JP6159480B2 - (−)−フペルジンaの調製 - Google Patents
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Description
(−)−フペルジンAは、効率的で、選択性の高い可逆性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、学習及び記憶効果を向上させる機能を有し、様々な神経・精神系疾患の治療に用いることができる。
(±)−フペルジンAをキラル酸塩化して、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得るステップ1);
(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得るステップ2)。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させ、両者の割合は1:5〜1:15であり、均一に混合した後にキラル酸を加えて0.5〜2時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させて、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得る。
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤は、アセトン、エタノール、酢酸エチル及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれる。
(−)−フペルジンAキラル酸塩と水の割合が1:2〜1:8になるように(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、均一に混合した後、pH値が9.0〜10.0になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて(−)−フペルジンAを得る。
(−)−フペルジンAの調製方法において、前記方法は以下のステップを含むことを特徴とする:
(±)−フペルジンAをキラル酸塩化して、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得るステップ1);
(−)−フペルジンAのキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得るステップ2)。
(±)−フペルジンAをアセトン/水、またはエタノール/水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は1:1〜5:1、エタノールと水の割合は1:1〜5:1、(±)−フペルジンAと溶剤の重量比は1:5〜1:15である。次に、D−(−)−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、(±)−フペルジンAとD−(−)−ジベンゾイル酒石酸のモル比は1:0.5〜1:2であり、酸塩化した後、濾過、洗浄及び乾燥を行って(−)−フペルジンAキラル酸塩を得て、両者の重量比が1:2〜1:8になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、pHが9.0〜9.3になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて(−)−フペルジンAを得る。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物をエタノールと水の混合溶剤中に懸濁させ、エタノールと水の割合は1:1であり、(±)−フペルジンAと溶剤の重量比は1:10であり、次に、D−(−)−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、(±)−フペルジンAとD−(−)−ジベンゾイル酒石酸のモル比は1:1であり、1時間攪拌して、濾過し、無水エタノールにより固体を再結晶して、(−)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩を得る。両者の重量比が1:4になるように(−)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩を水中に加え、pH値が9.0〜9.3になるまで40%の水酸化ナトリウム水溶液により調節し、濾過して固体を真空乾燥させて(−)−フペルジンAを得る。
本発明では、まず一連のフペルジンAキラル酸塩を調製し、1H−NMR、TGA等の解析手段によりその構造を確定し、融点、溶解度等の関連する物理化学的性質を測定した。
我々は様々な通常用いられる低廉な分割試薬を選別したところ、分割効果に大きな相違があった。結果は表1に示す通りである。
(±)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩、
(±)−フペルジンA(D)−酒石酸塩、
(±)−フペルジンA(D)−リンゴ酸塩、
(±)−フペルジンA(D)−マンデル酸塩、
(±)−フペルジンA(D)−カンファースルホン酸塩、
(−)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩、
(−)−フペルジンA(D)−酒石酸塩、
(−)−フペルジンA(D)−リンゴ酸塩、
(−)−フペルジンA(D)−マンデル酸塩、
(−)−フペルジンA(D)−カンファースルホン酸塩。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.96(d,J=7.6Hz,2H)、7.79(d,J=9.6Hz,1H)、7.61〜7.65(m,1H)、7.47〜7.51(m,2H)、6.15(d,J=9.6Hz,1H)、5.68(s,1H)、5.41〜5.46(m,2H)、3.56(s,1H)、2.63〜2.68(m,1H)、2.51〜2.55(m,1H)、2.11〜2.31(m,2H)、1.63(d,J=6.4Hz,3H)、1.49(s,3H).
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.87(d,J=9.6Hz,1H)、6.63(d,J=9.6Hz,1H)、5.63〜5.64(m,1H)、5.51〜5.56(m,1H)、4.51(s,2H)、3.88(s,1H)、3.04〜3.10(m,1H)、2.79〜2.84(m,1H)、2.68〜2.72(m,1H)、2.53〜2.57(m,1H)、1.82(d,J=6.4Hz,3H)、1.65(s,3H).
