 9〜11を参照
のこと）。酢酸エチルが非プロトン性成分として使用される場合、プロトン性成
分におけるプラバスタチンナトリウムの溶液は好ましくは、酢酸エチルの添加の
前、約40℃又はそれ以上、より好ましくは約60℃に加熱される。好ましくは、加
熱しながら、酢酸エチルが、溶液を0.1M以下に希釈するために添加される。
【００３６】 周囲温度又は高められた温度からの冷却の速度は、どの場合であれ、所望する
フォームを得るために選択された他の条件の最大選択性を実現するために、過度
に早めるべきではない。典型的には、急速な冷却は、選択性を低め、そして個々
の純粋なフォームよりもむしろ複数のフォームの混合物をもたらす傾向がある。
従って、所望する特徴を有するプラバスタチンの新規フォームの混合物を得るた
めの再結晶化プラメーターの操作は、本発明の範囲内にあると思われる。典型的
には高い純度でフォームのいずれか１つを得るためには、冷却の速度は約２℃/
時〜35℃/時であり得るが、しかし冷却の速度は好ましくは、約2℃/時〜5.8℃/
時である。
【００３７】 結晶化が完結すると、次に結晶が濾過、溶媒のデカント、溶媒の除去、又は他
のそのような方法、好ましくは濾過により単離される。次に、結晶は任意には、
当業界において知られている方法に従って、洗浄され、そして乾燥され得る。 プラバスタチンナトリウムフォームGは、約40〜約80％の相対湿度でプラバス
タチンナトリウムフォームFを２週間、貯蔵することにより調製され得る。
【００３８】 プラバスタチンナトリウムフォームA, H, H1, I, J, Kはそれぞれ、フォームD
又はFからの転換により得られる。転換工程は、アルコールによるプラバスタチ
ンナトリウムフォームD又はFの処理から成る。１つの態様においては、アルコー
ル処理は、第１多形体を溶媒の蒸気に一定時間、暴露することから成る。前記時
間は一晩であり得るか、又は３週間続くことができる。他の態様においては、溶
媒処理は、一定時間、溶媒にフォームD又はFを懸濁することを含んで成る。
【００３９】 前記処理は室温で行われる。温度は約15℃〜35℃であり得る。最適には、温度
は約25℃である。 得られるプラバスタチンナトリウムの多形体フォームは、処理溶媒に依存する
。例えば、エタノール蒸気によるフォームD又はFの処理は、フォームAを生成す
る。メタノール蒸気によるフォームD又はFの処理は、フォームHを生成する。処
理溶媒と生成されるプラバスタチンナトリウムの多形体フォームとの間の関係は
、表Iに要約され、そして例15, 16, 17, 18, 19及び20に例示される。
【００４０】
【表１】 それらのフォームのほとんどは、ゼリー状外観を有する。それらのサンプルを
60℃で一晩、真空下で乾燥することにより、粉末化されたフォームDが得られる
。
【００４１】プラバスタチンナトリウム多形体による高コレステロール血症の処理 ： さらに、プラバスタチンナトリウムフォームA, B, C, D, E, F, G, H, H1, I,
J, K及びLは、高コレステロール血症の治療のために有用であり、そしてこのた
めには、それらは、投与量形で哺乳類患者に投与される。投与量形は、経口、頬
、非経口、眼、直腸及び経皮路による患者への投与のために適合され得る。経口
投与量形は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、香剤、懸濁液、粉末、ロゼンジ
、エリキシル及び同様のものを包含する。プラバスタチンナトリウムフォームは
また、他の経路により投与される、坐剤、眼用軟膏及び懸濁液及び非経口懸濁液
として投与され得る。本発明のプラバスタチンナトリウムの投与の最も好ましい
経路は経口である。
【００４２】 前記記載は制限を意図するものではないが、本発明は、プラバスタチンナトリ
ウムの固体形の性質が損なわれている新規プラバスタチンナトリウムフォームの
いずれかの真の溶液に適さない。しかしながら、そのような溶液を調製するため
への新規フォームの使用（例えば、プラバスタチンナトリウムの他に、溶媒化合
物を前記溶液に、溶媒化合物と一定の割合で供給するために）は、企画された発
明内にあると思われる。
【００４３】 投与量形は１又は複数のプラバスタチンナトリウムの新規フォームを含むこと
ができ、又は他方では、１又は複数のプラバスタチンナトリウムの新規フォーム
を、組成物に含むことができる。純粋な形で又は組成物で投与されてもいずれに
せよ、プラバスタチンナトリウムフォームは、粉末、顆粒、凝集体又はいずれか
他の固体形で存在することができる。本発明の組成物は、錠剤化のための組成物
を含む。錠剤化組成物は、使用される錠剤化方法、所望する開放速度及び他の要
因に依存して、少数の又は多くの成分を有することができる。
【００４４】 例えば、本発明の組成物は、希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉
末化されたセルローム、微晶性セルロース、微細セルロース、メチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及
び他の置換及び非置換セルロース；澱粉；予備ゲル化された澱粉；無機希釈剤、
例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム及び医薬産業において知られてい
る他の希釈剤を含むことができる。さらなる他の適切な希釈剤は、ワックス、糖
及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレートポリマ
ー及びコポリマー、及びペクチン、デキトリン及びゼラチンを包含する。
【００４５】 さらに、本発明の企画内にある賦形剤は、結合剤、例えばアラビアゴム、予備
ゲル化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び湿式及び乾式粒質化
及び直接的な圧縮錠剤化工程に使用される他の結合剤を包含する。プラバスタチ
ンナトリウムの新規フォームの固体組成物に存在することができる賦形剤は、砕
解剤、例えばナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、低置換性ヒド
ロキシプロピルセルロース及び他のものを包含する。追加の賦形剤は、錠剤化滑
剤、例えばステアリン剤マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウムステアリ
ルフマレート；風味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる色素及び滑剤、例
えば二酸化珪素を包含する。
【００４６】 もちろん、カプセル投与量は、ゼラチン及び他の封入材料から製造され得るカ
プセル内に固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末が被覆され得る。錠剤及び
粉末は腸被膜により被覆され得る。腸−被覆された粉末形は、フタル酸セルロー
スアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
ルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイ
ン酸のコポリマー、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー及び同
