KR100829894B1

KR100829894B1 - 디메크로트산 및 그의 마그네슘염의 제조방법

Info

Publication number: KR100829894B1
Application number: KR1020070034673A
Authority: KR
Inventors: 김정태
Original assignee: 주식회사 코아팜
Priority date: 2007-04-09
Filing date: 2007-04-09
Publication date: 2008-05-19

Abstract

본 발명은 디메크로트산(Dimecrotic acid)을 에탄올에 용해시킨 후, 마그네슘 에톡사이드염을 첨가하여 디메크로트산 마그네슘염을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 출발물질인 디메크로트산의 신규제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 고순도 고수율의 백색의 디메크로트산 및 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하므로, 제조 원가의 절감 효과가 있다.

4-메틸-7-메톡시쿠마린, 디메크로트산, 디메크로트산 마그네슘염, 마그네슘 에톡사이드

Description

디메크로트산 및 그의 마그네슘염의 제조방법{Preparing method of dimecrotic acid and magnesium salt thereof}

본 발명은 디메크로트산(Dimecrotic acid) 및 그의 마그네슘염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

디메크로트산은 일반식 3-(2,4-디메톡시-페닐)-2-부테노산[3-(2,4- dimethoxy -phenyl)-2-butenoic acid]의 일반명으로서 그 마그네슘염은 담즙분비에 이상이 있는 질환의 예방 및 치료에 사용되고 있다.

디메크로트산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법은 독일공개특허 제 1915023 호에 개시되어 있는데, 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

출발물질인 화학식(Ⅳ)의 화합물인 4-메틸-7-하이드록시쿠마린에 수산화나트륨 0.4당량과 디메틸설페이트 1당량을 반응시키어 화학식(Ⅲ)의 화합물인 4-메틸-7-메톡시쿠마린(4-methyl-7-methoxycoumarine)을 제조하고, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 메탄올(Methanol)에 용해시킨 후 수산화나트륨(Sodium Hydroxide) 및 디메틸설페이트(Dimethyl Sulfate)를 반응시켜 화학식(Ⅱ)의 화합물인 디메크로트산을 제조하고, 디메크로트산과 탄산염 또는 아미노산염을 반응시켜 그의 무기 금속염 또는 유기염을 제조하고 있다(반응식 1 참조).

[반응식 1]

그러나 상기 특허에 개시된 반응식 1에 따른 디메크로트산의 제조수율은 56.8%(72%×79%=56.8%)으로 매우 낮았다.

또한, 독일공개특허 제 2403752 호에는 디메크로트산의 이성체 및 그의 염의 제조방법이 기재되어 있다. 상기 특허에는 출발물질인 화학식(Ⅲ)의 화합물인 4-메틸-7-메톡시쿠마린에 수산화나트륨과 디메틸설페이트를 반응시켜 화학식(Ⅱ)의 화합물인 cis-디메크로트산을 제조하고, 제조된 산에 수산화물 또는 탄산염을 반응시켜 목적물질인 디메크로트산 이성체의 염을 제조하고 있다(반응식 2 참조).

[반응식2]

상기 특허에 개시된 디메크로트산의 제조수율 역시 70%에 불과하고, 그 염의 제조방법은 기재되어 있지도 않다.

따라서, 본 발명은 고순도 고수율의 디메크로트산 및 그의 마그네슘염을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 화학식(II)의 디메크로트산(Dimecrotic acid)을 에탄올에 용해시킨 후, 마그네슘 에톡사이드염을 첨가하여 하기 화학식(I)의 디메크로트산 마그네슘염을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 I]

[화학식 Ⅱ]

특히, 무수에탄올 사용시, 부반응을 저지하여 고순도, 고수율의 디메크로트산마그네슘염을 제조할 수 있다.

본 발명의 출발물질인 디메크로트산은 당업계에 판매되는 것 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조된 것이 있다.

또는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 디메크로트산이다;

a) 용매 중의 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물인 4-메틸-7-하이드록시쿠마린 및 수산화나트륨에, 화학식(IV)의 화합물에 대해 2 당량 내지 5당량의 디메틸설페이트를 분할하여 적가하고, 반응 용액의 pH가 10이상에서 반응시켜 화학식(Ⅲ)의 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 제조하는 단계;

b) a) 단계에서 제조된 화합물 및 수산화나트륨을 에탄올에 용해시키는 단계;

c) b)단계에서 제조된 용액에 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 조 디메크로트산을 합성하는 단계; 및

d) c) 단계에서 생성된 조 디메크로트산을 에탄올에서 강산으로 재결정하여 디메크로트산(Dimecrotic acid)을 제조하는 단계.

