CN101941963A - 一种厄多司坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高收率、适合工业生产的厄多司坦合成方法,它包括以下步骤:a.将3-硫代戊二酸溶于醋酐中,加热至65℃~85℃,反应1~2小时生成中间体3-硫代戊二酸酐;b.将高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐溶于水中,加入碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7~9,调节反应液温度至-10℃~10℃,而后将步骤a制取的3-硫代戊二酸酐固体加入上述溶液中,并向反应液中滴加碳酸钠或碳酸氢钠溶液保持反应液pH至6~7,反应20分钟~60分钟后加酸调节pH至2~3,析出并过滤得到厄多司坦粗品,按常规精制方法得到厄多司坦成品。
Description
技术领域
本发明涉及一种厄多司坦的合成方法。
背景技术
厄多司坦(Erdosteine)是一种粘痰溶解药,主要用于急、慢性支气管炎,阻塞性肺病等疾病时痰液粘稠不易咳出时的治疗。其化学名为:(±)-S-[2-[N-3-(2-氧代四氢噻吩基)乙酰胺基]]巯基乙酸。其化学结构式为:
最初专利为Jacques Gonelia等人发表的EP0061386及其等同专利USP4411909,其公布的合成路线是以氯乙酰氨噻酮为原料,通过和在氮气保护下的巯基乙酸钠反应得到厄多司坦。收率为48.5%。
1994年Marco Inglesi等人所发表的文章描述了以高半胱氨酸硫代内酯为原料两步法合成相应的厄多司坦的工艺。两步反应收率分别为72%和71.5%。
同时还发表了以S型高半胱氨酸硫代内酯旋光异构体为原料与3-硫代戊二酸酐在水和四氢呋喃的混合溶剂中反应一步合成S型厄多司坦旋光异构体的工艺。收率为49.3%。
2001年李飞等人的文章对关键中间体3-硫代戊二酸酐的合成工艺进行了研究,提出了以硫化钠和氯乙酸乙酯为原料合成得到3-硫代戊二酸二乙酯,再用酸水解得到3-硫代戊二酸,3-硫代戊二酸和乙酰氯反应得到所需的3-硫代戊二酸酐。再和高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐反应,得到厄多司坦。厄多司坦合成收率为52.8%。
综上所述,在厄多司坦的上述两条合成路线中,文献收率相似,均为50%左右;两步法所用的原料氯乙酰氯、巯基乙酸易得,但这些原料化学性质均不稳定,所合成的厄多司坦粗品质量以及收率都受到影响;一步法虽然路线相对合理,但也面临如何得到廉价、高质量的关键中间体3-硫代戊二酸酐的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是对一步法工艺进行改良,同时也对一步法工艺所涉及的关键中间体3-硫代戊二酸酐的合成工艺进行改进,提供一种高收率、适合工业生产的厄多司坦合成工艺路线。
本发明的技术解决方案是这样的:
一种厄多司坦的合成方法,包括以下步骤:
a.将3-硫代戊二酸溶于醋酐中,加热至65℃~85℃,反应1~2小时生成中间体3-硫代戊二酸酐;
b.将高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐溶于水中,加入碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7~9,调节反应液温度至-10℃~10℃,而后将步骤a制取的3-硫代戊二酸酐固体加入上述溶液中,并向反应液中滴加碳酸钠或碳酸氢钠溶液保持反应液pH至6~7,反应20分钟~60分钟后加酸调节pH至2~3,析出并过滤得到厄多司坦粗品,按常规精制方法得到厄多司坦成品。
上述技术方案的改进,其中步骤a中3-硫代戊二酸和醋酐的摩尔比为1∶1.5~3。
上述技术方案的进一步改进,其中步骤b中高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐和3-硫代戊二酸酐的摩尔比为1∶1.05~1.2。
本发明厄多司坦的合成方法的有益效果是:本发明以相对温和的醋酐取代乙酰氯作为脱水剂,减少了因3-硫代戊二酸的硫醚键断裂而引发的副产物,提高了3-硫代戊二酸酐的质量,同时生成了较粗的结晶,该结晶增加了3-硫代戊二酸酐在水中的稳定性,有利于提高厄多司坦的合成收率,并提高厄多司坦粗品质量;本发明以较弱的碱碳酸钠和碳酸氢钠取代了强碱氢氧化钠,并严格控制反应液的PH,厄多司坦在碱性条件下极易发生开环水解的副反应,保持反应在近中性偏酸的环境,采用弱碱防止局部PH过高,有利于提高厄多司坦的合成收率,并提高厄多司坦粗品质量;本发明以水作为溶剂取代了四氢呋喃,达到了节能减排的效果;通过上述工艺制得厄多司坦,收率(以高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐计)达80%,较文献报道的一步法收率52.8%有了显著的提高。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
3-硫代戊二酸酐的合成:在500ml反应瓶中加入100g(0.665mol)3-硫代戊二酸和129.5ml(1.330mol)醋酐,加热,在75±2℃下反应1小时。减压蒸馏,回收反应所生成的醋酸。反应液冷却到0℃结晶,过滤,滤饼用异丙醚洗涤,抽干,60℃下经真空干燥,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶79.5g,收率90.3%,熔点98~102℃。
实施例2
3-硫代戊二酸酐的合成:在500ml反应瓶中加入100g(0.665mol)3-硫代戊二酸和97.1ml(0.998mol)醋酐,加热,在75±2℃下反应1小时。后处理同实施例1,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶67.5g。收率76.7%,熔点98~102℃。
实施例3
3-硫代戊二酸酐的合成:在500ml反应瓶中加入100g(0.665mol)3-硫代戊二酸和161.9ml(1.995mol)醋酐,加热,在75±2℃下反应1小时。后处理同实施例1,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶78.9g。收率89.6%,熔点98~102℃。
实施例4
3-硫代戊二酸酐的合成:在500ml反应瓶中加入100g(0.665mol)3-硫代戊二酸和129.5ml(1.330mol)醋酐,加热,在65±2℃下反应2小时。后处理同实施例1,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶74.5g。收率84.7%,熔点98~102℃。