様の材料を含んで成る被膜を有することができ、そして所望には、それらは適切
な可塑剤及び/又は増量剤と共に使用され得る。被覆された錠剤は、錠剤の表面
上に被膜を有することができ、又は腸−被膜と共に粉末又は顆粒を含んで成る錠
剤であり得る。
【００４７】 正常な肝機能及び中位の体重のヒト被検体においては、血清コレステロールレ
ベルの低下は典型的には、10mg又はそれ以上のプラバスタチンナトリウムの毎日
の投与量により観察される。毎日の経口レジメは、最も通常に処方される投与方
法である。本発明の好ましい経口投与量は、約10mg〜約40mgのプラバスタチンナ
トリウムフォームA, B, C, D, E, F, G, H, H1, I, J, K及びL又はそれらの混合
物を含む。
【００４８】 一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、次の例は、プラバスタ
チンナトリウムの新規フォームA, B, C, D, E, F, G, H, H1, I, J, K及びLが得
られる方法をさらに例示するために提供される。当業者は、記載され、そして例
示されるような方法の変更及び修飾が本発明の範囲内で行われることを認識する
であろう。
【００４９】 実施例 “エタノール”とは、無水アルコールを言及する。アセトニトリル、アセトン
及び酢酸エチルは、標準の品種のものであった。 例１．プラバスタチンナトリウムフォームAの調製 プラバスタチンナトリウム（5g）を、エタノール：水の１：１混合物（15ml）
に溶解した。pHを、水中、２Mの水酸化ナトリウム（1.2ml）の添加により8.5に
上げ、そしてその溶液を50℃に加熱した。アセトニトリル（90ml）を前記混合物
に添加し、そして次に、その混合物を高温で１時間、撹拌した。
【００５０】 その混合物を、20−25℃（“周囲温度”）に冷却し、周囲温度で２時間、維持
し、そして次に、5℃に冷却し、そして5℃で12時間、維持し、プラバスタチンナ
トリウムを結晶化した。次に、結晶を、濾過により単離し、そしてアセトニトリ
ル（２×10ml）により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析
は、フォームAの存在を示した。プラバスタチンフォームAを、92％の収率で得た
。
【００５１】 例２．プラバスタチンナトリウムフォームAの調製 プラバスタチンナトリウム（5g）を、エタノール：水の2.85：１混合物（10.8
ml）に溶解した。pHを、水中、２Mの水酸化ナトリウム（1.2ml）の添加により8.
5に上げた。アセトニトリル（200ml）を前記混合物に２時間にわたって周囲温度
で添加した。その混合物を、周囲温度でさらに２時間、撹拌し、そして次に、5
℃に冷却し、そして5℃で12時間、維持し、プラバスタチンナトリウムを結晶化
した。次に、結晶を、濾過により単離し、そしてアセトニトリル（２×10ml）に
より洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームAの存
在を示した。プラバスタチンフォームAを、96％の収率で得た。
【００５２】 例３．プラバスタチンナトリウムフォームBの調製 プラバスタチンナトリウム（5g）を、エタノール（35.5ml）に溶解した。pHを
、水中、２Mの水酸化ナトリウム（1.5ml）の添加により8.5に上げた。その塩基
性溶液を60℃に加熱し、そして次に、アセトニトリル（213ml）により希釈した
。その溶液を、高温で１時間、維持し、そして周囲温度に冷却し、そして周囲温
度で２時間、維持した。次に、その溶液を5℃に冷却し、そしてその温度で12時
間、維持し、その後、プラバスタチンナトリウムを結晶化した。結晶を、濾過に
より単離し、そしてまず酢酸エチル（２×45ml）により、及び第２に、ｎ−ヘキ
サン（２×45ml）によりすすいだ。そのすすぎ溶媒物を5℃に予備冷却した。す
すぎの後、結晶を50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームBの存在
を示した。プラバスタチンナトリウムフォームBを87％の収率で得た。
【００５３】 例４．プラバスタチンナトリウムフォームCの調製 プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（26ml）に溶解し、そして
アセトニトリル：アセトンの２：３混合物（130ml）により希釈した。次に、得
られる溶液を40℃に暖め、そしてアセトニトリル（160ml）をゆっくりと添加し
ながら、その温度で30分間、維持した。次に溶液を5℃に冷却した。冷却の間、
プラバスタチンナトリウムは19.5℃で結晶化し始めた。その混合物を5℃で５時
間、維持し、その後、結晶を濾過により単離し、5℃に予備冷却されたアセトン
により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームCの
存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームCを、76％の収率で得た。
【００５４】 例５．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製 プラバスタチンナトリウム（600g）を、水中、0.73Mの水酸化ナトリウム（600
ml）に溶解した。得られた溶液を、アセトニトリル（1.2L）により希釈し、そし
て次に、木炭（30g）上で30分間の撹拌により脱色した。木炭を濾過により除去
し、そしてアセトン：水の２：１溶液（1.5L）によりすすいだ。プラバスタチン
ナトリウム溶液及びすすぎ物を組合し、そしてアセトニトリル（17L）により希
釈した。
【００５５】 その希釈溶液を、周囲温度（20−25℃）で１時間、維持し、そして次に、5℃
に冷却し、そしてその温度で4時間、撹拌し、その後、プラバスタチンナトリウ
ムを結晶化した。結晶を濾過し、そして酢酸エチル（６L）により5℃でスラリー
し、残留アセトニトリルを除去した。次に、結晶を、−5℃に予備冷却された酢
酸エチルにより洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フ
ォームDの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームDを、97％の収率で
得た。
【００５６】 例６．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製 プラバスタチンナトリウム（7g）を、脱イオン水（13ml）に溶解し、そしてア
セトン（14.3ml）により希釈した。その得られる溶液を、木炭（0.07g）上で撹
拌し、脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトン：水の10：１混合物
（15.7ml）によりすすいだ。次に、組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及
びすすぎ物を、アセトン（42.8ml）により希釈し、そして−10℃に冷却した。低
められた温度で、より多くのアセトン（143ml）を、30分間にわたってゆっくり
添加した。
【００５７】 次に溶液を−10℃で３時間、維持し、この間、プラバスタチンナトリウムが結
晶化した。次に、結晶を濾過により単離し、−10℃に予備冷却されたアセトン中
、１％水（28ml）により洗浄し、そして次に、再び無水アセトン（28ml）により
