CN103265530A - 来那替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种来那替尼(I)的制备方法，其制备步骤是：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)进行缩合、还原反应得到来那替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种来那替尼的制备方法。
背景技术
来那替尼(Neratinib)是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发的一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，是一种已在临床研究但未上市的抗乳腺癌药物。一项开放的临床II期研究用于评估来那替尼+曲妥珠单抗治疗ErbB-2阳性进展性乳腺癌患者的疗效，结果表明，口服来那替尼显示出了很好的临床效应。且对于ErbB-2阳性的进展性乳腺癌患者，无论之前是否使用过曲妥珠单抗，都能够很好的耐受。目前该药处于III期临床实验中。
来那替尼的化学名为：(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：
世界专利第WO2004/032909号、第WO2004/066919号、第WO2005/034955号、第WO2006/127207号、第WO2011/077095号、美国专利第US2005/065181号、《Journal ofMedicinal Chemistry》2005年第48卷第1107页以及《中国药物化学杂志》2008年第18卷第355页等报道了以苯胺衍生物(IV)为起始原料，经过与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯(V)进行缩合和环化反应，制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VI)，中间体(VI)与三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚砜等氯化剂氯化生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，氯代中间体(VII)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(VIII)取代制备得到来那替尼(I)。综合上述合成路线，尽管6-位和4-位侧链的制备以及与母核的链接方式和次序各不相同，但母核的成环方法完全一致。即通过苯环上的氨基与腈基取代乙氧基丙烯酸乙酯先缩合再成环，形成4-氧代喹啉衍生物。该合成路线反应经典，工艺稳定，但环化反应需要高温长时间回流，尤其是氯化反应需要使用三氯氧磷等对环境有影响的剧毒品，因而限制了该工艺路线的产业化前景。
基于上述工艺路线，缩合成环的方法基本一致，但对于侧链、尤其是6-位侧链的制备及链接顺序在已经公开的文献中各有不同。其中6-位侧链的引入主要是通过喹啉母核上的6-位氨基与(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酸发生酰胺化反应，其酰胺化反应可以发生在成环前，也可发生在成环后。而4-位侧链是通过喹啉环4-位氧代的氯化，生成4-氯喹啉衍生物，该衍生物再与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺发生取代反应。同样，4-位氯代、4-位取代的顺序也可以发生在6-位侧链引入反应之前或之后。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁且环保经济的来那替尼的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明主要采用了如下技术方案：一种来那替尼(I)的制备方法，
所述制备方法，其制备步骤包括：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)进行缩合、还原反应得到来那替尼(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述缩合反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选三乙胺或吡啶。
所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或催化加氢反应，优选硼氢化钠。
所述催化加氢反应为常压氢化，催化剂为钯炭、钯碳酸钙或雷尼镍，优选钯碳酸钙。
所述原料6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈的化学结构如式(II)所示，
其制备步骤包括，3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)、原甲酸三乙酯(IIb)及丙二睛(IIc)进行缩合环化反应制得6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)。
所述缩合环化反应的投料摩尔比为3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)∶原甲酸三乙酯(IIb)∶丙二睛(IIc)为1∶0.5-2∶0.5-2，优选1∶1.1∶1.2。
所述缩合环化反应所用催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌或三氯化铟或镧系元素的三氟甲磺酸盐，优选三氯化铝。
所述缩合环化反应的温度为40-180℃，优选120-140℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的来那替尼的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
于三颈反应瓶中加入6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)(3.4g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)和甲醇25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)(3.0g，12mmol)的甲醇溶液至反应液中，约1小时滴完。保持该温度继续反应3小时，TLC检测反应结束。降温至0-5℃，分批加入硼氢化钠(1.9g，50mmol)，约1小时加完。保持室温继续反应2小时，TLC检测反应结束。加入稀盐酸淬灭反应。减压浓缩至总体积的三分之一，降温析晶，粗品用无水乙醇重结晶，得类白色固体来那替尼(I)4.7g，收率84.5％。
实施例二：
于三颈反应瓶中加入6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)(3.4g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)利甲醇25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)(1.9g，12mmol)的甲醇溶液至反应液中，约1小时滴完。保持该温度继续反应3小时，TLC检测反应结束。降温至室温，加入钯/碳酸钙0.3g和醋酸3mL，常压通入氢气，保持室温继续反应5小时，TLC检测反应结束。过滤回收催化剂。减压浓缩至总体积的三分之一，降温析晶，粗品用无水乙醇重结晶，得类白色固体来那替尼(I)4.8g，收率86.3％。
实施例三：
在干燥和氮气氛下，于三口反应瓶中加入3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)(2.6g，10mmol)、原甲酸三乙酯(IIb)(1.63g，11mmol)及丙二睛(IIc)(0.80g，12mmol)和无水乙醇25mL，加热回流3小时。冷却结晶，粗品用N，N-二甲基甲酰胺25mL溶解后，加入三氯化铝(5.32g，40mmol)，加热到140℃，保温反应2小时。冷却，将反应体系倾入冰水，有固体析出。过滤，滤液用二氯甲烷萃取，浓缩，粗品用乙醇重结晶得到白色固体6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)2.9g，收率85.5％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种来那替尼(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法，其制备步骤包括：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)进行缩合、还原反应得到来那替尼(I)。
2.如权利要求1所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉。
3.如权利要求1所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或催化加氢反应。
4.如权利要求3所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述催化加氢反应为常压氢化，催化剂为钯炭、钯碳酸钙或雷尼镍。
5.如权利要求1所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述原料6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈的化学结构如式(II)所示，
6.如权利要求5所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于所述原料6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)的制备步骤包括：3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺 基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)、原甲酸三乙酯(IIb)及丙二睛(IIc)进行缩合环化反应制得6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)。
7.如权利要求6所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合环化反应的投料摩尔比为3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)∶原甲酸三乙酯(IIb)∶丙二睛(IIc)为1∶0.5-2∶0.5-2。
8.如权利要求6所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合环化反应所用催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌或三氯化铟或镧系元素的三氟甲磺酸盐。
9.如权利要求6所述来那替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合环化反应的温度为40-180℃。
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