CN109232389B - 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 - Google Patents
一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109232389B CN109232389B CN201810458626.5A CN201810458626A CN109232389B CN 109232389 B CN109232389 B CN 109232389B CN 201810458626 A CN201810458626 A CN 201810458626A CN 109232389 B CN109232389 B CN 109232389B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nifedipine
- particle size
- filtrate
- water
- crystals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。本发明的技术方案是：首先将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～0.15 g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温；向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃。向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟，然后恒温养晶1～3h；过滤第二步所得，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在40～50℃，常压干燥8～12小时，得到粒度分布均匀、主粒度介于4～5μm的硝苯地平产品。
Description
技术领域
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。
背景技术
硝苯地平（nifedipine），化学名为2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯，分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34，CAS号为21829-25-4，为黄色结晶性粉末，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。其化学结构式见附图2所示。
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一，在临床已应用多年。其作用机理是钙离子内流阻滞剂和慢性通道阻滞剂，阻滞钙离子经过心肌或平滑肌细胞膜面的通道而进入细胞内，引起周身血管引力减低而扩张，因而可以用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。此外，硝苯地平对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，加之其价格便宜，适于长期服用。然而，硝苯地平普通片剂需要频繁给药，难以满足患病人群的用药需求，且普通片释放不是恒速，容易引起水肿等不良反应。硝苯地平缓控释剂型，不仅解决了频繁服药的缺点，且能够保持恒速释放或者根据人体的生物节律进行释放，能显著保持体内药物有效浓度，减少不良反应的发生，提高病人服药的顺应性。
国内硝苯地平控释片多采用渗透泵型控释技术，虽然可以保证硝苯地平在人体内恒速释放，但其需要使用小粒度的硝苯地平原料药。目前，小粒度的硝苯地平原料药常采用粉碎的方式获取，但粉碎处理过程中原料药粒径不易控制，且易产生静电。专利CN201210380943中采用粉碎筛分的方法，虽然可以使硝苯地平原料药粒径小于250目，但其原料药在粉碎筛分过程中易产生静电效应，原料药粒度分布不均。专利CN201510117370中采用气流粉碎机可将硝苯地平原料药微粉至D50介于1~10微米，虽然解决了微粉化原料药后续制粒过程中的团块现象，但其过程的实施还需要额外配备大功率的气源设备，不仅占用车间使用面积，也存在一定的安全隐患。硝苯地平在制剂过程中的微粉化不仅会带来部分物料的损失，而且其批次间稳定性较差，不利于确保最终制剂质量的稳定性。如果硝苯地平可在其结晶精制环节直接获取小粒度的产品，那么将会对硝苯地平控释片的生产带来极大的便利。目前，硝苯地平的结晶制备方法多集中在纯度、收率等方面，很少关注其粒度的调控，因此，寻找一种无需粉碎且粒度小的硝苯地平结晶制备方法显得尤为重要。
发明内容
发明目的：针对现有技术的不足，提供一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。
本发明为得到一种无需粉碎、粉体流动性能好且粒度分布可控的硝苯地平产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度介于4～5μm的硝苯地平结晶产品，其粉体流动性能好。
技术方案
本发明的技术方案是：一种主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其技术特征在于：
第一步将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～0.15 g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温。
第二步向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃。向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟。然后恒温养晶1～3h。
第三步过滤第二步所得，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在40～50℃，常压干燥8～12小时，得到粒度分布均匀、主粒度介于4～5μm的硝苯地平产品。
所述的醇类水溶液选自水与乙醇或异丙醇中的混合溶剂,其中水在混合溶剂中的质量分数为8%～13%。
所述洗涤溶剂选自水、乙醇和异丙醇中的一种。
有益效果：
本发明通过对原料药结晶方法的控制，提供了一种粒度介于4～5μm的硝苯地平结晶制备方法，其晶形完整，粒度分布均匀，流动性好，结晶过程摩尔收率在80%以上，避免了制剂粉碎所带来的诸多问题，适合工业化生产。
附图说明
图1. 硝苯地平粒度分布图。
图2. 硝苯地平结构式。
具体实施方式
本发明实施例所用硝苯地平，HPLC纯度为93.2%～96.4%。
实施例1
将10g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为23:2），在65℃下连续搅拌溶解60分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在65℃保温。接着向结晶器中加入150g纯化水，搅拌，并保持温度在5℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为20分钟。然后恒温养晶2h。过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间8小时。最终产品收率为81.3%，HPLC纯度为99.89%，主粒度D50为4.87μm（图1）。
实施例2