洗浄した。次に、結晶を50℃で真空下で乾燥せしめた。X−線回折分析は、フォ
ームDの存在を示した。非晶性プラバスタチンナトリウムのプラバスタチンナト
リウムフォームDへの転換は、85％の収率で生じた。乾燥の前、結晶はフォームL
であり、乾燥の後、結晶はフォームDであった。
【００５８】 例７．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製 プラバスタチンナトリウム（25g）を、脱イオン水（65ml）に溶解し、そして1
：1.44のアセトニトリル：アセトン（330ml）により希釈した。その得られる溶
液を5℃に冷却した。冷却下で、プラバスタチンナトリウムは9℃で結晶化し始め
た。結晶化が停止した後、5℃に予備冷却されたアセトン（650ml）を混合物に添
加し、そしてその混合物を5℃で、さらに３時間、維持した。結晶を濾過により
単離し、そして5℃に予備冷却された１：３：22の水：アセトン：アセトニトリ
ル（25ml）により洗浄した。次に、結晶を、5℃に予備冷却された酢酸エチル（5
0ml）によりスラリーし、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フ
ォームDの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームDを、70％の収率で
得た。
【００５９】 例８．プラバスタチンナトリウムフォームEの調製 プラバスタチンナトリウム（5g）を、４：１のエタノール：水（12.5ml）に溶
解し、そして60℃に暖めた。次に、その溶液を、酢酸エチル（250ml）により希
釈し、そしてその希釈溶液を、高温で１時間維持した。次に、その溶液を周囲温
度に冷却し、そしてその温度で２時間、維持した。次に、溶液を5℃に冷却し、
そして低温で３時間、維持し、それに基づいて、プラバスタチンナトリウムが結
晶化した。結晶を濾過により単離し、酢酸エチル（２×30ml）によりすすぎ、そ
して50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析はフォームEの存在を示した。プラ
バスタチンナトリウムフォームEは、87％の収率で得られた。
【００６０】 例９．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製 プラバスタチンナトリウム（10g）を、水（24.5ml）に溶解し、そしてアセト
ニトリル（20ml）により希釈した。得られる溶液を、木炭（0.1g）上で撹拌し、
脱色した。Amberlit（商標）IRC−50カチオン性交換樹脂（H+形）を、前記撹拌
混合物に添加し、pHを9.09に上げた。木炭及びイオン交換樹脂を、濾過により除
去し、そしてアセトニトリル：水の10：１混合物（16.5ml）によりすすいだ。組
合されたプラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、2.1：１のアセトン：
アセトニトリル（115ml）により希釈し、5℃に冷却し、そして低温で２時間、維
持した。
【００６１】 プラバスタチンナトリウムが結晶化した。結晶化が停止したように見えた後、
5℃に予備冷却されたアセトニトリル（260ml）を添加し、そしてその混合物を、
低温でさらに３時間、維持した。結晶を濾過により単離し、そして5℃に予備冷
却された１：３：22の水：アセトン：アセトニトリル（40ml）により洗浄した。
次に、結晶を、予備冷却された酢酸エチル（100ml）によりスラリーし、そして5
0℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームFの存在を示した。プラバ
スタチンナトリウムフォームFは、74％の収率で得られた。
【００６２】 例10．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製 プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（24.5ml）に溶解し、そし
てアセトニトリル（26ml）により希釈した。得られる溶液を木炭（0.1g）上で撹
拌し、脱色した。次に、pHを、Amberlite（商標）IRC-50カチオン性イオン交換
樹脂（H+形）の添加により9.01に上げた。木炭を濾過により除去し、そしてアセ
トニトリル：水の10：１の混合物（16.5ml）によりすすいだ。組み合わされたプ
ラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、2.1：１のアセトン：アセトニト
リル（115ml）により希釈し、そして5℃に冷却した。
【００６３】 溶液を低温で３時間、維持し、その間、プラバスタチンナトリウムが結晶化し
た。結晶を、5℃に予備冷却された１：３：22の水：アセトン：アセトニトリル
（40ml）により洗浄した。結晶を、5℃に予備冷却された酢酸エチルによりスラ
リーし、そして次に、50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームFの
存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームFは、90％の収率で得られた
。
【００６４】 例11．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製 プラバスタチンナトリウム（5g）を、脱イオン水（13ml）に溶解し、そしてア
セトン（65ml）により希釈した。得られる溶液を5℃に冷却した。冷却の間、プ
ラバスタチンナトリウムフォームFは、9℃で結晶化し始めた。混合物を5℃で５
時間、維持した。次に、5℃に予備冷却されたアセトンを前記混合物に添加し、
そしてその混合物を5℃でさらに３時間、維持し、その後、結晶化したと判断さ
れた。次に、結晶を濾過により単離し、5℃に予備冷却されたアセトン（10ml）
により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。プラバスタチンナトリウムフォ
ームFは、87％の収率で得られた。
【００６５】 例12．プラバスタチンナトリウムフォームD及びFの混合物の調製 プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（24.5ml）に溶解し、そし
てアセトニトリル（26ml）により希釈した。得られる溶液を木炭（0.1g）上で撹
拌し、脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトニトリル：水の10：１
混合物（16.5ml）によりすすいだ。組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及
びすすぎ物を、アセトニトリル（11ml）により希釈し、そして40℃に暖めた。高
温で、アセトン（60ml）を、30分間にわたってゆっくり添加した。次に、溶液を
10℃の温度に３時間にわたって冷却した。
【００６６】 溶液が12℃の温度に達した後、混合物を、プラバスタチンナトリウムフォーム
Dの結晶により種結晶化した。11.3℃で、溶液を、アセトン（200ml）により希釈
した。３時間の経過の後、溶液及び結晶の混合物を５℃に冷却し、そしてその温
度で３時間、維持した。次に、結晶を濾過により除去し、5℃に予備冷却された
