CN109336833B

CN109336833B - 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法

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Publication number: CN109336833B
Application number: CN201811496403.4A
Authority: CN
Inventors: 袁金桥; 禹曾达; 刘虎
Original assignee: Harvest Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Harvest Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-12-07
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2020-09-25
Anticipated expiration: 2038-12-07
Also published as: CN109336833A

Abstract

本发明所要解决的技术问题是提供一种高效、低成本制备一种钆布醇杂质(DO3A)及其钆配合物(DO3A‑Gd)的工艺，用于钆布醇的质量控制。以轮环滕宁(M1)为起始原料，先与氯乙酸锂反应合成杂质DO3A粗品，DO3A粗品与氧化钆成盐得DO3A‑Gd，粗品经重结晶得到高纯度DO3A‑Gd。DO3A‑Gd在酸性条件下解络得到高纯度DO3A。反应过程简洁，路线明确，无需柱层析，目标化合物纯度和收率较高，极大降低了三废的产生。

Description

一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种钆布醇相关杂质制备工艺。

背景技术

钆布醇是一种用于磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，结构式见式A：

钆布醇具有高弛豫率，这使得其拥有优异的图像质量，并具备使用剂量小的实用优点。

在钆布醇的生产过程中，不可避免的会产生各种杂质，其可能来源于钆布醇合成过程中发生的副反应或者来自于原料，或可能产生于制剂的生产/储存过程中。一般情况下无法通过工艺优化来完全控制所有的杂质，而药品不良反应往往与其中的杂质相关。杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素，风险控制的重要体现。钆布醇中的杂质，尤其是相关杂质的种类和浓度，需要对其进行监控从而控制钆布醇的质量。

例如，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(本发明也用DO3A代替)结构式见式B，其是钆布醇中需要重点控制的相关杂质之一，现行质量标准要求其限度为0.03％。

因此，获得高纯度1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸有助于对钆布醇进一步评估控制。然而，现有1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸报道的方法较少，主要有两种方法制备，其一为公开号为CN1251094A的中国专利文献报道的利用轮环滕宁为起始物料经羧甲基化反应、水解反应得到。另一种方法为通过钆布醇制备过程中通过色谱纯化获得。

现有方法在制备效率、收率以及纯度的方面均需要提升。

发明内容

本发明所要为解决的现有技术问题，本发明提供了是提一种高效、低成本的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(本发明也称为DO3A或式B化合物)的制备方法，旨在提升DO3A的收率以及纯度。

一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)：轮环滕宁和乙酸化原料进行羧甲基化反应，随后经酸化、醇析，得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的粗品；

乙酸化原料为α-离去基团取代的乙酸以及盐；

步骤(2)：

将粗品与氧化钆进行络合反应，随后经醇析得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-Gd络合物(本发明也称为DO3A-Gd)；

步骤(3)：

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-Gd络合物与脱钆剂进行脱络反应，随后经酸化、醇析即得。

本发明制备DO3A的制备方程式见方程式1：

本发明制备方法，以轮环滕宁(M1)为起始原料，与乙酸化原料进行羧甲基化反应，合成DO3A粗品，DO3A粗品与氧化钆络合得DO3A-Gd。DO3A-Gd再解络(本发明也称为脱络)得到高纯度DO3A。本发明制备方法，创新地利用氧化钆络合纯化和步骤(1)～步骤(3)的醇析纯化协同，在无需经过色谱层析下，即可有效降低轮环滕宁的一羧甲基化产物(DO1A)、二羧甲基化产物(DO2A)和四羧甲基化产物(DO4A)，显著提升DO3A的产率和收率。

作为优选，所述的乙酸化原料为具有式1结构式的化合物；

所述的X为离去基团，优选为卤素、TsO-、MsO-；进一步优选为Cl或Br。

所述的M为H、Na或K。

进一步优选，所述的乙酸化原料为氯乙酸钠、氯乙酸、溴乙酸中的至少一种，最优选为氯乙酸。

优选地，所述的乙酸化原料和轮环滕宁的摩尔比2.8～3.2:1。

作为优选，羧甲基化反应的反应溶剂为水。

作为优选，步骤(1)的羧甲基化反应在缚酸剂催化下进行。

作为优选，所述的缚酸剂为碱金属氢氧化物或者水溶性有机碱。所述的碱金属氢氧化物例如为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步优选，所述的缚酸剂为氢氧化锂。

