CN103275072B - 塞卡替尼的制备方法 - Google Patents

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本发明揭示了一种塞卡替尼的制备方法，其包括如下步骤：7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得塞卡替尼(I)。与现有技术相比，该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

Description

塞卡替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种塞卡替尼的制备方法。
背景技术
塞卡替尼(Saracatinib)是由阿斯利康公司研发的小分子Src酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，塞卡替尼可通过抑制Src激酶在实体肿瘤形成过程中的过度表达，因而在骨癌、胃癌及胰腺癌等实体瘤的治疗中有着良好的应用前景。
塞卡替尼的化学名为：化学名为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺。
根据塞卡替尼的结构特征，其合成路线设计可分为三大类，第一类是喹唑啉母核的4-位先与苯胺基侧链结合，再依次进行5-和7-位的官能团转化；第二类是喹唑啉母核先进行5-和7-位的官能团转化，再与苯胺基侧链在4-位缩合；第三类是4-位苯胺衍生物直接参与喹唑啉的成环反应，之后再进行5-和7-位的官能团的转化。
专利WO2001/094341、WO96/09294、WO99/61428、EP0566226和US5962458报道了以5-羟基-7-PG保护羟基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)为原料，通过氯化并与6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)缩合形成中间体(V)，中间体(V)再依次进行5-和7-的官能团转化，制得塞卡替尼(I)。
专利WO2001/094341、WO96/09294和等报道了同样以5-羟基-7-PG保护羟基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(IV)为原料，先依次进行5-和7-的官能团转化形成重要的塞卡替尼前体酮(II)，该化合物(II)经氯化生成氯化物(VI)，氯化物(VI)与6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)缩合，制得塞卡替尼(I)。
专利WO2006/064217、《JournalofMedicinalChemistry》2006年第49卷第22期第6465页以及《OrganicProcessResearch&Development》2011第15卷第3期第688页等报道了在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)参与的条件下直接环合的合成路线。这种环合有两种方式：一是DMF-DMA和6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)形成希夫碱(VII)，希夫碱(VII)再与4，5-二氟-2-氨基苯腈(VIII)成环形成喹唑啉中间体(IX)。第二种方法是先以4，5-二氟-2-氨基苯腈(VIII)和DMF-DMA形成希夫碱(X)，该希夫碱(X)与6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)也形成喹唑啉中间体(IX)。该中间体(IX)依次与4-羟基-四氢-2H-吡喃(XI)和4-甲基-1-哌嗪基-2-乙醇(XII)进行取代反应制得塞卡替尼(I)。上述文献中还提及将原料4，5-二氟-2-氨基苯腈(VIII)改变成4-甲氧基-5-氟-2-氨基苯腈，但对于基本合成路线不会产生变化。
考察目前塞卡替尼的制备方法，尽管侧链的链接和喹唑啉成环有许多方法，且先后次序各不相同，但喹唑啉母核与苯胺衍生物的缩合均是通过其氯代物来实现的。由于氯代反应必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，且要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的塞卡替尼(I)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的塞卡替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种塞卡替尼(I)的制备方法，
该方法包括步骤：7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得塞卡替尼(I)。。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述缩合反应的原料7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。
所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选60-80℃。
相比于现有技术，本发明的优点在于通过新型缩合剂的应用，使得塞卡替尼的制备更加简洁和环保，从而提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，产品质量有所提高，促进了该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)的制备可参见专利WO2006/064217和WO2003/045395对此的描述。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.88g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)(2.22g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至70℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体塞卡替尼(I)4.58g，收率为84.7％。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.88g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)(2.22g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至70℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体塞卡替尼(I)4.43g，收率为81.9％。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.88g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺(III)(2.22g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至80℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体塞卡替尼(I)4.05g，收率为74.9％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种塞卡替尼(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和5-氯-1,3-苯并二氧戊环苯胺(III)在缩合剂N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和碱促进剂三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的作用下，进行一步缩合反应制得所述塞卡替尼(I)。
2.根据权利要求1所述塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和5-氯-1,3-苯并二氧戊环苯胺(III)的投料摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
4.根据权利要求1所述塞卡替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。
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