アセトン（40ml）により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。結晶は、X−
線回折により、プラバスタチンナトリウムフォームD及びフォームFの混合物であ
ることが見出された。プラバスタチンナトリウムフォームD及びFの混合物は、77
％の収率で得られた。
【００６７】 例13．プラバスタチンナトリウムフォームC及びDの混合物の調製 プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（18ml）に溶解し、そして
アセトニトリル（20ml）により希釈した。得られる溶液を木炭（0.1g）上で撹拌
し、脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトニトリル：水の10：１混
合物（20ml）によりすすいだ。組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及びす
すぎ物を、アセトン（60ml）により希釈し、そして40℃に暖めた。溶液を、高温
で30分間、維持し、その間、アセトン（190ml）をゆっくり添加した。
【００６８】 溶液を10℃に冷却した。冷却しながら、溶液を、13℃でプラバスタチンナトリ
ウムフォームDの結晶により種結晶化した。次に、溶液を10℃で３時間、維持し
た。次に、アセトン（190ml）を添加し、そしてその溶液を5℃に冷却した。追加
の190mlのアセトンを添加し、そしてその混合物を、5℃で３時間、撹拌し、その
間、結晶化は完結した。結晶を濾過により単離し、5℃に予備冷却されたアセト
ンにより洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。結晶を、プラバスタチンナト
リウムフォームC及びDの混合物として、X−線回折により同定した。プラバスタ
チンナトリウムフォームC及びDの混合物は、89％の収率で得られた。
【００６９】 例14．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製 プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（20ml）に溶解した。前記
水溶液のpHを、Amberlite（商標）IRC−50カチオン性イオン交換樹脂（H+形）の
添加により7.1に調節した。次に、溶液を、アセトン（120ml）により希釈し、そ
して次に、40℃に加熱した。追加の130mlのアセトンを、前記混合物に、30分間
にわたってゆっくり添加した。次に、溶液を5℃に３時間にわたって冷却した。
混合物が25℃の温度に達した時、それをフォームFの結晶により種結晶化した。
混合物を5℃で20分間、維持し、この間、プラバスタチンナトリウムが前記混合
物から結晶化した。結晶を濾過により単離し、そしてアセトン（40ml）により洗
浄した。結晶を60℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームFの存在を
示した。プラバスタチンナトリウムフォームFは、84％の収率で得られた。
【００７０】 例15．プラバスタチンナトリウムフォームGの調製 プラバスタチンフォームGは、プラバスタチンフォームFが40〜80％の相対湿度
で２週間、貯蔵される場合に得られる。得られる固体を、さらに処理しないで、
X−線回折により分析した。
【００７１】 例16．プラバスタチンナトリウムフォームHの調製 プラバスタチンナトリウムフォームHを、フォームD又はFを室温で３週間、エ
タノール蒸気により処理することにより調製した。工程は、次の通りであった。
プラバスタチンナトリウムフォームD又はFのサンプル100〜200gを、10mlの開口
ガラスボトルにおいて維持した。その開口ボトルを、エタノールを含む大きなボ
トル中に導入した。その大きなボトルを、飽和された雰囲気を創造するために密
封した。得られる固体を、さらなる処理を行わないで、X−線回折により分析し
た。フォームHをまた、真空下で一晩、乾燥することによってフォームDに転換す
ることができた。
【００７２】 例17．プラバスタチンナトリウムフォームH1の調製 プラバスタチンナトリウムフォームH1を、密封されたキップ及び磁気撹拌機を
備えた、密封された1.10mlのボトルにおいて、室温で一晩、約0.6mlのメタノー
ルに、フォームD約0.5〜1.4gを懸濁することにより調製した。得られる固体を、
さらに処理しないで、X−線回折分析により分析した。
【００７３】 例18．プラバスタチンナトリウムフォームIの調製 プラバスタチンナトリウムフォームIを、フォームD又はFを室温で３週間、イ
ソプロパノール蒸気により処理することにより調製した。工程は、次の通りであ
った。プラバスタチンナトリウムフォームD又はFのサンプル100〜200gを、10ml
の開口ガラスボトルにおいて維持した。その開口ボトルを、数mlのイソプロパノ
ールを含む大きなボトル中に導入した。その大きなボトルを、飽和された雰囲気
を創造するために密封した。得られる固体を、さらなる処理を行わないで、X−
線回折により分析した。フォームIをまた、真空下で一晩、乾燥することによっ
てフォームDに転換することができた。
【００７４】 例19．プラバスタチンナトリウムフォームJの調製 プラバスタチンナトリウムフォームJを、フォームD又はFを室温で３週間、ブ
タノール蒸気により処理することにより調製した。工程は、次の通りであった。
プラバスタチンナトリウムフォームD又はFのサンプル100〜200gを、10mlの開口
ガラスボトルにおいて維持した。その開口ボトルを、数mlのブタノールを含む大
きなボトル中に導入した。その大きなボトルを、飽和された雰囲気を創造するた
めに密封した。得られる固体を、さらなる処理を行わないで、X−線回折により
分析した。フォームJをまた、真空下で一晩、乾燥することによってフォームDに
転換することができた。
【００７５】 例20．プラバスタチンナトリウムフォームKの調製 プラバスタチンナトリウムフォームKを、約2mlのエタノールにプラバスタチン
0.8gを懸濁し、そしてRTで一晩、撹拌することによって得た。得られる固形物を
、さらに処理しないで、X−線回折分析により分析した。
【００７６】 例21．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製 フォームB又はDの他に、いずれかの多形体のプラバスタチンナトリウム（約10
0mg）を、120℃でオーブンにおいて２時間、維持した。次に、粉末は、X−線回
折により分析され、そしてフォームDであることが見出された。
【００７７】 例22．プラバスタチンナトリウムフォームCの調製 プラバスタチンナトリウムを、100％相対湿度に１週間、暴露した。次に、粉
末が、さらに処理しないでX−線回折により分析され、そしてフォームCであるこ
とが見出された。
【００７８】 例23．プラバスタチンナトリウムフォームL及びDの調製 80kgのプラバスタチンナトリウム及び144kgの水を含む溶液を調製した。溶液
のpHを、IRC−50の弱酸性カチオン交換樹脂により、7.2に調節した。アセトン（
320L）を溶液に添加し、そしてそれを、0.8kgの木炭により処理し、脱色した。
木炭を、アセトン：水の10：１溶液（176L）により濾過した。その溶液を40℃に