缚酸剂的用量优选为轮环滕宁摩尔量的4-7倍；优选为4～5倍。

物料投加完成后，优选在20-100℃的温度下羧甲基化反应；进一步优选，羧甲基化反应的温度为50～90℃；更进一步优选为70-80℃。

作为优选，步骤(1)中，羧甲基化反应结束后将体系酸化至pH3-5；优选的pH为3～4。通过酸析，将羧甲基化反应的羧酸根转化成羧酸。

作为优选，步骤(1)中，酸化后后加入醇，搅拌析晶，固液分离，完成步骤(1)的醇析步骤，获得所述的DO3A粗品。

本发明中，通过步骤(1)醇析可以有效去除部分杂质，特别是DO4A杂质。

步骤(1)中，醇析过程的醇没有特别要求，优选为和水互溶的小分子醇。

作为优选，步骤(1)中，醇析所用的醇为C1～C4的单元醇、多元醇中的至少一种；进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇中的至少一种，更进一步优选为甲醇和/或乙醇，最优选为乙醇。

研究发现，控制步骤(1)醇析的起始溶液(也即是醇的投加量)，有助于进一步提升制得的DO3A的纯度以及降低杂质的含量。

作为优选，步骤(1)中，醇析的起始溶液中醇的体积含量为80-95％。

本发明中，通过所述的醇析，达到初步除杂后，再创新地配合本发明步骤(2)的Gd络合以及解络的纯化步骤，可以有效降低粗品中的DO1A、DO2A等杂质，还有助于提升目的产物的收率。

作为优选，氧化钆的用量不低于使粗品完全络合的理论摩尔量，优选为理论量的1.1-1.2倍。

络合反应过程的温度为20-100℃；优选为80-90℃。

步骤(2)中，络合反应结束后控制反应体系的pH7.0-7.2。

步骤(2)中，调控pH后，添加醇进行醇析；得到纯化的DO3A-Gd络合物，实现DO3A的纯化。

作为优选，步骤(2)中，醇析过程的醇没有特别要求，优选为和水互溶的小分子醇。

作为优选，步骤(2)中，醇析所用的醇为C1～C4的单元醇、多元醇中的至少一种；进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇中的至少一种，更进一步优选为甲醇和/或乙醇，最优选为乙醇。

研究发现，控制步骤(2)醇析的起始溶液，有助于进一步提升制得的DO3A-Gd络合物的纯度以及降低杂质的含量，进而有助于提升DO3A的纯度和收率。

作为优选，步骤(2)中，醇析的起始溶液中醇的体积含量为85-95％。

对纯化后的DO3A-Gd络合物进行脱络反应，获得高纯度DO3A。

所述的脱钆剂为草酸、磷酸中的至少一种；优选为草酸。本发明研究意外发现，采用草酸在收率以及目的产物纯度方面更具优势。

作为优选，脱钆剂的用量不低于将1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-Gd络合物中Gd完全脱络的理论摩尔量，优选为理论摩尔量的1～50倍；进一步优选为1:2～20。

脱络反应的温度为50-100℃，进一步优选为80-90℃。

作为优选，步骤(3)中，脱络反应后固液分离，得到滤液，调控滤液的pH为3-4；随后添加醇进行醇析，控制醇析起始溶液中醇的体积含量为85-95％。

作为优选，步骤(3)中，醇析所用的醇为C1～C4的单元醇、多元醇中的至少一种；进一步优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇中的至少一种，更进一步优选为甲醇和/或乙醇，最优选为乙醇。