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88(d,J=9.6Hz,1H)、6.64(d,J=9.6Hz,1H)、5.62〜5.66(m,1H)、5.52〜5.57(m,1H)、3.89(s,1H)、3.33〜3.37(m,1H)、3.05〜3.11(m,1H)、2.91〜2.95(m,1H)、2.81〜2.85(m,1H)、2.68〜2.72(m,1H)、2.45〜2.57(m,3H)、2.21〜2.23(m,1H)、2.07〜2.14(m,2H)、1.83(d,J=6.4Hz,3H)、1.66〜1.74(m,4H)、1.48〜1.54(m,1H)、1.11(s,3H)、0.90(s,3H).
本発明により得られた(−)−フペルジンAの純品は、含有量が99.5%を超え、ここで不純物Iの含有量が0.01%〜0.03%であることを特徴とする。
本発明による最終バッチ生成物の不純物プロファイルに対する詳しい研究を通じて、本発明者は、このうち0.005%を越える不純物の構造を同定した。不純物はそれぞれWB0001、WB0002、WB0003、WB0004、WB0005、WB0006であり、その構造は以下の通りである。
主要ステップの分割収率が向上したことにより、本発明を用いて調製されたフペルジンAの原料コストは、従来の他の技術のわずか1/3〜1/2であり、患者の投薬コストを大幅に低減させた。
(−)−フペルジンAを20〜100重量部の溶剤に溶解させて溶液とした後、以下のステップによって操作する。
A、分散・噴霧の方法により溶液を60〜800重量部の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させて打錠する。または、
B、固体分散物を調製する方法により溶液を20〜200重量部の溶融された補助材料の基質中に加えて、冷却及び粉砕して固体分散物を調製するが、前記固体分散物は、(−)−フペルジンAに溶剤を加えて溶解した後に、溶融された基質中に加えて、均一に攪拌して冷却し、粉砕して均一な固体分散物に調製したものである。固体分散物をさらに20〜200重量部の補助材料の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させて打錠する。
(−)−フペルジンAを溶剤に溶解させて溶液とした後、以下のステップによって操作する。
A、分散・噴霧添加する方法により溶液を60〜800重量部の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させてカプセルに入れる。または、
B、固体分散物を調製する方法によりフペルジンA溶液を20〜200重量部の溶融された補助材料の基質中に加えて、冷却及び粉砕して固体分散物を調製するが、前記固体分散物は、(−)−フペルジンAに溶剤を加えて溶解した後に、溶融された基質中に加えて、均一に攪拌して冷却し、粉砕して均一な固体分散物に調製したものである。固体分散物をさらに20〜200重量部の補助材料の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させてカプセル剤に充填する。
1重量部の(−)−フペルジンAを10〜100重量部の溶剤に溶解させて溶液とし、滴下して分散する方法により200〜1500重量部の溶融された基質中に加えて、均一に攪拌し、丸剤滴下方法により冷却剤中に滴下して、凝縮して丸形にし、冷却剤を除去して乾燥させて丸剤を得る。
(−)−フペルジンAと補助材料を混合することにより調製され、補助材料には、水溶性充填剤、pH調節剤、注射用水、浸透圧調節剤等が含まれ、前記注射剤には、凍結乾燥粉末注射剤、小容量注射液及び大容量注射液が含まれる。水溶液の状態でそのpH値は5〜9である。
(1)凍結乾燥注射剤
(−)−フペルジンA 0.05%〜0.1%
水溶性充填剤 50%〜90%
pH調節剤 0.01%〜0.10%
浸透圧調節剤 0.1%〜0.5%
(−)−フペルジンA 0.05%〜0.1%
pH調節剤 0.01%〜0.05%
塩化ナトリウム 0.1〜0.5%
注射用水 99.5%〜99.8%
(−)−フペルジンA 0.05%〜0.1%
pH調節剤 0.01%〜0.05%
塩化ナトリウム 0.1%〜0.5%
注射用水 99.5%〜99.8%
1.最終生成物の純度が高く、化学純度は99.5%を超え、光学純度は99.5%を超える。現在市販されている薬品に含まれるフペルジンAの純度はいずれも本発明の製品より低い。
2.分割回収率が高く、70%を超え、本発明の製品のコスト優位性をさらに確保している。
3.生産コストが低く、報告されている経路の約三分の一〜二分の一であり、優れたコスト優位性と、期待可能な市場競争力を有する。
4.本発明に係る分割プロセスの生産過程は単純で、使用される溶剤及び試薬はいずれも環境調和型であり、生産過程において温度、圧力等の環境に対する特別な要求がないため、工業生産に適している。
5.製品の純度及び品質が高く、有効成分の純度要求が高い様々な製剤種類に対する生産要求を満たしている。
7.3gの(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:1(v/v)であった。20℃にて8.9gのD−(−)−ジベンゾイル酒石酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールで再結晶させることにより、(−)−フペルジンA−D−ジベンゾイル酒石酸塩8.5gを得た。