实施例5
3-硫代戊二酸酐的合成:在500ml反应瓶中加入100g(0.665mol)3-硫代戊二酸和129.5ml(1.330mol)醋酐,加热,在85±2℃下反应1小时。后处理同实施例1,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶67g。收率76.1%,熔点98~102℃。
实施例6
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入40ml水、DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g(0.130mol),溶解后冷却到0℃,向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.3g碳酸钠溶于35ml水中),滴加完毕后,分3次加入3-硫代戊二酸酐(按实施例1所制备)18.2g(0.138mol),并向反应液中滴加碳酸氢钠溶液(12.4
g碳酸氢钠溶于150ml水中),调节反应液pH为6.2~6.7,0~5℃下搅拌反应30min,过滤除去少量不溶悬浮物,用6mol/L盐酸调pH至2.5,析出白色晶状固体,过滤,少量水洗,得厄多司坦粗品。
将厄多司坦粗品与150ml水加入500ml反应瓶中,室温下缓慢加碳酸氢钠使溶解,测得反应液pH≤6.7,活性炭脱色30min,过滤。于0~5℃下用6mol/L盐酸调pH至2.5,析出白色晶状固体,过滤,水洗。60℃下经真空干燥,得白色结晶状固体26.5g,收率81.6%,液相色谱纯度:99.39%。
实施例7
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入40ml水、DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g(0.130mol),溶解后冷却到0℃,向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.3g碳酸钠溶于35ml水中),滴加完毕后,分3次加入3-硫代戊二酸酐(按实施例1所制备)18.2g(0.138mol),并向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.8g碳酸钠溶于40ml水中),调节反应液pH为6.2~6.7,0~5℃下搅拌反应30min,后处理和精制过程同实施例6,得白色结晶状固体25.5g。收率78.6%,液相色谱纯度:99.74%。
实施例8
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入40ml水、DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g(0.130mol),溶解后冷却到0℃,向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.3g碳酸钠溶于35ml水中),滴加完毕后,分3次加入3-硫代戊二酸酐(按实施例1所制备)20.6g(0.156mol),再向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(9.7g碳酸钠溶于50ml水中),调节反应液pH为6.2~6.7,0~5℃下搅拌反应30min,后处理和精制过程同实施例6,得白色结晶状固体25.8g,收率79.5%,液相色谱纯度:99.71%。
实施例9
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入100ml水、DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g(0.130mol),溶解后冷却到0℃,向反应液中缓缓加入11.6g碳酸氢钠固体,分3次加入3-硫代戊二酸酐(按实施例1所制备)18.2g(0.138mol),再向反应液中缓缓滴加碳酸氢钠溶液(12.4g碳酸氢钠溶于150ml水中),调节反应液pH为6.2~6.7,0~5℃下搅拌反应30min,后处理和精制过程同实施例6,得白色结晶状固体25.0g。收率77.0%,液相色谱纯度:99.41%。
实施例10
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入40ml水、DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g(0.130mol),溶解后冷却到-5℃,向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.3g碳酸钠溶于35ml水中),滴加完毕后,一次性加入3-硫代戊二酸酐(按实施例1所制备)18.2g(0.138mol),再向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.8g碳酸钠于40ml水中),调节反应液pH为6.2~6.7,-5~0℃下搅拌反应30min,后处理和精制过程同实施例6,得白色结晶状固体26.0g。收率80.1%
液相色谱纯度:99.05%。
对照例1
按文献工艺制备
3-硫代戊二酸酐的合成:在500ml反应瓶中加入75g(0.5mol)3-硫代戊二酸和118g(1.5mol)乙酰氯,加热回流反应3小时。蒸馏回收未反应的乙酰氯,反应液冷却到-5℃结晶,4小时后过滤,滤饼用无水乙醚(50ml)洗涤,抽干,60℃下经真空干燥,得3-硫代戊二酸酐白色针状结晶65.8g,收率74.3%,(文献收率80%)熔点98~101℃。
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入100ml四氢呋喃和DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐31g(0.2mol),冷却到-10℃以下,向反应液中缓缓滴加12mol/L氢氧化钠溶液(5ml),搅拌10分钟,再向反应液中缓缓滴加3-硫代戊二酸酐29g(0.23mol)的四氢呋喃(100ml)溶液,以12mol/L氢氧化钠溶液调节pH7~8,,滴毕,室温下反应4小时,加入50ml水,分出水相,以6mol/L盐酸调至pH3,过滤,50℃烘干,无水乙醇重结晶得白色固体28g,收率55.7%(文献收率52.8%),液相色谱纯度:99.34%。
从对照例1可以看出,本发明制备厄多司坦的收率有了显著提高。
对照例2
3-硫代戊二酸酐的合成:同对照例1。