有益效果

本发明提供了一种全新的DO3A制备思路，即通过羧甲基化反应结合醇析和创新地氧化钆络合纯化思路，可以有效降低DO1A、DO2A、DO4A等杂质，显著提升DO3A的纯度以及收率。此外，本发明方法无需进行色谱纯化，制备效率高，且三废少。

具体实施方式

以下实施例的制备路线为：

实施例1

取10g轮环滕宁(M1)、加入20mL纯化水搅拌溶清。另取16.5g氯乙酸(3.0eqv)溶于16mL纯化水中,于-5℃加入8.0g一水合氢氧化锂，搅拌溶解，将氯乙酸锂溶液室温下滴加至轮环滕宁(M1)溶液中。滴加结束,升温至65℃，3小时内分批加入约5g一水合氢氧化锂，控制反应体系pH大于9。继续反应2小时，反应结束，降温至室温，用盐酸调节pH为3.5。缓慢加入200mL乙醇，有大量固体析出，过滤，滤液减压除去溶剂得DO3A粗品12g(HPLC纯度80％)。

取12g DO3A粗品加入12mL纯化水搅拌溶解，加入10g氧化钆，升温至95℃，反应4小时，冷却至室温，用一水合氢氧化锂调节至Ph＝7.05，滴加120mL乙醇，升温回流，搅拌析晶5小时，降温至室温，过滤，真空干燥得DO3A-Gd 6g。

取5g DO3A-Gd加至反应器中，10mL纯化水搅拌溶解，加入0.9g草酸，升温至95℃搅拌脱钆6h,冷却至室温，过滤，滤液用盐酸调节pH为3.5，滤液加入100mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到DO3A 1.8g。(总收率为11％，纯度为98％)

¹H NMR(400MHz,D₂O,TMS):δ＝3.21(m,12H),3.39(m,4H),3.60(s,6H),3.9(d,1H,J＝5.3Hz).¹³C NMR(100MHz,D₂O):δ＝42.5,47.8,52.06,174.5.C₁₄H₂₆N₄O₆(346.08)MS(ESI):m/z＝347[M+H]⁺:calcd.C 48.58,H 7.51,N 16.18；found C 48.14,H 7.43,N 15.94.

实施例2

取100g轮环滕宁(M1)、加入200mL纯化水搅拌溶清。另取165g氯乙酸溶于160mL纯化水中,于-5℃加入80g一水合氢氧化锂，搅拌溶解，将氯乙酸锂溶液室温下滴加至轮环滕宁(M1)溶液中。滴加结束,升温至65℃，3小时内分批加入约50g一水合氢氧化锂，控制反应体系pH大于9。继续反应2小时，反应结束，降温至室温，用盐酸调节pH为3.5。缓慢加入2000mL乙醇，有大量固体析出，过滤，滤液减压除去溶剂得DO3A粗品130g(HPLC纯度82％)。

取120g DO3A粗品加入120mL纯化水搅拌溶解,加入100g氧化钆，升温至95℃，反应4小时，冷却至室温，用一水合氢氧化锂调节至Ph＝7.05，滴加1200mL乙醇，升温回流，搅拌析晶5小时，降温至室温，过滤，真空干燥得DO3A-Gd 80g。

取50g DO3A-Gd加至反应器中，100mL纯化水搅拌溶解，加入9g草酸，升温至95℃搅拌脱钆6h,冷却至室温，过滤，滤液调节pH为3.5，滤液加入1000mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到DO3A 21g。(总收率为17％，HPLC纯度为98％)

实施例3

取5g DO3A-Gd(实施例1制备)加至反应器中，10mL纯化水搅拌溶解，加入1.0g磷酸，升温至95℃搅拌脱钆6h,冷却至室温，过滤，滤液用盐酸调节pH为3.5，滤液加入100mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到DO3A 1.5g(HPLC纯度为98％)。采用磷酸也能达到脱络纯化效果，但收率差于草酸。