8.5gの(−)−フペルジンA−D−ジベンゾイル酒石酸を42.5mlの水中に加え、pHが9.0〜9.3になるまで40%の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き1時間攪拌して、濾過し、固体を10mLの水により洗浄して、95%のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、(−)−フペルジンA3.6gを得た。
6gの(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:1(v/v)であった。20℃にて3.1gの(D)−酒石酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、(−)−フペルジンA−D−酒石酸4gを得た。
1gの(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:1(v/v)であった。20℃にて0.45gのD−(+)−リンゴ酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、(−)−フペルジンA−D)−酒石酸1gを得た。
1gの(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:1(v/v)であった。20℃にて0.78gの(+)−カンファースルホン酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、(−)−フペルジンA−(+)−カンファースルホン酸塩1.2gを得た。
処方:
(−)−フペルジンA 0.05g
ラクトース 20.0g
デンプン 40.0g
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0g
10%ポビドン 適量
ステアリン酸マグネシウム 0.5g
希塩酸、エタノール 適量
処方
(−)−フペルジンA 0.05g
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム 3.0g
メチルセルロース 1.0g
クエン酸 0.5g
マンニトール 40g
アスパルテーム 0.5g
ステアリン酸マグネシウム 1g
ポリソルベート80 0.1g
希塩酸、エタノール 20ml
1000錠調製する
処方:
(−)−フペルジンA 0.05g
ラクトース 40.0g
デンプン 60.0g
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0g
10%ポビドン 適量
希塩酸、エタノール 適量
処方:
(−)−フペルジンA 0.05g
ラクトース 20.0g
デンプン 60.0g
微結晶セルロース 適量
10%ポビドン 適量
希塩酸、エタノール 適量
(−)−フペルジンA 0.10g
ラクトース 50.0g
デンプン 40.0g
ヒドロキシプロピルセルロース 4.0g
10%ポビドン 適量
微結晶セルロース 適量
希塩酸、エタノール 適量
処方:
(−)−フペルジンA 0.05g
ポリエチレングリコール4000 60.0g
希塩酸、エタノール 適量
(−)−フペルジンA 0.05g
ポリエチレングリコール6000 60.0g
希塩酸、エタノール 適量
(−)−フペルジンA 0.05%
マンニトール 50%
塩化ナトリウム 0.5%
(−)−フペルジンA 0.05%
塩化ナトリウム 0.5%
(−)−フペルジンA 0.1%
塩化ナトリウム 0.5%
希塩酸 適量
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して(−)−フペルジンAを得た。
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤はアセトンから選ばれた。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:2であった。均一に混合した後、pHが9.0〜9.3になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:15であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて2時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:8であり、均一に混合した後、pHが9.0〜9.3になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:10であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:4であった。均一に混合した後、pHが9.0〜10.0になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:8であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて1.5時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:6であった。均一に混合した後、pHが9.0〜9.3になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:4であった。均一に混合した後、pHが9.0〜9.3になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は1:10であった。均一に混合した後キラル酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させて、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:4であった。均一に混合した後、pHが9.0〜10.0になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させ、両者の割合は1:10であり、均一に混合した後キラル酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させて、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:4であった。均一に混合した後、pHが9.0〜10.0になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