暖めた。アセトン（176L）を前記溶液に添加した。その混合物を、２℃/時の速
度で冷却した。溶液を、0.1％（0.08kg）のプラバスタチンナトリウム（フォー
ムD）により32℃で種結晶化した。その混合物を２℃に冷却し、そして２〜４時
間、撹拌した。
【００７９】 プラバスタチン結晶を、濾過し、そして２％の水を含むアセトン160Lにより洗
浄し、そして２〜５℃に冷却した。次に、湿潤ケークを、160Lの純粋アセトンに
よりさらにもう1度、洗浄した。生成物を、60℃に徐々に加熱することによって
、真空下で乾燥した。結晶を、フォームLとしてX−線回折により同定した。水含
有率は16.8％であり、そしてアセトン含有率は0％であった。延長された乾燥の
後、水含有率を10.7％に低下した。フォームL及びDの混合物を同定した。さらな
る乾燥は、水含有率を2.5％に低め、そしてプラバスタチンナトリウムを、純粋
フォームDに転換した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、プラバスタチンナトリウムフォームAの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図２】 図２は、プラバスタチンナトリウムフォームAの特徴的赤外吸収スペクトルで
ある。
【図３】 図３は、プラバスタチンナトリウムフォームBの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図４】 図４は、プラバスタチンナトリウムフォームBの特徴的赤外吸収スペクトルで
ある。
【図５】 図５は、プラバスタチンナトリウムフォームCの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図６】 図６は、プラバスタチンナトリウムフォームCの特徴的赤外吸収スペクトルで
ある。
【図７】 図７は、プラバスタチンナトリウムフォームDの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図８】 図８は、プラバスタチンナトリウムフォームDの特徴的赤外吸収スペクトルで
ある。
【図９】 図９は、プラバスタチンナトリウムフォームEの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１０】 図10は、プラバスタチンナトリウムフォームEの特徴的赤外吸収スペクトルで
ある。
【図１１】 図11は、プラバスタチンナトリウムフォームFの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１２】 図12は、プラバスタチンナトリウムフォームFの特徴的赤外吸収スペクトルで
ある。
【図１３】 図13は、プラバスタチンナトリウムフォームGの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１４】 図14は、プラバスタチンナトリウムフォームHの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１５】 図15は、プラバスタチンナトリウムフォームH1の特徴的粉末X−線回折パター
ンである。
【図１６】 図16は、プラバスタチンナトリウムフォームIの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１７】 図17は、プラバスタチンナトリウムフォームJの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１８】 図18は、プラバスタチンナトリウムフォームKの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
【図１９】 図19は、プラバスタチンナトリウムフォームLの特徴的粉末X−線回折パターン
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/013 Ｃ０７Ｃ 69/013 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アルバイ，エディット ナジューネ ハンガリー国，ハー−4029 デブレツェ ン，チラーグ シュトラーシェ 66 (72)発明者 アロニメ，ユディト イスラエル国，76217レホボット，レハブ ハラブ モーア ヨゼフ ５エー Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA04 DB03 DB56 KA04 KA16 MA01 MA04 NA11 ZA45 ZC33 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AD15 BB11 BB12 BB14 BB16 BB17 BB21 BB31 BB40 BB41 BC51

Claims (203)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 反射角度2θで測定される3.9、4.5、6.2、7.2及び20.0±0.2
    度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラ
    バスタチンナトリウム及びその水和物。
  2. 【請求項２】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される8.
    6、9.2、10.0、11.6、12.0及び17.0±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求
    項１記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  3. 【請求項３】 826、842、846、1156，1184及び1576±4cm-1での吸収バンド
    を含んで成る、Nujol Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶性プ
    ラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  4. 【請求項４】 前記赤外スペクトルが、686、842、864、917、939、965、10
    13、1040、1092、1111、1156、1265、1310、1330及び1726±2cm-1での吸収バン
    ドをさらに含んで成る請求項３記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の結晶性多形体及び医薬的に許容できるキャリ
    ヤーを含んで成る医薬組成物。
  6. 【請求項６】 治療的有効量の請求項５記載の医薬組成物を投与することに
    よって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するた
    めの方法。
  7. 【請求項７】 プラバスタチンナトリウムフォームA。
  8. 【請求項８】 反射角度2θで測定される3.6、6.1及び6.6±0.2度での特徴
    的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチン
    ナトリウム及びその水和物。
  9. 【請求項９】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される9.
    0、9.6、10.1、16.4、16.8及び18.6±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求
    項８記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  10. 【請求項１０】 1149、1161、1563及び1606±2cm-1での吸収バンドを含ん
    で成る、Nujol Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶性プラバス
    タチンナトリウム及びその水和物。
  11. 【請求項１１】 前記赤外スペクトルが、614、692、739、824、842、854、
    868、901、914、936、965、1011、1028、1039、1072、1091、1111、1129、1185
    、1232、1245、1318、1711及び1730±2cm-1での吸収バンドをさらに含んで成る
    請求項10記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  12. 【請求項１２】 請求項８記載の結晶性多形体及び医薬的に許容できるキャ
    リヤーを含んで成る医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療的有効量の請求項12記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  14. 【請求項１４】 プラバスタチンナトリウムフォームB。
  15. 【請求項１５】 反射角度2θで測定される13.0、15.5、16.0及び21.0±0.2
    度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラ
    バスタチンナトリウム及びその水和物。
  16. 【請求項１６】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    4.8、7.6、8.7、10.0、11.8、12.4、17.4、17.9、18.4、19.7、21.8及び22.8±0
    .2度でのピークをさらに含んで成る請求項15記載の結晶性プラバスタチンナトリ
    ウム。
  17. 【請求項１７】 829、851、1078、1090，1567及び1728±2cm-1での吸収バ
    ンドを含んで成る、Nujol Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶
    性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  18. 【請求項１８】 前記赤外スペクトルが、742、870、926、940、964、1013
    、1038、1146、1166、1174、1194、1257、1268、1313及び1328±2cm-1での吸収
    バンドをさらに含んで成る請求項17記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  19. 【請求項１９】 請求項15記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 治療的有効量の請求項19記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  21. 【請求項２１】 プラバスタチンナトリウムフォームC。
  22. 【請求項２２】 反射角度2θで測定される6.3及び9.8±0.2度での特徴的ピ
    ークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナト
    リウム及びその水和物。
  23. 【請求項２３】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    3.6 及び17.1±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項22記載の結晶性プラ
    バスタチンナトリウム。
  24. 【請求項２４】 824、842、854、1157、1186、1566及び1606±2cm-1での吸
    収バンドを含んで成る、Nujol Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する
    結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  25. 【請求項２５】 前記赤外スペクトルが、854、914、939、965、1013、1041
    、1079、1091、1266及び1728±2cm-1で吸収バンドをさらに含んで成る請求項24
    記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  26. 【請求項２６】 請求項22記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 治療的有効量の請求項26記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  28. 【請求項２８】 プラバスタチンナトリウムフォームD。
  29. 【請求項２９】 反射角度2θで測定される4.6、10.3、12.1及び16.6±0.2
    度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラ
    バスタチンナトリウム及びその水和物。
  30. 【請求項３０】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    9.2、11.2、18.3及び20.6±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項29記載の
    結晶性プラバスタチンナトリウム。
  31. 【請求項３１】 1016、1043、1158、1179、1573及び1727±2cm-1での吸収
    バンドを含んで成る、Nujol Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結
    晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  32. 【請求項３２】 前記赤外スペクトルが、781、829、853、939、964、1078
    、1266、1300、1329及び1401±2cm-1での吸収バンドをさらに含んで成る請求項3
    1記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  33. 【請求項３３】 請求項29記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 治療的有効量の請求項33記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  35. 【請求項３５】 プラバスタチンナトリウムフォームE。
  36. 【請求項３６】 反射角度2θで測定される4.6±0.2度での特徴的ピークを
    含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する非晶性プラバスタチンナトリウム
    及びその水和物。
  37. 【請求項３７】 1157、1181、1576及び1727±2cm-1での吸収バンドを含ん
    で成る、Nujol Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する非晶性プラバス
    タチンナトリウム及びその水和物。
  38. 【請求項３８】 前記赤外スペクトルが、781、829、853、939、964、1016
    、1043、1079、1265、1300、1330及び1400±2cm-1での吸収バンドをさらに含ん
    で成る請求項37記載の非晶性プラバスタチンナトリウム。
  39. 【請求項３９】 請求項36記載の非晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 非晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できる
    キャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 治療的有効量の請求項39記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  42. 【請求項４２】 プラバスタチンナトリウムフォームF。
  43. 【請求項４３】 非晶性プラバスタチン。
  44. 【請求項４４】 反射角度2θで測定される4.5、9.2、10.0、12.2、16.0、1
    6.5、17.6、18.6、19.5、20.5及び22.8±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、
    X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和
    物。
  45. 【請求項４５】 請求項44記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 治療的有効量の請求項45記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  47. 【請求項４７】 プラバスタチンナトリウムフォームG。
  48. 【請求項４８】 反射角度2θで測定される3.5、5.9、9.0、10.1及び17.0±
    0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プ
    ラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  49. 【請求項４９】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    11.7、12.1、14.7、19.0、19.9、20.6、21.8及び22.9±0.2度でのピークをさら
    に含んで成る請求項48記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  50. 【請求項５０】 請求項48記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 治療的有効量の請求項50記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  52. 【請求項５２】 プラバスタチンナトリウムフォームH。
  53. 【請求項５３】 反射角度2θで測定される3.5、5.9、8.9、10.1、17.6、18
    .8及び20.8±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有
    する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  54. 【請求項５４】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    11.7、12.3、13.3、14.8、20.0及び22.9±0.2度でのピークをさらに含んで成る
    請求項53記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  55. 【請求項５５】 請求項52記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  56. 【請求項５６】 治療的有効量の請求項53記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  57. 【請求項５７】 プラバスタチンナトリウムフォームH1。
  58. 【請求項５８】 反射角度2θで測定される4.4、5.2、5.8、6.5、13.2及び1
    4.0±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結
    晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
  59. 【請求項５９】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    7.5、8.3、9.8、10.2、11.2、16.5、17.5、18.3、18.6、19.5、20.5、21.5及び2
    3.0±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項58記載の結晶性プラバスタチン
    ナトリウム。
  60. 【請求項６０】 請求項56記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  61. 【請求項６１】 治療的有効量の請求項58記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  62. 【請求項６２】 プラバスタチンナトリウムフォームI。
  63. 【請求項６３】 反射角度2θで測定される3.8、6.0及び16.3±0.2度での特
    徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチ
    ンナトリウム及びその水和物。
  64. 【請求項６４】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    3.3、6.8、7.5、8.8、9.3、10.2、11.2、11.7、13.5、13.9、14.5、15.6、17.7
    、18.1、18.7、19.5、20.0、20.3、21.7、22.3、24.2及び26.1±0.2度でのピー
    クをさらに含んで成る請求項63記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  65. 【請求項６５】 請求項62記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  66. 【請求項６６】 治療的有効量の請求項63記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  67. 【請求項６７】 プラバスタチンナトリウムフォームJ。
