CN103755688B - 一种阿法替尼化合物的制备方法 - Google Patents

一种阿法替尼化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种阿法替尼的合成新方法，由二甲氨基巴豆酸盐酸盐，通过酰胺连接试剂活化后或氯化后，与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺反应制得。本发明进一步还提供了一种制备二甲氨基巴豆酸盐酸盐的工艺及其中间体。本发明提供的阿法替尼制备方法具备生产成本低、环境污染小、操作简便、适宜工业化生产的优点。

Description

一种阿法替尼化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及阿法替尼的一种合成新方法。
背景技术
阿法替尼（Afatinib），化学名(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基)-酰胺，其结构如式-I所示：
阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司公司研制的一种多靶点小分子口服药物，属于表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮受体（HER2）络氨酸激酶的不可逆抑制剂。作为首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，临床上主要针对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗
CN1481370A实施例1公开了阿法替尼(化合物10)，并公开了一种了阿法替尼的合成方法：将溴代巴豆酸与草酰氯反应，得到的酰氯与阿法替尼中间体N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺发生酰化，随后加入二甲胺，得到阿法替尼。CN1481370A的权利人在CN1867564A中认为，CN1481370A所公开的方法产率低（至多只有50%），此外需要通过柱层析分离，不适用于大规模工业化生产；并且溴代巴豆酸无法由商业途径大量购得，而相应的溴代巴豆酸甲酯仅能以约80%纯度获得，也对阿法替尼大规模工业化生产产生不利影响。
CN1867564A报道了阿法替尼的另一种制备方法：二乙基磷酰乙酸经过CDI（1,1-羰基二咪唑）活化，与阿法替尼中间体N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺反应，得到的｛[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基氨甲酰基]-甲基｝磷酸二乙基酯与通过盐酸水溶液水解后的N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛发生Wittig-Horner-Emmons反应，得到阿法替尼。采用该方法会产生了对环境危害较大的大量磷化物。
WO2007085638A1使用缩醛的另一种活化方式，将焦亚硫酸钠与N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛在盐酸水溶液中反应，得到的加成物与｛[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6基氨甲酰基]-甲基｝磷酸二乙基酯反应，得到阿法替尼。
氨基巴豆酸衍生物作为一种重要的药物合成中间体，在抗肿瘤药物的合成中有着广泛的应用。CN1761644A报道了4-氨基-2-丁烯酰氯的合成及其在培利替尼和来那替尼制备中的应用。将巴豆酸通过硅保护、溴代、氨化、脱硅保护、酰氯化，得到二甲氨基巴豆酰氯盐酸盐。此外，还可以通过溴代巴豆酸甲酯的氨化、水解、酰氯化，获得二甲氨基巴豆酰氯盐酸盐。该方法同样面临原料来源和纯度问题，且反应步骤多，总收率低，操作复杂，生产成本高。
发明内容
本发明提供了一种阿法替尼的合成新方法，本发明所提供的合成方法原料易得，反应收率高，生产成本低，环境污染小，操作简便，更适宜工业化生产。
本发明提供了一种阿法替尼的合成新方法，包含如下步骤：由式-II所示的二甲氨基巴豆酸的盐酸盐与式-III化合物反应制得；
本发明采用的二甲氨基巴豆酸盐酸盐容易通过商业途径获得，优选二甲氨基巴豆酸盐酸盐可以降低工业化生产成本；但其它酸式盐或游离的二甲氨基巴豆酸并不改变本发明的本质，与盐酸盐是基本相同的技术手段。式-III化合物为N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺。
优选地，本发明中二甲氨基巴豆酸盐酸盐可以通过两种途径与式-III化合物反应获得阿法替尼。
第一种途径：优选地为将二甲氨基巴豆酸盐酸盐通过酰胺连接试剂活化后，再与式-III化合物反应制得阿法替尼；
优选地，所述酰胺连接试剂为1,1-羰基二咪唑；本发明中1,1-羰基二咪唑是指
优选地，与式-III化合物的反应溶剂为四氢呋喃；
优选地，与式-III化合物的反应温度为20～40℃；更优选地为25～35℃；
优选地，与式-III化合物的反应时间为0.5～12小时；更优选地为1～6小时；进一步优选地为1.5～3小时。
第二种途径：优选地，为二甲氨基巴豆酸盐酸盐通过氯化制得二甲氨基巴豆酰氯盐酸盐，再与式-III化合物反应制得阿法替尼；
优选地，氯化试剂为草酰氯或亚硫酰氯；更优选地为草酰氯；
优选地，与式-III化合物的反应溶剂为四氢呋喃；
优选地，与式-III化合物的反应温度为-10～10℃；更优选地为-5～5℃；
优选地，与式-III化合物的反应时间为0.5～3小时；更优选地为0.5～2小时。
优选地，二甲氨基巴豆酸盐酸盐与式-III化合物反应结束后加入碱性水溶液析出阿法替尼粗品，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠中一种或多种的水溶液。更优选地，所述碱性水溶液将反应液pH调节至8～10；进一步优选地为8～9。
优选地，二甲氨基巴豆酸盐酸盐与式-III化合物反应制得的阿法替尼粗品通过乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂重结晶。
本发明中的二甲氨基巴豆酸盐酸盐可以通过商业途径获得，也可以通过式-IV化合物通过脱羧反应制得；
其中两个R1相同或者不同，独立地选自C1～C4烷基。
本发明中C1～C4烷基是指碳原子数为1～4个的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
优选地，所述脱羧反应为式-IV化合物在HCl水溶液中加热回流2～16小时脱羧；更优选加热回流5～13小时。
优选地，脱羧反应结束后于0～20℃冷却析晶3～12小时，析出的固体过滤、干燥。
本发明还提供了制备二甲氨基巴豆酸的新中间体，如式-IV所示。优选地，本发明提供的式-IV可以由式-V化合物与式-VI化合物反应制得，该反应为Knoevenagel缩合反应；
其中R2为甲基或乙基。
本发明提供的制备阿法替尼的方法，以二甲氨基巴豆酸盐酸盐为原料，与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺反应；具有生产成本低、环境污染小、操作简便、适宜工业化生产的优点。本发明采用的二甲氨基巴豆酸盐酸盐可以通过商业途径获得，具有原料易得的优点。本发明还提供了制备二甲氨基巴豆酸盐酸盐的新中间体原料（式-IV化合）及其制备方法。本发明提供的制备二甲氨基巴豆酸盐酸盐方法同样具备生产成本低、环境污染小、操作简便、适宜工业化生产的优点。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。
实施例1
将76mL丙二酸二乙酯与150mL二甲氨基乙醛缩二乙醇在105±5℃加热反应4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入150mL正庚烷搅拌均匀，于0±5℃冷却析晶12小时，过滤抽干，得缩合物99.6g，收率86.9%。
实施例2二甲氨基巴豆酸盐酸盐的制备
将95g实施例1所得缩合物加入到800mL的6N盐酸水溶液中，加热回流10小时，TLC检测反应完毕，于5±5℃冷却析晶6小时，过滤抽干，得到的固体于45±5℃真空干燥12小时，得二甲氨基巴豆酸盐酸盐57.7g，收率84.1%。
实施例3阿法替尼的合成
将53.8g1,1-羰基二咪唑加入到500mL无水四氢呋喃中，加热至40℃溶解，加入55g二甲氨基巴豆酸盐酸盐，40℃反应30分钟，备用。
将103.7gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺加入到500mL无水四氢呋喃中，加入上述溶液，30℃反应2小时，TLC检测反应完毕，冷却至10±5℃，并于该温度下向反应液中滴加1%氢氧化钠水溶液至pH为8～9，加入8L纯化水，析出大量固体，过滤，水洗固体至滤过水为中性，抽干得粗产物117.2g，收率87.2%。
实施例4阿法替尼的合成
二甲氨基巴豆酸盐酸盐55g溶于400mL无水四氢呋喃中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺，冷却至0±5℃，向其中滴加35mL草酰氯，滴完后25±5℃反应4小时，冷却该溶液至0±5℃，备用。
将103.7gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺加入到800mL无水四氢呋喃中，降温至0±5℃，滴加上述溶液，滴完后0±5℃反应1小时，TLC检测反应完毕，于该温度下向反应液中滴加1%氢氧化钠水溶液至pH为8～9，加入10L纯化水，析出大量固体，过滤，水洗固体至滤过水为中性，抽干得粗产物122.3g，收率91.0%。
实施例5阿法替尼的精制
将实施例3获得的阿法替尼粗产物取115g，加入到600mL乙酸乙酯中，加热至80℃溶解，趁热过滤，搅拌下向滤液中滴加1.8L正庚烷，25±5℃搅拌析晶3小时，过滤抽干，得阿法替尼106.3g，收率90.7%。