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

[화학식 IV]

본 발명의 제조방법 a)단계에서, 디메틸설페이트를 1회 투여 하고, 반응액을 40 ~ 45℃로 가열 한 후, 디메틸설페이트의 잔량을 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법 a)단계의 반응 pH는 10.0~ 12.0 인 것이 바람직하며, pH 10.0 ~ 11.0인 것이 가장 바람직하다. 이 pH는 반응물질로 첨가된 수산화나트륨에 의해 조절된다.

본 발명의 제조방법 c)단계에서, b) 단계에서 제조한 수산화나트륨 및 화학식(III)의 화합물이 용해된 에탄올에, 디메틸설페이트를 소량씩 천천히 적가한다. 이때 디메틸설페이트의 적가 온도는 40℃이하, 온도가 바람직하다. 디메틸설페이트의 적가가 끝나면, 반응용액을 40℃ ~ 80℃로 가열하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 60℃로 가열한다.

c)단계의 반응은 강산용액으로 반응을 종결시키며, 유기용매와 물을 이용한 추출을 추가공정으로 첨가하여 미반응 물질 및 부반응 물질을 제거할 수 있다. 또한, d)단계에서 강산을 사용하여 디메크로트산을 재결정한다.

본 발명에서 사용되는 강산은 당업자에게 강산 알려진 산으로, 수용액에서 해리도가 1에 가까운 산을 의미한다. 예를 들어, 질산, 황산, 염산 등이 있다. 유기용매는 당업자에게 추출시 흔히 사용되는 물에 섞이지 않는 유기용매가 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 에틸아세테이트(ethylacetate), 염화메틸렌(methylene chloride), 디에틸에테르(diethylether)등이 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:4- 메틸 -7- 메톡시쿠마린(MMC)의 제조

수산화나트륨 31.2g을 물 1,500㎖에 녹이고 20~25℃로 식힌 후 4-메틸-7-하이드록시쿠마린(MHC) 120g을 넣고, 온도를 30℃이하로 유지시키면서 디메틸설페이 트 90g을 적가하였다.

강한 교반하에 초기에 총 디메틸설페이트 양의 1/4 ~ 1/5을 연속 적가한 후 15분간 교반하여 결정을 충분히 석출시킨 후에 계속하여 나머지 디메틸설페이트를 교반하면서 적가하였다. 이때, 반응액의 pH는 수산화나트륨액으로 10.0~11.0가 유지되도록 하였고, 디메틸설페이트의 적가 완료 후 온도를 40~45℃로 상승시켜 교반하였다.

다시 반응액에 디메틸설페이트 90g을 온도를 40~45℃로 유지시키며 적가하였고, 반응액의 pH는 수산화나트륨액으로 10.0~11.0가 유지되도록 하였으며, pH의 변화가 없을 때까지 반응시켰다.

반응 종결 후 반응액을 냉각시키면서 염산(진한 염산 1용량을 물에 희석하여 5배의 용량으로 만들어 사용함)용액으로 pH를 2.0 이하로 조정하였고, 10℃ 이하에서 120분간 교반하고, 여과 세척을 한 후에 35℃에서 8시간 동안 감압 건조시켜 고순도의 128g(수율 98%)의 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 제조하였다.

실시예 2 : 디메크로트산의 제조

(1) 합성 공정

수산화나트륨 282g을 물 660ml에 녹인 다음 식기 전에 에탄올 400mL를 가하였다. 용액의 온도가 55℃인 상태에서 4-메틸-7-메톡시쿠마린 125g을 첨가하였고, 교반하여 완전 용해시킨 후 반응액의 온도가 25℃가 되도록 냉각하였다.

계속하여 디메틸설페이트 698.25g을 반응액의 온도가 40℃ 이하가 되도록 유 지시키면서 4시간 서서히 적가하였고, 90분간 교반한 후에 반응액의 온도를 60℃로 상승시키고 추가적으로 90분간 더 교반하여 반응을 종결시켰다.

반응액을 20℃ 이하로 냉각시킨 후 염산(진한 염산 1용량을 취하여 물에 희석하여 3배의 용량으로 만들어 사용함)용액을 서서히 적가하여 pH를 1.0 이하가 되도록 조정함으로써 결정을 석출시켰다. 이후, 반응액의 온도를 5℃ 이하가 되도록 냉각한 후 120분간 결정을 교반하여 숙성시킨 후에 반응액을 여과하고 2회 세척하였다.

(2) 미반응 물질 및 부반응 물질의 제거 공정

여과 세척된 결정물을 취하여 수산화나트륨 28.75g이 용해된 수용액 625㎖에 넣고 염화메틸렌(methylene chloride) 250㎖를 가하여 20분간 교반하였다. 혼합액을 층분리하여 염화메틸렌 층을 제거한 후, 다시 수층에 염화메틸렌 125㎖를 넣고 10분간 교반하고 염화메틸렌 층을 제거하였다.

