CN101648867B

CN101648867B - 一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101648867B
Application number: CN 200910306571
Authority: CN
Inventors: 尹秋响; 贾海燕; 高霄梁; 张美景; 龚俊波; 侯宝红
Original assignee: Tianjin University; Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin University; Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-09-04
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2029-09-04
Also published as: CN101648867A

Abstract

本发明涉及一种普伐他汀钠的晶型及其制备方法和应用。该晶型定名为U晶型。在X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°、红外光谱及差式扫描量热曲线特征吸热峰都进行了定义；将任何形式的普伐他汀钠溶解在酰胺类溶剂中以形成溶液，温度优选为30-90℃，酰胺类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为3-7∶1；在普伐他汀钠溶液中添加溶析剂，溶析剂质量为溶剂质量的3-15倍，形成悬浮液；将悬浮液分离，烘干，得到普伐他汀钠U型晶体。通过XRD图谱和扫描电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁；过滤速度快，在相同晶浆密度、相同体积的晶浆过滤时间可节省一半以上。U型普伐他汀钠结晶作为药物组合物的用途在于用于治疗动脉粥样硬化或血胆固醇过多。

Description

一种普伐他汀钠晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域。特别涉及一种普伐他汀钠的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

普伐他汀钠化学名为1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基、8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-奈庚酸单钠盐，英文名为1-naphthaleneheptanoid acid，1，2，6，7，8，8a-hexahydro-β，δ，6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-1-oxobutoxy)-，mono sodium salt，结构式如下，

普伐他汀为3一羟基-3一甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，可以使胆固醇合成受到抑制，具有明显的降脂作用，临床用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症，同时还具有抑制炎症，改善血管内皮功能，稳定斑块，抗血小板聚集和多种降脂作用，可从多个方面保护急性冠状动脉综合症(acutecoronary syndrome，ACS)患者的心脑血管，降低ACS的死亡率。最近的研究表明，他汀类药还可促进急性缺血后的血管新生、加速球囊损伤血管的再内皮化并减少新内膜形成。

普伐他汀钠为水合或无水、溶剂化或未溶剂化的普伐他汀一钠盐。

普伐他汀钠的晶体具有多种晶型，目前从专利文献的报道中有如下晶型和无定形：

在US4537859，US4448979及其各自的同族专利中报道了无定形普伐他汀钠及其制备方法。无定形普伐他汀钠自身存在不稳定等缺陷，对光、温度、湿度等环境因素敏感，不易长期保存。

在US

http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser？Sect1＝PTO1&Sect2＝HITOFF&d＝PALL&p＝1&u＝％2Fnetahtml％2FPTO％2Fsrchnum.htm&r＝1&f＝G&l＝50&s1＝6740775.PN.&OS＝PN/6740775&RS＝PN/6740775http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser？Sect1＝PTO1&Sect2＝HITOFF&d＝PALL&p＝1&u＝％2Fnetahtml％2FPTO％2Fsrchnum.htm&r＝1&f＝G&l＝50&s1＝6740775.PN.&OS＝PN/6740775&RS＝PN/67407756740775及其同族专利报道了一种晶型的普伐他汀钠及其制备方法。先将普伐他汀钠溶解于某种溶剂，然后加入另一种溶剂，在降温过程中析出晶体。

专利US 7262218及其同族专利报道了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、H1型、I型、J型、K型、L型普伐他汀钠及其制备方法。该方法中普伐他汀钠结晶是在约-10℃-10℃温度下进行的，操作温度低、能耗较大。

专利US/2006/0194984及其同族专利报道了T型晶体及B、D、T晶型的制备方法。方法为将特定晶型普伐他汀钠悬浮于特定溶剂，过滤降低水分含量以得到某种晶型的普伐他汀钠晶体。缺点是原料要求苛刻，需特定晶型的普伐他汀钠作为原料。且其干燥过程需分级干燥，比较繁琐。

A.P.Marti′n-Isla′n等报道了M晶型的普伐他汀钠及其制备方法，通过蒸发溶剂得到产品，经实验验证，重复性不强。

除以上操作限制外，通过实验验证，文献中各种方法所得产品普遍存在晶体粒度较小，晶浆黏稠，过滤困难等缺点。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提出一种普伐他汀钠晶型及其制备方法。

本发明公开了一种普伐他汀钠晶体的晶型，该晶型定名为U晶型。

本发明的一种普伐他汀钠晶体的晶型：

X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°＝3.3±0.2，5.6±0.2，6.0±0.2，9.0±0.2，10.1±0.2，17.1±0.2，17.8±0.2和19.0±0.2处有特征峰。X-射线粉末衍射图谱还包含在衍射角2θ°＝6.4±0.2，6.8±0.2，8.5±0.2，11.6±0.2，12.0±0.2，13.7±0.2，14.3±0.2，14.9±0.2，15.6±0.2，20.2±0.2，20.7±0.2，21.3±0.2，和22.2±0.2处的衍射特征峰。如图1所示。

红外光谱在637±2，687±2，741±2，781±2，824±2，843±2，854±2，913±2，938±2，965±2，1015±2，1039±2，1091±2，1109±2，1158±2，1185±2，1265±2，1326±2，1399±2，1568±2，1711±2，1728±2，1880±2，1925±2和1987±2cm-1处有特征吸收峰。如图2所示。

差式扫描量热曲线特征吸热峰：最大吸热熔融峰顶温度在179-181℃之间。如图3所示。测试条件：25-250℃，升温速率为2℃/min，保护氮气30mL/min。

本发明的普伐他汀钠晶体的晶型制备方法，其特征是：

将任何形式的普伐他汀钠溶解在酰胺类溶剂中以形成溶液，温度优选为30-90℃，酰胺类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为3-7∶1；

在普伐他汀钠溶液中添加溶析剂，溶析剂质量为溶剂质量的3-15倍，形成悬浮液；

将所得悬浮液分离，烘干，得到普伐他汀钠U型晶体。

所述的步骤c中，在将悬浮液分离之前可以将悬浮液进行冷却，冷却温度为0-30℃，冷却后可继续搅拌0.5-2小时。

所述的步骤c中，结晶悬浮液分离后在40～80℃下减压烘干。

所述的酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、NN-二甲基乙酰胺、甲酰胺或乙酰胺的一种。

所述的溶析剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈的一种。

如上所述的结晶方法中，普伐他汀钠溶于酰胺类溶剂的温度优选为30-90℃，更优选为40～60℃；酰胺类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为3～7∶1，更优选为4～5∶1；加入溶析剂质量优选为溶剂质量的3～15倍，更优选为8～10倍。

为获得高质量U型普伐他汀钠结晶，产品优选在40～80℃下减压烘干，更优选在50～60℃下减压烘干。

本发明的含有U型普伐他汀钠结晶作为药物组合物的用途在于用于治疗动脉粥样硬化或血胆固醇过多。

所述的药物组合物，其特征在于U型普伐他汀钠结晶占组合物总重量的0.001-99.9wt％，余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂的物质。

本发明的普伐他汀钠晶型的制备方法的优点为操作条件简单易控，通过XRD图谱和扫描电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁；过滤速度快，在相同晶浆密度、相同体积的晶浆过滤时间可节省一半以上。

附图说明

图1：普伐他汀钠U型晶体的X-射线衍射图谱；

图2：普伐他汀钠U型晶体的红外吸收光谱；

图3：普伐他汀钠U型晶体的差示扫描量热(DSC)曲线；

图4：普伐他汀钠U型晶体的扫描电镜照片(放大2000倍)。

具体实施方式

本发明通过如下实施例进行解释，但并不局限于此：

实施例1

将3.50g普伐他汀钠加入到14g N，N-二甲基甲酰胺溶剂，升温至30℃使之溶解，得透明浅黄色溶液。在搅拌下流加42g乙酸乙酯，出晶。以6min/℃冷却至0℃，然后继续搅拌1h。将所得淡黄色悬浮液真空抽滤，过滤速度快，滤饼在40℃下真空烘干，得淡黄色针状普伐他汀钠U型晶体3.25g。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱如图1所示，在衍射角2θ°＝3.3，5.6，6.0，6.4，6.8，8.5，9.1，10.1，11.6，12.0，13.7，14.3，14.9，15.5，17.2，17.8，19.0，20.2，20.7，21.3，和22.2处有特征峰。红外吸收图谱如图2所示，在637，687，741，781，824，843，854，913，938，965，1015，1039，1091，1109，1158，1185，1265，1326，1399，1568，1711，1728，1880，1925和1987cm^-1处有特征吸收峰。DSC曲线如图3所示，最大吸热熔融峰顶温度180℃。扫描电镜照片如图4所示，结晶产品主粒度13.5μm。

实施例2

将2.50g普伐他汀钠投入12g乙酰胺溶剂，升温至40℃，搅拌使之全溶。连续搅拌下加入乙酸乙酯100g，然后将所得悬浮液继续搅拌1h。将悬浮液过滤，50℃真空干燥滤饼，得淡黄色针状普伐他汀钠U型晶体2.20g。

实施例3

将5.00g普伐他汀钠投入15g N，N-二甲基甲酰胺溶剂，升温至90℃，搅拌使之全溶。连续搅拌下加入乙酸乙酯120g。以10min/℃降温至30℃，然后将所得悬浮液继续搅拌0.5h。过滤所得悬浮液，70℃下真空干燥，得淡黄色普伐他汀钠U型晶体4.71g。