厄多司坦的合成:在500ml反应瓶中加入40ml水、DL-高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐20g(0.130mol),溶解后冷却到0℃,向反应液中缓缓滴加碳酸钠溶液(7.3g碳酸钠溶于35ml水中),滴加完毕后,分3次加入3-硫代戊二酸酐18.2g(0.138mol),并向反应液中滴加碳酸钠溶液(7.8g碳酸钠溶于40ml水中),调节反应液pH为6.2~6.7,0~5℃下搅拌反应30min,过滤除去少量不溶悬浮物,用6mol/L盐酸调pH至2.5,析出白色晶状固体,过滤,少量水洗,得厄多司坦粗品。后处理和精制过程同实施例6,得白色结晶状固体22.4g。收率69.0%,液相色谱纯度:99.48%。
从对照例2也可以看出,即使采用文献报道的方法合成中间体3-硫代戊二酸酐,再使用本发明方法合成厄多司坦,其收率也有明显提高。
Claims (3)
1.一种厄多司坦的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
a.将3-硫代戊二酸溶于醋酐中,加热至65℃~85℃,反应1~2小时生成中间体3-硫代戊二酸酐;
b.将高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐溶于水中,加入碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7~9,调节反应液温度至-10℃~10℃,而后将步骤a制取的3-硫代戊二酸酐固体加入上述溶液中,并向反应液中滴加碳酸钠或碳酸氢钠溶液保持反应液pH至6~7,反应20分钟~60分钟后加酸调节pH至2~3,析出并过滤得到厄多司坦粗品。
2.根据权利要求1所述厄多司坦的合成方法,其特征在于:其中步骤a中3-硫代戊二酸和醋酐的摩尔比为1∶1.5~3。
3.根据权利要求1或2所述厄多司坦的合成方法,其特征在于:其中步骤b中高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐和3-硫代戊二酸酐的摩尔比为1∶1.05~1.2。
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---|---|
CN (1) | CN101941963A (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014174421A3 (en) * | 2013-04-22 | 2015-02-19 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory diseases |
WO2015028957A3 (en) * | 2013-08-29 | 2015-08-13 | Mahesh Kandula | Compounds and methods for the treatment of respiratory diseases |
CN104873495A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-02 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物 |
CN106146456A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-11-23 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法 |
CN106176642A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-12-07 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法 |
CN106187991A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-12-07 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法 |
CN108640900A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-12 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种厄多司坦的纯化方法 |
CN111995614A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-11-27 | 武汉本杰明医药股份有限公司 | 硫代羟基乙酸酐的制备方法 |
IT202000018286A1 (it) * | 2020-07-28 | 2022-01-28 | Edmond Pharma Srl | Preparazione di erdosteina o di uno dei suoi derivati in processo di flusso continuo |
KR20220132383A (ko) * | 2021-03-23 | 2022-09-30 | 대봉엘에스 주식회사 | L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4411909A (en) * | 1981-03-19 | 1983-10-25 | Refarmed, Recherches Pharmaceutiques Et Medicales, S.A. | [(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio] acetic acids, their salts and esters, a process for preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing same |
KR20020068140A (ko) * | 2001-02-20 | 2002-08-27 | 경동제약 주식회사 | [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법 |
-
2010
