CN102001992B - 一种丁酸氯维地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，步骤为：A、1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂重结晶，得1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸盐；B、将步骤A所得的盐与正丁酸氯甲酯在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈溶剂中反应得丁酸氯维地平。用该方法制备的丁酸氯维地平纯度高，此方法避免了繁琐的柱层析的使用，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种降压药的制备方法，尤其涉及一种高纯度的丁酸氯维地平的制备方法。
背景技术
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，丁酸氯维地平为二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂，是由英国AstraZeneca公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。氯维地平具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。2002年，Medicines公司从AstraZeneca公司获得了该产品的授权。本品2008年8月获FDA批准上市，商品名Cleviprex，主要用于住院患者的血压控制，包括急进性高血压的治疗，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制。丁酸氯维地平的结构式为：I
中间体1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸结构式为：II
丁酸氯维地平的合成根据早先出版的文献资料可采用不同的起始原料通过Hantzsch反应先制备成化合物III
其中R为：NCCH2CH2-、CH3SCH2CH2-、CH2＝CHCH2-、CH3-化合物III再通过选择性的消除R基，得到化合物II，后于正丁酸氯甲酯以DMF为溶剂、碳酸钠或碳酸钾为催化剂反应，得到丁酸氯维地平。由于Hantzsch反应存在不希望的副反应，对称的羧酸二酯作为杂质存在与产物中，杂质水平约2％-25％(Organic Preparations and Procedures International，Volume 28，Issue 1February 1996，pages 91-95)。但这种方法带来的杂质物比较多，主要为羧酸二甲酯及二羧酸，通常需用柱层析对中间体或最终产品进行纯化。由于羧酸二甲酯与单羧酸性质差别较大，较为容易去除，而化合物V由于与化合物II性质极为接近，并且在水或有机溶剂中不溶或极难溶解，不能通过常规的重结晶加以精制。
发明内容
针对上述技术缺陷，本发明需解决的技术问题是提供-种制备方法简单，制备成本低，产物纯度高的丁酸氯维地平的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：-种丁酸氯维地平的制备方法，步骤为：A、1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂重结晶，得1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸盐；B、将步骤A所得的盐与正丁酸氯甲酯在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈溶剂中反应得丁酸氯维地平。
进一步：在上述丁酸氯维地平的制备方法中，其反应通式为：
其中Mn+代表碱金属或碱土金属阳离子，n代表1、2、3。所述的Mn+为锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、铝离子、锌离子、铁离子中的一种。优选的Mn+为锂离子、钠离子、钾离子中的一种。所述步骤A的有机溶剂是C1-C4的醇、C3-C4的酮、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或者是水与任意比例的C1-C4的醇、C3-C4的酮、乙腈、四氢呋喃一种的混合物。所述的重结晶温度为-20℃-35℃。
与现有技术相比，本发明的丁酸氯维地平的重要中间体1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸先与碱金属或碱土金属离子形成盐，经水或有机溶剂重结晶，从而得到高纯度的1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸盐，此盐不经酸化可直接与正丁酸氯甲酯在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或乙腈溶剂中反应得到高纯度的丁酸氯维地平，此方法避免了繁琐的柱层析的使用，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
本发明的主旨是选择合适的反应工艺和反应参数，得出工艺简单、成本低、高纯度的丁酸氯维地平。下面结合实施例对本发明的内容作进-步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，材料配方及工艺参数的选择可因地制宜而对结果无实质性的影响。
对比例1：
1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶酸(II)的制备参照CN 101759631A实施实例1所提供的方法制得1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸100g。收率72％，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，结果纯度可达90.1％。
实施例2：
1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钠的制备及纯化
2.1.在200ml烧杯中加入由实施例1制备的10g 1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸，1.3g氢氧化钠和40ml水混合液，室温搅拌溶解，过滤，滤液在0～5℃冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钠8.76g，收率82.5％，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，纯度99.5％。
2.2.在200ml烧杯中加入由实施例1制备的10g 1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸，1.3g氢氧化钠和50ml乙醇混合液，室温搅拌溶解，过滤，滤液在-10℃以下冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钠8.52g，收率80.5％，HPLC纯度99.4％。
2.3.在200ml烧杯中加入由实施例1制备的10g 1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸，1.3g氢氧化钾与50ml(甲醇∶水＝1∶1)混合液，室温搅拌溶解，过滤，滤液在-10℃以下冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钾9.3g，收率84.2％，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，纯度99.6％。
实施例3
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯【丁酸氯维地平】的制备
在1L圆底烧瓶中加入7.56g，4-二氢-2，6-4-(2’，3’-二氯苯基)-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钠(纯度99.5％)，25ml的DMF，缓慢滴加2.5ml正丁酸氯甲酯，并保持温度20-25℃，加完室温搅拌6h，冰浴冷却，加入40ml乙酸乙酯和50ml 5％碳酸钠溶液搅拌30分钟，分离出有机层，水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥过滤，旋干溶剂得黄色固体，用异丙醇重结晶，过滤、干燥得亮黄色固体结晶8.2g，收率90％，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC检测，纯度99.9％。
Claims (1)
1.一种丁酸氯维地平的制备方法，步骤为：
A、1,4-二氢-2，6-二甲基-4-（2'，3’一二氯苯基）-5-羧甲基-3–吡啶甲酸钠的制备：
10g1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2'，3’一二氯苯基）-5-羧甲基-3-吡啶甲酸，1.3g氢氧化钠和40ml 水混合液，室温搅拌溶解，过滤，滤液在0一5 ℃ 冷冻重结晶，过滤、干燥得淡黄色固体1,4-二氢-2，6-二甲基-4-（2'，3’一二氯苯基）-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钠8.76g ，收率82.5%，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC 检测，纯度99.5％；
B、丁酸氯维地平的制备：
在1L 圆底烧瓶中加入7.56g，1,4-二氢-2，6-二甲基-4-（2'，3’一二氯苯基）-5-羧甲基-3-吡啶甲酸钠（纯度99.5%)，25ml的DMF ，缓慢滴加2.5ml 正丁酸氯甲酯，并保持温度20-25 ℃，加完室温搅拌6h，冰浴冷却，加入40ml 乙酸乙酯和50m15％碳酸钠溶液搅拌30 分钟，分离出有机层，水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥过滤，旋干溶剂得黄色固体，用异丙醇重结晶，过滤、干燥得亮黄色固体结晶8.2g，收率90% ，应用全自动进样器高效液相色谱仪HPLC 检测，纯度99.9％。
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Denomination of invention: A kind of preparation method of clevidipine butyrate Effective date of registration: 20220829 Granted publication date: 20120523 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co.,Ltd. Qingyuan Economic Development Zone Sub branch Pledgor: GUANGDONG JIABO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980013893 |
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