  68. 【請求項６８】 反射角度2θで測定される15±0.2及び22.8±0.2度の間で
    の広いピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタ
    チンナトリウム及びその水和物。
  69. 【請求項６９】 請求項68記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  70. 【請求項７０】 治療的有効量の請求項68記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  71. 【請求項７１】 プラバスタチンナトリウムフォームK。
  72. 【請求項７２】 反射角度2θで測定される16.6、17.6及び18.5±0.2度での
    特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタ
    チンナトリウム及びその水和物。
  73. 【請求項７３】 前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される
    4.5、5.0、9.0、10.1、12.3、13.4、15.0、19.5、20.2及び22.7±0.2度でのピー
    クをさらに含んで成る請求項72記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
  74. 【請求項７４】 請求項72記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬
    的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  75. 【請求項７５】 治療的有効量の請求項72記載の医薬組成物を投与すること
    によって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理する
    ための方法。
  76. 【請求項７６】 プラバスタチンナトリウムフォームL。
  77. 【請求項７７】 プラバスタチンナトリウムフォームAの調製方法であって
    、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームAを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  78. 【請求項７８】 前記プロトン性溶媒が、エタノール及び水の混合物である
    請求項77記載の方法。
  79. 【請求項７９】 前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請
    求項77記載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである請求
    項78記載の方法。
  81. 【請求項８１】 前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項77記載
    の方法。
  82. 【請求項８２】 前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化
    炭素から成る群から選択される請求項81記載の方法。
  83. 【請求項８３】 プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃の
    間で行われる請求項77記載の方法。
  84. 【請求項８４】 前記温度が、約−10℃である請求項83記載の方法。
  85. 【請求項８５】 前記温度が、約10℃である請求項83記載の方法。
  86. 【請求項８６】 前記温度が、約５℃である請求項83記載の方法。
  87. 【請求項８７】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することをさ
    らに含んで成る請求項77記載の方法。
  88. 【請求項８８】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜35
    ℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項77記載の方法。
  89. 【請求項８９】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速
    度で冷却することをさらに含んで成る請求項77記載の方法。
  90. 【請求項９０】 プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒による
    希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項77記載の方法。
  91. 【請求項９１】 前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチンナ
    トリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項77
    記載の方法。
  92. 【請求項９２】 前記温度が、約60℃である請求項91記載の方法。
  93. 【請求項９３】 プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法であって
    、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームBを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  94. 【請求項９４】 前記プロトン性溶媒が、エタノールである請求項93記載の
    方法。
  95. 【請求項９５】 前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請
    求項93記載の方法。
  96. 【請求項９６】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである請求
    項95記載の方法。
  97. 【請求項９７】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン
    及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項95記載の方
    法。
  98. 【請求項９８】 前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項93記載
    の方法。
  99. 【請求項９９】 前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化
    炭素から成る群から選択される請求項98記載の方法。
  100. 【請求項１００】 プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃
    の間で行われる請求項93記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 前記温度が、約−10℃である請求項100記載の方法。
  102. 【請求項１０２】 前記温度が、約10℃である請求項100記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 前記温度が、約５℃である請求項100記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することを
    さらに含んで成る請求項93記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜
    35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項93記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項93記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒によ
    る希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項93記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチン
    ナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項
    93記載の方法。
  109. 【請求項１０９】 前記温度が、約60℃である請求項108記載の方法。
  110. 【請求項１１０】 プラバスタチンナトリウムフォームCの調製方法であっ
    て、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームCを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  111. 【請求項１１１】 前記プロトン性溶媒が、水である請求項110記載の方法
    。
  112. 【請求項１１２】 前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である
    請求項110記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセト
    ン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項112記載
    の方法。
  114. 【請求項１１４】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル及びアセ
    トンの混合物である請求項112記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項110
    記載の方法。
  116. 【請求項１１６】 前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩
    化炭素から成る群から選択される請求項115記載の方法。
  117. 【請求項１１７】 プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃
    の間で行われる請求項110記載の方法。
  118. 【請求項１１８】 前記温度が、約−10℃である請求項117記載の方法。
  119. 【請求項１１９】 前記温度が、約10℃である請求項117記載の方法。
  120. 【請求項１２０】 前記温度が、約５℃である請求項117記載の方法。
  121. 【請求項１２１】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することを
    さらに含んで成る請求項101記載の方法。
  122. 【請求項１２２】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜
    35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項110記載の方法。
  123. 【請求項１２３】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項110記載の方法。
  124. 【請求項１２４】 プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒によ
    る希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項110記載の方法。
  125. 【請求項１２５】 前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチン
    ナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項
    110記載の方法。
  126. 【請求項１２６】 前記温度が、約60℃である請求項125記載の方法。
  127. 【請求項１２７】 プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法であっ
    て、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームDを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  128. 【請求項１２８】 前記プロトン性溶媒が、水である請求項127記載の方法
    。
  129. 【請求項１２９】 前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である
    請求項127記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル又はアセ
    トンである請求項129記載の方法。
  131. 【請求項１３１】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル及びアセ
    トンの混合物である請求項130記載の方法。
  132. 【請求項１３２】 前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項127
    記載の方法。
  133. 【請求項１３３】 前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩
    化炭素から成る群から選択される請求項132記載の方法。
  134. 【請求項１３４】 プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃
    の間で行われる請求項127記載の方法。
  135. 【請求項１３５】 前記温度が、約−10℃である請求項134記載の方法。