2)(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得た。
(±)−フペルジンAのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させ、両者の割合は1:10であり、均一に混合した後キラル酸を加えて1時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得た。
(−)−フペルジンAキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は1:4であった。均一に混合した後、pHが9.0〜10.0になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、95%のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、(−)−フペルジンAを得た。
Claims (6)
- (−)−フペルジンAの調製方法において、前記方法は、
(±)−フペルジンAをキラル酸塩化して、(−)−フペルジンAキラル酸塩を得るステップ1)と、
(−)−フペルジンAキラル酸塩を脱塩して、(−)−フペルジンAを得るステップ2)とを含み、
ここで、ステップ1)における前記キラル酸は、(D)−ジベンゾイル酒石酸及び(D)−酒石酸から選ばれ;ステップ1)の前記酸塩化物は、溶剤中で(±)−フペルジンAとキラル酸とを反応させることにより得られ、前記溶剤は、アセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれ、ここでエタノールと水の割合は1:1〜5:1であることを特徴とする、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、ステップ1)における前記キラル酸は(D)−ジベンゾイル酒石酸から選ばれ;ステップ1)における前記溶剤はアセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれ、ここで、アセトンと水の割合は1:1〜5:1であり、(±)−フペルジンAとキラル酸のモル比の範囲は1:0.5〜1:2であることを特徴とする、調製方法。
- 請求項2に記載の調製方法において、アセトンと水の割合は1:1〜3:1であり、エタノールと水の割合は1:1〜3:1であり、(±)−フペルジンAとキラル酸のモル比の範囲は1:0.75〜1:1.5であることを特徴とする、調製方法。
- 請求項3に記載の調製方法において、アセトンと水の割合は1:1であり、エタノールと水の割合は1:1であり、(±)−フペルジンAとキラル酸のモル比の範囲は1:0.8〜0.9であることを特徴とする、調製方法。
- 請求項1に記載の調製方法において、(±)−フペルジンAをアセトン/水、またはエタノール/水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は1:1〜5:1であり、エタノールと水の割合は1:1〜5:1であり、(±)−フペルジンAと溶剤の重量比は1:5〜1:15であり、次に、D−(−)−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、(±)−フペルジンAとD−(−)−ジベンゾイル酒石酸のモル比は1:0.5〜1:2であり、酸塩化の後、濾過、洗浄及び乾燥を経て(−)−フペルジンAキラル酸塩を得て、当該酸塩化物と水の重量比が1:2〜1:8になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、pHが9.0〜9.3になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて(−)−フペルジンAを得ることを特徴とする、調製方法。
- 請求項1に記載の調製方法において、(±)−フペルジンAをエタノール/水の混合溶剤中に懸濁させ、エタノールと水の割合は2.5:1であり、(±)−フペルジンAと溶剤の重量比は1:10であり、次に、D−(−)−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、(±)−フペルジンAとD−(−)−ジベンゾイル酒石酸のモル比は1:1であり、1時間攪拌して、濾過し、無水エタノールにより固体を再結晶させて(−)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩を得て、(−)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩と水の重量比が1:4になるように(−)−フペルジンA(D)−ジベンゾイル酒石酸塩を水中に加え、pHが9.0〜9.3になるまで40%の水酸化ナトリウム水溶液により調節し、濾過して固体を真空乾燥させて(−)−フペルジンAを得ることを特徴とする、調製方法。
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