将10g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为9:1），在60℃下连续搅拌溶解45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60℃保温。接着向结晶器中加入100g纯化水，搅拌，并保持温度在1℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为30分钟。然后恒温养晶3h。过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间12小时。最终产品收率为82.6%，HPLC纯度为99.91%，主粒度D50为4.15μm。
实施例3
将15g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为87:13），在70℃下连续搅拌溶解30分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在70℃保温。接着向结晶器中加入200g纯化水，搅拌，并保持温度在3℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为40分钟。然后恒温养晶1h。过滤，用水洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为86.8%，HPLC纯度为99.90%，主粒度D50为4.92μm。
实施例4
将12g硝苯地平加入100g异丙醇和水的混合溶剂中（质量比为9:1），在70℃下连续搅拌溶解40分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在70℃保温。接着向结晶器中加入150g纯化水，搅拌，并保持温度在2℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为35分钟。然后恒温养晶2h。过滤，用异丙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间12小时。最终产品收率为85.7%，HPLC纯度为99.87%，主粒度D50为4.97μm。
实施例5
将10g硝苯地平加入100g异丙醇和水的混合溶剂中（质量比为89:11），在65℃下连续搅拌溶解30分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在65℃保温。接着向结晶器中加入120g纯化水，搅拌，并保持温度在1℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为30分钟。然后恒温养晶1h。过滤，用水洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间12小时。最终产品收率为86.9%，HPLC纯度为99.85%，主粒度D50为4.51μm。
实施例6
将12g硝苯地平加入100g乙醇和水的混合溶剂中（质量比为22:3），在68℃下连续搅拌溶解45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在68℃保温。接着向结晶器中加入150g纯化水，搅拌，并保持温度在3℃。然后向结晶器中匀速流加硝苯地平滤液，流加时间为20分钟。然后恒温养晶1h。过滤，用水洗涤滤饼，并在45℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为85.3%，HPLC纯度为99.85%，主粒度D50为4.64μm。
本发明公开和提出的小粒度硝苯地平结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (3)
1.一种主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其特征在于，
第一步 将硝苯地平加入醇类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～0.15 g/g，在60～70℃下连续搅拌溶解30～45分钟；脱色，过滤；将滤液移入容器中并在60～70℃保温，所述醇类水溶液选自水与乙醇或异丙醇中的混合溶剂,其中水在混合溶剂中的质量分数为8%～13%；
第二步 向结晶器中加入1～2倍硝苯地平滤液质量的纯化水，搅拌，并保持温度在1～5℃，向结晶器中匀速流加第一步制备的硝苯地平滤液，滤液流加时间为20～40分钟，然后恒温养晶1～3h；
第三步 过滤第二步所得，用洗涤溶剂洗涤滤饼，所述洗涤溶剂选自水、乙醇和异丙醇中的一种，最后将产品在40～50℃，常压干燥8～12小时，得到粒度分布均匀、主粒度介于4～5μm的硝苯地平产品。
2.根据权利要求1主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其特征在于，所述的醇类水溶液选自水与乙醇或异丙醇中的混合溶剂,其中水在混合溶剂中的质量分数为8%～13%。
3.根据权利要求1主粒度介于4～5μm的硝苯地平的结晶制备方法，其特征在于，所述洗涤溶剂选自乙醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810458626.5A CN109232389B (zh) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810458626.5A CN109232389B (zh) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109232389A CN109232389A (zh) | 2019-01-18 |
| CN109232389B true CN109232389B (zh) | 2021-10-08 |
Family
ID=65084094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810458626.5A Active CN109232389B (zh) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109232389B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110563635B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-02-26 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的方法 |
| CN113582913B (zh) * | 2021-08-18 | 2023-01-03 | 河北广祥制药有限公司 | 一种连续精制硝苯地平的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1538957A (zh) * | 2001-08-06 | 2004-10-20 | ����˹�ٰ������� | 新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 |
| CN101636150A (zh) * | 2007-04-06 | 2010-01-27 | 株式会社活效制药 | 微粉碎化有机化合物粒子的制造方法 |
| CN102491940A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-06-13 | 海南美兰史克制药有限公司 | 尼索地平化合物及其新制法 |
| CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
-
2018
- 2018-05-15 CN CN201810458626.5A patent/CN109232389B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1538957A (zh) * | 2001-08-06 | 2004-10-20 | ����˹�ٰ������� | 新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 |
