CN103288808A - 一种阿法替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤：6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，该化合物(III)与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得阿法替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

Description

一种阿法替尼的制备方法
本发明专利申请可参考本申请人同日递交的另外一件其名称为“6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮”的发明专利申请。
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。
背景技术
阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物。属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。
阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第WO0250043A1号和WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)为起始原料，经过氟原子的取代、硝基的还原和胺基上的酰胺化反应，得到阿法替尼(I)。
本申请人在早先申请的中国专利第2013101735049号和第2013101734173号中揭示了以2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(VI)为起始原料，经过如下两种直接环合方式制得阿法替尼(I)。
Figure BDA00003197442200022
由此看出，阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。上述方法均仍然存在原料不易获得、步骤多和过程难控制的缺陷。寻找新的适合产业化的要求制备方法对于该药品的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种阿法替尼的制备方法，该制备方法的原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉（I)，
Figure BDA00003197442200031
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，所述6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，所述6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得阿法替尼(I)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述缩合反应的原料6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-喹唑啉-4-酮(IV)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.1-1.4。
所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120°C，优选50-60°C。
相比于现有技术，本发明所涉及的阿法替尼的制备方法，其通过反应原料6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)经过醚化、酰化反应制得6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，(IV)和4-氟-3-氯苯胺缩合直接缩合，即可制得目标产物，故而本发明制备方法的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
室温下，于三口瓶中加入偶氮二羧酸二异丙酯(3mL，15mmol)和四氢呋喃5mL，室温下滴加三苯基膦(4.0g，15mmol)的四氢呋喃25mL溶液，保持室温反应2小时。在氮气保护下，将(S)-3-羟基四氢呋喃(0.3g，3.4mmol)的四氢呋喃5mL溶液逐滴加入到上述反应体系中，滴加完备后，加入6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(0.53g，3.0mmol)，室温搅拌反应4小时。滴加(S)-3-羟基四氢呋喃(0.23g，2.6mmol)的四氢呋喃5mL溶液，继续室温反应2小时，TLC监测反应结束。减压蒸馏回收溶剂，残余物用稀盐酸调pH=5-6，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠调pH=10-11。分出水相，冷冻真空干燥，得类白色固体6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)0.64g，收率为86.8%。
实施例二：
于三口瓶中加入6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)(0.62g,2.5mmol)、三乙胺(0.25g,2.5mmol)和二氯甲烷20mL，升温至40-45°C，搅拌至体系溶解均一。降至10°C以下，缓慢滴加4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯(0.42g,2.8mmol)的二氯甲烷10mL溶液，滴完后室温继续反应6小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10%碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)0.80g，收率89.4%。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-喹唑啉-4-酮(IV)(3.58g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60°C，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-氯-3-氟苯胺(1.89g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50°C，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得灰白色固体。用乙醇重结晶得类白色固体阿法替尼(I)3.85g，收率为79.4%。
实施例四：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-喹唑啉-4-酮(IV)(3.58g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60°C，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-氯-3-氟苯胺(1.89g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50°C，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得灰白色固体。用乙醇重结晶得类白色固体阿法替尼(I)3.65g，收率为75.3%。
实施例五：
氮气保护下，于三口瓶中加入6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-喹唑啉-4-酮(IV)(3.58g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、4-氯-3-氟苯胺(1.89g，13mmol)和N,N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60°C，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体阿法替尼(I)2.12g，收率为43.7%。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉（I）
Figure FDA00003197442100011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)，所述6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(III)与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)，所述6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)与4-氟-3-氯苯胺进行缩合反应制得所述阿法替尼(I)。
2.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
4.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
5.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
6.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120°C。
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