实施例4

将3.50克普伐他汀钠加入到14g N，N-二甲基甲酰胺，升温至70℃使之完全溶解。在搅拌下流加120g乙腈，然后将所得悬浮液冷却至5℃，继续搅拌2h，真空抽滤所得悬浮液，在80℃下真空烘干，得淡黄色针状普伐他汀钠U型晶体3.22g。

实施例5

将3.00克普伐他汀钠加入到21g甲酰胺中，升温至50℃使之完全溶解。在搅拌下流加315g丙酮，继续搅拌2h，过滤，在50℃下真空烘干所得滤饼，得淡黄色针状普伐他汀钠U型晶体2.79g。

实施例6

将2.50克普伐他汀钠加入到12g NN-二甲基乙酰胺中，升温至60℃使之完全溶解。连续搅拌下流加110g乙酸乙酯，将所得悬浮液冷却至15℃，然后继续搅拌1h，真空抽滤，在50℃下真空烘干所得滤饼，得淡黄色针状普伐他汀钠U型晶体2.31g。

上述例2～例6制备的普伐他汀钠晶体在X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°、红外光谱及差式扫描量热曲线特征吸热峰都符合为普伐他汀钠U晶型。

实施例7

本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有U型普伐他汀钠结晶，以及药学上可接受的载体。

本文所用术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。它们本身并不是必要的30活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分论述。

所述的“药学上可接受的载体”可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。

在本发明的优选实施方式中，所述药物组合物中的U型普伐他汀钠结晶占组合物总重量的0.001-99.9wt％；优选为组合物总重量的0.01-99wt％，较优选为0.02-95wt％，更优选0.05-90wt％。余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。

应理解，所用U型普伐他汀钠结晶的有效剂量可随待施用或治疗的对象的严重程度而变化。在具有正常肝功和中等体重的人中，一般使用10mg或更多U型普伐他汀钠结晶的日剂量。优选的本发明的口服剂量为含有10mg～约40mg U型普伐他汀钠。具体情况根据对象的个体情况(例如对象体重、年龄、身体状况、所需达到的效果)来决定，这在熟练医师或营养师可以判断的范围内。

本发明的药物组合物，可以为固态(如颗粒剂、片剂、冻干粉、栓剂、胶囊、舌下含片)或液态(如口服液、针剂)或其它合适的形状；优选片剂或胶囊。

本发明公开和提出的一种普伐他汀钠的晶型及其制备方法和应用，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种普伐他汀钠晶体，其特征是：X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°＝3.3±0.2，5.6±0.2，6.0±0.2，6.4±0.2，6.8±0.2，8.5±0.2，9.0±0.2，10.1±0.2，11.6±0.2，12.0±0.2，13.7±0.2，14.3±0.2，14.9±0.2，15.6±0.2，17.1±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，20.2±0.2，20.7±0.2，21.3±0.2，和22.2±0.2处有特征峰。

2.如权利要求1所述的普伐他汀钠晶体，其特征是红外光谱在637±2，687±2，741±2，781±2，824±2，843±2，854±2，913±2，938±2，965±2，1015±2，1039±2，1091±2，1109±2，1158±2，1185±2，1265±2，1326±2，1399±2，1568±2，1711±2，1728±2，1880±2，1925±2，1987±2cm^-1处有特征吸收峰。

3.如权利要求1所述的普伐他汀钠晶体，其特征是差式扫描量热曲线特征吸热峰：最大吸热熔融峰顶温度在179-181℃之间。

4.如权利要求1、2或3任意一项所述的普伐他汀钠晶体，其特征是定义为普伐他汀钠U型晶体。

5.如权利要求1、2或3任意一项所述的普伐他汀钠晶体的制备方法，其特征是：

a、将任何形式的普伐他汀钠溶解在酰胺类溶剂中以形成溶液，温度优选为30～90℃，酰胺类溶剂与普伐他汀钠的质量比优选为3～7∶1；

b、在普伐他汀钠溶液中添加溶析剂，溶析剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙腈的一种，溶析剂质量为溶剂质量的3～15倍，形成悬浮液；

c、将所得悬浮液分离，烘干，得到普伐他汀钠U型晶体。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的步骤c中，在将悬浮液分离之前将悬浮液进行冷却，冷却温度为0～30℃，冷却后可继续搅拌0.5～2小时；结晶悬浮液分离后在40～80℃下减压烘干。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的酰胺类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺或乙酰胺的一种。

8.含有权利要求1～4所述的任一种普伐他汀钠晶体的药物组合物，其特征在于普伐他汀钠结晶占组合物总重量的0.001-99.9wt％，余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂的物质。