  136. 【請求項１３６】 前記温度が、約10℃である請求項134記載の方法。
  137. 【請求項１３７】 前記温度が、約５℃である請求項134記載の方法。
  138. 【請求項１３８】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することを
    さらに含んで成る請求項127記載の方法。
  139. 【請求項１３９】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜
    35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項127記載の方法。
  140. 【請求項１４０】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項127記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒によ
    る希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項127記載の方法。
  142. 【請求項１４２】 前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチン
    ナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項
    127記載の方法。
  143. 【請求項１４３】 前記温度が、約60℃である請求項142記載の方法。
  144. 【請求項１４４】 プラバスタチンナトリウムフォームEの調製方法であっ
    て、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームEを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  145. 【請求項１４５】 前記プロトン性溶媒が、エタノール及び水の混合物であ
    る請求項144記載の方法。
  146. 【請求項１４６】 前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である
    請求項144記載の方法。
  147. 【請求項１４７】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセト
    ン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項144記載
    の方法。
  148. 【請求項１４８】 前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項144
    記載の方法。
  149. 【請求項１４９】 前記非極性溶媒が、酢酸エチルである請求項148記載の
    方法。
  150. 【請求項１５０】 前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩
    化炭素から成る群から選択される請求項149記載の方法。
  151. 【請求項１５１】 プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃
    の間で行われる請求項144記載の方法。
  152. 【請求項１５２】 前記温度が、約−10℃である請求項151記載の方法。
  153. 【請求項１５３】 前記温度が、約10℃である請求項151記載の方法。
  154. 【請求項１５４】 前記温度が、約５℃である請求項151記載の方法。
  155. 【請求項１５５】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することを
    さらに含んで成る請求項144記載の方法。
  156. 【請求項１５６】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜
    35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項144記載の方法。
  157. 【請求項１５７】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項144記載の方法。
  158. 【請求項１５８】 プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒によ
    る希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項144記載の方法。
  159. 【請求項１５９】 前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチン
    ナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項
    144記載の方法。
  160. 【請求項１６０】 前記温度が、約60℃である請求項159記載の方法。
  161. 【請求項１６１】 プラバスタチンナトリウムフォームFの調製方法であっ
    て、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームFを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  162. 【請求項１６２】 前記プロトン性溶媒が、水である請求項161記載の方法
    。
  163. 【請求項１６３】 前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である
    請求項161記載の方法。
  164. 【請求項１６４】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル又はアセ
    トンである請求項163記載の方法。
  165. 【請求項１６５】 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセト
    ン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項164記載
    の方法。
  166. 【請求項１６６】 前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項161
    記載の方法。
  167. 【請求項１６７】 前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩
    化炭素から成る群から選択される請求項166記載の方法。
  168. 【請求項１６８】 プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃
    の間で行われる請求項161記載の方法。
  169. 【請求項１６９】 前記温度が、約−10℃である請求項166記載の方法。
  170. 【請求項１７０】 前記温度が、約10℃である請求項166記載の方法。
  171. 【請求項１７１】 前記温度が、約５℃である請求項166記載の方法。
  172. 【請求項１７２】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することを
    さらに含んで成る請求項161記載の方法。
  173. 【請求項１７３】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜
    35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項161記載の方法。
  174. 【請求項１７４】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項161記載の方法。
  175. 【請求項１７５】 プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒によ
    る希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項161記載の方法。
  176. 【請求項１７６】 前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチン
    ナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項
    161記載の方法。
  177. 【請求項１７７】 前記温度が、約60℃である請求項176記載の方法。
  178. 【請求項１７８】 約40〜約80％の相対湿度に対してプラバスタチンフォー
    ムFを暴露することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームGの調製方
    法。
  179. 【請求項１７９】 多形体フォームAとしてプラバスタチンナトリウムを結
    晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、エタノ
    ールの蒸気に３週間、暴露することを含んで成る方法。
  180. 【請求項１８０】 多形体フォームHとしてプラバスタチンナトリウムを結
    晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、エタノ
    ールの蒸気に３週間、暴露することを含んで成る方法。
  181. 【請求項１８１】 多形体フォームH1としてプラバスタチンナトリウムを結
    晶化するための方法であって、メタノールに多形体フォームDを懸濁することを
    含んで成る方法。
  182. 【請求項１８２】 多形体フォームIとしてプラバスタチンナトリウムを結
    晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、イソプ
    ロパノールの蒸気に暴露することを含んで成る方法。
  183. 【請求項１８３】 多形体フォームJとしてプラバスタチンナトリウムを結
    晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、ブタノ
    ールの蒸気に暴露することを含んで成る方法。
  184. 【請求項１８４】 多形体フォームKとしてプラバスタチンナトリウムを結
    晶化するための方法であって、プラバスタチンを溶媒に懸濁することを含んで成
    る方法。
  185. 【請求項１８５】 前記溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール及び
    ブタノールから成る群から選択される請求項184記載の方法。
  186. 【請求項１８６】 プラバスタチンを室温以上の温度に加熱することによっ
    てプラバスタチンフォームD及びその水和物を結晶化するための方法。
  187. 【請求項１８７】 プラバスタチンが、結晶性プラバスタチンフォームであ
    る請求項186記載の方法。
  188. 【請求項１８８】 前記結晶性プラバスタチンフォームが、フォームA、フ
    ォームC、フォームD、フォームE、フォームG、フォームH又はフォームH1である
    請求項186記載の方法。
  189. 【請求項１８９】 プラバスタチンが、非晶性プラバスタチンである請求項
    186記載の方法。
  190. 【請求項１９０】 前記非晶性プラバスタチンが、フォームFである請求項1
    89記載の方法。
  191. 【請求項１９１】 前記温度が120℃である請求項18６記載の方法。
  192. 【請求項１９２】 前記加熱が、２時間行われる請求項186記載の方法。
  193. 【請求項１９３】 100％の相対湿度でプラバスタチンをインキュベートす
    ることによって、プラバスタチンフォームCを結晶化するための方法。
  194. 【請求項１９４】 前記インキュベーションが、１週間行われる請求項193
    記載の方法。
  195. 【請求項１９５】 少なくとも30％の水含有率を有するプラバスタチンナト
    リウム。
  196. 【請求項１９６】 少なくとも20％の水含有率を有するプラバスタチンナト
    リウム。
  197. 【請求項１９７】 プラバスタチンナトリウムフォームLの調製方法であっ
    て、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ；そして （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームLを結晶化する； 段階を含んで成る方法。
  198. 【請求項１９８】 前記プロトン性溶媒が、水である請求項１９７記載の方
    法。
  199. 【請求項１９９】 前記非プロトン性溶媒が、アセトンである請求項197記
    載の方法。
  200. 【請求項２００】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項197記載の方法。
  201. 【請求項２０１】 プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法であっ
    て、 （ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバス
    タチンナトリウムを溶解し； （ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し
    ； （ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフ
    ォームLを結晶化し；そして （ｄ）フォームDを形成するために前記プラバスタチンナトリウムフォームLを
    乾操する； 段階を含んで成る方法。
  202. 【請求項２０２】 前記プラバスタチンフォームLを、約60℃に徐々に加熱
    することを含んで成る請求項201記載の方法。
  203. 【請求項２０３】 前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の
    速度で冷却することをさらに含んで成る請求項201記載の方法。
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