Claims (10)

1.一种式-I所示阿法替尼化合物的制备方法，
其特征在于：
由式-IV化合物通过脱羧反应制得式-II所示的二甲氨基巴豆酸的盐酸盐；其中两个R1相同或者不同，独立地选自C1～C4烷基；
由式-II所示的二甲氨基巴豆酸的盐酸盐与式-III化合物反应制得阿法替尼；
2.根据权利要求1所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在于：二甲氨基巴豆酸盐酸盐通过酰胺连接试剂活化后，再与式-III化合物反应制得阿法替尼；所述酰胺连接试剂为1,1-羰基二咪唑。
3.根据权利要求1所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在于：二甲氨基巴豆酸盐酸盐通过氯化制得二甲氨基巴豆酰氯盐酸盐，再与式-III化合物反应制得阿法替尼。
4.根据权利要求1所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在于：反应结束后加入碱性水溶液析出阿法替尼粗品，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠中一种或多种的水溶液。
5.根据权利要求1所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在于：反应制得的阿法替尼粗品通过乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂重结晶。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在于所述二甲氨基巴豆酸盐酸盐由式-IV化合物通过脱羧反应制得；
其中两个R1相同或者不同，独立地选自C1～C4烷基。
7.根据权利要求6中所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在所述脱羧反应为式-IV化合物在HCl水溶液中加热回流2～16小时脱羧。
8.根据权利要求7所述的阿法替尼化合物的制备方法，其特征在：脱羧反应结束后于0～20℃冷却析晶3～12小时，析出的固体过滤、干燥。
9.式-IV化合物或其盐，
两个R1相同或者不同，独立地选自C1～C4烷基。
10.一种制备权利要求9中式-IV化合物的方法，由式-V化合物与式-VI化合物反应制得，
其中R2为甲基或乙基。
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