- 2010-04-22 CN CN 201010155957 patent/CN101941963A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4411909A (en) * | 1981-03-19 | 1983-10-25 | Refarmed, Recherches Pharmaceutiques Et Medicales, S.A. | [(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio] acetic acids, their salts and esters, a process for preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing same |
KR20020068140A (ko) * | 2001-02-20 | 2002-08-27 | 경동제약 주식회사 | [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
《Tetrahedron Letters》 20021231 Yoshimitsu Nagao et al. Highly chemoselective Pummerer reactions of sulfinyldiacetic acid derivative 1519-1522 1-3 第43卷, * |
《中国医药工业杂志》 20011231 李飞等 厄多司坦的合成 533-534 1-3 第32卷, 第12期 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014174421A3 (en) * | 2013-04-22 | 2015-02-19 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory diseases |
WO2015028957A3 (en) * | 2013-08-29 | 2015-08-13 | Mahesh Kandula | Compounds and methods for the treatment of respiratory diseases |
CN106220604A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-14 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法 |
CN106187992A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-07 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法 |
CN106220605A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-14 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法 |
CN106146456A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-11-23 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法 |
CN104873495A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-02 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物 |
CN106176642B (zh) * | 2016-07-19 | 2019-08-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法 |
CN106176642A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-12-07 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法 |
CN106187991A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-12-07 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法 |
CN106187991B (zh) * | 2016-07-19 | 2019-04-30 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法 |
CN108640900A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-12 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种厄多司坦的纯化方法 |
IT202000018286A1 (it) * | 2020-07-28 | 2022-01-28 | Edmond Pharma Srl | Preparazione di erdosteina o di uno dei suoi derivati in processo di flusso continuo |
WO2022023929A1 (en) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Edmond Pharma S.R.L. | Preparation of erdosteine or a derivative thereof using a continuous flow process |
CN111995614A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-11-27 | 武汉本杰明医药股份有限公司 | 硫代羟基乙酸酐的制备方法 |
CN111995614B (zh) * | 2020-09-17 | 2022-01-04 | 武汉本杰明医药股份有限公司 | 硫代羟基乙酸酐的制备方法 |
KR20220132383A (ko) * | 2021-03-23 | 2022-09-30 | 대봉엘에스 주식회사 | L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 |
KR102583743B1 (ko) * | 2021-03-23 | 2023-10-05 | 대봉엘에스 주식회사 | L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110112 |