CN103254183B - 阿法替尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤：2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应形成中间态(III)，该中间态(III)不需经过分离，直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼(I)。该制备方法使得阿法替尼的制造步骤明显减少，成本大幅降低。

Description

阿法替尼的制备方法

本发明专利申请可参考本申请人同日递交的另外两件发明专利申请，其名称分别为“阿法替尼中间体的制备方法”以及“一种阿法替尼的制备方法”。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。

阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。

勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(IV)为起始原料，在叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(V)；中间体(V)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(VI)；该化合物(VI)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体(VII)，中间体(VII)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼(I)。

由此看出，阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法替尼的制备方法，是通过4-位官能团化的喹唑啉母核(IV)依次进行7-和6-位的官能团修饰。该方法是先制备喹唑啉母核，再进行侧链官能团转换。该方法由于步骤较多，总收率也较低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的阿法替尼的制备方法，该制备方法简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼(4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行缩合反应形成中间态(III)，然后所述中间态(III)直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的投料摩尔比为：1:1-2，优选1:1.3-1.5。

所述缩合反应的催化剂为乙酸、甲酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸，优选乙酸。

所述缩合反应的反应温度为0-150℃，优选105-115℃。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃，优选甲苯。

所述环合反应的温度为0-150℃，优选120-130℃。

所述环合反应的溶剂为乙酸、甲酸或上述两种酸分别与甲苯形成的混合溶剂，优选乙酸或乙酸和甲苯的混合溶剂。

所述环合反应的碱性中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氨水或三乙胺，优选氨水。

相比于现有技术，本发明所涉及的阿法替尼的制备方法，其优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

于500mL三口瓶中加入2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)(12.0g，0.036mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(6.5g，0.054mol)和甲苯150mL。搅拌下加入催化剂无水乙酸3.5mL。升温至105-110℃，并保持该温度反应3小时(用油水分离器收集甲醇)，TLC监测反应结束。在50℃下减压蒸馏回收甲苯，得到浅棕色油状物12.8g，收率为92.4％，其不需要经过分离，可直接用于下面的反应。

将上述油状物用150mL无水乙酸溶解，转移到500mL的三口瓶中。加入3-氯-4-氟苯胺(7.13g，0.049mol)。搅拌，升温至115-125℃并保持回流6小时，TLC监测反应结束。冷却至室温，用5％氨水调节pH至8-9，有固体析出。缓慢降温至5℃，搅拌结晶1小时后，过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。依次用甲醇、丙酮和水重结晶，40-50℃真空干燥，得白色固体阿法替尼12.4g，收率为77.0％。实施例二：

于500mL三口瓶中加入2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(II)(12.0g，0.036mol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(6.5g，0.054mol)和甲苯150mL。搅拌下加入催化剂无水甲酸3.4mL。升温至105-110℃，并保持该温度反应3小时(用油水分离器收集甲醇)，TLC监测反应结束。冷却，在50℃下减压蒸馏回收甲苯，得到棕色油状物12.1g，收率为87.3％，其不需要经过分离，可直接用于下面的反应。

将上述油状物用25mL无水乙酸和125mL甲苯溶解，转移到500mL的三口瓶中。加入3-氯-4-氟苯胺(7.0g，0.048mol)。搅拌，升温至120-130℃并保持回流4小时，TLC监测反应结束。减压浓缩至体积的三分之一后，冷却至室温，用5％氨水调节pH至8-9，有固体析出。缓慢降温至5℃，搅拌结晶1小时，过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。依次用甲醇、丙酮和水重结晶，40-50℃真空干燥，得白色固体阿法替尼11.9g，收率为78.0％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿法替尼的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺首先和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行缩合反应形成中间态(2E)-N-[5-腈基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]-2-[[(3S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基]-4-(二甲基氨基)-2-丁酰胺，然后所述中间态(2E)-N-[5-腈基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]-2-[[(3S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基]-4-(二甲基氨基)-2-丁酰胺直接和4-氟-3-氯苯胺进行环合反应制得阿法替尼。

2.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺和所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为：1:1-2。

3.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的催化剂为乙酸、甲酸、甲基磺酸、硫酸或磷酸。

4.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-150℃。

5.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度为0-150℃。

7.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的溶剂为乙酸、甲酸或上述两种酸分别与甲苯形成的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的后处理所涉及的碱性中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氨水或三乙胺。