实施例4

和实施例1相比，主要区别在于，进一步提升氯乙酸的用量，具体操作如下：

取10g轮环滕宁(M1)、加入20mL纯化水搅拌溶清。另取22g氯乙酸溶于22mL纯化水中,于-5℃加入9.8g一水合氢氧化锂，搅拌溶解，将氯乙酸锂溶液室温下滴加至轮环滕宁(M1)溶液中。滴加结束,升温至65℃，3小时内分批加入约5g一水合氢氧化锂，控制反应体系pH大于9。继续反应2小时，反应结束，降温至室温，用盐酸调节pH为3.5。缓慢加入200mL乙醇，有大量固体析出，过滤，滤液减压除去溶剂得DO3A粗品2g，色谱纯度为70％。提高羧甲基化反应的氯乙酸的用量，产物的收率以及纯度均一定程度下降。

实施例5

和实施例1相比，主要区别在于，采用氯乙酸钠，具体操作如下：

取10g轮环滕宁(M1)、加入20mL纯化水搅拌溶清。另取20.3g氯乙酸钠溶于20mL纯化水中,将氯乙酸钠溶液室温下滴加至轮环滕宁(M1)溶液中。滴加结束,升温至65℃，3小时内分批加入约5g氢氧化钠，控制反应体系pH大于9。继续反应2小时，反应结束，降温至室温，用盐酸调节pH为3.5。缓慢加入200mL乙醇，有大量固体析出，过滤，滤液减压除去溶剂得DO3A粗品10g(色谱纯度为79％)。采用氯乙酸钠的收率稍下降。

Claims

1.一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法，其特征在于：

取10 g轮环滕宁、加入20 mL纯化水搅拌溶清；另取16.5 g氯乙酸溶于16 mL纯化水中,于-5℃加入8.0 g一水合氢氧化锂，搅拌溶解，将氯乙酸锂溶液室温下滴加至轮环滕宁溶液中；滴加结束,升温至65℃，3小时内分批加入约5 g一水合氢氧化锂，控制反应体系pH大于9；继续反应2小时，反应结束，降温至室温，用盐酸调节pH为3.5；缓慢加入200 mL乙醇，有大量固体析出，过滤，滤液减压除去溶剂得DO3A粗品12 g；

取12 g DO3A粗品加入12 mL纯化水搅拌溶解，加入10 g氧化钆，升温至95℃，反应4小时，冷却至室温，用一水合氢氧化锂调节至pH=7.05，滴加120 mL乙醇，升温回流，搅拌析晶5小时，降温至室温，过滤，真空干燥得DO3A-Gd 6 g；

取5 g DO3A-Gd加至反应器中， 10 mL纯化水搅拌溶解，加入0.9 g草酸，升温至95℃搅拌脱钆6 h,冷却至室温，过滤，滤液用盐酸调节pH为3.5，滤液加入100 mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到DO3A 1.8 g。

2.一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法，其特征在于：取100g轮环滕宁、加入200 mL纯化水搅拌溶清；另取165 g氯乙酸溶于160 mL纯化水中,于-5℃加入80 g一水合氢氧化锂，搅拌溶解，将氯乙酸锂溶液室温下滴加至轮环滕宁溶液中；滴加结束,升温至65℃，3小时内分批加入约50 g一水合氢氧化锂，控制反应体系pH大于9；继续反应2小时，反应结束，降温至室温，用盐酸调节pH为3.5；缓慢加入2000 mL乙醇，有大量固体析出，过滤，滤液减压除去溶剂得DO3A粗品130 g；

取120 g DO3A粗品加入120 mL纯化水搅拌溶解,加入100 g氧化钆，升温至95℃，反应4小时，冷却至室温，用一水合氢氧化锂调节至pH=7.05，滴加1200 mL乙醇，升温回流，搅拌析晶5小时，降温至室温，过滤，真空干燥得DO3A-Gd 80 g；

取50 g DO3A-Gd加至反应器中， 100 mL纯化水搅拌溶解，加入9 g草酸，升温至95℃搅拌脱钆6 h,冷却至室温，过滤，滤液调节pH为3.5，滤液加入1000 mL乙醇回流析晶3 h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到DO3A 21 g。