수층을 취하여 여과하고 에탄올 150㎖로 세척한 후, 여과액과 세척액에 다시 에탄올 350㎖를 가하고 염산(진한 염산 1용량을 물에 희석하여 3배의 용량으로 만들어 사용함)용액을 서서히 적가하여 pH를 1.0 이하가 되도록 조정함으로써 결정을 석출시켰다.

반응액의 온도를 5℃ 이하가 되도록 냉각시킨 후 120분간 결정을 교반시켜 결정이 숙성된 후에 반응액을 여과하고 물로 2회 세척하며, 다시 5℃ 이하의 에탄올 100㎖로 세척한 후 35℃에서 8시간동안 감압 건조시켜 백색의 고순도의 132g(수 율 90%) 의 디메크로트산을 제조하였다.

실시예 3 : 디메크로트산 마그네슘염( Magnesium Dimecrotate )의 제조

무수에탄올 1200㎖에 디메크로트산 122g을 넣고 55℃로 가온하여 용해시킨 후, 하기 제조예 1에서 수득한 마그네슘에톡사이드 32.4g을 넣고 12시간 환류냉각 한 후, 반응을 종결시켰다.

반응 종결 후에 활성탄 3g을 넣고 반응액을 약 30℃까지 냉각하고 여과하여 100㎖의 무수에탄올로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하여 완전히 감압 농축하고 여기에 무수에탄올 250㎖를 가하여 가온 용해시킨 후, 5℃ 이하로 냉각하여 240분간 교반 숙성시켰다.

결정액을 여과하고 5℃이하로 냉각된 소량의 무수에탄올 50㎖로 세척한 후에 30℃에서 6시간동안 감압건조 시키고 마그네슘 디메크로테이트염을 고순도로 122g(수율 95%)을 얻었다.

제조예 1 : 마그네슘에톡사이드의 제조

응축기 및 배기 장치가 장착된 탱크에서 실온의 무수에탄올 400㎖과 사염화탄소 16㎖를 가하여 섞은 다음 마그네슘 파우더 16g을 넣고, 실온에서 반응액을 120분간 교반하였으며 계속하여 반응액의 온도를 상승시켜 6시간 환류냉각 시켰다.

반응이 완료되면, 용액의 온도를 10℃ 이하에서 30분간 교반하여 결정을 숙성한 후 여과하고, 소량의 냉각된 무수에탄올로 세척한 후, 30℃에서 4시간동안 감 압건조 하여 마그네슘에톡사이드 71g을 얻었다.

본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에 비해, 고수율 고순도의 디메크로트산 및 디메크로트산 마그네슘염을 제공하므로, 제조 원가의 절감 효과가 있다.

Claims

화학식(II)의 디메크로트산을 에탄올에 용해시킨 후, 마그네슘에톡사이드를 첨가하여 반응시키는 공정을 포함하는 화학식(I)의 디메크로트산 마그네슘염 제조방법.

[화학식 I]

[화학식 Ⅱ]
제1항에 있어서, 에탄올이 무수에탄올인 디메크로트산 마그네슘염 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식(II)의 디메크로트산(Dimecrotic acid)이 하기의 단계를 포함하여 제조된 것인 디메크로트산 마그네슘염 제조방법;

a) 용매 중의 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물인 4-메틸-7-하이드록시쿠마린 및 수산화나트륨에, 화학식(IV)의 화합물에 대해 2 당량 내지 5당량의 디메틸설페이트를 분할하여 적가하고, 반응 용액의 pH가 10이상에서 반응시켜 화학식(Ⅲ)의 4-메틸-7-메톡시쿠마린을 제조하는 단계;

b) a) 단계에서 제조된 화합물 및 수산화나트륨을 에탄올에 용해시키는 단계;

c) b)단계에서 제조된 용액에 디메틸설페이트를 적가하고 반응시켜 조 디메크로트산을 합성하는 단계; 및

d) c) 단계에서 생성된 조 디메크로트산을 에탄올에서 강산으로 재결정하여 디메크로트산(Dimecrotic acid)을 제조하는 단계.

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

[화학식 IV]
제3항의 a)단계에서, 디메틸설페이트를 1회 투여 하고, 반응액을 40 ~ 45℃로 가열 한 후, 디메틸설페이트의 잔량을 투여하는 디메크로트산 마그네슘염 제조방법.
제3항의 c)단계에서, 디메틸설페이트를 소량씩 천천히 적가한 후, 40℃ ~ 80℃로 가열하여 반응시키는 디메크로산 마그네슘염 제조방법.
제3항에 있어서, c)단계의 반응 종결 후, 생성물을 유기용매와 물로 추출하여 미반응 물질 및 부반응 물질을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 디메크로트산마그네슘염 제조방법.
제6항에 있어서, 유기용매가 염화메틸렌인 디메크로트산 마그네슘염 제조방법.
제3항의 d)단계에서, 강산이 염산인 디메크로트산 마그네슘염 제조방법.