| CN101636150A (zh) * | 2007-04-06 | 2010-01-27 | 株式会社活效制药 | 微粉碎化有机化合物粒子的制造方法 |
| CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
| CN102491940A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-06-13 | 海南美兰史克制药有限公司 | 尼索地平化合物及其新制法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 硝苯地平缓控释制剂的质量分析;吴秋云;《南京农业大学》;20170612;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109232389A (zh) | 2019-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82189C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. | |
| CN108752263B (zh) | 一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法 | |
| CN109232389B (zh) | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 | |
| CN106397249A (zh) | 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法 | |
| JP6159480B2 (ja) | （−）−フペルジンａの調製 | |
| CN101717365A (zh) | 托拉塞米的纯化及制备大晶型方法 | |
| CN106187921A (zh) | 一种格列吡嗪结晶的制备方法 | |
| CN108863765B (zh) | 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法 | |
| CN111454255B (zh) | 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN110526879B (zh) | 一种小粒度非布司他的结晶制备方法 | |
| CN109369757B (zh) | 一种制备索非布韦晶型6的方法 | |
| CN113214209A (zh) | 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN116655596A (zh) | 一种大粒径咪唑斯汀原料药制备方法 | |
| CN114685304B (zh) | 丙戊酰胺球形结晶的制备及其在片剂上的应用 | |
| CN113861164B (zh) | 一种烟碱的结晶制备方法 | |
| CN110845407B (zh) | 氯喹那多晶体的制备方法 | |
| CN110818816A (zh) | 一种舒更葡糖钠的精制结晶方法 | |
| CN103044509A (zh) | γ-胞嘧啶核苷-5’-三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN118702676A (zh) | 一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法 | |
| CN113549039B (zh) | 一种吗替麦考酚酯杂质a的制备方法 | |
| CN115108945B (zh) | 一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体 | |
| CN106431943B (zh) | 一种盐酸安非他酮结晶的制备方法 | |
| CN109134256B (zh) | 一种双醋瑞因晶体i及其制备方法与应用 | |
| CN114031611A (zh) | 一种低乙醇残留的小粒度盐酸特拉唑嗪的制备方法 | |
| CN108863946B (zh) | 一种地巴唑杂质对照品的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210714 Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Applicant after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Applicant before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Applicant before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Effective date of registration: 20210714 Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Applicant after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Applicant after: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 266440 No.268, Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province Applicant before: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A crystallization preparation method of small particle nifedipine Effective date of registration: 20211108 Granted publication date: 20211008 Pledgee: Bank of China Limited Weihai Branch Pledgor: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Registration number: Y2021980012081 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 268, Tianrun Road, Wendeng Economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province, 264200 Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230801 Granted publication date: 20211008 Pledgee: Bank of China Limited Weihai Branch Pledgor: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Registration number: Y2021980012081 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |