CN114213327A - 一种（-）-石杉碱甲的合成方法 - Google Patents

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CN114213327A CN202111513534.0A CN202111513534A CN114213327A CN 114213327 A CN114213327 A CN 114213327A CN 202111513534 A CN202111513534 A CN 202111513534A CN 114213327 A CN114213327 A CN 114213327A
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黄伟素
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种(‑)‑石杉碱甲的合成方法。该合成方法以1，4‑环己二酮单乙二醇缩酮为原料，不仅以较高的收率完成了(‑)‑石杉碱甲的化学合成，而且所得产品的化学纯度和光学纯度高(＞99％)，杂质种类少，仅含有已知的WB0001、WB0002、WB0003、WB0004、WB0005和WB0006中的一种杂质WB0002，并能将杂质WB0002的含量控制在0.005％以下，为(‑)‑石杉碱甲的合成提供了一种新的、更有效的从原料药到(‑)‑石杉碱甲的化学合成方法。

Description

一种（-）-石杉碱甲的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种(-)-石杉碱甲的合成方法。
背景技术
石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱，具有如下结构：
Figure BDA0003395086220000011
通常用其光学异构体(-)-石杉碱甲作为药物活性成分。(-)-石杉碱甲是一种高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有提高学习、记忆效果的功能，可用于多种神经精神类疾病的治疗。
(-)-石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症(AD)和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。(-)-石杉碱甲制剂有提高学习、记忆效率、修复神经元损伤的功能，主要应用于治疗重症肌无力，精神分裂症，老年痴呆，良性记忆障碍等病症，特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有效，对少儿记忆提高有效。
天然(-)-石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万分之一左右，由于千层塔系植物生长周期长达8-10年，单纯的提取远远不能满足市场需求，必须借助化学合成来提高市场供应量。
(-)-石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外消旋体拆分法两种方法，现有不对称合成技术制备(-)-石杉碱甲均需要用到昂贵的金属钯催化剂，以及与钯形成配位的相关手性配体，由于钯催化剂回收困难，加之手性配体的制备、分离及纯化的成本、难度也非常大，目前这些不对称合成的实验仅能在实验室内小试，不能实现放大生产，更不可能工业化为制药行业提供成本低廉、生产便利的(-)-石杉碱甲样品。
除不对称合成外，专利CN101130520B报道了一种外消旋体拆分制备(-)-石杉碱甲的方法。该方法将化学合成得到的外消旋O-甲基-石杉碱甲与酸性拆分剂(-)-2，3-二苯甲酰 -L-酒石酸形成非对映异构体盐，经有机溶剂反复重结晶纯化，再经游离、脱保护得(-)-石杉碱甲。在该发明专利中，经拆分后得到(-)-O-甲基石杉碱甲的中间体收率仅为16％。
CN103570621A公开了一种(-)-石杉碱甲的制备，该方法是将化合合成得到的(±)- 石杉碱甲混合物，在适宜条件下与手性酸形成石杉碱甲手性酸盐，该手性酸盐经有机溶剂重结晶，碱游离，得到光学纯的(-)-石杉碱甲。虽然采用该方法得到的(-)-石杉碱甲化学纯度和光学纯度均大于99.5％，满足了制药行业对原料药纯度的要求。但是，通过对多批终产品的杂质谱进行研究发现，终产品中含有多种杂质，其中超过0.005％的杂质结构如下：
Figure BDA0003395086220000021
可见，上述方法得到的终产品中杂质种类多，分析其原因，这些杂质中有的可能是化学合成得到的(±)-石杉碱甲混合物中带入的，而上述方法的实施又必须依赖于化合合成得到(±)-石杉碱甲混合物。如何提供一种收率高、化学纯度和光学纯度高、杂质种类少的从原料药到(-)-石杉碱甲的合成方法成为技术人员所面临的巨大挑战。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(-)-石杉碱甲的合成方法，该方法不仅收率高，而且所得到的(-)-石杉碱甲的化学纯度和光学纯度高，杂质种类少。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种(-)-石杉碱甲的合成方法，其中，包括如下步骤：
步骤1、在PhMe溶液中，加入化合物1与化合物1a，反应，得到化合物2；
Figure BDA0003395086220000031
步骤2、在乙醇溶液中，加入化合物2与化合物2a，加热回流反应，得到化合物3；
Figure BDA0003395086220000032
步骤3、在DMF和水的混合液中，加入化合物3和Na2S2O4，反应，得到化合物4；
Figure BDA0003395086220000033
步骤4、化合物4在碱性条件下，利用苄基三乙基氯化铵和Ag2CO3，与碘甲烷反应，得到化合物5；
Figure BDA0003395086220000041
步骤5、化合物5在酸性条件下脱去乙二醇保护，得到化合物6；
Figure BDA0003395086220000042
步骤6、化合物6在MeONa的作用下，与(MeO)2CO反应，得到化合物7；
Figure BDA0003395086220000043
步骤7、化合物7在辛可尼丁的作用下与甲基丙烯醛反应，得到化合物8；
Figure BDA0003395086220000044
步骤8、化合物8先在MsCl和Py的作用下反应，再加入Li2CO3和LiBr搅拌，得到化合物9；
Figure BDA0003395086220000045
步骤9、在有机溶剂中，化合物9在强碱与PPh3EtBr的作用下反应，得到化合物10的顺反异构体混合物；
Figure BDA0003395086220000051
步骤10、在甲苯溶液中，将化合物10的顺反异构体混合物转变为纯反式构型的化合物 11；
Figure BDA0003395086220000052
步骤11、在溶剂中，化合物11在碱的作用下进行水解反应，得到化合物12；
Figure BDA0003395086220000053
步骤12、将化合物12溶于甲苯溶液中，先在TEA的作用下与DPPA反应，再加入MeOH和MeONa反应，得到化合物13；
Figure BDA0003395086220000054
步骤13、将化合物13溶于甲苯溶液中，先加入TMSl，再加入EtOH，反应，得到化合物14；
Figure BDA0003395086220000061
步骤14、化合物14经手性分离得到(-)-石杉碱甲；
Figure BDA0003395086220000062
进一步地，本发明的合成方法的步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：1.5～3，反应温度为70～80℃。
进一步地，本发明的合成方法的步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)2CO的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2.5，反应温度为85～90℃，反应时间为5～8小时。
进一步地，本发明的合成方法的步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1～1.5：2～3，反应在室温下进行5～8小时。
进一步地，本发明的合成方法的步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩尔比为1：1～1.5：0.8～1.2：0.5～1.5：0.5～1.5，反应在温度100～120℃下进行3～5小时，搅拌时间为20～30分钟。
进一步地，本发明的合成方法的步骤9中，化合物9和PPh3EtBr的摩尔比为1：1.8～2.4，反应是在温度20～35℃的条件下反应3～8小时。
进一步地，本发明的合成方法的步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为20～30％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：5-6.5ml，水解反应在回流条件下反应15～25小时。
进一步地，本发明的合成方法的步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：1.1～3.1：1.1～6，与DPPA反应为在85～95℃下反应4～6小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行1～2小时。
进一步地，本发明的合成方法的步骤13中，化合物13与TMSl的摩尔比为1：0.8～1.6，反应在回流条件进行2～4小时。
进一步地，本发明的合成方法的步骤14中，所述的手性分离包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至70～80℃搅拌0.5～1.5小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至55～60℃，保持该温度，在搅拌速度为18～22转/min的条件下搅拌25～35min；再将温度降至45～48℃，保持该温度，在搅拌速度为10～15转/min的条件下搅拌0.8～1.2小时；然后再将温度降至20～25℃养晶15～25min，养晶结束后再次降温至8～12℃养晶1～2小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到(-)-石杉碱甲。
本发明在手性分离过程中，在得到(-)-石杉碱甲盐溶液后采用梯度降温，通过工艺优化，选择55～60℃和45～48℃两个主要温度梯度进行降温析晶，使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出，通过该种控制析晶的方式，可有效减少(-)-石杉碱甲中的杂质种类。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明的(-)-石杉碱甲的合成方法不仅收率高，而且所得产品的化学纯度和光学纯度高(＞99％)，杂质种类少，仅含有已知的WB0001、WB0002、WB0003、WB0004、WB0005和WB0006 中的一种杂质WB0002，并能将杂质WB0002的含量控制在0.005％以下，为(-)-石杉碱甲的合成提供了一种新的、更有效的从原料药到(-)-石杉碱甲的化学合成方法。
附图说明
图1为本发明的(-)-石杉碱甲的合成路线图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
本实施例提供一种(-)-石杉碱甲的合成方法，其合成路线如图1所示：
各反应步骤如下：
步骤1、化合物2的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000081
具体制备过程为：在一个三口烧瓶中，先加入甲苯(1L)，再加入1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(化合物1，1.6mol)和化合物1a(3mol)，升温至75℃搅拌反应，TLC检测反应进程，2小时反应完全，停止加热。反应液直接旋干，得到化合物2(收率80％)。MS、′HNMR 与结构相符。
步骤2、化合物3的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000082
具体制备过程为：在一个2L的三口烧瓶中，分别加入上一步得到的化合物2(1mol)和化合物2a(1.1mol)，然后再加入乙醇500L，配上回流冷凝管加热回流反应。TLC检测反应进程，反应1.1小时后反应完全，停止加热，自然冷却，此时有大量的固体析出。过滤此固体，用少量乙醇洗涤，烘干，得到化合物3(收率85％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤3、化合物4的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000091
具体制备过程为：在一个2L的三口瓶中，加入DMF(600g)和水(200ml)，开启搅拌器，然后加入化合物3(0.5mol)和Na2S2O4(1.5mol)，将反应液加热至82℃反应，TLC 检测反应进程，反应5小时后结束。停止加热，自然冷却。过滤，收集滤饼，分别用甲苯、水洗涤，干燥，得到化合物4(收率90％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤4、化合物5的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000092
具体制备过程为：在一个1L的烧瓶中，分别加入化合物4(0.2mol)、1N氢氧化钠溶液 (200mL)、苄基三乙基氯化铵(0.1mol)和200mL二氯甲烷。冰浴冷却搅拌，然后加入碳酸银(0.2mol)，再缓慢滴加碘甲烷(0.4mol)，滴加温度不超过20℃。滴加完毕后继续在20℃下反应，TLC检测反应进程，反应6小时结束。过滤，将滤液用1L的二氯甲烷萃取，萃取 3次，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得到化合物5(收率90％)。MS、′HNMR 与结构相符。
步骤5、化合物6的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000093
具体制备过程为：在一个1L的烧瓶中，加入水(400ml)、浓度85％的磷酸(200g)和化合物5(30g)，搅拌加热到82℃反应，TLC监测反应进程，反应1小时后停止加热。反应液采用碳酸钠溶液调节pH值至4，然后用1L的二氯甲烷萃取，萃取3次。萃取液经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到化合物6(收率85％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤6、化合物7的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000101
具体制备过程为：在一个1L的烧瓶中，加入化合物6(1mol)、MeONa(1.2mol)和(MeO) 2CO(2mol)，搅拌加热到88℃反应，TLC监测反应进程，反应6小时停止加热。反应液用1L的乙酸乙酯萃取，萃取3次，加入无水硫酸钠干燥，得到化合物7(收率90％)。MS、′HNMR 与结构相符。
步骤7、化合物8的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000102
具体制备过程为：在一个1L的烧瓶中，加入化合物7(1mol)、辛可尼丁(1.2mol)和甲基丙烯醛(2.5mol)，在室温下反应，TLC监测反应进程，反应6小时结束。反应液用1L 的乙酸乙酯萃取，萃取3次，加入无水硫酸钠干燥，得到化合物8(收率90％)。MS、′HNMR 与结构相符。
步骤8、化合物9的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000111
具体制备过程为：在一个1L的烧瓶中，加入化合物8(1mol)、MsCl(1.2mol)和吡啶(1mol)，加热至110℃反应1小时；然后向反应液中加入Li2CO3(0.8mol)和LiBr(1mol)，搅拌25min，反应液用1L的乙酸乙酯萃取，萃取3次，加入无水硫酸钠干燥，得到化合物9 (收率90％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤9、化合物10的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000112
具体制备过程为：将PPh3EtBr(73g，2.1equiv)的四氢呋喃(THF)(250mL)溶液冷却至-25℃，然后缓慢滴入(30min)滴完n-BuLi(75.15mL，2.0equiv)，加完后升至室温反应约3h，再次冷却至-25℃，然后加入化合物9(25g，1.0equiv)的THF(100mL)溶液，待加完后维持-25℃的温度反应约3h结束反应，缓慢滴加2eq水淬灭反应，淬灭后升至室温搅拌下加和四氢呋喃等体积的石油醚稀释(350mL)，再抽滤(用石油醚洗三苯氧磷固体)，将滤液浓缩得化合物10(收率90％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤10、化合物11的合成；
反应式为：
Figure BDA0003395086220000113
具体制备过程为：将化合物10的全部产物用甲苯(215ml)溶解，加入苯硫酚(3.5equiv) 和偶氮二异丁腈(AIBN)(1.1equiv)，于93℃约反应4.8小时，TLC监测反应进程。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)分别萃取三次，饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)淋洗，得化合物11(收率95％)。 MS、′HNMR与结构相符。
步骤11、化合物12的合成；
反应式如下
Figure BDA0003395086220000121
具体制备过程为：将化合物11(1.0equiv)溶于DSMO(60ml)和水(60ml)的混合体系中，加入质量分数为25％的KOH水溶液(64mL)，然后回流反应，约20小时反应安全，加入醋酸调节pH值至4，用乙酸乙酯(200mL)分别萃取三次，饱和食盐水(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)淋洗，得到化合物12(收率90％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤12、化合物13的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000122
具体制备过程为：将化合物12用甲苯(100mL)溶解，向所得溶液中加入三乙胺(76mmol， 2.3equiv)、叠氮磷酸二苯酯(190mmol，5.4equiv)，然后加热至90℃反应，约5h后反应完全，冷却至室温后加入MeOH(10mL)和1M的MeONa(20mL)，在回流条件下反应1.5 小时，反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析用溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)淋洗，得到化合物13(收率85％)。MS、′HNMR与结构相符。
步骤13、化合物14的合成
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000131
具体制备过程为：将化合物13(1mol)用甲苯(100mL)溶解，向所得溶液中加入TMSl(1.2mol)，再加入加入乙醇溶液(30mL)，加热回流3小时，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析用溶剂(石油醚/乙酸乙酯 12/1)淋洗，得到化合物14(收率90％)。
步骤14、(-)-石杉碱甲的制备
反应式如下：
Figure BDA0003395086220000132
具体制备过程包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至75℃搅拌1小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；其中乙醇/水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为3：1，化合物14与D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1.5；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至58℃，保持该温度，在搅拌速度为20转/min的条件下搅拌30min；再将温度降至46℃，保持该温度，在搅拌速度为12转/min的条件下搅拌1小时；然后再将温度降至22℃养晶20min，养晶结束后再次降温至10℃养晶1.5小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到(-)-石杉碱甲(收率50％)。
实施例2
各步骤同实施例1，所不同的是：
步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：1.5，反应温度为70℃。
步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)2CO的摩尔比为1：1：1.5，反应温度为85℃，反应时间为5小时。
步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1：2，反应在室温下进行5小时。
步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩尔比为1：1：0.8：0.5：0.5，反应在温度100℃下进行3小时，搅拌时间为20分钟。
步骤9中，化合物9和PPh3EtBr的摩尔比为1：1.8，反应是在温度20℃的条件下反应3小时。
步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为20％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：5ml，水解反应在回流条件下反应15小时。
步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：1.1：1.1，与DPPA反应为在85℃下反应4小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行1小时。
步骤13中，化合物13与TMSl的摩尔比为1：0.8，反应在回流条件进行2小时。
步骤14中，所述的手性分离包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至70℃搅拌0.5小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；其中乙醇/水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为3：1，化合物14与D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1.5；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至55℃，保持该温度，在搅拌速度为18转/min的条件下搅拌25min；再将温度降至45℃，保持该温度，在搅拌速度为10转/min的条件下搅拌0.8小时；然后再将温度降至20℃养晶15min，养晶结束后再次降温至8℃养晶1小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到(-)-石杉碱甲。
实施例3
各步骤同实施例1，所不同的是：
步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：3，反应温度为80℃。
步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)2CO的摩尔比为1：1.5：2.5，反应温度为90℃，反应时间为8小时。
步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1.5：3，反应在室温下进行 8小时。
步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩尔比为1：1.5：1.2：1.5：1.5，反应在温度120℃下进行5小时，搅拌时间为30分钟。
步骤9中，化合物9和PPh3EtBr的摩尔比为1：2.4，反应是在温度35℃的条件下反应8小时。
步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为30％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：6.5ml，水解反应在回流条件下反应25小时。
步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：3.1：6，与DPPA反应为在95℃下反应6小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行2小时。
步骤13中，化合物13与TMSl的摩尔比为1：1.6，反应在回流条件进行4小时。
步骤14中，所述的手性分离包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至80℃搅拌1.5小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；其中乙醇/水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为3：1，化合物14与D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1.5；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至60℃，保持该温度，在搅拌速度为22转/min的条件下搅拌35min；再将温度降至48℃，保持该温度，在搅拌速度为15转/min的条件下搅拌1.2小时；然后再将温度降至25℃养晶25min，养晶结束后再次降温至12℃养晶2小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到(-)-石杉碱甲。
实施例4
各步骤同实施例1，所不同的是：
步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：1.8，反应温度为78℃。
步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)2CO的摩尔比为1：1.3：1.8，反应温度为88℃，反应时间为7小时。
步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1.3：2.2，反应在室温下进行5.5小时。
步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩尔比为1：1.2：0.9：0.8：0.8，反应在温度110℃下进行3.5小时，搅拌时间为28分钟。
步骤9中，化合物9和PPh3EtBr的摩尔比为1：2.2，反应是在温度25℃的条件下反应6小时。
步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为22％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：5.5ml，水解反应在回流条件下反应18小时。
步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：2.6：3，与DPPA反应为在88℃下反应4.5小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行1.8小时。
步骤13中，化合物13与TMSl的摩尔比为1：1.2，反应在回流条件进行2.5小时。
步骤14中，所述的手性分离包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至72℃搅拌1.2小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；其中乙醇/水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为3：1，化合物14与D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1.5；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至56℃，保持该温度，在搅拌速度为19转/min的条件下搅拌28min；再将温度降至46℃，保持该温度，在搅拌速度为12转/min的条件下搅拌0.9小时；然后再将温度降至22℃养晶18min，养晶结束后再次降温至9℃养晶1.8小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到(-)-石杉碱甲。
实施例5
各步骤同实施例1，所不同的是：
步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：2.6，反应温度为78℃。
步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)2CO的摩尔比为1：1.3：2.3，反应温度为88℃，反应时间为7.5小时。
步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1.4：2.6，反应在室温下进行6.5小时。
步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩尔比为1：1.3：1.1：1.1：1.4，反应在温度115℃下进行4.5小时，搅拌时间为22分钟。
步骤9中，化合物9和PPh3EtBr的摩尔比为1：1.9，反应是在温度22℃的条件下反应5.5小时。
步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为26％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：5.2ml，水解反应在回流条件下反应19小时。
步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：2.1：5.2，与DPPA反应为在93℃下反应4.9小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行1.6小时。
步骤13中，化合物13与TMSl的摩尔比为1：1.1，反应在回流条件进行3.5小时。
步骤14中，所述的手性分离包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至78℃搅拌1.2小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；其中乙醇/水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为3：1，化合物14与D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1.5；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至56℃，保持该温度，在搅拌速度为20转/min的条件下搅拌32min；再将温度降至46℃，保持该温度，在搅拌速度为13转/min的条件下搅拌1小时；然后再将温度降至22℃养晶22min，养晶结束后再次降温至10℃养晶1.5小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到(-)-石杉碱甲。
对比例
按照CN109705038A中实施例1的方法合成得到石杉碱甲，再将得到的石杉碱甲按照 CN103570621A中实施例16的方法得到(-)-石杉碱甲。
试验例1
本试验例考察了本发明实施例和对比例得到的(-)-石杉碱甲的对映体过量值、HPLC 纯度以及有关物质的含量。
对映体过量值检测方法：手性高压液相检测(CHIRALPAK AD，310检测，0.5ml/min，异丙醇/正己烷＝1/1)。
有关物质的含量采用不加校正因子的主成分自身对照法。
结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0003395086220000181
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明的合成方法得到的(-)-石杉碱甲仅含有WB0001、WB0002、WB0003、WB0004、WB0005和WB0006中的一种杂质WB0002，并能将杂质WB0002的含量控制在0.005％以下。

Claims (10)

1.一种(-)-石杉碱甲的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、在PhMe溶液中，加入化合物1与化合物1a，反应，得到化合物2；
Figure FDA0003395086210000011
步骤2、在乙醇溶液中，加入化合物2与化合物2a，加热回流反应，得到化合物3；
Figure FDA0003395086210000012
步骤3、在DMF和水的混合液中，加入化合物3和Na2S2O4，反应，得到化合物4；
Figure FDA0003395086210000013
步骤4、化合物4在碱性条件下，利用苄基三乙基氯化铵和Ag2CO3，与碘甲烷反应，得到化合物5；
Figure FDA0003395086210000014
步骤5、化合物5在酸性条件下脱去乙二醇保护，得到化合物6；
Figure FDA0003395086210000015
步骤6、化合物6在MeONa的作用下，与(MeO)2CO反应，得到化合物7；
Figure FDA0003395086210000021
步骤7、化合物7在辛可尼丁的作用下与甲基丙烯醛反应，得到化合物8；
Figure FDA0003395086210000022
步骤8、化合物8先在MsCl和Py的作用下反应，再加入Li2CO3和LiBr搅拌，得到化合物9；
Figure FDA0003395086210000023
步骤9、在有机溶剂中，化合物9在强碱与PPh3EtBr的作用下反应，得到化合物10的顺反异构体混合物；
Figure FDA0003395086210000024
步骤10、在甲苯溶液中，将化合物10的顺反异构体混合物转变为纯反式构型的化合物11；
Figure FDA0003395086210000031
步骤11、在溶剂中，化合物11在碱的作用下进行水解反应，得到化合物12；
Figure FDA0003395086210000032
步骤12、将化合物12溶于甲苯溶液中，先在TEA的作用下与DPPA反应，再加入MeOH和MeONa反应，得到化合物13；
Figure FDA0003395086210000033
步骤13、将化合物13溶于甲苯溶液中，先加入TMSl，再加入EtOH，反应，得到化合物14；
Figure FDA0003395086210000034
步骤14、化合物14经手性分离得到(-)-石杉碱甲；
Figure FDA0003395086210000041
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：1.5～3，反应温度为70～80℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)2CO的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2.5，反应温度为85～90℃，反应时间为5～8小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1～1.5：2～3，反应在室温下进行5～8小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩尔比为1：1～1.5：0.8～1.2：0.5～1.5：0.5～1.5，反应在温度100～120℃下进行3～5小时，搅拌时间为20～30分钟。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤9中，化合物9和PPh3EtBr的摩尔比为1：1.8～2.4，反应是在温度20～35℃的条件下反应3～8小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为20～30％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：5-6.5ml，水解反应在回流条件下反应15～25小时。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：1.1～3.1：1.1～6，与DPPA反应为在85～95℃下反应4～6小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行1～2小时。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤13中，化合物13与TMSl的摩尔比为1：0.8～1.6，反应在回流条件进行2～4小时。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的合成方法，其特征在于，
步骤14中，所述的手性分离包括如下步骤：
步骤14.1、将化合物14悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸，加热至70～80℃搅拌0.5～1.5小时，得到(-)-石杉碱甲盐溶液；
步骤14.2、将步骤14.1中得到的(-)-石杉碱甲盐溶液降温至55～60℃，保持该温度，在搅拌速度为18～22转/min的条件下搅拌25～35min；再将温度降至45～48℃，保持该温度，在搅拌速度为10～15转/min的条件下搅拌0.8～1.2小时；然后再将温度降至20～25℃养晶15～25min，养晶结束后再次降温至8～12℃养晶1～2小时，抽滤，得固体；
步骤14.3、将步骤14.2中所得的固体用NaOH游离，并用NaCl饱和水相，CHCl3萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到(-)-石杉碱甲。
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